CN1235610A - 具有噻唑基－丙氨酸残基的新型肽类衍生物 - Google Patents

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Abstract

对于以前公知的TRH以及TRH衍生物,提供具有更优异的中枢赋活作用(例如长效的乙酰胆碱放出作用、抗利血平作用、自发运动增强作用)的化合物。用通式Ⅰ表示的肽类衍生物或者其药理学上容许的盐、或者其水合物。

Description

具有噻唑基-丙氨酸残基的新型肽类衍生物
技术领域
本发明是关于具有中枢神经活化作用、及具有3-(4-噻唑基或者5-噻唑基)-丙氨酸残基的新型肽类衍生物。本发明的化合物，在医药上特别地有用。
背景技术
本发明的化合物，已知的是从丘脑下部被分离出的TRH(促甲状腺激素释放的激素)、与L-焦谷氨酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰氨(p-Glu-His-Pro-NH2)有关连的化合物。
TRH是由从丘脑下部被发现的3个氨基酸组成的激素。并且它的作用的产生被认为是通过TRH受体为媒介来进行的。已知TRH不仅仅促进TSH(甲状腺刺激激素)和催乳激素等的分泌，而且具有脑神经赋活作用(运动刺激作用等)、交感神经作用(血压上升、促进呼吸等)、脊髓作用(脊髓运动神经刺激等)、中枢神经系统作用(抗忧郁作用等)、或者末稍作用(胃酸分泌抑制和胰高血糖素分泌促进作用等)。这样从多种作用的角度来探讨TRH在临床上的应用，有作为脊髓小脑变性症治疗药用于运动障碍改善和伴随脑机能障碍的意识障碍改善为目的，以静脉注射剂的形式来使用(祖父江、金泽、小川编，神经肽91，Medicalreview公司)。
然而，TRH在临床方面的应用存在种种的问题。以下举出其中有代表性的问题：
1)TRH由于能被在生物体内存在的焦谷氨酰肽酶和TRH酰胺酶等的酶分解，血中半衰期非常地短，需要频繁给药。
2)TRH因具有促进TSH分泌作用，通过频繁给药可以诱发TSH的过量分泌。
3)TRH因亲水性强经末梢给药时向中枢的分布量较少。
为了解决这些与TRH有关的问题，尝试着开发出具有中枢赋活作用[例如：觉醒促进作用、抗利血平作用(体温上升作用)、自发运动增加作用、脊髓反射上升作用、多巴胺作用增强作用、麻醉拮抗作用等]比TRH强，且具有优异的长效作用的TRH衍生物。象在以下显示的化合物在最近被报道。
即能够举出：1-甲基-L-4，5-二氢乳清酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平2-36574)、2，3，4，5-四氢-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特开昭52-116465)、(1S，2R)-2-甲基-4-氧代环戊羰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平3-236397)、乳清酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公昭59-36612)、TRH-SR(Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)等。
然而，上述的TRH衍生物也没有充分的长效作用。即这些全部是以静脉注射剂的剂型来使用，对于伴随有运动机能障碍的患者来说，在为维持药剂的药效而需定期性频繁给药这一点上的顺从性有难度，因此有必要提高患者的QOL(生活质量)。
发明的介绍
本发明者们针对以上的问题，反复进行深入研究的结果，与公知的TRH以及TRH衍生物进行比较，发现了具有更优异的中枢神经赋活作用(例如长效的乙酰胆碱释放作用、抗利血平作用、自发运动增加作用)的化合物。即，本发明是用a)式(I)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。
a)式(I)：(式中：A表示4-噻唑基或者5-噻唑基、X表示单键、氧原子、或硫原子、m表示0～4的整数、Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用式(式中：R1及R2可以相同或不同地表示氢原子，取代或未取代的烷基、或者R1和R2，与连结着的氮原子一起，表示可以是含有氧原子、氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族杂环)表示的基团、Z是用式：(式中：R3表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；R4以及R5各自独立地，分别表示氢原子或者取代或未取代的烷基；W表示-(CH2)n-基(n是0，1，2或3)、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亚氨基)表示的基团或者用式：
Figure A9719924800092
表示的基团。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)。b)用式(II)：(式中：X、Y、Z、m与上述意义相同。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。c)用式(III)：
Figure A9719924800101
(式中：X、Y、Z、m与上述意义相同。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。d)用式(IV)：(式中：W、X、Y、m、R3、R4、R5与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。e)用式(V)：
Figure A9719924800103
(式中：Y与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。f)用式(VI)：
Figure A9719924800111
(式中：Y与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。g)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中m是1或2。但是m为1时，X不是单键。h)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是硫原子、m是1、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。i)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是单键、m是2或3、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。j)含有将在a)～i)任一个中记载的化合物作为有效成分的医药组合物。k)含有将在a)～i)任一个中记载的化合物作为有效成分的中枢神经赋活剂。l)将发挥主要作用的有效给药量静脉给药大鼠后，用活性物质给药组的血糖值/生理盐水给予组的血糖值表示的比值，是在0.7以上1.3以下的TRH衍生物。
用上述通式表示的化合物全部具有优异的中枢神经赋活作用，但其中对于式(IV)来说优选具有以下取代基的化合物组。1)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是1、R3是氢原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是2、R3是氢原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。
作为更优选的化合物组，对于式(IV)来说能够举出具有以下取代基的化合物组。1′)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是1、R3是氢原子、R4是烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2′)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是2、R3是氢原子、R4是烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。
作为最优选的化合物组，对于式(IV)来说能够举出具有以下取代基的化合物组。1″)W是氧原子、X是硫原子、Y是氨基甲酰基或者直链状或支链状的C1～C6烷基、m是1、R3是氢原子、R4是直链状或支链状的C1～C3烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2″)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者直链状或支链状的C1～C6烷基、m是2、R3是氢原子、R4是直链状或支链状的C1～C3烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。
作为优选的立体构型来说，对于通式(IV)(R4或者R5的之一是氢原子时，显示另一个的构型)能够举出在以下的通式(IV′)显示的构型。
本说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本说明书中，烷基是指直链状或者支链状的C1～C6烷基、或者环状的C3～C6烷基。其中优选的可举出直链状或者支链状的C1～C6烷基。更优选的可举出直链状或者支链状的C1～C3烷基。例如：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基等。
本说明书中，“烯基”是指直链状或者支链状的C2～C8烯基。其中优选的可举出直链状或者支链状的C3～C6烯基。更优选的能够举出直链状的C2～C5烯基。例如：正-丙烯基、正-丁烯基、正-己烯基等。
本说明书中，“芳基”是指单环或者稠环芳香族碳氢化合物。其中优选能够举出单环芳香族碳氢化合物。例如苯、萘等。
本说明书中，杂芳基是指在环内含有1个以上可任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5～6员的芳香环，他们还可以同碳原子环或其它的杂环进行缩合，在可能进行结合的所有的位置进行取代。例如：吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如2-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、中氮茚基(例如6-中氮茚基)、吡啶基(例如4-吡啶基)、喹啉基(例如5-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、吖啶基(例如1-吖啶基)、菲啶基(例如2-啡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、苯并哒嗪基(例如2-苯并哒嗪基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑啉基(例如4-苯并噁二唑啉基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、苯并异噻唑基(例如2-苯并异噻唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、呋喃基(例如3-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、噻嗯基(例如2-噻嗯基)、苯并噻嗯基(例如2-苯并噻嗯基)、四唑基等。
本说明书中，“非芳香族杂环基”是指：在环内含有1个以上能任意选择的氧原子、硫原子或者氮原子的非芳香族5～7员环，它们能够在有可能进行结合的所有的位置取代。例如吗啉代基、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-吡咯啉-3-基等。
本说明书中，“酰基”是指烷基部分是上述“烷基”的烷酰基、以及芳基部分是上述“芳基”的芳酰基。例如能够举出乙酰基、苯酰基等。
本说明书中，“烷氧基”是指烷基部分是上述“取代或未取代的烷基”的烷氧基。例如能够举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本说明书中，对于R1以及R2的“取代或未取代的烷基”是指在所有可能的位置有1个以上的取代基，包含例如任选有羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲酰基、C1～C20烷氧羰基(例如甲氧羰基、异丙氧羰基、十四烷氧羰基、十五烷氧羰基)、芳氧羰基(例如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p是1～3的整数，RA是氢或烷基)、用烷基取代或未取代的PO(OH)2或者P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、氨基甲酰氨基)、取代或未取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳香族杂环基、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、非芳香族杂环羰基、肼基、羟基氨基、烷氧氨基、甲酰基等取代基的上述“烷基”。例如能够举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、异丙氧羰基甲基、十四烷氧羰基甲基、十五烷氧羰基甲基等。作为优选的取代基来说，可以举出C1～C20烷氧羰基、苯基。
本说明书中，对于Y、R3、R4以及R5的“取代或未取代的烷基”是指在所有可能的位置有1个以上的取代基，任选有例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、芳氧羰基(例如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p是1～3的整数，RA是氢或烷基)、用烷基取代或未取代的PO(OH)2或者P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、氨基甲酰氨基)、取代或未取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的非芳香族杂环基、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、非芳香族杂环羰基、杂环亚氨基、肼基、羟基氨基、烷氧氨基、甲酰基等取代基的上述“烷基”。例如能够举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、羟甲基、叔丁基羰基氧甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、吗啉代羰基甲基、乙酰氧甲基等。作为优选的取代基来说，可以举出苯基、羟基、烷羰基氧基、吗啉代基、哌啶子基、N-烷基取代哌嗪基、烷基羰基、吗啉代羰基、酰氧基。
本说明书中，对于噻唑环上的氮原子的“取代或未取代的烷基”包含：通过用卤素或烷基取代或未取代的苯基，再进一步对C1-C3的直链状或者支链状的烷基进行取代或未取代而得到的烷基。例如可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基、4-甲基苄基。
本说明书中，“取代或未取代的芳基”、“取代或未取代的杂芳基”以及“取代或未取代的非芳香族杂环基”包含：在可能的任意位置上有取代基，例如可以有1个或1个以上的羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯亚甲基氨基)、胍基、烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基)，烯基(例如：乙烯基、丙烯基)、炔基(例如乙炔、苯乙炔)、烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基)、酰基氧基(例如乙酰氧基)、乙酰氨基、烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、苯基、苄基、偶氮基(例如苯偶氮基)、取代或未取代的杂芳基(例如3-吡啶基)、取代或未取代的脲基(例如脲基、苯脲基)等的上述“芳基”、“杂芳基”以及“非芳香族杂环基”。
本说明书中，对于Y的“取代或未取代的羧基”的取代基来说，能够举出直链状或者支链状的C1～C20烷基、环状的C3～C8烷基、或者芳基。这些的烷基以及芳基，各自可以进一步地被在“取代或未取代的烷基”以及“取代或未取代的芳基”中举出的取代基的1个以上取代或不取代。作为“取代或未取代的羧基”的例子来说，可以举出羧基、甲氧基羰基、异丙氧羰基、己氧羰基、癸氧羰基、苯氧基甲基羰基、十四烷氧羰基、二十碳烷(イコサニル)氧羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲苯氧羰基等的烷氧羰基或者芳氧羰基。作为优选的取代基来说，可以举出直链状或支链状的C1～C20烷基或苄基。
本说明书中，对于Y的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基来说，能够举出直链状或者支链状的C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。这些的烷基，可以进一步地被在“取代或未取代的烷基”中举出过的取代基的1个以上取代或不取代。作为“取代或未取代的氨基甲酰基”的例子来说，可以举出氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、苄基氨基甲酰基、异丙氧羰基甲基氨基甲酰基、十四烷氧羰基甲基氨基甲酰基、苄氧羰基甲基氨基甲酰基、乙酰氧基甲基氨基甲酰基、乙酰氨基甲酰基等。作为优选的取代基来说，可以举出C1～C20烷氧羰基烷基、酰氧基烷基。
本说明书中，对于R3的“取代或未取代的羧基”的取代基来说，能够举出上述“取代或未取代的烷基”以及“取代或未取代的芳基”。作为“取代或未取代的羧基”的例子来说，可以举出羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、苯氧基羰基、苯氧基甲基羰基、甲苯氧羰基等的烷氧羰基或者芳氧羰基。
本说明书中，所谓的“取代或未取代的酰基”，包括烷基部分是“取代或未取代的烷基”的烷酰基，芳基部分是“取代或未取代的芳基”的芳酰基。例如可举出甲苯酰基等。
本说明书中，所谓的“取代或未取代的亚氨基”，包括用上述的“取代或未取代的低级烷基”、“取代或未取代的芳基”、烷氧羰基等取代或不取代的亚氨基。
附图的简单说明
图1是表示给大鼠口服受试化合物时，大脑皮质中的乙酰胆碱释放效果的图(横轴表示时间，纵轴表示大脑皮质中的乙酰胆碱浓度)。
图2是表示给大鼠静脉给予受试化合物时血糖值的经时变化(横轴表示时间，纵轴表示血糖值)。
实施发明的最佳形式
本发明化合物可以使用肽类合成的常规方法按在下述表示的A法或者B法制造。并且，用与A法或者B法同样的方法合成三肽类之后，进行烷基化、酰基化、酯化等，可以导入取代基Y等。
另外，在A法以及B法中是中间体的，用式(VII)：
Figure A9719924800171
(式中A以及Z与上述具有相同意义)表示的化合物、用式(VIII)：
Figure A9719924800172
(式中A、X、Y、以及m与上述具有相同的意义)表示的化合物，是新型的化合物。(A法)
Figure A9719924800181
(式中A、X、Y、Z以及m与上述具有相同的意义)(B法)
Figure A9719924800182
(式中A、X、Y、Z以及m与上述具有相同的意义)
A法以及B法是以氨基酸衍生物(IX)、(X)、(XI)作为起始原料，合成出目的化合物三肽(I)的肽类合成法。A法是将化合物(IX)同化合物(X)反应，得到化合物(XII)后，再同化合物(XI)进行反应的方法。B法是将化合物(X)同化合物(XI)反应得到化合物(VIII)后，再同化合物(IX)进行反应的方法。每步的反应可按照例如在“The Peptide”，Vol.1、“肽类合成”(泉屋信夫、丸善)等上记载的，通常使用的肽类合成反应法进行。
作为通常被使用的肽类合成反应来说，能够举出：使用N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)等缩合剂的方法、叠氮法、氧氯化物法、酸酐法、活性酯法等。起始原料具有对本肽类形成反应造成阻碍的取代基(氨基、羧基、羟基等)的情况时，可以用在“有机合成中的保护基团”，Theodora W.Green(John Wiley & Sons)等中记载的方法预先保护，再在希望的阶段除去保护基。
作为氨基的保护基来说，可以举出例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、邻苯二甲酰基、三氟乙酰基等。
作为羧基的保护基来说，可以使用甲酯基、乙酯基、苄酯基、叔丁酯基、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯等的酯类的形式。
作为与化合物(VII)、(IX)以及(X)的反应有关系的羧基的活化的方法来说，可以举出：1)引入N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、p-硝基苯酚酯等的活性酯的方法；2)使用氯化氧磷、三氯化磷、亚硫酰氯、乙二酰氯等的氯化剂引入氧氯化物的方法；3)引入叠氮基的方法；4)引入酸酐的方法等。这些方法能够在脱氧剂的存在下或者不存在下，于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等的适当溶媒中，在-50℃～加热回流下进行。
象这个样得到的羧酸的活性物，一旦经分离之后，可以使其同与反应有关连的具有氨基的化合物[(VIII)、(X)以及(XI)]进行反应。另外，不将羧酸的活性物分离，也可以在上述反应系统中加入与反应有关连的具有氨基的化合物[(VIII)、(X)以及(XI)]。并且，为了更好地促进反应，可以加入1-羟基苯并三唑。
这样，本发明的化合物能够以氨基酸衍生物(IX)、(X)与(XI)作为起始原料，通过2步的肽类合成反应得到。作为起始原料的氨基酸衍生物全部是天然型的已知化合物以及从这些天然型的已知化合物出发可以很容易地合成出来的化合物。对于化合物(IX)来说，能够用在J.Med.Chem.，33，2130(1990)、Int.J.Peptide Protein Res.，14，216(1979)、Chem.Lett.，1171(1982)、Tetrahedron Lett.，36，6569(1995)记载的方法合成。对于化合物(X)来说，能够用在Synthetic Commun.，20，3507(1990)、EP 417454记载的方法合成。对于化合物(XI)来说，能够用在J.Med.Chem.，24，692(1981)记载的方法合成。
对于所谓的“本发明化合物”来说，包括制药上容许的盐、或者其水合物。例如能够举出同碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱、以及与氨基酸的盐、或与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)和有机酸(醋酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)成的盐，或者其水合物。这些盐以及水合物能够通过通常采用的方法形成。
本发明化合物是将TRH的组氨酸残基转换成了以前从来没被采用过的3-(4-噻唑)-丙氨酸残基或者3-(5-噻唑)-丙氨酸残基的TRH衍生物，具有强力且持久的、选择性的中枢神经赋活作用。并且TRH和以前的TRH衍生物在给药时出现的急剧的血糖值的上升、以及由于反弹所致的血糖值的急剧的下降全见不到了。这些可以认为与副作用的减轻有关系。
本发明化合物通过脑内的多巴胺系统、去甲肾上腺素系统、乙酰胆碱系统的神经元的活化而具有优异的体温上升作用、自发运动促进作用，由此可以使用于伴随着这些神经系统的机能低下所致的各种症状的治疗。并且，因其显著地赋活大脑皮质乙酰胆碱神经元，也可以作为由于这些的机能低下所致的各种症状(例如运动障碍、意识障碍、老年性痴呆症、昏睡、注意力减退、语言障碍等)的治疗药使用。
将本发明化合物以上述疾病的治疗或者预防为目的对人给药时，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、或液体制剂等口服形式；或者以注射剂、栓剂、透皮吸收剂、或者吸入剂等的非口服的形式给药。并且将与各自剂型相适应的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、以及润滑剂等的医药用添加剂根据需要与本化合物的有效量混合，能够制成医药制剂。对于注射剂的情况，与适当的载体一起进行灭菌处理而制成制剂。
给药量根据疾病的状态、给药次数、患者的年龄或者体重而不同，但对成人以口服给药时，通常是0.1～100mg/kg/日，优选1～20mg/kg/日的范围内。
在以下举出实施例以及试验例，详细地说明本发明，但本发明并不局限于这些范围内。
实施例中，使用以下的简称。
c-：环
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Bu：丁基
Pen：戊基
Hex：己基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
BOC：叔丁氧羰基
Bzl：苄基
Cbz：苄氧羰基
p-TsOH：对甲苯磺酸
DCC：N，N-二环己基碳化二亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑基实施例
Figure A9719924800211
实施例1-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(1)的制备
将按文献记载的方法(Synthetic Commun.，20，3507(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(8.17g，30mmol)以及L-脯氨酰胺(3.42g，30mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)。在此溶液中于冰冷下边搅拌边加入二环己基碳化二亚胺(DCC，6.81g，33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液以及1-羟基苯并三唑(405mg，3mmol)，在室温搅拌一夜。在反应混合物中加入醋酸乙酯(200ml)，滤除析出的沉淀物。滤液减压浓缩成固体。得到的残渣(15.98g)用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝98∶2→97∶3)精制，得到化合物(1)(10.01g，90.6％)。
用同样的方法，合成了化合物(2)、(3)。其结果表示在表1。
        表1
Figure A9719924800222
  实施例No.   化合物No.   A X  [α]D 熔点(℃)                NMR
1-1 1 4-噻唑基 CH2 -57.1°(c＝1.004，CHCl3，23.5℃ (CD3OD)1.38(9H，s)，1.8-2.3(4H，m)，3.19(2H，ddd)，3.47(1H，m)，3.76(1H，m)，4.44(1H，dd)，4.68(1H，dd，J＝6.2，7.4Hz)，7.33，7.40(tota11H d，J＝1.6Hz)，8.93(1H，d，J＝1.6Hz)
2-1 2   4-噻唑基 S  -81.8°(c＝0.501，MeOH，23℃) (CD3OD)8.95(bs，1H)，7.40(bs，1H)，4.6-5.0(3H)，4.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.0-3.4(4H，1.39(s，9H)
3-1 3 5-噻唑基 CH2 -53.5°(c＝1.000，MeOH，23.5℃) 216-218 (CDCl3)8.88(1H，s)，7.70and7.73(total 1H，s)，4.57(1H，dd，J＝4.4，9.9Hz)，4.43(1H，dd，J＝4.2，8.2Hz)，3.72(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝4.4，15.2Hz)，3.12(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)，2.40-1.80(4H，m)，1.38(9H，s)
实施例1-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺2盐酸盐(4)的制备
在化合物(1，5.53g，15mmol)的醋酸乙酯(30ml)溶液中，于冰冷下边搅拌边加入4N盐酸-醋酸乙酯溶液(75ml，300mmol)，在同温度搅拌2小时30分钟。在反应混合物中加入乙醚(400ml)，滤取析出来的粉末。将粉末用乙醚洗净，减压下用真空泵进行干燥，得到化合物(4)6.67g。本化合物不经精制用于下面的反应。
用同样的方法，合成了化合物(5)、(6)。其结果表示在表2。
表2
  实施例No.   化合物No.   A  X [α]D                      NMR
1-2 4   4-噻唑基 CH2 -29.0°(c＝1.006，MeOH，26℃) (D2O)9.53(1H，d，J＝2.1Hz)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，4.66(1H，t，J＝5.7Hz)，4.53(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，3.50-3.7(4H，m)，2.5-1.8(4H，m)
  2-2     5   4-噻唑基 S (D2O)9，12and9.10(total1H，s)，7.61and7.56(total1H，s)，4.9-4.7(3H，m)，4.41(1H，d，J＝9.6Hz)，3.4-3.6(3H，m)，3.20(1H， dd，J＝5.8，12.6Hz)
3-2 6   5-噻唑基 CH2 (CD3OD)8.40and8.23(total1H，s)，4.72(1H，t，J＝5.4Hz)，4.51(1H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，4.20-3.40(4H，m)，2.5-1.8(4H，m)
实施例1-第3步L-焦谷氨酰-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-1)的制备
将L-焦谷氨酸(1.76g，13.64mmol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(1.73g，15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。于冰冷下加入DCC(3.09g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，在同温度下搅拌2小时。在此溶液中顺次加入3-(4-噻唑)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺2盐酸盐(4)(6.67g，15mmol)以及三乙基胺(4.6ml，33mmol)，搅拌一夜。滤除析出的不溶物后，滤液加碳酸氢钠水溶液调节至pH8。反应混合物用凝胶过滤柱层析(MCI gel CHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到化合物(I-1)(2.54g，49％)。
用同样的手法，合成了化合物(I-2)～(I-12)。其结果表示在表3～表6。表3
Figure A9719924800251
 实施例No.   化合物No.   A   X  [α]D  IR(cm-1) NMR
1-3 I-1 4-噻唑基 CH2 -42.9°(c＝1.003，MeOH，24℃)  (KBr)3294，1683，1639，1541，1518，1444，1263 (CD3OD)8.95(1H，d，J＝2Hz)，7.43and7.34(total1H，d，J＝2Hz)，4.95(1H，t，J＝7Hz)，4.4 2and4.34(total1H，m)，4.17(1H，m)，3.80(1H，m)，3.1-3.6(3H，m)，1.8-2.5(8H，m).
2-3 I-2 4-噻唑基 S -87.6°(c＝1.012，H20，23℃)  (KBr)3301，2936，1685，1518，1419，1330，1262 (CD3OD)8.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43and7.37(total1H，d，J＝1.8Hz)，5.05(1H，t，J＝6.8Hz)，4.99(1H，d，J＝8.6Hz)，4.86(1H，m)，4.45(1H，d，J＝8.6Hz)，4.18(1H，dd，J＝5，8.6Hz)，3.1-3.5(4H，m)，1.9-2.5(4H，m)
3-3 I-3 5-噻唑基 CH2 -53.6°(c＝1.002，MeOH，23℃)  (KBr)3393，3081，1684，1639，1540，1443，1247 (CD3OD)8.86(1H，s)，7.75and7.71(total1H，d，J＝0.6Hz)，4.90(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.8，8.7Hz)，3.95-3.60(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.5，15.3Hz)，3.24(1H，dd，J＝9.3，15.3Hz)，2.60-1.80(8H，m).
表4
Figure A9719924800261
 实施例No.   化合物No.   A  X   [α]D   IR(cm-1) NMR
4-3 I-4 4-噻唑基 CH2 -10.4°(c＝1.005，H2O，24℃)   (KBr)3397，2954，1719，1676，1542(w)，1519(w)，1448 (D2O)8.93(1H，s)，7.35and7.29(1H，s)，5.03(1H，m)，4.39(1H，m)，4.21(1H，m)、3.76(1H，m)，3.57(1H，m)，2.7-3.4(4H，m).3.04and3.4(4H，m)，3.04and3.01(total3H，s)，1.8-2.4(4H，m).
5-3 I-5 4-噻唑基 S -37.3°(c＝1.005，H2O，23℃)   (KBr)3313，2931，1720，1675，1517.1468，1435，1305，1125   (CD3OD)8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39and7.33(total1H，d，J＝1.8Hz)，5.O2(1H，t，J＝6.8Hz)，4.95(1H，d，J＝8.8Hz)，4.86(1H，m)，4.46(1H，d，J＝8.8Hz)，4.09(1H，dd，J＝4.4，7.2Hz)，3.1-3.5(4H，m)，3.06(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.2，16.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝4.2，16.6Hz)
6-3 I-6 5-噻唑基 CH2 -12°(c＝1.011，MeOH，23℃)   (KBr)3318，1720，1675，1523，1448，1356，1304，1270.   (CD3OD)8.87(1H，s)，7.67and7.73(total1H，s)，4.90(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.4，8.2Hz)，4.09(1H，dd，J＝3.6，7Hz)，3.70(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝4.2，15.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝9.2，15.4Hz)，3.08and3.05(total3H，s)，2.92(1H，dd，J＝7，12.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝3.6，12.6Hz)，2.4-1.8(4H，m).
表5
Figure A9719924800271
  实施例No.   化合物No.   A X [α]D IR(cm-1) NMR
7-3 I-7 4-噻唑基 CH2 -30.3°(c＝1.003，H2O，25℃) (KBr)3398，1752，1677，1641，1517，1445，1229. (CD3OD)8.95(1H，d，J＝2Hz)，7.43and7.33(1H，d，J＝2H2)，4.97(1H，t，J＝7Hz)，4.3-4.6(2H，m)，3.93(1H，d，J＝5.4Hz)，3.78(1H，m)，3.1-3.6(3H，m)，1.7-2.3(4H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，
8-3 I-8 4-噻唑基 S -58.8°(c＝1.010，H2O，23℃) (KBr)3397，2980，2932，1752，1677，1649，1519，1413，1227 (CD3OD)8.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7，43and7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，5.07(1H，t，J＝6.6Hz)，4.98(1H，d，J＝8.6Hz)，4.86(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.45(1H，d，J＝8.6Hz)，3.95(1H，d，J＝5Hz)，3.1-3.5(4H，m)，1.46(3H，d，J＝6.2Hz).
9-3 I-9 5-噻唑基 CH2 -25.8°(c＝1.009，H2O，23℃) (KBr)3397，1753，1677，1639，1527.1446，1403，1301，1230 (CD3OD)8.89(1H，s)，7.76and7.71(total1H，s)，4.90(2H，m)，4.43(1H，dd，J＝5.4，6.3Hz)，3.93(1H，d，J＝5.4Hz)，4.1-3.6(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.2，15Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.3，15Hz)，2.4-1.8(4H，m)，1.44(3H，d，J＝6.3Hz).
表6
Figure A9719924800281
  实施例No.   化合物No. A X [α]D IR(cm-1) NMB
10-3 I-10 4-噻唑基 CH2 -52.1°(c＝1.006，H2O，26℃) (KBr)3392，1751，1676，1638，1542，1519，1446，1407，1235，1097 (CD3OD)8.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43and7.35(total1H，d，J＝1.8Hz)，5.02(1H，t，J＝7.1Hz，1H)，4.90(1H，m)，4.38(1H，m)，4.33(1H，d，J＝8.6Hz)，3.88(1H，m)，3.1-3.6(3H，m)，1.9-2.3(4H，m)，1.26and1.20(total3H，d，J＝6.6Hz).
11-3 I-11 4-噻唑基 S -80.3°(c＝1，010，H2O，23℃) (KBr)3308，2985，2936，1752，1678，1651，1518，1414，1333，1231，1096 (CD3OD)8.99and8.95(total1H，d，J＝2Hz)，7.43and7.39(total1H，d，J＝2Hz，)，5.11(1H，t，J＝6.5Hz)，5.10(1H，d，J＝8.6Hz)，4.7-5.0(2H，m)，4.48(1H，d，J＝8.6Hz)，4.34(1H，d，J＝8.8Hz)，3.1-3.5(4H，m)，1.22(3H d，J＝6.6Hz)
12-3 I-12 5-噻唑基 CH2 -46.2°(c＝1.002，MeOH，23℃) (KBr)3406，1752，1677，1638，1542，1447，1404，1343，1300，1237 (CD3OD)8.89and8.80(total1H，s)，7.73and7.77(total1H，s)，4.90(1H，m)，4.90(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝5.2and9Hz)，4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，3.90(1H，m)，3.71(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.2，15.3Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.6，15.3Hz)，2.4-1.8(4H，m)，1.26and1.18(total3H，d，J＝6.3Hz).
实施例13L-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-13)的制备
与实施例1-3同样地进行，得到化合物(I-13)。实施例14反式-L-N-苄基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-14)的制备(1)将用Tetrahedron Lett.，36，6569(1995)记载的方法合成出的反式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸苄酯(706mg，3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)。在此溶液中加入苄基溴(0.39ml，3.28mmol)后，边搅拌边在5分钟内加入60％氢化钠(120mg，3mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有机层水洗后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。残渣用Lobar柱B(Merck公司制造)(甲苯-丙酮＝30∶1)精制，得到无色油状物反式-L-N-苄基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸苄基酯(859mg，88％)。NMR(CDCl3)：7.1-7.5(10H，m)，5.17(2H，s)，4.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.56(1H，m)，4.14(1H，d，J＝14.6Hz)，3.63(1H，d，J＝5.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)
将在上述得到的化合物(850mg，2.61mmol)溶解于四氢呋喃(18ml)-1，2-二甲氧乙烷(2.7ml)混合溶液。加入溶解了氢氧化锂1水合物(548mg，13.1mmol)的水(10ml)溶液，在室温搅拌30分钟。反应混合物注入冰水中后，用乙醚洗3次。在碱层加入5N盐酸(3ml)，调整至pH1后，用醋酸乙酯萃取2次。萃取液水洗后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。将残渣(574mg，93.5％)从丙酮-己烷中重结晶，得到反式-L-N-苄基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(493mg，80.3％)。
mp：127℃
[α]D＝-7.8°(c＝1.003，CHCl3，24℃)
IR(KBr)cm-1：2716，2601，1740，1692，1497，1442，1421，1369，1248，1201，1186，1078.
IR(CHCl3)cm-1：1758，1496，1455，1415，1227，1223，1212，1205.
NMR(DMSO-d6)：7.2-7.5(5H，m)，4.69(1H，d，J＝15.4Hz)，4.62(1H，
m)，4.15(1H，d，J＝15.4Hz)，3.71(1H，d，J＝4.4Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)
元素分析(C12H13NO4)
计算值：C，61.27；H，5.57；N，5.96.
实测值：C，61.30；H，5.61；N，5.91
与实施例1-3的情况同样地进行，得到化合物(I-14)实施例15反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-15)的制备
在反式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸苄酯(488mg，2.075mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，于氮气流中边搅拌边在冰冷下加入碘甲烷(0.17ml，2.73mmol)。然后在10分钟内加入60％氢化钠(83mg，2.075mmol)。反应混合物在同温度搅拌3小时。将反应混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有机层水洗后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。残渣(503mg)用Lobar柱B(Merck公司制造)(甲苯-丙酮＝30∶1)精制，得到无色油状物反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸苄基酯(444mg，85.8％)。NMR(CDCl3)：7.37(5H，m)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，4.51(1H，m)，3.86(1H，d，J＝5.4Hz)，2.92(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.2Hz)
将在上述得到的化合物(551mg，2.21mmol)的甲醇(10ml)-水(1ml)溶液中加入5％钯碳(150mg)，在室温通氢气1小时。滤除催化剂后，滤液减压下浓缩干燥成固体，得到反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(345mg，98％)。
mp：125-127℃
[α]D＝-11.1°(c＝1.005，MeOH，24℃)
IR(KBr)cm-1：3433，2585，1743，1697，1483，1443，1408，1227，1034.
NMR(DMSO-d6)：4.51(1H，m)，3.99(1H，d，J＝5.4Hz)，2.79(3H，s)，1.38(3H，d，
J＝6.2Hz)
元素分析(C6H9NO4)
计算值：C，45.28；H，5.70；N，8.80.
实测值：C，45、40；H，5.63；N，8.74
与实施例1-3的情况同样地进行，得到化合物(I-15)。以上的结果表示在表7。
表7
Figure A9719924800311
Figure A9719924800312
实施例164-[2-L-焦谷氨酰基-2-{(S)-2-氨基甲酰吡咯烷-1-基羰基}乙基-3-甲基噻唑碘化物(I-16)的制备
在化合物(I-1)(5g，13.18mmol)的乙腈(500ml)溶液中加入碘甲烷(67ml，1.07mol)，在油浴(80℃)加热回流20小时。反应混合物冰冷却后，倾倒除去上清液。用冷乙腈洗净沉淀物，在沉淀物中加入乙醚，滤取结晶性粉末，得到6.64g以黄色粉末的化合物(I-16)。
用同样地方法，合成出化合物(I-17)～(I-27)。其结果表示在表8～表10。
表8
Figure A9719924800321
  实施例No.   化合物No. B D NMR(CD3OD)
16-3 I-16 Me I  8.03and7.96(total1H，s)，5.13(1H，t，J＝7Hz)，4.58and4.42(total1H，m)，4.31and4.26(total3H，s，)，4.20(1H，m)，3.66(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝6.6andl5.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝7.4，15.6Hz)，1.8-2.5(8H，m)
17-3 I-17 Et I  10.08(1H，s)，8.04and7.97(total1H，s)，5.12(1H，t，J＝7.6Hz)，4.62(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42(1H，m).4.19(1H，m)，3.2-3.7(4H，m)，2.32(4H，m)，1.98(4H，m)，1.66(3H，t，J＝7.2Hz).
18-3 I-18 n-Pr I  10.08(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06and8.00(total1H，d，J＝2.6Hz)，5.12and4.98(total1H，t，J＝7.0Hz)，4.56(2H，t，J＝7.8Hz)，4.43(1H，m)，4.20(1H，m)，3.2-3.9(4H，m)，2.34(4H，m)，2.02(6H，m)，1.18and1.07(total3H，t，J＝7.4Hz).
19 I-19 n-Bu I  10.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06and7.99(total1H，d，J＝2.6Hz)，5.12and4.99(total1H，t，J＝7.0Hz)，4.59(2H，t，J＝7.8Hz)，4.43(1H，m)，4.20(1H，m)，3.2-3.9(4H，m)，2.34(4H，m)，2.02(6H，m)，1.49(2H，m)，1.04(3H，t，J＝7.0Hz).
表9
Figure A9719924800331
表10
Figure A9719924800342
实施例285-[2-L-焦谷氨酰基-2-{(S)-2-氨基甲酰吡咯烷-1-基羰基}乙基]-3-甲基噻唑碘化物(I-28)的制备
以化合物(I-3)作为起始原料，得到收率为56.4％的同实施例16同样地化合物(I-28)。
[α]D＝-40.6°(c＝1.001，MeOH，21℃)
IR(KBr)cm-1：3412，1677，1639，1533，1439，1262.
NMR(CD3OD)：8.20and8.21(total1H，s)，5.02(1H，dd，J＝6，7Hz)，4.41(1H，dd，J＝4.8.
4Hz)，4.25(1H，dd，J＝3，5.8Hz)，4.22(3H，s)，3.68(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.34
(1H，dd，J＝6,15Hz)，1.8-2.4(4H，m)，2.02(4H，m).
元素分析(C17H24N5O4IS3H2O)
计算值：C，35.48；H，5.25，N，12.17；I，22.05；S，5.57.
实测值：C，35.36；H，5.15；N，12.43；I，21.97；S，5.75.实施例29-第1步十四烷基L-脯氨酰基-甘氨酸酯(10)的制备
(i)在N-苄氧羰基甘氨酸(3g，14.3mmol)、十四醇(3.07g，14.3mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(87mg，10.3mmol)的醋酸乙酯(100ml)溶液中，加入DCC(2.98，2.34mmol)，在室温搅拌2小时。滤除析出的沉淀物后，减压浓缩滤液至固体。得到的残渣用乙醇洗净，即得到N-苄氧羰基甘氨酸十四烷基酯(7)(3.46，59.5％)的结晶。
mp：57-58℃
NMR(CDCl3)：7.36(5H，s)，5.22(1H，m)，5.13(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(2H，d，
J＝5.4Hz)，1.60(2H，m)，1.26(22H，br.s)，0.88(3H，t，J＝6.6Hz).
元素分析(C24H39NO4)
计算值：C，71.07；H，9.69；N，3.45
实测值：C，70.94；H，9.60；N，3.74.
(ii)在化合物(7)以及对甲苯磺酸水合物(1.4g，7.39mmol)的水(2ml)-甲醇(70ml)溶液中加入5％钯碳(500mg)，在室温通氢气3小时。滤除催化剂后，滤液减压下浓缩干燥成固体，得到的残渣在醋酸乙酯中重结晶，得到十四烷基甘氨酸对甲苯磺酸盐(8)(2.76g，84％)。
mp：85.5-86.5℃
NMR(CD3OD)：7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，4.23(2H，d，J＝6.6Hz)，3.8
2(2H，s)，2.37(3H，s)，1.65(2H，m)，1.29(22H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).
元素分析(C23H41NSO5)
计算值：C，62.12；H，9.29；N，3.15；S，7.21
实测值：C，61.90；H，9.15；N，3.18；S，7.72.
(iii)在化合物(8)(2.06g，4.64mmol)、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(1g，4.64mmol)、N-羟基苯并三唑(18mg，0.139mmol)以及三乙基胺(0.71ml)的N，N二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，加入DCC(1g，4.87mmol)，在室温搅拌18小时。滤除析出的沉淀物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣在水及醋酸乙酯中萃取。有机层用水洗净后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。残渣用硅胶柱层析(甲苯-醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到十四烷N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(9)(1.94g，89.4％)。
[α]D＝-54.4°(c＝1.008，CHCl3，23℃)
NMR(CDCl3)：4.31(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝5.8，7.7Hz)，3.45(2H，
m)，1.90(2H，m)，1.47(9H，s)，1.26(22H，br.s)，0.88(3H，t，J＝7Hz).
元素分析(C26H48N2O5)
计算值：C，66.63；H，10.32；N，5.98.
实测值：C，66.62；H，10.24；N，6.05.
(iv)将化合物(9)(1.47g，3.02mmol)的三氟醋酸(14ml)混悬液冰冷下搅拌2小时。反应混合物用甲苯稀释之后减压下浓缩成固体。得到的残渣用醋酸乙酯以及碳酸氢钠水溶液进行分配萃取。有机层水洗后，减压下除去溶媒，得到粉末状的十四烷基L-脯氨酰基-甘氨酸酯(10)1.08g。
用同样的方法，合成出化合物(11)、(12)。其结果见表11。表11
Figure A9719924800371
  实施例No.     化合物No. R6 [α]D NMR
29-1 10 (CH2)13CH3 -45.7°(c＝1.004，MeOH，23℃)   (CDCl3))8.10(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.03(2H，d，J＝5.6Hz)，3.79(1H，dd，J＝5.4，9Hz)，3.00(2H，m)，1.8-2.2(2H，m)，1.70(4H，m)，1.26(22H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz).
30-1 11 CH(CH3)2   (CD3OD)7.36(5H，s)，5.18(1H，d，J＝7Hz)，4.31(1H，m)，4.08(2H，m)，3.35(2H，m)，2.44(1H，m)，2.05(3H，m)
31-1 12 CH2Ph   (CD3OD)5.03(1H，m)，4.33(1H，m)，4.00(2H，m)，3.35(2H，m)，2.48(1H，m)，2.06(3H，m)，1.24(6H，d，J＝6Hz)
实施例29-第2步十四烷基N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(13)的制备
用文献记载的方法(Synthtic Commun.，20，3507，(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(1,480mg，1.76mmol)、化合物(10)(650mg，1.76mmol)以及N-羟基苯并三唑(70mg，0.528mmol)的N，N二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，加入DCC(380mg，1.848mmol)，在室温搅拌一夜。滤除析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣溶解于醋酸乙酯，再次滤除不溶物。滤液减压下浓缩成固体。残渣用硅胶柱层析(醋酸乙酯-甲苯＝9∶1)精制，得到化合物(13)1.02g。
用同样的方法，合成出化合物(14)、(15)。其结果见表12。表12
Figure A9719924800381
  实施例No.     化合物No. R6 [α]D NMR(CDCl3)
29- 13 (CH2)13CH3 -44.9°(c＝1.012，CHCl3，23℃) 8.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2Hz)，5.54(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(2H，m)，4.41(1H，dd，J＝7.4，17.6Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，3.74(1H，dd，J＝5.5，17.6Hz)，3.50(1H，m)，3.30(2H，m)，2.97(1H，m)，1.45(9H，s)，2.30(1H，m)，1.95(3H，m)，1.27(22H，m)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz).
30-2 14 CH(CH3)2 -43.2°(c＝1.012，CHCl3，23℃) 8.80(1H，s)，8.60(1H，m)，7.22(1H，s)，5.78(1H，m)，5.07(1H，m，COOCH)，4.64(2H，m)，1.45(9H，s)，1.29(3H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)
31-2 15 CH2Ph -49.4°(c＝1.01，CHCl3，23℃ 8.58(1H，d，J＝2Hz)，7.36(5H，s)，7.18(1H，d，J＝1.8Hz)，5.50(1H，d，J＝6.8Hz)，4.64(2H，m)，4.47(1H，dd，J＝6.8，17.5Hz)，3.77(1H，dd，J＝5，17.5Hz)，3.50(1H，m)，3.30(2H，m)，2.95(1H，m)，2.2-1.7(4H，m)，1.44(9H，s)
实施例29-第3步十四烷基 3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯盐酸盐(16)的制备
在化合物(13)(1.2g，1.92mmol)的醋酸乙酯(20ml)溶液中，于冰冷下加入4N氯化氢-醋酸乙酯溶液(20ml)，在同一温度搅拌2小时。反应化合物减压下浓缩成固体，得到化合物(16)(1.27g，定量)。本化合物不经精制直接用于下面的反应。实施例30-第3步异丙基  3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯盐酸盐(17)的制备
与实施例29-3的情况同样进行，将化合物(14)(580mg，1.24mmol)进行脱叔丁氧羰基化后，得到化合物(17)(590mg，定量)。本化合物不经精制直接用于下面的反应。实施例31-第3步苄基  3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯盐酸盐(18)的制备
与实施例29-3的情况同样进行，将化合物(15)(750mg，1.45mmol)进行脱叔丁氧羰基化后，得到化合物(18)(700mg，定量)。本化合物不经精制直接用于下面的反应。实施例29-第4步十四烷基 顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-29)的制备
将用Chem.Lett，1982，1171记载的方法合成出的顺式-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(139mg，0.96mmol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(110mg，0.96mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺溶液(2ml)。在此溶液中加入DCC(200mg，0.97mmol)，在室温搅拌2小时。在此反应混合物中，加入制备出的化合物(16)的游离碱，此碱的制备是：在化合物(16)(635mg，0.96mmol)的N，N二甲基甲酰胺溶液(15ml)中，于冰冷下加入三乙基胺(0.53ml，3.8mmol)，滤除析出的盐而得到。将反应混合物在室温搅拌72小时。滤除析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。在残渣中加入甲醇∶水＝3∶1混液，滤除不溶物。滤液用凝胶过滤柱层析(MCI Gel CHP 20P 200ml，甲醇-水)以及硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝7∶1)依次精制，得到化合物(I-29)381mg。
用同样的方法，合成出化合物(I-30)、(I-31)。其结果见表13。实施例32顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-32)的制备
在化合物(I-31)(500mg，0.919mmol)的甲醇(20ml)-水(20ml)溶液中，加入氢氧化锂1水合物(193mg，4.56mmol)，在室温搅拌30分钟。在反应液中加入稀盐酸中和后，减压下浓缩成固体。得到的残渣用凝胶过滤柱层析(MCI Gel CHP 20P 200ml，甲醇-水)精制后，冷冻干燥得到化合物(I-32)218mg。物理常数记录在表13。
表13
  实施例No.    化合物No. R6 [α]D NMR(CD3OD)
29-4 I-29 (CH2)13CH3 -54.7°(c＝0.505，MeOH，23℃) 8.95(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58(2H，m)，7.45(1H，s)，4.90(2H，m)，4.49(1H，m)，4.34(1H，d，J＝8.6Hz)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(2H，d)，3.87(1H，m)，3.30(3H，m)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz).
30-4 I-30 CH(CH3)2 -68.7°(c＝0.504，MeOH，25℃) 8.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2Hz)，5.54(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(2H，m)，4.41(1H，dd，J＝7.4，17.6Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，3.74(1H，dd，J＝5.5，17.6Hz)，3.50(1H，m)，3.30(2H，m)，2.97(1H，m)，1.45(9H，s)，2.30(1H，m)，1.95(3H，m)，1.27(22H，m)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz).
31-4 I-31 CH2Ph -61.8°(c＝0.508，MeOH，23℃) 8.88(1H，s)，7.42(1H，s)，7.35(5H，m)，5.18(2H，s)，4.95(2H，m)，4.47(1H，dd，J＝4.2，8.6Hz)，4.33(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07(1H，d，J＝17.7Hz)，3.99(1H，d，J＝17.7Hz)，3.80(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝6.9，14Hz)，3.35(1H，m)，3.22(1H，m)，2.21.9(4H，m)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)
32 I-32 H -69.2°(c＝0.507，H2O，22.5℃) 8.99(1H，d，J＝1.4Hz)，7.44(1H，d，J＝1.4Hz)，4.95(2H，m)，4.47(1H，t，J＝5.4Hz)，4.34(1H，d，J＝8.8Hz)，3.87(1H，d，J＝17.2Hz)，3.67(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80-3.20(4H，m)，2.2-1.8(4H，m)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)
实施例33十四烷基  L-焦谷氨酰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-33)的制备
与实施例29-4的情况同样地进行，将由L-焦谷氨酸(124mg，0.96mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(110mg，0.96mmol)、以及DCC(200mg，0.97mmol)制备出来的L-焦谷氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯，同由化合物(16)(635mg，0.96mmol)以及三乙基胺(0.53ml，3.84mmol)制备出来的化合物(16)的游离碱进行缩合反应，得到化合物(I-33)497mg(81.7％)。
[α]D＝-52.4°(c＝0.508，MeOH，23℃)
NMR(CD3OD)：8.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝2.1Hz)，4.92(1H，t，J＝6.9Hz)，4.4
9(1H，dd，J＝3.6，8.5Hz)，4.14(3H，m)，3.97(2H，s)，3.75(1H，m)，3.40(1H，m)，3.20(2H，
m)，2.4-1.8(8H，m)，1.62(2H，m)，1.32(22H，m)，0.89(3H，t，J＝8.9Hz).
元素分析(C32H51N5O6S0.4H2O)
计算值：C，59.96；H，8.14；N，10.92；S，5.00.
实测值：C，59.97；H，8.18；N，11.02；S，5.07.
Figure A9719924800421
实施例34-第1步苄基  顺式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸酯(19)的制备
将用Chem.Lett.，1982，1171记载的方法合成出的顺式-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(706mg，3mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液，在氮气气流下用干冰-丙酮浴(-50℃)冷却。在溶液中加入叔丁氧基钾化合物(337mg，3mmol)，在同温度搅拌20分钟。接着将氯代碳酸乙酯(0.46ml，4.83mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液在10分钟内滴下。将反应混合物在浴温-50℃～-14℃搅拌3小时。将反应混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有机层水洗后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。得到的残渣用口Lober柱(Merck公司制造)(己烷-丙酮＝5∶1)精制后，再从乙醚-己烷中重结晶，得到无色针状晶体化合物(19)847mg。实施例34-第2步顺式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(20)的制备
在化合物(19)(718mg，2.34mmol)的50％含水甲醇溶液(3ml)中，加入5％钯碳(200mg)，在室温下通氢气2小时。滤除催化剂后，滤液减压下浓缩成固体，得到粉末状化合物(20)516mg。实施例35-第1步苄基  顺式-L-3-三甲基乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸酯(21)的制备
同实施例34-1的情况同样地进行，将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸苄基酯(706mg，3mmol)，于四氢呋喃(12ml)中，在叔丁氧基钾(337mg，3mmol)存在下，用三甲基乙酸碘甲酯(1.19g，4.92mmol)进行三甲基乙酰氧甲基化，得到无色针状晶体化合物(21)893mg。实施例35-第2步顺式-L-3-三甲基乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(22)的制备
同实施例34-2的情况同样地进行，将化合物(21)(892mg，2.55mmol)在含水甲醇中、5％钯碳(250mg)存在下，通氢气，进行脱苄酯化，得到无色针状晶体化合物(22)624mg。实施例36-第1步顺式-L-5-甲基-N-(4-吗啉羰甲基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(23)的制备
与实施例34-1的情况同样地进行，于顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(706mg，3mmol)的THF溶液(14ml)，在氮气气流下、-53℃，加入叔丁氧基钾化合物(337mg，3mmol)，在同温度搅拌20分钟。接着加入在THF(1ml)中溶解了N-乙酰碘吗啉(1.15g，4.51mmol)的溶液，在-53℃～-15℃搅拌4小时。将反应混合物在醋酸乙酯以及冷硫代硫酸钠水溶液中萃取。有机层水洗后，用硫酸镁干燥，减压下浓缩成固体。得到的残渣用Lober柱(Merck公司制造)(甲苯∶丙酮＝5∶1)精制后，得到晶体化合物(23)(873mg)。实施例36-第2步顺式-L-5-甲基-N-(4-吗啉代基羰甲基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(24)的制备
同实施例34-2的情况同样地进行，将化合物(23)(846mg，2.33mmol)在含水甲醇中、5％钯碳(250mg)存在下，通氢气，进行脱苄酯化，得到无色针状晶体化合物(24)740mg。实施例37-第1步顺式-L-5-甲基-N-(4-吗啉代基羰基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(25)的制备
与实施例34-1的情况同样地进行，在THF溶液中，将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(470mg，2mmol)和4-吗啉-羰基氯(0.35ml，3mmol)，在叔丁氧基钾化合物(224mg，2mmol)存在下进行缩合，得到化合物(25)630mg。实施例37-第2步顺式-L-5-甲基-N-(4-吗啉代基羰基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(26)的制备
同实施例34-2的情况同样地进行，将化合物(25)(1.08g，3.10mmol)在含水甲醇中、5％钯碳(200mg)存在下，通氢气，进行脱苄酯化，得到化合物(26)706mg。实施例38-第1步顺式-L-5-甲基-N-(2-氧代-丁基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(27)的制备
与实施例34-1的情况同样地进行，在THF中，将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸苄基酯(3g，12.9mmol)和1-碘-2-丁酮(3.83g，19.3mmol)，在叔丁氧基钾化合物(1.45g，12.9mmol)存在下进行缩合，得到化合物(27)2.15g。实施例38-第2步顺式-L-5-甲基-N-(2-氧代-丁基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(28)的制备
同实施例34-2的情况同样地进行，将化合物(27)(1.67g，5.47mmol)在含水甲醇中、5％钯碳(480mg)存在下，通氢气，进行脱苄酯化，得到化合物(28)0.65g。
以上的结果见表14、15。表14 表15
Figure A9719924800461
Figure A9719924800462
实施例34-第3步顺式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-34)的制备
在化合物(20)(236mg，1.08mmol)中，于氮气流下，在室温加入乙二酰氯(0.15ml，1.72mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，在同温度下搅拌2小时30分钟。反应混合物减压下浓缩成固体。得到的残渣溶解于四氢呋喃(3ml)，在冰冷下一边搅拌一边加入到3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺盐酸盐(6,688mg，1.2mmol)以及三乙基胺(0.61ml，4.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌一夜。滤除析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。残渣溶解于水后，用凝胶过滤柱层析(MCI Gel CHP-20P，200ml，甲醇-水)精制，得到含有目的物的馏分。接着用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到化合物(I-34)188mg。
用同样的手法，合成了化合物(I-35)～(I-39)。其结果表示在表16、17。但是对于化合物I-36、38、39来说，使用DCC代替乙二酰氯作为活性化剂。表16
  实施例No.   化合物No. R3 熔点(℃) [α]D NMR
34-3 I-34 COOEt 126-130 -94.5°(c＝0.511，H2O，23℃) (CD30D)：8.97and8.96(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.45and7.38(total1H，d，J＝2.1Hz)，5.01(1H，t，J＝6.9Hz)，4.84(1H，m)，4.78(1H，d，J＝8.4Hz)，4.41(1H，dd，J＝4.2，8.7Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(1H，m)，3.48(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝6.9，14.7Hz)，3.20(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，2.19(1H，m)，1.99(3H，m)，1.37and1.30(total3Hd，J＝6.3Hz)，1.25and1.20(total3H，t，J＝7.2Hz.
35-3 I-35 CH2OC(O)-CMe3 212-213 -66.3°(c＝0.514，MeOH，22.5℃) (CD3OD)：8.97and8.94(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.48and7.40(total1，d，J＝2.1Hz)，5.33and5.31(total1H，d，J＝11.1Hz)，5.03(1H，t，J＝6.9Hz)，5.01and4.96(total1H，d，J＝11.1Hz)，4.84(1H，m)，4.58and4.54(total1H，d，J＝8.7Hz)，4.41and4.32(1H，dd，J＝3.9，8.1Hz)，3.89(1H，m)，3.52(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝6.6，14.7Hz)，3.22(total1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，2.29(1H，m)，2.00(3H，m)，1.30and1.25(total3H，d，J＝6.6Hz)，1.21and1.96(total9H，s).
表17
Figure A9719924800491
Figure A9719924800492
实施例40顺式-L-3-吗啉代基甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-40)的制备
在化合物(I-40)(237mg，0.6mmol)的乙醇(3.6ml)溶液中，加入吗啉(180mg，2.07mmol)以及37％福尔马林(0.22ml)，在油浴上(60℃)加热搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩成固体。得到的残渣溶解于氯仿-甲醇混合液中，用氧化铝柱层析(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到含有目的物的馏分(258mg)。得到的馏分溶解于甲醇，加入大量的乙醚，滤取析出的沉淀物，得到化合物(I-40)195mg。
用同样的方法，合成出化合物(I-41)。其结果见表18。实施例42顺式-L-3-(N-甲基哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-43)的制备
i)与实施例40的情况同样地进行，在乙醇(10ml)中，使用N-甲基哌嗪(0.2ml，2.34mmol)以及37％福尔马林(0.24ml)，对化合物(I-10)(395mg，1mmol)进行处理，形成曼尼希碱，得到化合物(I-43)的游离碱(化合物(I-42))350mg。
详细的数据见表18。
ii)将化合物(I-42)(120mg，0.244mmol)溶解于甲醇(1ml)后，于冰冷下加4N氯化氢-醋酸乙酯溶液(0.15ml)。接着加乙醚，滤取析出的沉淀物，得到化合物(I-43)138mg。
[α]D＝-82°(c＝0.51，H2O，23℃)
IR(KBr)cm-1：3412，1764，1677，1647，1544，1446，1342，1298，1221.
元素分析(C22H32N6O5S1.8HCl0.3Et2O1.2H2O)
计算值：C，46.28；H，6.56；N，13.96；Cl，10.60；S，5.33.
实测值：C，46.08；H，6.38；N，14.27；Cl，10.88；S，5.37.表18
Figure A9719924800512
实施例44、45-第1步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(29)的制备
在顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(1.08g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(650mg，8.25mmol)以及DCC(1.70g，8.25mmol)，置室温搅拌3小时。滤除析出的不溶物后，滤液中加入3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸三氟醋酸盐(4.64g，7.5mmol)以及三乙基胺(5.23ml，37.5mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物减压下浓缩成固体。得到的残渣用凝胶过滤柱层析(MCI GEL CHP-20P，200ml，aq.MeOH)以及硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到化合物(29)890mg(39.7％)。
NMR(CD3OD)：9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.38(1H，d，J
＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝8.7，6.6Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24(1H，dd，
J＝5.1，15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4，15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).
元素分析(C11H13N3O5S0.2H2O)
计算值：C，43.62；H，4.46；N，13.87；S，10.59.
实测值：C，43.66；H，4.45；N，13.73；S，10.39.实施例44、45-第2步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-10)的制备
在化合物(29)(150mg，0.5mmol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(63mg，0.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml中，冰冷下加入DCC(114mg，0.55mmol)，搅拌60分钟。接着加入L-脯氨酰胺(63mg，0.55mmol)，继续在室温搅拌16小时。滤除析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。残渣溶解于水，用凝胶过滤柱层析(MCL GELCHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到同在实施例10-3合成出的化合物相同的化合物164mg(82.8％)。实施例44、45-第3步顺式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-N-(乙酰氧甲基)-L-脯氨酰胺(I-44)以及顺式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-45)的制备
在化合物(I-10)(198mg，0.5mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入将三乙基胺(0.5ml)溶解于乙醇(10ml)后的溶液(0.1ml)、以及37％福尔马林(0.13ml，1.6mmol)，在油浴上(105℃)加热回流2小时。反应混合物减压下浓缩成固体。得到的残渣溶解于吡啶(9ml)后，加无水醋酸(0.9ml)在室温放置1小时。在反应混合物中加甲苯后，减压下浓缩成固体。残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制，得到化合物(I-44)143mg以及化合物(I-45)71mg。实施例46顺式-L-3-乙酰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-46)的制备
将化合物(I-10)(125mg，0.316mmol)用吡啶(5ml)溶解后，加入无水醋酸(0.6ml)在室温放置16小时。再次加入无水醋酸(0.6ml)，在室温放置2天。反应混合物中加甲苯后，减压下浓缩成固体。得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制，得到化合物(I-46)94mg。实施例47顺式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-噻唑烷-4-甲酰胺(I-47)的制备
象实施例44、45-3同样地进行，将化合物(I-11)(210mg，0.5mmol)用37％福尔马林(0.13ml)以及三乙基胺(0.05ml)进行羟甲基化之后，再用无水醋酸-吡啶进行乙酰基化，得到化合物(I-47)140mg。
以上的结果见表19。表19
Figure A9719924800541
  实施例No.   化合物No. R3 R8 X NMR
44-3 44 CH2OAc CH2OAc CH2  (CDCl3)：9.02and8.97(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.47and7.36(1H，d，J＝2.1Hz)，5.31(1H，d，J＝11.4Hz)5.24(1H，d，J＝10.2Hz)，5.20(1H，d，J＝10.2Hz)，5.01(1H，d，J＝11.4Hz)，5.00(1H，t，J＝6.9Hz)，4.80(1H，m)，4.57and4.55(total1H，d，J＝8.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，3.86(1H，m)，3,42(1H，m)，3,35(1H，m)，3,20(1H，dd，J＝6.9，14.7Hz)，1.8-2.3(4H，m)，2.05(3H，s)，2.04(3H，s)，1.29and1.24(total3H，d，J＝6.6Hz).
45-3 I-45 CH2OAc H CH2  (CD3OD)：8.97and8.94(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47and7.39(total1H，d，J＝1.8Hz)，5.31amd5.29(total1H，d，J＝11.2Hz)，5.04(1H，t，J＝6.9Hz)，5.01and4.98(total1H，d，J＝11.1Hz)，4.80(1H，m)，4.59and4.56(1H，d，J＝8.7Hz)，4.41and4.30(1H，dd，J＝3.9，8.4Hz)，3.87(1H，m)，3.50(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝14.1，6.6Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.9，l4.1Hz)，1.7-2.3(4H，m)，2.05(3H，s)，1.30and1.24(total3H，d，J＝6.6Hz).
46 I-46 Ac H CH2  (CD3OD)：8.94and8.93(total1H，d，J＝1.8Hz)，7.47and7.38(total1H，d，J＝1.8Hz)，4.97(1H，t，J6.9Hz)，4.8-4.9(2H，m)，4.41and4.25(total1H，dd，J＝3.9，8.7Hz)，3.85(1H，m)，3.44(1H，m)，3,39(1H，dd，J＝7.2，15Hz)，3.23(1H，dd，J＝6.9，15hz)，2.46(3H，s)，1.8-2.3(4H，m)，1.2-1.4(3H，m).
47 I-47 CH2OAc H S  (CD3OD)：8.94and8.99(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.42and7.48(total1H，d，J＝2.1Hz)，5.32(1H，d，J＝11.4Hz)，5.13(1H，t，J＝6.9Hz)，5.09(1H，d，J＝8.7Hz)，5.03(1H，d，J＝11.4Hz)，4.70-4.90(2H，m)，4.57(1H，d，J＝8.7Hz)，4.48(1H，d，J＝8.7Hz)，3,43(1H，dd，J＝6.9，14.4Hz)，3.10-3.40(3H，m)，2.05(3H，s)，1.25and1.32(total3H，d，J＝6.6Hz)
实施例48-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸苄酯(30)的制备
在N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(2.72g，10mmol)、L-脯氨酸苄酯盐酸盐(2.42g，10mmol)以及HOBT(135mg，1mmol)的四氢呋喃溶液(60ml)中，加入三乙基胺(1.4ml，10mmol)以及DCC(2.43g，11.8mmol)，在室温搅拌18小时。滤除析出的沉淀物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣(5.5g)用Lober柱C(Merck公司制造)的硅胶柱层析(甲苯∶丙酮＝9∶1)精制，得到化合物(30)4.16g。实施例48-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸苄酯盐酸盐(32)的制备
在得到的化合物(30)(3g，6.528mmol)的醋酸乙酯(10ml)溶液中，加入4N氯化氢-醋酸乙酯溶液(33ml)，于冰冷下搅拌3小时。在反应混合物中加入乙醚，滤取析出的沉淀物，得到化合物(32)2.77g。本化合物不经精制直接用于下面的反应。
用同样的方法合成出化合物(31)、(33)。其结果见表20。表20
Figure A9719924800561
  实施例No.  化合物No. R9 R10 盐 [α]D NMR
48-1 30 BOC Bzl - -55.6°(c＝1.03，MeOH，23℃)   (CDCl3)：8.75and8.72(total1H，d，J＝1.8Hz)，7.35(5H，m，Ph)，7.10and7.08(total1H，d，J＝1.8Hz)，5.39(1H，d，J＝9Hz)，5.19(1H，d，J＝12.4Hz)，5.27(1H，d，J＝12.3Hz)，4.81(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝3.9，8.4Hz)，3.73and3.51(total2H，m)，3.26(1H，dd，J＝5.7Hz，14.1Hz)，3.02(1H，dd，J＝7.5，14.1Hz)，2.19(1H，m)，1.97(3H，m)，1.37(9H，s).
48-2 32 H Bzl HCl   (CD3OD)：9.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，5.17(1H，s)，4.60(2H，m)，3.75(1H，m)，3.45(3H，m)，2.30(1H，m)，2.00(3H，m).
49-1 31 BOC iso-Pr - -40.8°(c＝1.015，CHCl3.26℃)   (CDCl3)：8.77(1H，d，J＝2Hz)，7.19(1H，s)，5.40(1H，d，J＝8.6Hz)，5.03(1H，q，J＝6.2Hz)，4.83(1H，m)，4.48(1H，m)，3.73(1H，m)，3.59(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.2Hz，14.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，2.20(1H，m)，1.97(3H，m)，1.36(9H，s)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz).
  49-2 33 H   iso-Pr HCl
实施例48-第3步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸苄基酯(I-48)的制备
在顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(316mg，2.17mmol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(249mg，2.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，加入DCC(448mg，2.17mmol)，在室温搅拌4小时。滤除析出的沉淀后，在滤液中加入化合物(32)865mg(2.17mmol)以及三乙基胺(1.21ml，8.7mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。滤除不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣用凝胶过滤柱层析(MCL GEL CHP-20P，200ml，aq.MeOH)以及硅胶柱层析精制，得到化合物(I-48)496mg。
用同样的方法，合成出化合物(I-49)。其结果见表21。实施例50顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(I-50)的制备
在化合物(I-48)(1.99g，4.09mmol)的50％含水甲醇溶液中，加入氢氧化锂水合物(858mg，20.45mmol)，在室温搅拌35分钟。反应混合物中加入1N盐酸(20.4ml)，进行中和后，减压下浓缩至约半量。得到的水溶液用醋酸乙酯分2次洗净。水层部分用凝胶滤过柱层析(MCI GEL CHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到化合物(I-50)1.29g。结果见表21。表21
Figure A9719924800571
实施例No.   化合物No. R11 [α]D IR(cm-1) NMR
48-3 I-48 Bzl -55.9°(c＝0.508，MeOH，26℃)   (CD3OD)：8.93(1H，d，J＝2Hz)，7.35(5H，m，Ph)，7.30(1H，d，J＝2Hz)，5.15(12H，s)，5.11(1H，m)，4.90(1H，m)，4.49(1H，m)，4.31(1H，d，J＝8.6Hz)，3.90(1H，m)，3.60(1H，m)，3.17(2H，m)，2.25(1H，m)，1.97(3H，m)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)
49-3 I-49 iso-Pr -53.7°(c＝0.501，MeOH，25℃)  (CD3OD)：8.99(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，5.00(3H，m)，4.40(1H，m)，4.34(1H，d，J＝8.6Hz)，3.93(1H，m)，3.66(1H，m)，2.30(1H，m)，2.00(3H，m)，1.28(6H，t，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz).
50 I-50 H -52.0°(c＝1.01，H2O，23℃) (KBr)3398，3299，1749，1636，1523，1450，1230.  (CD3OD)：8.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40and7.33(total1H，d，J＝2.1Hz)，5.09(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.90(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝3.6，8.1Hz)，4.37and4.32(total1H，d，J＝8.Hz)，3.91(1H，m)，3.61(1H，m)，3.30(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.4，14.7Hz)，2.25(1H，m)，2.01and1.83(total3H，m)，1.25and1.18(total3H，d，J＝6.9Hz).
实施例51-第1步4-(N-苄氧羰基-L-脯氨酰基)吗啉(34)的制备
在N-苄氧羰基-L-脯氨酸(5g，20.06mmol)、吗啉(1.92ml，20.06mmol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(2.31g，20.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100ml)中，加入DCC(4.14g，20.06mmol)，在室温搅拌4小时。滤除析出的沉淀后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣溶解于醋酸乙酯，滤除不溶物。滤液用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水顺次洗净后，用硫酸镁干燥，减压下除去溶媒。残渣从醋酸乙酯-己烷混合液中结晶，得到化合物(34)(4.44g，69.5％)。
mp：142-143℃
[α]D＝-18.0°(c＝1，CHCl3，23℃)
IR(CHCl3)cm-1：1700，1660，1420.
NMR(CDCl3)：7.35(5H，m)，5.12(2H，m)，4.59and4.70(total1H，dd，J＝3.6，8.4Hz)，3.2
0-3.90(10H，m)，1.80-2.30(4H，m).
元素分析(C17H22N2O4)
计算值：C，64.13；H，6.96；N，8.80.
实测值：C，53.99；H，6.94；N，8.81.实施例51-第2步4-L-脯氨酰基-吗啉对甲苯磺酸盐(35)的制备
在化合物(35)(3.6g，11.31mmol)的甲醇(50ml)-水(10ml)溶液中，加入5％钯-碳(1.6g)以及p-甲苯磺酸水合物(2.15g，11.31mmol)，在室温通氢气3小时。滤除催化剂后，滤液减压下浓缩成固体，得到化合物(35)(4.31g，100％)。
mp：130-131℃
NMR(CD3OD)：7.70(2H，m)，7.24(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝6.2，8.4Hz)，3.20-3.80
(10H，m)，1.80-2.60(4H，m)，2.37(3H，s).
元素分析(C16H24N2O5S)
计算值：C，53.92；H，6.79；N，7.86；S，9.00.
实测值：C，53.91；H，6.73；N，7.97；S，8.99.实施例51-第3步4-[N-{N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]吗啉(36)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在HOBT(200mg，1.498mmol)、三乙基胺(2.1ml，14.98mmol)以及DCC(1.55g，7.49mmol)存在下，将化合物(35)(2.7g，7.57mmol)同N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(2.03g，7.57mmol)进行缩合反应。生成物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到化合物(36)(2.23g，67.1％)。
[α]D＝-23.1°(c＝0.91，CHCl3，25℃)
IR(CHCl3)cm-1：3433，1707，1644，1501，1441，1232，1167，1115.
NMR(CDCl3)：8.76(1H，d，J＝2Hz)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，5.46(1H，dJ＝9Hz)，4.83(2H，m
)，3.40-4.00(10H，m)，3.35(1H，dd，J＝5，14.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，1.70-
2.30(4H，m)，1.37(9H，s).
元素分析(C20H30N4O5S0.5H2O)
计算值：C，53.67；H，6.98；N，12.52；S，7.16.
实测值：C，53.71；H，7.07；N，12.34；S，7.17.实施例51-第4步4-[N-{3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]吗啉盐酸盐(37)的制备
在化合物(36)(1.5g，3.42mmol)的醋酸乙酯(17ml)溶液中，于冰冷下加入4N盐酸-醋酸乙酯溶液(17ml)，在同温度搅拌3小时。滤取析出的沉淀物后用醋酸乙酯洗净，得到化合物(37)(1.33g，94.4％)。
[α]D＝-39.1°(c＝1，MeOH，25℃)
IR(CHCl3)cm-1：3429，1741，1654，1610，1465，1370，1238，1111.
NMR(CD3OD)：9.86(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，4.98(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，4.
76(1H，t，J＝5.4Hz)，3.40-4.00(12H，m)，1.80-2.40(4H，m).实施例51-第5步4-[N-{N-(顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]吗啉(I-51)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羟基琥珀酰亚胺(240mg，2.07mmol)、DCC(470mg，2.28mmol)以及三乙基胺(1.16ml，8.28mmol)存在下，将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(300mg，2.07mmol)同化合物(37)(850mg，2.07mmol)进行缩合反应。得到化合物(I-51)560mg。结果见表22。
Figure A9719924800611
实施例52顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-N-(叔丁基)-L-脯氨酰胺(I-52)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羟基琥珀酰亚胺(87mg，0.76mmol)以及DCC(170mg，0.84mmol)存在下，将化合物(I-50)(300mg，0.76mmol)同叔丁基胺(110mg，1.52mmol)进行缩合反应，得到化合物(I-52)210mg。
同样地进行，合成化合物(I-53)。
以上的结果见表22。表22 N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸  5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲酯(38)的制备
用在Synthetic Commun.，22，1277(1992)记载的方法合成出的4-羟甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(651mg，5mmol)和叔丁氧羰基-L-脯氨酸(1.07g，5mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)的THF溶液(20ml)中，加入DCC(1.14g，5.5mmol)，在室温下搅拌16小时。滤除析出的沉淀物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣用硅胶柱层析(己烷∶丙酮＝4∶1)精制，得到化合物(38)(1.33g，81.2％)。NMR(CDCl3)：4.8-5.0(2H，m)，4.2-4.4(1H，m)，3.3-3.6(2H，m)，2.19和2.17(总计3H，s)，1.93(2H，m)，1.66(2H，m)，1.45-1.39(9H，s)实施例54-第2步L-脯氨酸  5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯三氟醋酸盐(39)的制备
在化合物(38)(360mg，1.1mmol)中，于冰冷下加入三氟醋酸(2.5ml)，放置45分钟。在反应混合物中加甲苯，减压下浓缩成固体，得到化合物(39)490mg。得到的残渣不经精制即用于下面的反应。NMR(CDCl3)：5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，4.97(1H，d，J＝14.1Hz)，4.53(1H，m)，3.52(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(3H，s)，2.14(3H，m)实施例54-第3步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸  5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯(I-54)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羟基琥珀酰亚胺(127mg，1.1mmol)、DCC(227mg，1.1mmol)以及三乙基胺(0.56ml，4mmol)存在下，将化合物(29)(299mg，1mmol)同化合物(39)(130mg，0.76mmol)进行缩合反应，得到化合物(I-54)162mg(30％)。化学构造式表示如下。
Figure A9719924800641
[α]D＝-56.2°(c＝0.502，H2O，26℃).
NMR(CD3OD)：8.97and8.96(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.39and7.32(total1H，d，J＝2.1H
z)，5.09(1H，m)，4.96(2H，s)，4.90(1H，m)，4.46(t1H，m)，4.31(1H，t，J＝8.7Hz)，3.92(1H，
m)，3.61(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝5.4，14.7Hz)，3.16(1H，dd，J＝8.4，14.7Hz)，2.27(1H，m
)，2.17(3H，s)，2.00(3H，m)，1.23and1.18(total3H，d，J＝6.6Hz).
    元素分析(C21H24N4O9S1.1H2O)
    计算值：C，47.74；H，5.00；N，10.60；S，6.07
    实测值：C，47.78；H，5.04；N，10.67；S，5.97.实施例55-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2S-氰基吡咯烷(40)的制备
用在Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1163(1996)记载的方法合成出的2S-氰基吡咯烷p-甲苯磺酸盐(440mg，1.62mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(440mg，1.62mmol)，在N-羟基琥珀酰亚胺(190mg，1.62mmol)、DCC(370mg，1.78mmol)以及三乙基胺(0.46ml，3.24mmol)存在下，进行缩合反应，得到化合物(40)180mg(31.5％)。
[α]D＝-37.2°(c＝0.503，CHCl3，26℃)
IR(Nujol)cm-1：2246，1697，1645，1162.
NMR(CDCl3)：8.79(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，5.41(1H，d，J＝8.2Hz)，4.79(1H，
dd，J＝7，8.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝3.6，6.9Hz)，3.62(1H，m)，3.35(1H，m)，3.22(2H，d，J＝7
Hz)，1.90-2.3(4H，m)，1.40(9H，s).
元素分析(C16H22N4O3S)
计算值：C，54.84；H，6.33；N，15.99；S，9.15.
实测值：C，54.64；H，6.30；N，15.80；S，8.95.实施例55-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(S)-氰基吡咯烷三氟醋酸盐(41)的制备
在化合物(40)(500mg，1.43mmol)中，于冰冷下加入三氟醋酸(5ml)，搅拌90分钟。在反应混合物中加甲苯，减压下浓缩成固体，得到化合物(41)970mg。得到的残渣不经精制即用于下面的反应。NMR(CDCl3)：8.85(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，4.78(1H，dd，J＝4.8，6.6Hz)，4.62(1H，t，J＝6.6Hz)，3.10-3.70(4H，m)，1.80-2.3(4H，m)实施例55-第3步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(S)-氰基吡咯烷(I-55)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羟基琥珀酰亚胺(160mg，1.43mmol)、DCC(320mg，1.57mmol)以及三乙基胺(0.6ml，4.29mmol)存在下，将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4甲酸(210mg，1.43mmol)同化合物(41)(970mg，1.43mmol)进行缩合反应，得到化合物(I-55)330mg。结果见表23。
Figure A9719924800661
实施例56顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨醇(I-56)的制备
与化合物(34)的合成的情况同样进行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羟基琥珀酰亚胺(127mg，1.1mmol)、DCC(227mg，1.1mmol)以及三乙基胺(0.15ml，1.1mmol)存在下，将化合物(29)(299mg，1mmol)同脯氨醇(101mg，1mmol)进行缩合反应，得到化合物(I-56)162mg。结果见表23。表23
Figure A9719924800671
 实施例No.  化合物No. R14 [α]D NMR
55- I-55 -CN -35.0°(c＝1.007，MeOH，25℃) (CD3OD)：8.98(1H，d，J＝2Hz)，7.35(1H，d，J＝2.1Hz)，4.90-5.00(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝8，3.6Hz)，4.34(1H，d，J＝8.4Hz)，3.77(1H，m)，3.43(1H，m)，3.30(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝7.2，14.Hz)，2.10(4H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz).
56 I-56 -CH2OH -10.7°(c＝0.506，H2O，26℃) (CD3OD)：8.98and8.95(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.36and7.35(1H，d，J＝2.1Hz)，5.21and5.06(1H，t，J＝7.5Hz)，4.91(1H，m)，4.37and4.35(total1H，d，J＝8.7Hz)，4.06(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝3.9，10.8Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，10.8Hz)，3.40(1H，m)，3.25(2H，m)，1.6-2.0(4H，m)，1.25and1.22(total3H，d，J＝6.3Hz).
Figure A9719924800681
实施例57-第1步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸  对甲苯磺酸盐(43)的制备
在用文献记载的方法(Synth.Commun，，20，3507(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(42，21.79g，80mmol)中，加入三氟醋酸(80ml)，于冰冷搅拌2小时。接着在反应混合物中加入对甲苯磺酸水合物(15.22g，80mmol)，在室温搅拌30分钟。反应混合物减压下浓缩成固体。得到的残渣加水以及甲醇，通过减压下浓缩成固体除去过剩的三氟醋酸。在得到的残渣中加醚，滤取析出的结晶，得到化合物(43)29.8g(定量)。NMR(CD3OD)：9.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝4.8and7.6Hz)，3.45(2H，m)，2.37(3H，s).实施例57-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯甲酯  对甲苯磺酸盐(44)的制备
在化合物(43)38.85g(112.8mmol)的乙醇(200ml)-THF(600ml)溶液中，于室温下一边搅拌一边在30分钟内每次少量加入二苯二重氮甲烷(39g，201mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时后，再次加二苯二偶氮甲烷(10g，51.5mmol)，搅拌1J时。在反应混合物中加醋酸(0.1ml)以分解过剩的试剂后，减压下浓缩成固体，除去溶剂。得到的残渣(92g)加乙醚(1L)，使其结晶，得到化合物(44)49.05g(96.1％)。
mp：139-140℃
[α]D＝-34.7°(c＝1.006，CHCl3，23℃)
IR(KBr)cm-1：1753，1602，1512，1496，1260，1224，1171，1124，1036，1012.
NMR(CD3OD)：8.92(1H，d，J＝2Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62
(1H，t，J＝5.8Hz)，3.47(2H，d，J＝5.8Hz)，2.36(3H，s).
元素分析(C26H26N2O5S2)
计算值：C，61.16；H，5.13；N，5.49；S，12.56.
实测值：C，61.14；H，5.32；N，5.41；S，12.46.实施例57-第3步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯基甲酯(45)的制备
在顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸13.95g(96.14mmol)、化合物(44)49.09g(96.14mmol)、N-羟基苯并三唑2.6g(19.23mmol)以及三乙基胺14.1ml(101mmol)的THF(1L)溶液中，于冰冷下加入DCC(20.83g，101mmol)。在同一温度下搅拌10分钟后除去冰浴，在室温再搅拌20分钟。除去析出的沉淀物后，滤液减压下浓缩成固体，得到油状残渣(82.7g)。残渣在醋酸乙酯(700ml)中加热溶解，滤除不溶物。滤液用碳酸钠水溶液以及水的顺序洗净。在有机层加甲醇(20ml)后，用硫酸镁干燥，减压下一直浓缩至少量。滤取析出的结晶，用醋酸乙酯-乙醚(2∶3)混合溶液洗净，得到化合物(45)35.69g(79.8％)。
进一步将母液减压浓缩成固体后，从醋酸乙酯-乙醚混合液中结晶，得到化合物(45)2.62g(5.9％)。
mp：176-177℃
[α]D＝-39.2°(c＝1.007，CHCl3，24℃)
IR(KBr)cm-1：1739，1681，1508，1453，1386，1237，1193，1089.
NMR(CDCl3)：8.71(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(10H，m)，6.82(1H，
s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.79(1H，s)，5.12(1H，m)，4.94(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝1.8and
9.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.7and15Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.5and15Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3
Hz).
元素分析(C24H23N3O5S)
计算值：C，61.92；H，4.98；N，9.03；S，6.89.
实测值：C，61.95；H，5.01；N，8.94；S，6.62实施例57-第4步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(46)的制备
在化合物(45)41.24g(88.59mmol)中，于冰冷下加入甲氧基苯(240ml)以及三氟醋酸(120ml)，搅拌15分钟。除去冰浴后再在室温搅拌2小时30分钟。反应混合物减压下浓缩成固体，在得到的油状残渣中加乙醚(500ml)，进行粉末化，滤取。得到的粉末在水(50ml)-甲醇(300ml)混合液中加热溶解，滤除不溶物。滤液减压下一直浓缩至少量，加种晶以及甲醇，在室温放置3天。滤取析出的结晶，得到化合物(46)14.89g(56.1％)。母液减压浓缩成固体后，再从甲醇-乙醚混合液中结晶，得到化合物(46)10.3g(38％)。
mp：214-215℃
[α]D＝-4.2°(c＝0.5，H2O，22℃)
IR(KBr)cm-1：1753，1707，1655，1548，1529，1409，1343，1264，1236，1102，1092.
NMR(DMSO-d6)：9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.38(1H，
d，J＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24
(1H，dd，J＝5.1and15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4and15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).
元素分析(C11H13N3O5S)
计算值：C，44.14；H，4.38；N，14.04；S，10.71
实测值：C，43.94；H，4.478；N，14.09；S，10.58.实施例57-第5步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(R)-甲基吡咯烷(I-57)的制备
(A法)在化合物(46)12.1g，(40.48mM)以及N-羟基琥珀酰亚胺(4.66g，40.48mM)的THF(242ml)混悬液中，冰冷下加入DCC(8.35g，40.48mM)，搅拌30分钟。除去冰浴，再在室温搅拌2小时。在用文献记载的方法(Tetrahedron，27，2599(1971))合成出的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(5.42g)以及三乙基胺(8.46ml，60.72mM)的THF(121ml)混悬液中，在室温下加入得到的化合物(46)的N-羟基琥珀酰亚胺酯溶液。反应混合物继续搅拌15小时。除去析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。残渣(24.6g)溶解于水(150ml)中，滤去不溶物。滤液用凝胶过滤柱层析(MCI GelCHP-20P，600ml)精制。收集在40％含水甲醇溶液中馏出的馏分，得到化合物(I-57)的粗品8.87g。接着用硅胶柱层析(氯仿-甲醇混合液)精制后，冷冻干燥，得到化合物(I-57)5.37g(35.7％)。
mp：192-194℃
[α]D＝-1.9°(c＝1.005，H2O，25℃)
IR(KBr)cm-1：1755，1675，1625，1541，1516，1448，1232，1097.
NMR(CD3OD)：8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19and5.04(total1H，
each t，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.36and4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07
and3.92(total 1H，each m)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，
1.28and 1.22(total 3H，each d，J＝6.6Hz)，1.21and1.02(total 3H，each d，J＝6.6Hz).
元素分析(C16H22N4O4SH2O)
计算值：C，49.99；H，6.29；N，14.57；S，8.34.
实测值：C，49.99；H，6.29；N，14.79；S，8.36.
(B法)在化合物(46)10g(33.41mol)以及N-羟基琥珀酰亚胺(4.04g，35.08mM)的DMF(45ml)-THF(360ml)混合液中，于冰冷下加入DCC(7.24g，35.08mM)，搅拌4小时。在这个反应混合物中于冰冷下加入用文献的方法(Helv.Chim.Acta，34，2202(1951))合成出的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷的对甲苯磺酸盐(8.6g)以及三乙基胺(9.32ml，66.82mmol)的THF(11ml)溶液。在同温度下搅拌4小时后，除去冰浴，继续搅拌48小时。除去析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。残渣(38g)溶解于水(220ml)中，滤去不溶物。滤液用凝胶过滤柱层析(MCI Gel CHP-20P，600ml)精制。收集在40％含水甲醇溶液中溜出的流分，从水中结晶，得到与在(A)法得到的化合物同一样的化合物(I-56)6.94g(56.7％)。实施例58-第1步3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸  对甲苯磺酸盐(48)的制备
将用文献记载的方法(J.Am.Chem.Soc.，73，2935(1955))得到的3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸  盐酸盐(47)17.16g(70mmol)，溶解于精制水(100ml)，慢慢吸附于离子交换树脂Amberlite IR-120B(Organo公司制造)(120ml，H+型)的柱上。柱水洗后，收集用氨水洗脱馏出的组分，得到化合物(47)的游离碱(11.04g)。
NMR(D2O)：8.98(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，4.08(1H，dd，J＝4.8and7.8H
z)，3.45(1H，dd，J＝4.8and15.3Hz)，3.33(1H，dd，J＝7.8and15.3Hz).
将游离碱(11.04g)混悬于水(50ml)之后，加入溶解在水(50ml)中的对甲苯磺酸水合物(12.19g)的溶液，搅拌。混合物减压下浓缩成固体，得到糖浆状的残渣(24.43g)。在残渣中加甲醇(10ml)以及乙醚(300ml)，滤取析出的结晶，得到化合物(48)21.84g(98.9％)。NMR(CD3OD)：9.00(1H，d，J＝2.1Hz)，7.71(2H，m)，7.46(1H，J＝2.1Hz)，7.23(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝4.5and7.5Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.5and15.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝7.5and15.9Hz)，2.36(3H，s).实施例58-第2步3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸二苯基甲酯对甲苯磺酸盐(49)的制备
将化合物(48)21.84g(123.6mmol)加温溶解于乙醇(200ml)以及THF(100ml)之后，在冰冷下于35分钟内每次少量将二苯基重氮甲烷(24g，123.6mmol)分次加入.除去冷浴，继续在室温搅拌1小时。在反应混合物中加醋酸(0.1ml)，分解过剩的试剂后，减压下浓缩成固体。残渣从乙醚以及乙醇的混合液中结晶，得到化合物(49)31.63g(97.7％)。
mp：148-149℃
IR(KBr)cm-1：1755，1607，1516，1493，1216，1202，1181，1125，1088，1066，1036，
1011.
NMR(CD3OD)：8.92(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62
(1H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，d，J＝6Hz)，2.36(3H，s).
元素分析(C26H26N2O5S2)
计算值：C，61.16；H，5.13；N，5.49；S，12.56.
实测值：C，60.98；H，5.06；N，5.45；S，12.40.实施例58-第3步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯甲酯(45)以及顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酸二苯甲酯(50)的制备
将顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(8.14g，56.07mmol)和化合物(49)28.63g(56.07mmol)，在DMF(100ml)-THF(580ml)混合液中，与第3步的情况同样进行，在N-羟基苯并三唑(1.52g，11.21mM)以及三乙基胺(8.21ml，58.87mmol)的存在下，用DCC(12.15g，58.87mmol)进行缩合。除去从反应混合物中析出的不溶物后，滤液减压下浓缩成固体。得到的残渣加温溶解于醋酸乙酯(400ml)中，滤去不溶物。滤液用碳酸钠水溶液以及水的顺序洗净。醋酸乙酯层放置一夜，滤取析出的结晶后，从醋酸乙酯-甲醇混合液中重结晶，得到化合物(50)4.6g(17.6％)。
mp：203-204℃
[α]D＝+27.5°(c＝1，DMF，22℃)
IR(KBr)cm-1：1754，1738，1664，1523，1381，1228，1207，1171，1100.
NMR(DMSO-d6)：9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，s)，7.2-7.4
(1H，m)，6.79(1H，s)，5.00(1H，m)，4.68(1H，m)，4.19(1H，d，J＝8.4Hz)，3.2-3.4(1H，m)，
3.16(1H，dd，J＝9.3and14.4Hz)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz).
元素分析(C24H23N3O5S)
计算值：C，61.92；H，4.98；N，9.03；S，6.89
实测值：C，61.60；H，5.04；N，9 22：S，6.96.
将滤取结晶之后的母液减压浓缩，如滤取析出的结晶的话，即可得到化合物(50)以及(45)的混合物17.26g(76.1％)。混合物从甲醇-醋酸乙酯混合液中结晶时，又可得到化合物(50)3.92g(15％)。母液减压下浓缩成固体后，从丙酮-乙醚混合液中结晶，得到与在实施例57-第3步得到的物质同样的化合物(45)6.21g(23.7％)。实施例58-第4步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酸
将化合物(50)4.1g(8.81mmol)，与实施例57-第4步的情况同样地进行，用三氟醋酸-甲氧基苯处理，经脱二苯基甲酯化，即可得到化合物(51)206g(78.3％)。
mp：214℃
[α]D＝+6.9°(c＝0.5，DMF，22℃)
IR(KBr)cm-1：1753，1708，1657，1560，1413，1343，1280，1241，1175，1095.
NMR(DMSO-d6)：9.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(1H，
d，J＝8.4Hz)，4.6-4.8(2H，m)，4.18(1H，d，J＝8.4Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.2and15Hz)，
3.10(1H，dd，J＝9.9Hz and 15Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz).
元素分析(C11H13N3O5S)
计算值：C，44.14；H，4.38；N，14.04；S，10.71.
实测值：C，44.08；H，4.39；N，14.04；S，10.71.实施例58-第5步顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酰基-2(R)-甲基吡咯烷(I-58)的制备
将化合物(51)和2(R)-甲基吡咯烷的对甲苯磺酸盐，与实施例57-第5步的情况同样地进行，在DMF-THF混合液中，N-羟基琥珀酰亚胺、DCC以及三乙基胺存在下进行缩合反应，得到化合物(I-58)。
mp：170-172℃
[α]D＝-16.2°(c＝1.014，MeOH，25℃)
IR(KBr)cm-1：1749，1661，1637，1538，1441，1381，1264.
NMR(CD3OD)：8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19and5.04(total1H，ea
ch t，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.36and4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07and
3.92(total1H，each m)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，1.28
and 1.22(total 3H，each d，J＝6.6Hz)，1.21and1.02(total 3H，each d，J＝6.6Hz).
元素分析(C16H22N4O4SH2O)
计算值：C，49.99；H，6.29；N，14.57；S，8.34.
实测值：C，52.40；H，5.98；N，15.19；S.8.77.
使用在以上记载的方法，可以合成在以下表示的化合物。表24
Figure A9719924800761
 实施例No.     Y   实施例No.     Y
    59     Et     83     -CONHMe
    60     n-Pr     84     -CON(Me)2
    61     i-Pr     85     -CON(Me)(Et)
    62     c-Pr     86     -CON(Et)2
    63     n-Bu     87     -CH2-(c-Pr)
    64     sec-Bu     88     -CH2-(c-Bu)
    65     i-Bu     89     -CH2-(c-Pen)
    66     t-Bu     90     -CH2-(c-Hex)
    67     c-Bu     91     -CH2CN
    68     n-Pen     92     -CH2CHO
    69     c-Pen     93     -CH2COOH
    70     n-Hex     94     -CH2COOMe
    71     c-Hex     95     -CH2COOEt
    72     -COOMe     96     -CH2COO(n-Pr)
    73     -COOEt     97     -CH2COO(i-Pr)
    74     -COO(n-Pr)     98     -CH2COO(c-Pr)
    75     -COO(c-Pr)     99     -CH2CF3
    76     -COO(n-Bu)     100     -CH2CONH2
    77     -COO(c-Bu)     101     -CH2C(O)CH3
    78     -COO(c-Pen)     102     -CH2C(O)Et
    79     -COO(c-Hex)     103     -CH2C(O)Pr
    80     -COO(n-Dec)     104     -CH2Ph
    81     -COO(4-Me-Ph)     105     -CH2(4-Me-Ph)
    82     -COOPh     106     -CH2SH
表25
Figure A9719924800771
 实施例No.     Y  实施例No.     Y
    107     -CH2SMe     131     -CH2PO(OH)2
    108     -CH2NO2     132     -CH2PO(OH)
    109     -CH2NH2     133     -CH2PO(OMe)2
    110     -CH2NHMe     134     -CH2CH2OH
    111     -CH2N(Me)2     135     -CH2CH2OMe
    112     -CH2N(Me)(Et)     136     -CH2CH2CN
    113     -CH2OC(O)CH3     137     -CH2CH2CHO
    114     -CH2OC(O)Et     138     -CH2CH2COOH
    115     -CH2OC(O)Ph     139     -CH2CH2COOMe
    116     -CH2OMe     140     -CH2CH2CONH2
    117     -CH2OEt     141     -CHCH2NO2
    118     -CH2O(n-Pr)     142     -(CH2)3CN
    119     -CH2O(c-Pr)     143     -(CH2)3CHO
    120     -CH2O(n-Bu)     144     -(CH2)3COOH
    121     -CH2O(t-Bu)     145     -(CH2)3COOMe
    122     -CH2O(c-Pen)     146     -(CH2)3CONH2
    123     -CH2O(c-Hex)     147     -(CH2)3NO2
    124     -CH2OPh     148     -CH2-(1-吡咯烷基)
    125     -CH2SO3H     149     -CO-(1-哌啶基)
    126     -CH2SO3Me     150     -CO-(1-哌嗪基)
    127     -CH2SO2Me     151     -CO-(1-吡咯基)
    128     -CH2SO2Ph     152     -CO-(1-Imidazolizinyl)
    129     -CH2SOMe     153     -CO-(1-吲哚基)
    130     -CH2SOEt     154     -CO-(1-咪唑基)
表26
Figure A9719924800781
  实施例No.     Y  实施例No.     Y
    155     Me     179     -CH2CN
    156     Et     180     -CH2CHO
    157     n-Pr     181     -CH2COOH
    158     i-Pr     182     -CH2COOMe
    159     c-Pr     183     -CH2COOEt
    160     n-Bu     184     -CH2COO(n-Pr)
    161     i-Bu     185     -CH2COO(i-Pr)
    162     sec-Bu     186     -CH2COO(c-Pr)
    163     c-Bu     187     -CH2COOPh
    164     n-Pen     188     -CH2CONH2
    165     c-Pen     189     -CH2C(O)CH3
    166     n-Hex     190     -CH2C(O)Et
    167     c-Hex     191     -CH2C(O)Pr
    168     -COOMe     192     -CH2SH
    169     -COOEt     193     -CH2SMe
    170     -COO(n-Pr)     194     -CH2NO2
    171     -COO(c-Pr)     195     -CH2NH2
    172     -COO(n-Bu)     196     -CH2NHMe
    173     -COO(c-Bu)     197     -CH2N(Me)2
    174     -COO(c-Pen)     198     -CH2OC(O)CH3
    175     -COO(c-Hex)     199     -CH2OC(O)Et
    176     -CONHMe     200     -CH2OC(O)Ph
    177     -CON(Me)2     201     -CH2-(1-吡咯烷基)
    178     -CON(Me)(Et)     202     -CO-(1-哌啶基)
表27
Figure A9719924800791
 实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  203   H     Me   227   Me     Me
  204   H     Et   228   Me     Et
  205   H     n-Pr   229   Me     n-Pr
  206   H     i-Pr   230   Me     i-Pr
  207   H     c-Pr   231   Me     c-Pr
  208   H     n-Bu   232   Me     n-Bu
  209   H     i-Bu   233   Me     i-Bu
  210   H     sec-Bu   234   Me     sec-Bu
  211   H     t-Bu   235   Me     t-Bu
  212   H     -COOH   236   Me     -COOH
  213   H     -COOMe   237   Me     -COOMe
  214   H     -CONH2   238   Me     -CONH2
  215   H     -CONHMe   239   Me     -CONHMe
  216   H     -CN   240   Me     -CN
  217   H     -CH2OH   241   Me     -CH2OH
  218   H     -CH2OMe   242   Me     -CH2OMe
  219   H     -CH2COOH   243   Me     -CH2COOH
  220   H     -CH2COOMe   244   Me     -CH2COOMe
  221   H     -CH2COPh   245   Me     -CH2COPh
  222   H     -CH2CONH2   246   Me     -CH2CONH2
  223   H     -CH2CN   247   Me     -CH2CN
  224   H     -CH2CHO   248   Me     -CH2CHO
  225   H     -CH2CF3   249   Me     -CH2CF3
  226   H     -CH2SH   250   Me     -CH2SH
表28
Figure A9719924800801
   实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
   251   H     Me   275   Me     Me
   252   H     Et   276   Me     Et
   253   H     n-Pr   277   Me     n-Pr
   254   H     i-Pr   278   Me     i-Pr
   255   H     c-Pr   279   Me     c-Pr
   256   H     n-Bu   280   Me     n-Bu
   257   H     i-Bu   281   Me     i-Bu
   258   H     sec-Bu   282   Me     sec-Bu
   259   H     t-Bu   283   Me     t-Bu
   260   H     -COOH   284   Me     -COOH
   261   H     -COOMe   285   Me     -COOMe
   262   H     -CONH2   286   Me     -CONH2
   263   H     -CONHMe   287   Me     -CONHMe
   264   H     -CN   288   Me     -CN
   265   H     -CH2OH   289   Me     -CH2OH
   266   H     -CH2OMe   290   Me     -CH2OMe
   267   H     -CH2COOH   291   Me     -CH2COOH
   268   H     -CH2COOMe   292   Me     -CH2COOMe
   269   H     -CH2COPh   293   Me     -CH2COPh
   270   H     -CH2CONH2   294   Me     -CH2CONH2
   271   H     -CH2CN   295   Me     -CH2CN
   272   H     -CH2CHO   296   Me     -CH2CHO
   273   H     -CH2CF3   297   Me     -CH2CF3
   274   H     -CH2SH   298   Me     -CH2SH
表29
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  299   H     Me   323   Me     Me
  300   H     Et   324   Me     Et
  301   H     n-Pr   325   Me     n-Pr
  302   H     i-Pr   326   Me     i-Pr
  303   H     c-Pr   327   Me     c-Pr
  304   H     n-Bu   328   Me     n-Bu
  305   H     i-Bu   329   Me     i-Bu
  306   H     sec-Bu   330   Me     sec-Bu
  307   H     t-Bu   331   Me     t-Bu
  308   H     -COOH   332   Me     -COOH
  309   H     -COOMe   333   Me     -COOMe
  310   H     -CONH2   334   Me     -CONH2
  311   H     -CONHMe   335   Me     -CONHMe
  312   H     -CN   336   Me     -CN
  313   H     -CH2OH   337   Me     -CH2OH
  314   H     -CH2OMe   338   Me     -CH2OMe
  315   H     -CH2COOH   339   Me     -CH2COOH
  316   H     -CH2COOMe   340   Me     -CH2COOMe
  317   H     -CH2COPh   341   Me     -CH2COPh
  318   H     -CH2CONH2   342   Me     -CH2CONH2
  319   H     -CH2CN   343   Me     -CH2CN
  320   H     -CH2CHO   345   Me     -CH2CHO
  321   H     -CH2CF3   346   Me     -CH2CF3
  322   H     -CH2SH   347   Me     -CH2SH
表30
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  348   H     Me   372   Me     Me
  349   H     Et   373   Me     Et
  350   H     n-Pr   374   Me     n-Pr
  351   H     i-Pr   375   Me     i-Pr
  352   H     c-Pr   376   Me     c-Pr
  353   H     n-Bu   377   Me     n-Bu
  354   H     i-Bu   378   Me     i-Bu
  355   H     sec-Bu   379   Me     sec-Bu
  356   H     t-Bu   380   Me     t-Bu
  357   H     -COOH   381   Me     -COOH
  358   H     -COOMe   382   Me     -COOMe
  359   H     -CONH2   383   Me     -CONH2
  360   H     -CONHMe   384   Me     -CONHMe
  361   H     -CN   385   Me     -CN
  362   H     -CH2OH   386   Me     -CH2OH
  363   H     -CH2OMe   387   Me     -CH2OMe
  364   H     -CH2COOH   388   Me     -CH2COOH
  365   H     -CH2COOMe   389   Me     -CH2COOMe
  366   H     -CH2COPh   390   Me     -CH2COPh
  367   H     -CH2CONH2   391   Me     -CH2CONH2
  368   H     -CH2CN   392   Me     -CH2CN
  369   H     -CH2CHO   393   Me     -CH2CHO
  370   H     -CH2CF3   394   Me     -CH2CF3
  371   H     -CH2SH   395   Me     -CH2SH
表31
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  396   H     Me   420   Me     Me
  397   H     Et   421   Me     Et
  398   H     n-Pr   422   Me     n-Pr
  399   H     i-Pr   423   Me     i-Pr
  400   H     c-Pr   424   Me     c-Pr
  401   H     n-Bu   425   Me     n-Bu
  402   H     i-Bu   426   Me     i-Bu
  403   H     sec-Bu   427   Me     sec-Bu
  404   H     t-Bu   428   Me     t-Bu
  405   H     -COOH   429   Me     -COOH
  406   H     -COOMe   430   Me     -COOMe
  407   H     -CONH2   431   Me     -CONH2
  408   H     -CONHMe   432   Me     -CONHMe
  409   H     -CN   433   Me     -CN
  410   H     -CH2OH   434   Me     -CH2OH
  411   H     -CH2OMe   435   Me     -CH2OMe
  412   H     -CH2COOH   436   Me     -CH2COOH
  413   H     -CH2COOMe   437   Me     -CH2COOMe
  414   H     -CH2COPh   438   Me     -CH2COPh
  415   H     -CH2CONH2   439   Me     -CH2CONH2
  416   H     -CH2CN   440   Me     -CH2CN
  417   H     -CH2CHO   441   Me     -CH2CHO
  418   H     -CH2CF3   442   Me     -CH2CF3
  419   H     -CH2SH   443   Me     -CH2SH
表32
Figure A9719924800841
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  444   H     Me   468   Me     Me
  445   H     Et   469   Me     Et
  446   H     n-Pr   470   Me     n-Pr
  447   H     i-Pr   471   Me     i-Pr
  448   H     c-Pr   472   Me     c-Pr
  449   H     n-Bu   473   Me     n-Bu
  450   H     i-Bu   474   Me     i-Bu
  451   H     sec-Bu   475   Me     sec-Bu
  452   H     t-Bu   476   Me     t-Bu
  453   H     -COOH   477   Me     -COOH
  454   H     -COOMe   478   Me     -COOMe
  455   H     -CONH2   479   Me     -CONH2
  456   H     -CONHMe   480   Me     -CONHMe
  457   H     -CN   481   Me     -CN
  458   H     -CH2OH   482   Me     -CH2OH
  459   H     -CH2OMe   483   Me     -CH2OMe
  460   H     -CH2COOH   484   Me     -CH2COOH
  461   H     -CH2COOMe   485   Me     -CH2COOMe
  462   H     -CH2COPh   486   Me     -CH2COPh
  463   H     -CH2CONH2   487   Me     -CH2CONH2
  464   H     -CH2CN   488   Me     -CH2CN
  465   H     -CH2CHO   489   Me     -CH2CHO
  466   H     -CH2CF3   490   Me     -CH2CF3
  467   H     -CH2SH   491   Me     -CH2SH
表33
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  492   H     Me   516   Me     Me
  493   H     Et   517   Me     Et
  494   H     n-Pr   518   Me     n-Pr
  495   H     i-Pr   519   Me     i-Pr
  496   H     c-Pr   520   Me     c-Pr
  497   H     n-Bu   521   Me     n-Bu
  498   H     i-Bu   522   Me     i-Bu
  499   H     sec-Bu   523   Me     sec-Bu
  500   H     t-Bu   524   Me     t-Bu
  501   H     -COOH   525   Me     -COOH
  502   H     -COOMe   526   Me     -COOMe
  503   H     -CONH2   527   Me     -CONH2
  504   H     -CONHMe   528   Me     -CONHMe
  505   H     -CN   529   Me     -CN
  506   H     -CH2OH   530   Me     -CH2OH
  507   H     -CH2OMe   531   Me     -CH2OMe
  508   H     -CH2COOH   532   Me     -CH2COOH
  509   H     -CH2COOMe   533   Me     -CH2COOMe
  510   H     -CH2COPh   534   Me     -CH2COPh
  511   H     -CH2CONH2   535   Me     -CH2CONH2
  512   H     -CH2CN   536   Me     -CH2CN
  513   H     -CH2CHO   537   Me     -CH2CHO
  514   H     -CH2CF3   538   Me     -CH2CF3
  515   H     -CH2SH   539   Me     -CH2SH
表34
Figure A9719924800861
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
540 H Me 564 Me Me
  541   H     Et   565   Me     Et
  542   H     n-Pr   566   Me     n-Pr
  543   H     i-Pr   567   Me     i-Pr
  544   H     c-Pr   568   Me     c-Pr
  545   H     n-Bu   569   Me     n-Bu
  546   H     i-Bu   570   Me     i-Bu
  547   H     sec-Bu   571   Me     sec-Bu
  548   H     t-Bu   572   Me     t-Bu
  549   H     -COOH   573   Me     -COOH
  550   H     -COOMe   574   Me     -COOMe
  551   H     -CONH2   575   Me     -CONH2
  552   H     -CONHMe   576   Me     -CONHMe
  553   H     -CN   577   Me     -CN
  554   H     -CH2OH   578   Me     -CH2OH
  555   H     -CH2OMe   579   Me     -CH2OMe
  556   H     -CH2COOH   580   Me     -CH2COOH
  557   H     -CH2COOMe   581   Me     -CH2COOMe
  558   H     -CH2COPh   582   Me     -CH2COPh
  559   H     -CH2CONH2   583   Me     -CH2CONH2
  560   H     -CH2CN   584   Me     -CH2CN
  561   H     -CH2CHO   585   Me     -CH2CHO
  562   H     -CH2CF3   586   Me     -CH2CF3
  563   H     -CH2SH   587   Me     -CH2SH
表35
Figure A9719924800871
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  588   H     Me   612   Me     Me
  589   H     Et   613   Me     Et
  590   H     n-Pr   614   Me     n-Pr
  591   H     i-Pr   615   Me     i-Pr
  592   H     c-Pr   616   Me     c-Pr
  593   H     n-Bu   617   Me     n-Bu
  594   H     i-Bu   618   Me     i-Bu
  595   H     sec-Bu   619   Me     sec-Bu
  596   H     t-Bu   620   Me     t-Bu
  597   H     -COOH   621   Me     -COOH
  598   H     -COOMe   622   Me     -COOMe
  599   H     -CONH2   623   Me     -CONH2
  600   H     -CONHMe   624   Me     -CONHMe
  601   H     -CN   625   Me     -CN
  602   H     -CH2OH   626   Me     -CH2OH
  603   H     -CH2OMe   627   Me     -CH2OMe
  604   H     -CH2COOH   628   Me     -CH2COOH
  605   H     -CH2COOMe   629   Me     -CH2COOMe
  606   H     -CH2COPh   630   Me     -CH2COPh
  607   H     -CH2CONH2   631   Me     -CH2CONH2
  608   H     -CH2CN   632   Me     -CH2CN
  609   H     -CH2CHO   633   Me     -CH2CHO
  610   H     -CH2CF3   634   Me     -CH2CF3
  611   H     -CH2SH   635   Me     -CH2SH
表36
Figure A9719924800881
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  636   H     Me   661   Me     Me
  637   H     Et   662   Me     Et
  638   H     n-Pr   663   Me     n-Pr
  639   H     i-Pr   664   Me     i-Pr
  640   H     c-Pr   665   Me     c-Pr
  641   H     n-Bu   666   Me     n-Bu
  642   H     i-Bu   667   Me     i-Bu
  643   H     sec-Bu   668   Me     sec-Bu
  645   H     t-Bu   669   Me     t-Bu
  646   H     -COOH   670   Me     -COOH
  647   H     -COOMe   671   Me     -COOMe
  648   H     -CONH2   672   Me     -CONH2
  649   H     -CONHMe   673   Me     -CONHMe
  650   H     -CN   674   Me     -CN
  651   H     -CH2OH   675   Me     -CH2OH
  652   H     -CH2OMe   676   Me     -CH2OMe
  653   H     -CH2COOH   677   Me     -CH2COOH
  654   H     -CH2COOMe   678   Me     -CH2COOMe
  655   H     -CH2COPh   679   Me     -CH2COPh
  656   H     -CH2CONH2   680   Me     -CH2CONH2
  657   H     -CH2CN   681   Me     -CH2CN
  658   H     -CH2CHO   682   Me     -CH2CHO
  659   H     -CH2CF3   683   Me     -CH2CF3
  660   H     -CH2SH   684   Me     -CH2SH
表37
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  685   H     Me   709   Me     Me
  686   H     Et   710   Me     Et
  687   H     n-Pr   711   Me     n-Pr
  688   H     i-Pr   712   Me     i-Pr
  689   H     c-Pr   713   Me     c-Pr
  690   H     n-Bu   714   Me     n-Bu
  691   H     i-Bu   715   Me     i-Bu
  692   H     sec-Bu   716   Me     sec-Bu
  693   H     t-Bu   717   Me     t-Bu
  694   H     -COoH   718   Me     -COOH
  695   H     -COOMe   719   Me     -COOMe
  696   H     -CONH2   720   Me     -CONH2
  697   H     -CONHMe   721   Me     -CoNHMe
  698   H     -CN   722   Me     -CN
  699   H     -CH2OH   723   Me     -CH2OH
  700   H     -CH2OMe   724   Me     -CH2OMe
  701   H     -CH2COOH   725   Me     -CH2COOH
  702   H     -CH2COOMe   726   Me     -CH2COOMe
  703   H     -CH2COPh   727   Me     -CH2COPh
  704   H     -CH2CONH2   728   Me     -CH2CONH2
  705   H     -CH2CN   729   Me     -CH2CN
  706   H     -CH2CHO   730   Me     -CH2CHO
  707   H     -CH2CF3   731   Me     -CH2CF3
  708   H     -CH2SH   732   Me     -CH2SH
表38
Figure A9719924800901
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  733   H     Me   757   Me     Me
  734   H     Et   758   Me     Et
  735   H     n-Pr   759   Me     n-Pr
  736   H     i-Pr   760   Me     i-Pr
  737   H     c-Pr   761   Me     c-Pr
  738   H     n-Bu   762   Me     n-Bu
  739   H     i-Bu   763   Me     i-Bu
  740   H     sec-Bu   764   Me     sec-Bu
  741   H     t-Bu   765   Me     t-Bu
  742   H     -COOH   766   Me     -COOH
  743   H     -COOMe   767   Me     -COOMe
  744   H     -CONH2   768   Me     -CONH2
  745   H     -CONHMe   769   Me     -CONHMe
  746   H     -CN   770   Me     -CN
  747   H     -CH2OH   771   Me     -CH2OH
  748   H     -CH2OMe   772   Me     -CH2OMe
  749   H     -CH2COOH   773   Me     -CH2COOH
  750   H     -CH2COOMe   774   Me     -CH2COOMe
  751   H     -CH2COPh   775   Me     -CH2COPh
  752   H     -CH2CONH2   776   Me     -CH2CONH2
  753   H     -CH2CN   777   Me     -CH2CN
  754   H     -CH2CHO   778   Me     -CH2CHO
  755   H     -CH2CF3   779   Me     -CH2CF3
  756   H     -CH2SH   780   Me     -CH2SH
表39
Figure A9719924800911
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  781   H     Me   805   Me     Me
  782   H     Et   806   Me     Et
  783   H     n-Pr   807   Me     n-Pr
  784   H     i-Pr   808   Me     i-Pr
  785   H     c-Pr   809   Me     c-Pr
  786   H     n-Bu   810   Me     n-Bu
  787   H     i-Bu   811   Me     i-Bu
  788   H     sec-Bu   812   Me     sec-Bu
  789   H     t-Bu   813   Me     t-Bu
  790   H     -COOH   814   Me     -COOH
  791   H     -COOMe   815   Me     -COOMe
  792   H     -CONH2   816   Me     -CONH2
  793   H     -CONHMe   817   Me     -CONHMe
  794   H     -CN   818   Me     -CN
  795   H     -CH2OH   819   Me     -CH2OH
  796   H     -CH2OMe   820   Me     -CH2OMe
  797   H     -CH2COOH   821   Me     -CH2COOH
  798   H     -CH2COOMe   822   Me     -CH2COOMe
  799   H     -CH2COPh   823   Me     -CH2COPh
  800   H     -CH2CONH2   824   Me     -CH2CONH2
  801   H     -CH2CN   825   Me     -CH2CN
  802   H     -CH2CHO   826   Me     -CH2CHO
  803   H     -CH2CF3   827   Me     -CH2CF3
  804   H     -CH2SH   828   Me     -CH2SH
表40
Figure A9719924800921
   实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
   829   H     Me   853   Me     Me
   830   H     Et   854   Me     Et
   831   H     n-Pr   855   Me     n-Pr
   832   H     i-Pr   856   Me     i-Pr
   833   H     c-Pr   857   Me     c-Pr
   834   H     n-Bu   858   Me     n-Bu
   835   H     i-Bu   859   Me     i-Bu
   836   H     sec-Bu   860   Me     sec-Bu
   837   H     t-Bu   861   Me     t-Bu
   838   H     -COOH   862   Me     -COOH
   839   H     -COOMe   863   Me     -COOMe
   840   H     -CONH2   864   Me     -CONH2
   841   H     -CONHMe   865   Me     -CONHMe
   842   H     -CN   866   Me     -CN
   843   H     -CH2OH   867   Me     -CH2OH
   844   H     -CH2OMe   868   Me     -CH2OMe
   845   H     -CH2COOH   869   Me     -CH2COOH
   846   H     -CH2COOMe   870   Me     -CH2COOMe
   847   H     -CH2COPh   871   Me     -CH2COPh
   848   H     -CH2CONH2   872   Me     -CH2CONH2
   849   H     -CH2CN   873   Me     -CH2CN
   850   H     -CH2CHO   874   Me     -CH2CHO
   851   H     -CH2CF3   875   Me     -CH2CF3
   852   H     -CH2SH   876   Me     -CH2SH
表41
Figure A9719924800931
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  877   H     Me   901   Me     Me
  878   H     Et   902   Me     Et
  879   H     n-Pr   903   Me     n-Pr
  880   H     i-Pr   904   Me     i-Pr
  881   H     c-Pr   905   Me     c-Pr
  882   H     n-Bu   906   Me     n-Bu
  883   H     i-Bu   907   Me     i-Bu
  884   H     sec-Bu   908   Me     sec-Bu
  885   H     t-Bu   909   Me     t-Bu
  886   H     -COOH   910   Me     -COOH
  887   H     -COOMe   911   Me     -COOMe
  888   H     -CONH2   912   Me     -CONH2
  889   H     -CONHMe   913   Me     -CONHMe
  890   H     -CN   914   Me     -CN
  891   H     -CH2OH   915   Me     -CH2OH
  892   H     -CH2OMe   916   Me     -CH2OMe
  893   H     -CH2COOH   917   Me     -CH2COOH
  894   H     -CH2COOMe   918   Me     -CH2COOMe
  895   H     -CH2COPh   919   Me     -CH2COPh
  896   H     -CH2CONH2   920   Me     -CH2CONH2
  897   H     -CH2CN   921   Me     -CH2CN
  898   H     -CH2CHO   922   Me     -CH2CHO
  899   H     -CH2CF3   923   Me     -CH2CF3
  900   H     -CH2SH   924   Me     -CH2SH
表42
  实施例No.   R3     Y   实施例No.   R3     Y
  925   H     Me   949   Me     Me
  926   H     Et   950   Me     Et
  927   H     n-Pr   951   Me     n-Pr
  928   H     i-Pr   952   Me     i-Pr
  929   H     c-Pr   953   Me     c-Pr
  930   H     n-Bu   954   Me     n-Bu
  931   H     i-Bu   955   Me     i-Bu
  932   H     sec-Bu   956   Me     sec-Bu
  933   H     t-Bu   957   Me     t-Bu
  934   H     -COOH   958   Me     -COOH
  935   H     -COOMe   959   Me     -COOMe
  936   H     -CONH2   960   Me     -CONH2
  937   H     -CONHMe   961   Me     -CONHMe
  938   H     -CN   962   Me     -CN
  939   H     -CH2OH   963   Me     -CH2OH
  940   H     -CH2OMe   964   Me     -CH2OMe
  941   H     -CH2COOH   965   Me     -CH2COOH
  942   H     -CH2COOMe   966   Me     -CH2COOMe
  943   H     -CH2COPh   967   Me     -CH2COPh
  944   H     -CH2CONH2   968   Me     -CH2CONH2
  945   H     -CH2CN   969   Me     -CH2CN
  946   H     -CH2CHO   970   Me     -CH2CHO
  947   H     -CH2CF3   971   Me     -CH2CF3
  948   H     -CH2SH   972   Me     -CH2SH
参考例顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羰基-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺(52)的制备
与实施例1-3的情况同样地进行，在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，从顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(226mg，1.56mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(179mg，1.56mmol)以及DCC(338mg，1.63mmol)制备出的顺式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯，同用Bull.Chem.Soc.Jpn.44，1689(1971)记载的方法合成出的L-组氨酰基-L-脯氨酰胺氢溴酸盐(870mg，1.56mmol)，在三乙基胺(0.87ml，6.24mmol)存在下进行缩合，得到参考化合物(52)(223mg，38％)。化学结构式表示如下。
[α]D＝-49.9°(c＝0.505，MeOH，24℃).
NMR(CD3OD)：7.60(1H，s)，6.97(1H，s)，4.90(2H，m)，4.41(1H，dd，J＝3.3，8.5Hz)，4.35
(1H，d，J＝8.4Hz)，3.85(1H，m)，3.43(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝6.6，14.7Hz)，2.98(1H，m)，
2.29(1H，m)，2.00(3H，m)，1.22and1.29(total3H，d，J＝6.3Hz).
元素分析(C16H22N6O52H2O)
计算值：C，46.37；H，6.32；N，20.28.
实测值：C，46.30；H，6.27；N，20.54.
Figure A9719924800951
试验例1口服给药时的抗利血平作用
将利血平(给药量3mg/kg)由背部皮下给予ddY雄性小鼠(体重30-40g)。在18小时后，将体温降低至25℃左右的小鼠用于实验。受试物溶解于生理盐水，用口服针管给药0.2ml(10μmol/kg)。受试物给药后，分别在30、60、120、180、240、300、360分后测定直肠体温，将其经时变化曲线化，通过梯形法计算出其体温下面积。同时对于只给予生理盐水的小鼠也同样地测定直肠体温，通过梯形法计算出其体温下面积。在给予受试物的420分钟内，体温平均上升1℃所需要的受试物用量按下面的数学式1计算出来。数学式1：其结果见表43。
表43
  在420分钟内体温平均上升1℃所需要的受试物量(口服)(μmol/kg)
    TRH          42.68
    I-4          0.86
    I-5          1.22
    I-10          1.14
    I-11          2.03
    I-30          2.59
    I-40          1.65
试验例2静脉内给药时以及脑室内给药时的抗利血平作用
将利血平(给药量3mg/kg)由背部皮下给予ddY雄性小鼠(体重30-40g)。在18小时后，将体温降低至25℃左右的小鼠用于实验。受试物溶解于生理盐水，脑室内给药5μl(0.21μmol/kg)。另外静脉内给药是将受试物溶解于生理盐水，尾静脉给予0.1ml(1μmol/kg)。受试物给药后，分别在15、30、60、120、180分钟后测定直肠体温，通过梯形法计算出其体温下面积。同时对于只给予生理盐水的小鼠也同样地测定直肠体温，通过梯形法计算出其体温下面积。在给予受试物的180分钟内，体温平均上升1℃所需要的受试物用量按下面的数学式2计算出来。数学式2：其结果见表44。
表44
   在180分钟内体温平均上升1℃所需要的受试物量(口服)(μmol/kg)
脑室内给药 静脉注射给药
    TRH     0.033     9.84
    I-10     0.025     0.11
试验例3乙酰胆碱释放作用
将经一夜绝食，用乌拉坦(ウレタン)麻醉后的Wistar种雄性大鼠(体重250～350g)，固定在大鼠用脑定位固定装置上。切开头皮使头盖骨露出之后，于前头叶皮质部位(A3.7，L3.0，H4.0)处钻口，留置微透析探针(B·A·S公司制造、CMA-12、透析膜长3mm)。大鼠转移至37℃的保温装置后，立即将含有毒扁豆碱10μmol/L的林格氏液在探针内开始环流。环流速度以2μL/min进行，每隔30分钟将环流液回收入管内。进行2小时环流后，将溶解于生理盐水的受试物用口服针管给药(给药量24μmol/kg)，再进行6小时的环流。用电化学检测器HPLC测定被回收的环流液中的乙酰胆碱浓度。以给予受试物前的环流液中乙酰胆碱浓度为100％，计算出给予受试物后的环流液中乙酰胆碱浓度的变化率。其结果见图1试验例4大鼠十二指肠内给药后的血糖值变化
受试物溶解于生理盐水之后，于经一夜绝食，用乌拉坦麻醉后的Wistar种雄性大鼠(体重250～350g)静脉内给药(给药量50μmol/kg)。大鼠置37℃保温装置内维持体温。给药后分别在5、15、30、60、120、180、240、300、360、420、480分钟从颈静脉取血，测定出血糖值(BM试验血糖)。以在测定时间给予生理盐水的大鼠组的血糖值为100％，同给予受试物的大鼠的血糖值计算出比值。其结果见图2。数据见表45。
表45
  时间(分)     TRH     化合物I-10
    0     116.3     107.7
    5     114.6     119.9
    15     123.3     104.3
    30     137.9     109.1
    60     153.5     112.1
    120     139.1     126.5
    180     119.1     105.3
    240     112.6     110.9
    300     113.2     104.0
    360     103.5     100.4
    420     102.6     102.6
    480      97.1     111.8
制剂例制剂例1制造含有以下成分的颗粒剂。
            成分
            用式(I)表示的化合                10mg
            物
            乳糖                             700mg
            玉米淀粉                         274mg
            HPC-L                                      16mg
                                                       1000mg
用式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。玉米淀粉过120目筛。将它们置V型混合机内混合。在混合粉末中加入HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，制软材，制粒(挤出制粒  孔径0.5～1mm)，干燥。得到的干颗粒用振动筛(12/60目)筛过，即得颗粒剂。制剂例2制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
                成分
            用式(I)表示的化合                10mg
            物
            乳糖                             79mg
            玉米淀粉                         10mg
            硬脂酸镁                         1mg
                                             100mg
用式(I)表示的化合物、乳糖过60目筛。玉米淀粉过120目筛。将它们同硬脂酸镁一
起置V型混合机内混合。以10倍散100mg填充入5号硬明胶胶囊。制剂例3制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
            成分
            用式(I)表示的化合15mg
            物
            乳糖             90mg
            玉米淀粉              42mg
            HPC-L                 3mg
                                  150mg
用式(I)表示的化合物、乳糖过60目筛。玉米淀粉过120目筛。将它们混合。在混合粉末中加入HPC-L溶液，制软材，制粒，干燥。得到的干颗粒整粒后，将其以150mg填充入4号硬明胶胶囊。制剂例4制造含有以下成分的片剂。
            成分
            用式(I)表示的化合     10mg
            物
            乳糖                  90mg
            微晶纤维素            30mg
            CMC-Na                15mg
            硬脂酸镁              5mg
                                  150mg
用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛、混合。在混合粉末中混入硬脂酸镁，得到压片用混合粉末。本混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。制剂例5制造含有以下成分的控制释放片剂。
            成分
            用式(I)表示的化合物      15mg
            乳糖                     20mg
            微晶纤维素               100mg
            硬脂酸镁                 5mg
            ラブリ-腊-120H           110mg
                                     250mg
用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛、混合。将ラブリ-腊-120H(Froint产业公司制造)加热熔融加入混合粉末中，形成颗粒。在得到的颗粒中加入通过60目筛的硬脂酸镁，压片得到控制释放片剂。制剂例6制造含有以下成分的缓释双层片。
成分    速释部分
            用式(I)表示的化合物      15mg
            乳糖                     25mg
            微晶纤维素               100mg
            甲基纤维素               5mg
            硬脂酸镁                 5mg
                                     150mg
缓释部分
            用式(I)表示的化合物      15mg
            乳糖                     25mg
            微晶纤维素               90mg
            硬脂酸                   10mg
            甲基纤维素               5mg
            硬脂酸镁                 5mg
                                     150mg速释部分：用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛、混合。在混合粉末中加入甲基纤维素溶液，经过制软材、制粒、干燥，得到颗粒。缓释部分：用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛、混合。在混合粉末中加入硬脂酸，使其加热熔融，经过制软材、制粒、干燥，得到颗粒。压制双层片：在速释颗粒中加入硬脂酸镁，压片。接着在缓释部分加入硬脂酸镁，在速释片上重叠压片，得到缓释双层片。制剂例7制造含有以下成分的肠溶性颗粒。
      成分
           用式(I)表示的化合物    30mg
           微晶纤维素             125mg
           玉米淀粉               50mg
           CMC-Na                 25mg
               HPC或者MC          10mg
                                  240mg
    (包衣液)
               HP-55              10.5mg
               甘油脂肪酸酯       2.0mg
               乙醇               41.0mg
               二氯甲烷           46.5mg
               滑石粉             4mg
活性成分、微晶纤维素、玉米淀粉、CMC-Na过20目筛、混合均匀。在得到的混合粉末中加入HPC(羟丙基纤维素)或者MC(甲基纤维素)的溶液，软材过16目筛。生成的颗粒在50～60℃干燥。将HP-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，信越化学公司制造)的甘油脂肪酸酯、乙醇、二氯甲烷、滑石粉溶液通过喷涂包衣包在干燥颗粒上，得到肠溶性颗粒。制剂例8制造含有以下成分的肠溶性颗粒。
    成分
            用式(I)表示的化合物        30mg
            微晶纤维素                 155mg
            玉米淀粉                   60mg
            CMC-Na                     25mg
            HPC或者MC                  5mg
                                       275mg
    (包衣液)
            Eudragit L30D-55           46.8mg
            吐温80                     0.7mg
            PEG6000                    1.4mg
            滑石粉                     4.2mg
            蒸馏水                     46.8mg
将与制剂例7同样地生产出的颗粒，用由Eudragit L30D-55(レ-ム制药公司制造)的吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、花王公司制造)、PEG6000(聚乙二醇、聚乙二醇6000、ライオン公司制造)、滑石粉、蒸馏水组成的包衣液进行喷雾包衣。得到的颗粒干燥后，过16目筛，得到肠溶性颗粒。制剂例9制造含有以下成分的舌下片。
      成分
          用式(I)表示的化合物    10mg
          乳糖                   70mg
          玉米淀粉               12mg
          甲基纤维素             5mg
          滑石粉                 2mg
          硬脂酸镁               1mg
                                 100mg用式(I)表示的化合物、乳糖、玉米淀粉过80目筛、混合。将混合粉末用甲基纤维素溶液制软材，将经过制粒、干燥得到的颗粒整粒。得到的颗粒中混入通过60目筛的滑石粉、硬脂酸镁，压片，得到舌下片。制剂例10制造含有以下成分的注射剂成分        用式(I)表示的化合物               1mg
        葡萄糖                            2mg
        注射用水                          997mg
                                          1000mg
将上述成分充填入安瓿。制剂例11制造含有以下成分的注射用冷冻干燥制剂。
成分        用式(I)表示的化合物           1mg
            D-甘露糖醇                    200mg
            注射用水                      799mg
                                          1000mg
将上述成分充填入冷冻干燥用管形瓶，经过冷冻干燥得到注射用冷冻干燥制剂。制剂例12制造含有以下成分的栓剂。
成分          用式(I)表示的化合物           30mg
              Witepsol                      1470mg
                                            1500mg
用式(I)表示的化合物过60目筛。在于50～60℃被融化了的Witepsol(高级脂肪酸三甘油酸酯，ミツバ贸易公司制造)液中使化合物分散。此溶液一边搅拌一边冷却至38～40℃左右，得到药液。药液填充入铝箔的模板中，密封后，冷却，得到栓剂。实施例13制造含有以下成分的滴鼻剂。
成分        用式(I)表示的化合物             2mg
            羧乙烯聚合物                    5mg
            L-精氨酸                        10mg
            氯化钠                          0.6mg
            蒸馏水                          84.2mg
                                            100mg
用式(I)表示的化合物熔融于羧乙烯聚合物中后，加入L-精氨酸、氯化钠。调节pH，再通过添加蒸馏水调节粘度，得到药液。制剂例14制造含有以下成分的透皮吸收制剂。
成分            用式(I)表示的化合物         10mg
                肉豆蔻酸异丙酯              990mg
                                            1000mg
用式(I)表示的化合物分散于肉豆蔻酸异丙酯后，与丙烯酸类粘贴剂(例如ニカゾ-ル)进行混合，通过添加粘贴用支持物，得到透皮吸收制剂。制剂例15制造含有以下成分的软膏剂。
成分             用式(I)表示的化合物           10mg
                 液体石蜡                      7.5mg
                 甘油                          82.5mg
                                               100mg用式(I)表示的化合物同液体石蜡进行分散，同白凡士林混合，得到软膏剂。
产业应用可能性
提供具有中枢神经赋活作用，有3-(4-噻唑基或者5-噻唑基)-丙氨酸残基的新型肽类衍生物。

Claims (14)

1.用式(I)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，式中：A表示4-噻唑基或者5-噻唑基，X表示单键、氧原子、或硫原子，m表示0～4的整数，Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用下式表示的基团：
Figure A9719924800022
式中：R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或未取代的烷基、或者R1和R2与结合着的氮原子一起，表示可以是含有氧原子，氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族杂环、Z是用下式表示的基团：式中：R3表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；R4以及R5各自独立地分别表示氢原子或者取代或未取代的烷基，W表示-(CH2)n-基(n是0，1，2或3)、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亚氨基或者用下式表示的基团：
Figure A9719924800031
但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为4季氮。
2.用式(II)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，式中：X、Y、Z、m与上述意义相同，但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮。
3.用式(III)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，式中：X、Y、Z、m与上述意义相同，但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮。
4.用式(IV)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，式中：W、X、Y、m、R3、R4、R5与上述意义相同。
5.用式(V)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，
Figure A9719924800042
式中：Y与上述意义相同。
6.用式(VI)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，
Figure A9719924800043
式中：Y与上述意义相同。
7.权利要求1～4中任何一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中m是1或2，但是m为1时，X不是单键。
8.权利要求1～4中任何一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是硫原子，m是1，Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基或者取代或未取代的氨基甲酰基。
9.权利要求1～4中任何一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是单键、m是2或3，Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基或者取代或未取代的氨基甲酰基。
10.用式(VII)表示的化合物，式中，A以及Z与前记的意义相同。
11.用式(VIII)表示的化合物，
Figure A9719924800052
式中，A、X、Y、以及m与前记的意义相同。
12.含有权利要求1～9中任一个记载的化合物作为有效成分的医药组合物。
13.含有权利要求1～9中任一个记载的化合物作为有效成分的中枢神经赋活剂。
14.TRH衍生物，其特征在于将发挥主要作用的有效给药量静脉给予大鼠后，活性物质给药组的血糖值/生理盐水给予组的血糖值表示的比值在0.7以上1.3以下。
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