JPH0742313B2 - 新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤 - Google Patents
新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤Info
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- JPH0742313B2 JPH0742313B2 JP63218267A JP21826788A JPH0742313B2 JP H0742313 B2 JPH0742313 B2 JP H0742313B2 JP 63218267 A JP63218267 A JP 63218267A JP 21826788 A JP21826788 A JP 21826788A JP H0742313 B2 JPH0742313 B2 JP H0742313B2
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- peptide
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- novel
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な生理活性ペプチド又はその塩、及びこ
れを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
れを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
［従来の技術］ 各種アレルギー疾患の予防及び治療のために種々の薬物
が提案され、開発が行なわれ、既にいくつかが市販に供
されている。
が提案され、開発が行なわれ、既にいくつかが市販に供
されている。
アレルギー症状のうち、即時型アレルギー反応である気
管支喘息、じん痳疹、アレルギー性鼻炎などはＩ型アレ
ルギー反応として分類される。このＩ型アレルギー反応
は、発症機序および抗アレルギー剤の作用機序から一般
に次の三段階から成るものと考えられている。すなわ
ち、最初体内に侵入した外来性抗原に対して、マクロフ
アージ、Ｔ細胞及びＢ細胞の相互作用によってIgE抗体
が産生され、このIgE抗体が組織の肥満細胞や血中の好
塩基球のFcレセプターに固着して感作が成立することに
なる。この過程が第１段階である。つぎに、再び外来抗
原が体内に侵入すると、細胞のFcレセプターに固着した
IgE抗体と外来性抗原が結合し、抗原抗体反応が引き金
となって細胞膜酵素の活性化、細胞内へのカルシウムイ
オンの流入などが起こり、それによって酵素反応などの
生化学的変化、脱顆粒などの組織学的変化が引き起こさ
れる。その結果、ヒスタミンやSRS-Aなどのケミカルメ
デイエーターが細胞外へ遊離される。この過程が第２段
階である。上記、第２段階で細胞外に遊離したケミカル
メデイエータは、平滑筋の収縮、毛細血管透過性の亢進
及び分泌促進の作用を有し、種々のアレルギー症状を惹
起する。この過程が第３段階である。
管支喘息、じん痳疹、アレルギー性鼻炎などはＩ型アレ
ルギー反応として分類される。このＩ型アレルギー反応
は、発症機序および抗アレルギー剤の作用機序から一般
に次の三段階から成るものと考えられている。すなわ
ち、最初体内に侵入した外来性抗原に対して、マクロフ
アージ、Ｔ細胞及びＢ細胞の相互作用によってIgE抗体
が産生され、このIgE抗体が組織の肥満細胞や血中の好
塩基球のFcレセプターに固着して感作が成立することに
なる。この過程が第１段階である。つぎに、再び外来抗
原が体内に侵入すると、細胞のFcレセプターに固着した
IgE抗体と外来性抗原が結合し、抗原抗体反応が引き金
となって細胞膜酵素の活性化、細胞内へのカルシウムイ
オンの流入などが起こり、それによって酵素反応などの
生化学的変化、脱顆粒などの組織学的変化が引き起こさ
れる。その結果、ヒスタミンやSRS-Aなどのケミカルメ
デイエーターが細胞外へ遊離される。この過程が第２段
階である。上記、第２段階で細胞外に遊離したケミカル
メデイエータは、平滑筋の収縮、毛細血管透過性の亢進
及び分泌促進の作用を有し、種々のアレルギー症状を惹
起する。この過程が第３段階である。
従来から知られている抗アレルギー剤のうち、非特異的
減感作療法剤及び抗体産生抑制剤は第１段階に作用する
薬物であるが、この第１段階に特異的に作用する薬物は
市販されていない。第２段階に作用する薬物としては、
DSCG、トラニラストなどの化学伝達物質抑制剤がある。
また抗ヒスタミン剤及び気管支拡張剤は第３段階に作用
する薬物である。さらに市販されていないが、特公昭60
-2318号公報にはペプチド性抗アレルギー剤についての
開示がなされている。このペプチドには第１段階のIgE
抗体産生を抑制する作用は確認されていないが、第２段
階の最初に起こるIgE抗体が肥満細胞へ結合するのを阻
止すると同時に、第２段階のすでに結合したIgE抗体を
置換することによって、アレルギーを遮断する性質をも
つもので、IgE抗体のFc領域のアミノ酸残基５個からな
り、下記の一次構造式 Asp-Ser-Asp-Pro-Arg によって示されるごとく、IgE抗体由来のペンタペプチ
ドである。現在、医薬品として開発、研究されている
が、活性の強さは明確ではない。
減感作療法剤及び抗体産生抑制剤は第１段階に作用する
薬物であるが、この第１段階に特異的に作用する薬物は
市販されていない。第２段階に作用する薬物としては、
DSCG、トラニラストなどの化学伝達物質抑制剤がある。
また抗ヒスタミン剤及び気管支拡張剤は第３段階に作用
する薬物である。さらに市販されていないが、特公昭60
-2318号公報にはペプチド性抗アレルギー剤についての
開示がなされている。このペプチドには第１段階のIgE
抗体産生を抑制する作用は確認されていないが、第２段
階の最初に起こるIgE抗体が肥満細胞へ結合するのを阻
止すると同時に、第２段階のすでに結合したIgE抗体を
置換することによって、アレルギーを遮断する性質をも
つもので、IgE抗体のFc領域のアミノ酸残基５個からな
り、下記の一次構造式 Asp-Ser-Asp-Pro-Arg によって示されるごとく、IgE抗体由来のペンタペプチ
ドである。現在、医薬品として開発、研究されている
が、活性の強さは明確ではない。
［発明が解決しようとする課題］ 上記したＩ型アレルギー反応の発症機序から従来の抗ア
レルギー剤の開発の動向は、アレルギー症状発症の３つ
の段階のうちの１つの段階に作用する薬物の開発に向け
られ、この３つの段階の連鎖をいずれかの段階で遮断す
ることによってアレルギー症状発症を予防し、または治
療する療法の研究が行われてきた。そしてこのような研
究によるアレルギー症状発症の３つの段階のうちの１つ
の段階に作用する薬物の開発によって一応の効果が期待
される療法が開発されている。
レルギー剤の開発の動向は、アレルギー症状発症の３つ
の段階のうちの１つの段階に作用する薬物の開発に向け
られ、この３つの段階の連鎖をいずれかの段階で遮断す
ることによってアレルギー症状発症を予防し、または治
療する療法の研究が行われてきた。そしてこのような研
究によるアレルギー症状発症の３つの段階のうちの１つ
の段階に作用する薬物の開発によって一応の効果が期待
される療法が開発されている。
しかしながら、既知のこうした化学療法剤は上記の３つ
の段階の連鎖の遮断には完全に作用するものではない。
かかる状況に鑑み、３つの段階の１つに作用する薬剤
と、他の１つに作用する薬剤とを組み合わせて用いるこ
とによって連鎖の遮断を完全なものとする発想のもとに
複数個の薬剤を組み合わせて使用することも行われてい
るが、その効果は必ずしも期待通りのものではない。
の段階の連鎖の遮断には完全に作用するものではない。
かかる状況に鑑み、３つの段階の１つに作用する薬剤
と、他の１つに作用する薬剤とを組み合わせて用いるこ
とによって連鎖の遮断を完全なものとする発想のもとに
複数個の薬剤を組み合わせて使用することも行われてい
るが、その効果は必ずしも期待通りのものではない。
そこで、単一の薬剤であるが、上記のアレルギー症状発
症の３つの段階のうちの複数の段階に作用しうる薬剤が
開発された場合には抗アレルギー剤としての効果が飛躍
的に増大されうることが期待され、かかる薬剤の開発が
望まれているのである。
症の３つの段階のうちの複数の段階に作用しうる薬剤が
開発された場合には抗アレルギー剤としての効果が飛躍
的に増大されうることが期待され、かかる薬剤の開発が
望まれているのである。
また上記のアレルギー症状発症のメカニズムから、IgE
抗体のFc領域由来のペプチドまたはかかるペプチドと類
似するペプチドを開発することによってすぐれた抗アレ
ルギー剤が入手できる可能性も考えられ、かかるアプロ
ーチからの新規なペプチドの開発も期待されていたので
ある。
抗体のFc領域由来のペプチドまたはかかるペプチドと類
似するペプチドを開発することによってすぐれた抗アレ
ルギー剤が入手できる可能性も考えられ、かかるアプロ
ーチからの新規なペプチドの開発も期待されていたので
ある。
［課題を解決するための手段］ このような状況から、本発明者等は、IgE抗体由来ペン
タペプチドよりも強い活性を有するペンタペプチドの開
発のために、関連誘導体の新規デザインを試みた。
タペプチドよりも強い活性を有するペンタペプチドの開
発のために、関連誘導体の新規デザインを試みた。
すなわち、本発明者等は、次の一次構造式 Asp-Ser-Asp-Gly-Lys で示されるペンタペプチドを新たにデザインし、このも
のの化学伝達物質遊離抑制作用活性の探索を重ねた結
果、このペンタペプチドは、IgE抗体由来ペンタペプチ
ドよりも強い活性作用を、IgE抗体の関与するヒスタミ
ン遊離抑制作用において特異的に示すことを見出したの
である。
のの化学伝達物質遊離抑制作用活性の探索を重ねた結
果、このペンタペプチドは、IgE抗体由来ペンタペプチ
ドよりも強い活性作用を、IgE抗体の関与するヒスタミ
ン遊離抑制作用において特異的に示すことを見出したの
である。
そして驚くべきことには、この新規なペンタペプチド
は、更に上記のヒスタミン遊離抑制作用の他に、新たな
活性作用としてIgE抗体産生抑制作用をも有するもので
あることを見出したのである。
は、更に上記のヒスタミン遊離抑制作用の他に、新たな
活性作用としてIgE抗体産生抑制作用をも有するもので
あることを見出したのである。
従って、本発明はヒスタミン遊離抑制作用と共にIgE抗
体産生抑制作用をも有する次の一次構造式 Asp-Ser-Asp-Gly-Lys で示される新規な生理活性ペプチド又はその薬学的に許
容される塩及び、これを有効成分とする抗アレルギー剤
に関するものである。
体産生抑制作用をも有する次の一次構造式 Asp-Ser-Asp-Gly-Lys で示される新規な生理活性ペプチド又はその薬学的に許
容される塩及び、これを有効成分とする抗アレルギー剤
に関するものである。
本発明は製薬的に許容される担体又は希釈剤と本化合物
又は医薬品として許容されるその塩からなる製剤を包含
する。塩の好ましい例はナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基類、有機酸塩、無機酸塩等が挙げられる。本製
剤は、患者への投薬後、活性成分が迅速に、持続的にま
たは遅延的に遊離するように製剤化することができる。
又は医薬品として許容されるその塩からなる製剤を包含
する。塩の好ましい例はナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基類、有機酸塩、無機酸塩等が挙げられる。本製
剤は、患者への投薬後、活性成分が迅速に、持続的にま
たは遅延的に遊離するように製剤化することができる。
本発明の抗アレルギー剤は経口的又は非経口的に投与す
るための形態を適宜に採り得る。代表的な投与方法とし
ては経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸
入または鼻腔内経路を含む種々の経路により投与するこ
とができる。
るための形態を適宜に採り得る。代表的な投与方法とし
ては経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸
入または鼻腔内経路を含む種々の経路により投与するこ
とができる。
これらの投与方法では、本発明の抗アレルギー剤は種々
の薬学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製
剤の形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、坐剤、シロツプ剤、ク
リーム剤、軟膏剤、ハツプ剤、注射剤、懸濁剤、吸入
剤、エアロゾール剤などがある。また他の抗アレルギー
剤、その他の医薬と共に二重層錠、多重層錠などとする
こともできる。さらに錠剤の場合には必要に応じて通常
の剤皮を施し、例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもで
きる。
の薬学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製
剤の形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、坐剤、シロツプ剤、ク
リーム剤、軟膏剤、ハツプ剤、注射剤、懸濁剤、吸入
剤、エアロゾール剤などがある。また他の抗アレルギー
剤、その他の医薬と共に二重層錠、多重層錠などとする
こともできる。さらに錠剤の場合には必要に応じて通常
の剤皮を施し、例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもで
きる。
錠剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤とする場合は、製剤
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、シヨ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、などを添加することが
できる。
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、シヨ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、などを添加することが
できる。
半固体製剤とする場合は、植物性ワツクス、ミクロクリ
スタリンワツクス、脂肪例えばタロー、ラノリンなどの
材料を添加することができる。
スタリンワツクス、脂肪例えばタロー、ラノリンなどの
材料を添加することができる。
液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチレングリコール、エ
チルアルコールなどの材料を添加することができる。
ム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチレングリコール、エ
チルアルコールなどの材料を添加することができる。
本化合物の投与量は、患者の年令、体重、症状などによ
り適宜増減することができるが、経口投与の場合の投与
量は１日当たり0.01〜10mg/kg、鼻腔内では１回の投与
量は0.1〜100mgである。非経口投与の場合の量は１日当
たり10〜1,000μg/kgである。
り適宜増減することができるが、経口投与の場合の投与
量は１日当たり0.01〜10mg/kg、鼻腔内では１回の投与
量は0.1〜100mgである。非経口投与の場合の量は１日当
たり10〜1,000μg/kgである。
本発明物質は一次構造式が Asp-Ser-Asp-Gly-Lys によって示される新規ペプチドであるが、本発明におけ
る新規デザインは次のような理由で行った。まず、前記
したAsp-Ser-Asp-Pro-ArgのＣ端のPro-ArgについてPro
を同じ中性アミノ酸であるGlyにし、塩基性アミノ酸のA
rgをホモロジーの最も近いLysに置換するデザインを行
った。
る新規デザインは次のような理由で行った。まず、前記
したAsp-Ser-Asp-Pro-ArgのＣ端のPro-ArgについてPro
を同じ中性アミノ酸であるGlyにし、塩基性アミノ酸のA
rgをホモロジーの最も近いLysに置換するデザインを行
った。
本発明物質は逆相HPLC（ODSカラム、YMC-D-ODS、20mm×
250mm）、溶媒は0.1％TFA→70％CH3CNのグラジエントに
より単一ピークを示し、酵素分解後のペプチドマツプお
よび加水分解後のアミノ酸分析値によって確認される。
250mm）、溶媒は0.1％TFA→70％CH3CNのグラジエントに
より単一ピークを示し、酵素分解後のペプチドマツプお
よび加水分解後のアミノ酸分析値によって確認される。
本発明物質は公知の固相法あるいは液相法を使用して合
成することができる。従って例えば一般にメリフイール
ド法と呼ばれる固相法によりBeckman社製合成機Model99
0Bを使用して以下のように合成すればよい。
成することができる。従って例えば一般にメリフイール
ド法と呼ばれる固相法によりBeckman社製合成機Model99
0Bを使用して以下のように合成すればよい。
まずＮ端をターシヤリーブトキシカルボニル基（Bocと
略記）で保護した本発明物質に係るＣ端アミノ酸をクロ
ロメチル樹脂担体にアミド結合あるいはエステル結合さ
せる。具体的には例えばクロロメチル樹脂にBoc-Lys（2
Cl-z）、Boc-Gly、Boc-Asp（B-OBzl）あるいはBoc-Ser
（O-Bzl）を結合させる。次いでBocを酸で脱離し、あら
かじめＮ端および必要ならば側鎖の官能基を保護したＣ
端より２番目のアミノ縮合させてペプチドを形成させ
る。この際３〜５倍量の保護アミノ酸を用い、縮合剤に
はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCと略記）を用
いる。また反応の終末はニンヒドリンでアミノ基の反応
が陰性になる点によって確認する。このようにＮ端およ
び必要ならば側鎖の官能基を保護したアミノ酸を本発明
物質の一次構造式におけるアミノ酸配列の順序に従って
順次縮合させ、最終的に官能基およびＮ末端が保護され
た本発明物質を得る。最後に本発明物質を保護基並びに
樹脂より脱離するために弗化水素で処理する。この際副
反応を防止するためにはアニソールを添加する。弗化水
素を除いて得られる粗合成物はイオン交換クロマトグラ
フイーで精製すればよい。高速液体クロマトグラフイー
で純度を確認し、必要があれば分取用高速液体クロマト
グラフイーを用いてさらに精製すれば純粋な本発明物質
を得ることができる。本発明物質の純度と構造の確認は
高速液体クロマトグラフイー、ペプチドマツプ、アミノ
酸分析等を行えばよい。
略記）で保護した本発明物質に係るＣ端アミノ酸をクロ
ロメチル樹脂担体にアミド結合あるいはエステル結合さ
せる。具体的には例えばクロロメチル樹脂にBoc-Lys（2
Cl-z）、Boc-Gly、Boc-Asp（B-OBzl）あるいはBoc-Ser
（O-Bzl）を結合させる。次いでBocを酸で脱離し、あら
かじめＮ端および必要ならば側鎖の官能基を保護したＣ
端より２番目のアミノ縮合させてペプチドを形成させ
る。この際３〜５倍量の保護アミノ酸を用い、縮合剤に
はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCと略記）を用
いる。また反応の終末はニンヒドリンでアミノ基の反応
が陰性になる点によって確認する。このようにＮ端およ
び必要ならば側鎖の官能基を保護したアミノ酸を本発明
物質の一次構造式におけるアミノ酸配列の順序に従って
順次縮合させ、最終的に官能基およびＮ末端が保護され
た本発明物質を得る。最後に本発明物質を保護基並びに
樹脂より脱離するために弗化水素で処理する。この際副
反応を防止するためにはアニソールを添加する。弗化水
素を除いて得られる粗合成物はイオン交換クロマトグラ
フイーで精製すればよい。高速液体クロマトグラフイー
で純度を確認し、必要があれば分取用高速液体クロマト
グラフイーを用いてさらに精製すれば純粋な本発明物質
を得ることができる。本発明物質の純度と構造の確認は
高速液体クロマトグラフイー、ペプチドマツプ、アミノ
酸分析等を行えばよい。
［作用］ 本発明はIgE抗体のFc領域にあるペンタペプチドから見
出された新規ペンタペプチドであり、IgE抗体に基づく
ヒスタミン遊離を特異的に抑制する。またこの新規ペン
タペプチドはアレルギーの原因となるIgE抗体の産生を
も抑制する。従って、この新規ペンタペプチドはヒスタ
ミン等の化学伝達物質の遊離によって起こるアレルギー
疾患を予防または治療するための治療剤としての有用性
が期待されるのみならず、IgE抗体産生が増加すること
によって起こるアレルギー疾患を予防または治療するた
めの治療剤としての有用性も期待され、この新規ペンタ
ペプチドが有する上記した２つの作用効果により、上記
したＩ型アレルギー反応の発症の３つの段階の連鎖を２
つの段階において遮断しうることになり、複数の薬剤を
併用することなく連鎖を２つの段階で遮断しうる効果を
有することになる。しかしてこの新規ペンタペプチドを
構成する成分は天然のアミノ酸であるから、生体内で容
易に代謝され安全性も高い。
出された新規ペンタペプチドであり、IgE抗体に基づく
ヒスタミン遊離を特異的に抑制する。またこの新規ペン
タペプチドはアレルギーの原因となるIgE抗体の産生を
も抑制する。従って、この新規ペンタペプチドはヒスタ
ミン等の化学伝達物質の遊離によって起こるアレルギー
疾患を予防または治療するための治療剤としての有用性
が期待されるのみならず、IgE抗体産生が増加すること
によって起こるアレルギー疾患を予防または治療するた
めの治療剤としての有用性も期待され、この新規ペンタ
ペプチドが有する上記した２つの作用効果により、上記
したＩ型アレルギー反応の発症の３つの段階の連鎖を２
つの段階において遮断しうることになり、複数の薬剤を
併用することなく連鎖を２つの段階で遮断しうる効果を
有することになる。しかしてこの新規ペンタペプチドを
構成する成分は天然のアミノ酸であるから、生体内で容
易に代謝され安全性も高い。
［実施例］ 以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。
る。
実施例 ベツクマン社製ペプチド合成機Model 990Bの反応槽に1.
50gのBoc-Lys（2Cl-z）‐Chlorometylresin〔Boc-Lys
（2Cl-z）含有0.33mmol/g、Vaga Biochem.製〕をまず入
れCH2Cl2中にて２時間撹拌し膨潤させる。
50gのBoc-Lys（2Cl-z）‐Chlorometylresin〔Boc-Lys
（2Cl-z）含有0.33mmol/g、Vaga Biochem.製〕をまず入
れCH2Cl2中にて２時間撹拌し膨潤させる。
次に以下に示すstepの手順により次のBoc-Glyを反応さ
せる。
せる。
（１）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄。
（２）MeOH20mlで２分/3回洗浄。
（３）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄。
（４）45％TFAおよびCH2Cl220mlで５分/1回洗浄。
（５）45％TFAおよびCH2Cl220mlで15分/1回洗浄。
（６）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄。
（７）MeOH20mlで２分/3回洗浄。
（８）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄。
ここでニンヒドリンでアミノ基の反応が陽性になること
を確認する。
を確認する。
（９）10％TFAおよびCH2Cl220mlで２分/1回洗浄。
（10）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄する。
（11）Boc保護アミノ酸４当量とCH2Cl210mlをDCC2当量
とCH2Cl25ml混合液に溶解し、添加後氷水中で20分間振
りまぜて反応させる。生じた沈澱を乾燥させたガラスフ
イルターで吸引過し、Boc−アミノ酸無水物を得る。
とCH2Cl25ml混合液に溶解し、添加後氷水中で20分間振
りまぜて反応させる。生じた沈澱を乾燥させたガラスフ
イルターで吸引過し、Boc−アミノ酸無水物を得る。
（12）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄し、ニンヒドリンでア
ミノ基の反応が陰性になる点を確認する。
ミノ基の反応が陰性になる点を確認する。
（13）MeOH20mlで２分/3回洗浄。
（14）CH2Cl220mlで２分/3回洗浄。
以上によってBoc-Glyの導入が終了する。
以下順次GlyよりＮ端へstep（１）より（14）を繰り返
す。加える保護アミノ酸は以下の順序である。
す。加える保護アミノ酸は以下の順序である。
Boc-Asp（B-OBzl） 1.50g、 Boc-Ser（O-Bzl） 1.50g、 Boc-Asp（B-OBzl） 1.50g 以上の操作がすべて終了すると樹脂上に次の保護ペプチ
ドが合成される。
ドが合成される。
Boc-Asp（B-OBzl）‐Ser（O-Bzl）‐Asp（B-OBzl）‐Gl
y-Lys（2Cl-z）−樹脂 この樹脂上に結合した保護ペプチドは前述のstep（１）
〜（14）を実施例取しデシケータ中で一晩乾燥する。
乾燥した保護ペプチド樹脂、1.94gが得られる。これを
取り、アニソール2ml、DMS0.5ml存在下弗化水素30mlで
０℃１時間処理する。弗化水素を留去し、無水エーテル
ｎ−ヘキサン（1:1）混液で洗浄し、無水エーテルのみ
で洗浄し、十分乾燥させた後10％酢酸50mlにペプチドを
溶解させ、不溶樹脂を去する。
y-Lys（2Cl-z）−樹脂 この樹脂上に結合した保護ペプチドは前述のstep（１）
〜（14）を実施例取しデシケータ中で一晩乾燥する。
乾燥した保護ペプチド樹脂、1.94gが得られる。これを
取り、アニソール2ml、DMS0.5ml存在下弗化水素30mlで
０℃１時間処理する。弗化水素を留去し、無水エーテル
ｎ−ヘキサン（1:1）混液で洗浄し、無水エーテルのみ
で洗浄し、十分乾燥させた後10％酢酸50mlにペプチドを
溶解させ、不溶樹脂を去する。
得られた溶液はDowexIX-2カラム（1.0φ×15hcm）にか
け、2N酢酸で溶出させ、得られた溶液は0.22μミリポア
フイルターにて過後、凍結乾燥する。360mgの粗ペプ
チドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて高速
液体クロマトグラフイーにかける。
け、2N酢酸で溶出させ、得られた溶液は0.22μミリポア
フイルターにて過後、凍結乾燥する。360mgの粗ペプ
チドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて高速
液体クロマトグラフイーにかける。
カラム:YMC-D-ODS20mm×250mm 溶 媒:0.1％TFAにAcCNが０％から70％の混液に至るま
での直線勾配をもった溶媒 流 速:1.0ml/min 当該高速液体クロマトグラフイーにより純度97％の純粋
ペプチドが46.8mg得られる。この場合に、収率は13％と
なる。得られる純粋ペプチドにつきペプチドマツプおよ
びアミノ酸分析値を求め、本発明物質であることを確認
した。なお、記載中の略号は次のごとくである。
での直線勾配をもった溶媒 流 速:1.0ml/min 当該高速液体クロマトグラフイーにより純度97％の純粋
ペプチドが46.8mg得られる。この場合に、収率は13％と
なる。得られる純粋ペプチドにつきペプチドマツプおよ
びアミノ酸分析値を求め、本発明物質であることを確認
した。なお、記載中の略号は次のごとくである。
2Cl-z:2-Chlorobenzyloxycarbonyl Bzl :Benzyl 本発明の新規ペプチドは、高速液体クロマトグラフイー
による以下の記載の分離条件 溶出液:0.1％TFA-H2O 流 速:1ml/min 検 出:210nm カラム:YMC R-ODS（4.6mm×250mm） で分析した結果を第１図に示し、赤外線吸収スペクトル
を第２図に示す。
による以下の記載の分離条件 溶出液:0.1％TFA-H2O 流 速:1ml/min 検 出:210nm カラム:YMC R-ODS（4.6mm×250mm） で分析した結果を第１図に示し、赤外線吸収スペクトル
を第２図に示す。
また、本発明の新規ペプチドは特性として 疎水性度（Ｈφ）:1.86 分 子 量 :520.6 等 電 点 :3.7 の物性値を示す。
本発明者が本実施例によって得た物質について行ったア
ミノ酸分析の結果を参考までに次に示す。
ミノ酸分析の結果を参考までに次に示す。
6N HCl（0.1％フエノール含有）中で110℃、24時間の加
水分解反応を行った後に、日立アミノ酸分析計835型に
よって分析した。下記のごとく実験値は理論値によく一
致し、本発明の目的物質であることを確立した。
水分解反応を行った後に、日立アミノ酸分析計835型に
よって分析した。下記のごとく実験値は理論値によく一
致し、本発明の目的物質であることを確立した。
アミノ酸 理論値 実験値 Asp 2.0 2.0 Ser 1.0 1.0 Gly 1.0 1.1 Lys 1.0 1.0 ［発明の効果］ 以下の実験例によって本発明の効果を示す。
実験例１ 本発明の抗アレルギー作用を調べるため肥満細胞からの
ヒスタミン遊離抑制作用試験を行った。
ヒスタミン遊離抑制作用試験を行った。
（方法） 体重300〜350gの雄性ウイスター系ラツトを受動感作し
た後、その腹腔内肥満細胞を用いた。受動感作に用いる
ラツト抗血清を得るためにMotaの方法〔Immunology,7,
P.681（1964）〕およびHamaokaの方法〔J.Immunology,1
13,P.958（1974）〕に準じて調整した。すなわち、卵白
アルブミン（10mg/kg）をウイスター系雄ラツト（体重2
00〜250g）の両大腿部筋肉内に5ml/kgを注射し、同時に
２×1010個の百日咳死菌（Killed Bordetella Pertussi
s）を腹腔内投与して免疫した。初回感作より12日目に
エーテル麻酔下に腹部大動脈より採血し、抗血清を分離
した。抗血清は−20℃で凍結保存した。抗血清の力価は
48hrラツトPCA反応より測定し、その力価が128〜256倍
のものを実験に供した。得られた卵白アルブミンラツト
IgE血清を２倍希釈し、1mlを腹腔内投与して感作した。
感作48hr後ラツトを出血致死させた後、腹腔内にリン酸
緩衝塩溶液（NaCl8g、KCl0.2g、Na2HPO4・12H2O2.88g、
KH2PO40.2g、EDTA・2Na0.2g、ウシ血清アルブミン1gを
精製水に溶かして１とした溶液、pH7.4、以下PBS
（−）と略記する）15mlを注入し、約２分間、軽く腹部
マツサージ後開腹して腹腔内細胞を採取した。この細胞
浮遊液を遠心分離（1,000rpm、10分間）し、さらにPBS
（−）で再懸濁させ、アラビアゴム比重液（比重1.07
5）に重層し、遠心分離（2,500rpm、10分間）した。こ
の沈渣した細胞をPBS（−）で２回洗浄後、新たなPBS
〔PBS（−）のうちEDTA・2Naに代えてCaCl20.1gを添加
した溶液、PBS（＋）と略記する〕に浮遊させ、１×105
個/mlに調整した後、シリコン処理した試験管に0.8mlず
つ分注し、37℃で10分間プレインキユベートした。PBS
（＋）で濃度調整した検体溶液0.1mlを細胞浮遊液を入
れた試験管に添加し、37℃で15分間インキユベート後、
肥満細胞からヒスタミンを浮遊させるために抗原である
卵白アルブミン（最終濃度1mg/ml）とフオスフアジチル
−Ｌ−セリン（最終濃度100μg/ml）の混合溶液0.1mlを
加え、さらに15分間インキユベートしてヒスタミンを浮
遊させた。DSCGは抗原添加30秒前に加え、抗原添加後更
に15分間インキユベートした。ついで氷冷したPBS
（＋）1mlを加え反応を停止させ、2,500rpmで10分間遠
心分離した。上清2mlを取り、４％過塩素酸溶液1mlを加
え、遊離ヒスタミン量を定量する試料とした。全ヒスタ
ミン量は無処置の肥満細胞浮遊液（１×105個/ml）0.8m
lを10分間沸騰水中に置き、ついで４％過塩素酸を添加
した全ヒスタミン量を定量する試料とした。
た後、その腹腔内肥満細胞を用いた。受動感作に用いる
ラツト抗血清を得るためにMotaの方法〔Immunology,7,
P.681（1964）〕およびHamaokaの方法〔J.Immunology,1
13,P.958（1974）〕に準じて調整した。すなわち、卵白
アルブミン（10mg/kg）をウイスター系雄ラツト（体重2
00〜250g）の両大腿部筋肉内に5ml/kgを注射し、同時に
２×1010個の百日咳死菌（Killed Bordetella Pertussi
s）を腹腔内投与して免疫した。初回感作より12日目に
エーテル麻酔下に腹部大動脈より採血し、抗血清を分離
した。抗血清は−20℃で凍結保存した。抗血清の力価は
48hrラツトPCA反応より測定し、その力価が128〜256倍
のものを実験に供した。得られた卵白アルブミンラツト
IgE血清を２倍希釈し、1mlを腹腔内投与して感作した。
感作48hr後ラツトを出血致死させた後、腹腔内にリン酸
緩衝塩溶液（NaCl8g、KCl0.2g、Na2HPO4・12H2O2.88g、
KH2PO40.2g、EDTA・2Na0.2g、ウシ血清アルブミン1gを
精製水に溶かして１とした溶液、pH7.4、以下PBS
（−）と略記する）15mlを注入し、約２分間、軽く腹部
マツサージ後開腹して腹腔内細胞を採取した。この細胞
浮遊液を遠心分離（1,000rpm、10分間）し、さらにPBS
（−）で再懸濁させ、アラビアゴム比重液（比重1.07
5）に重層し、遠心分離（2,500rpm、10分間）した。こ
の沈渣した細胞をPBS（−）で２回洗浄後、新たなPBS
〔PBS（−）のうちEDTA・2Naに代えてCaCl20.1gを添加
した溶液、PBS（＋）と略記する〕に浮遊させ、１×105
個/mlに調整した後、シリコン処理した試験管に0.8mlず
つ分注し、37℃で10分間プレインキユベートした。PBS
（＋）で濃度調整した検体溶液0.1mlを細胞浮遊液を入
れた試験管に添加し、37℃で15分間インキユベート後、
肥満細胞からヒスタミンを浮遊させるために抗原である
卵白アルブミン（最終濃度1mg/ml）とフオスフアジチル
−Ｌ−セリン（最終濃度100μg/ml）の混合溶液0.1mlを
加え、さらに15分間インキユベートしてヒスタミンを浮
遊させた。DSCGは抗原添加30秒前に加え、抗原添加後更
に15分間インキユベートした。ついで氷冷したPBS
（＋）1mlを加え反応を停止させ、2,500rpmで10分間遠
心分離した。上清2mlを取り、４％過塩素酸溶液1mlを加
え、遊離ヒスタミン量を定量する試料とした。全ヒスタ
ミン量は無処置の肥満細胞浮遊液（１×105個/ml）0.8m
lを10分間沸騰水中に置き、ついで４％過塩素酸を添加
した全ヒスタミン量を定量する試料とした。
各試料のヒスタミン量は蛍光法により測定し、次式によ
り、ヒスタミン遊離率（％）を算出した。
り、ヒスタミン遊離率（％）を算出した。
（結果） 本発明化合物の各濃度のヒスタミン遊離率（％）を添付
の第３図に示した。第３図から明らかなごとく、本発明
化合物は10-6Ｍの濃度でヒスタミン遊離抑制作用を示し
た。その作用の強さはDSCGと同程度又はそれ以上であっ
た。
の第３図に示した。第３図から明らかなごとく、本発明
化合物は10-6Ｍの濃度でヒスタミン遊離抑制作用を示し
た。その作用の強さはDSCGと同程度又はそれ以上であっ
た。
実験例２ 本発明の抗アレルギー作用を調べるために、マウスを用
いたIgE抗体産生抑制作用試験を行った。
いたIgE抗体産生抑制作用試験を行った。
（方法） 免疫動物は１群５匹のBALB/c雄マウス（20〜25g）と
し、抗原の10μgDNP-BSAを免疫増強剤の水酸化アルミニ
ウムゲル4mgに吸着させ、下記に示す実験方法で行っ
た。
し、抗原の10μgDNP-BSAを免疫増強剤の水酸化アルミニ
ウムゲル4mgに吸着させ、下記に示す実験方法で行っ
た。
実験２−１は本発明化合物１及び10mgを腹腔内投与し、
30分後にDNP-BSAを腹腔内投与し、その後14日目に採血
して血清を得る。
30分後にDNP-BSAを腹腔内投与し、その後14日目に採血
して血清を得る。
実験２−２はDNP-BSAを腹腔内投与し、13日目に本発明
化合物1mg及び10mgを腹腔内投与する。翌日、再度DNP-B
SAを同様に免疫し、その後14日目に採血して血清を得
る。
化合物1mg及び10mgを腹腔内投与する。翌日、再度DNP-B
SAを同様に免疫し、その後14日目に採血して血清を得
る。
実験２−１及び２−２で得られた血清はラツトの48時間
PCA反応を行い、抗体価を測定した。
PCA反応を行い、抗体価を測定した。
すなわち、Wistar系雄ラツト（200〜250g）の背部皮内
に血清を感作し、48時間後に0.5％Evans blueを含むDNP
-BSA溶液を尾静脈内注射し、30分後に発現する色素斑に
よってIgE抗体価を測定した。なお、PCA反応で得られた
抗体価がIgE抗体であることを確認するために、血清は
無処置の他に56℃、３時間の加熱処置を行い、PCA反応
によって抗体価を測定した。
に血清を感作し、48時間後に0.5％Evans blueを含むDNP
-BSA溶液を尾静脈内注射し、30分後に発現する色素斑に
よってIgE抗体価を測定した。なお、PCA反応で得られた
抗体価がIgE抗体であることを確認するために、血清は
無処置の他に56℃、３時間の加熱処置を行い、PCA反応
によって抗体価を測定した。
（結果） 本発明化合物の各濃度のIgE抗体産生量をPCA反応で求め
た抗体価で添付の第４図及び第５図に示した。第４図及
び第５図から明らかなごとく、本発明化合物は1mg及び1
0mgの濃度でIgE抗体産生を強く抑制した。なお、加熱処
理血清の抗体価は実験２−１の血清（第４図）では０で
あったが、実験２−２の血清は第５図（斜線）に示した
ごとく、わずかではあるが抗体価を示した。
た抗体価で添付の第４図及び第５図に示した。第４図及
び第５図から明らかなごとく、本発明化合物は1mg及び1
0mgの濃度でIgE抗体産生を強く抑制した。なお、加熱処
理血清の抗体価は実験２−１の血清（第４図）では０で
あったが、実験２−２の血清は第５図（斜線）に示した
ごとく、わずかではあるが抗体価を示した。
第１図は本発明の新規ペプチドの高速液体クロマトグラ
フイーによる分析結果を示し、縦軸は210nmの紫外線吸
収の強度、横軸は溶出時間（分）を示す。 第２図は赤外線吸収スペクトルを示す。 第３図は本化合物のヒスタミン遊離率（％）を示したグ
ラフである。縦軸にヒスタミン遊離率（％）、横軸に本
化合物濃度（Ｍ）と対照物質を示している。 第４図は本化合物の前投与によって産生されたIgE抗価
活性を示したグラフである。 第５図はIgE抗体産生の持続期に投与した場合に産生さ
れたIgE抗体活性を示したグラフである。 なお、第５図の斜線の部分は加熱処理した血清の抗体価
を示したものである。第４図及び第５図はそれぞれ縦軸
に抗体価、横軸にコントロールと本化合物の投与量（mg
/kg）を示している。
フイーによる分析結果を示し、縦軸は210nmの紫外線吸
収の強度、横軸は溶出時間（分）を示す。 第２図は赤外線吸収スペクトルを示す。 第３図は本化合物のヒスタミン遊離率（％）を示したグ
ラフである。縦軸にヒスタミン遊離率（％）、横軸に本
化合物濃度（Ｍ）と対照物質を示している。 第４図は本化合物の前投与によって産生されたIgE抗価
活性を示したグラフである。 第５図はIgE抗体産生の持続期に投与した場合に産生さ
れたIgE抗体活性を示したグラフである。 なお、第５図の斜線の部分は加熱処理した血清の抗体価
を示したものである。第４図及び第５図はそれぞれ縦軸
に抗体価、横軸にコントロールと本化合物の投与量（mg
/kg）を示している。
Claims (2)
- 【請求項１】一次構造式Asp-Ser-Asp-Gly-Lysで表わさ
れる新規ペプチド又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の新規ペプチド又はその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレル
ギー剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63218267A JPH0742313B2 (ja) | 1988-03-28 | 1988-09-02 | 新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤 |
| US07/315,285 US4933323A (en) | 1988-03-28 | 1989-02-24 | Novel peptide and salts thereof and peptide antiallergic agents containing these peptides |
| DE8989301960T DE68906066T2 (de) | 1988-03-28 | 1989-02-28 | Peptid und dessen salze und antiallergische peptidmittel, welche diese peptide enthalten. |
| EP89301960A EP0336554B1 (en) | 1988-03-28 | 1989-02-28 | Novel peptide and salts thereof and peptide antiallergic agents containing these peptides |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7201188 | 1988-03-28 | ||
| JP63-72011 | 1988-03-28 | ||
| JP63218267A JPH0742313B2 (ja) | 1988-03-28 | 1988-09-02 | 新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01316398A JPH01316398A (ja) | 1989-12-21 |
| JPH0742313B2 true JPH0742313B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=26413138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63218267A Expired - Lifetime JPH0742313B2 (ja) | 1988-03-28 | 1988-09-02 | 新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933323A (ja) |
| EP (1) | EP0336554B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742313B2 (ja) |
| DE (1) | DE68906066T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8905606D0 (en) * | 1989-03-11 | 1989-04-26 | Scras | Peptides |
| CA2017156A1 (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-02 | Sotoo Asakura | Preparation of fr115224 substance for parenteral administration |
| GB8913737D0 (en) * | 1989-06-15 | 1989-08-02 | Univ Birmingham | A novel anti-allergy treatment |
| US5118669A (en) * | 1989-09-20 | 1992-06-02 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Peptides and intermediates therefor useful as antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators |
| US5874404A (en) * | 1992-08-04 | 1999-02-23 | Chisei Ra | Immunoglobulin E receptor α-chain inhibits IgE production and secondary allergic responses |
| JPH07118168A (ja) * | 1993-10-19 | 1995-05-09 | Tomoyasu Ra | ＩｇＥ産生抑制剤 |
| US5972658A (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | DNA encoding lung growth factor variant |
| US20050239844A1 (en) * | 2002-11-02 | 2005-10-27 | Kyung-Lim Lee | Composition fo preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor |
| JP2007191448A (ja) * | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Azuma Noen:Kk | アレルギー性疾患改善用ペプチド組成物及びアレルギー性疾患改善用ペプチド組成物含有食品 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171299A (en) * | 1975-04-04 | 1979-10-16 | The Regents Of The University Of California | Polypeptide agents for blocking the human allergic response |
| DE2602443A1 (de) * | 1975-04-04 | 1976-10-21 | Univ California | Biologisch aktive polypeptide |
| US4278596A (en) * | 1978-08-08 | 1981-07-14 | American Home Products Corporation | Analgesic pentapeptides |
| US4554101A (en) * | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
| US4579840A (en) * | 1983-08-12 | 1986-04-01 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors |
| US4552866A (en) * | 1984-07-05 | 1985-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of diamino alcohols as analgesic agents |
| ZA846192B (en) * | 1984-08-09 | 1986-03-26 | Merck Patent Gmbh | Immunotherapeutic polypeptide agents |
| US4585587A (en) * | 1984-10-19 | 1986-04-29 | Northwestern University | Antigenic peptide compounds |
-
1988
- 1988-09-02 JP JP63218267A patent/JPH0742313B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-24 US US07/315,285 patent/US4933323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 EP EP89301960A patent/EP0336554B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 DE DE8989301960T patent/DE68906066T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4933323A (en) | 1990-06-12 |
| DE68906066D1 (de) | 1993-05-27 |
| DE68906066T2 (de) | 1993-07-29 |
| JPH01316398A (ja) | 1989-12-21 |
| EP0336554A1 (en) | 1989-10-11 |
| EP0336554B1 (en) | 1993-04-21 |
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