TW492977B - Novel peptide derivative with thiazolyl-alamine residual group - Google Patents

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Tamio Sugawara
Takayoshi Yoshikawa
Yukio Tada
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Shionogi & Amp Co
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Description

492977 A7 B7 五、發明説明（，） 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明為有關具有中櫃神經賦活作用及3-(4-瞎唑基 或5-_唑基）丙胺酸殘基之新穎胜肽衍生物，尤可當作 醫藥。 背景技術 本發明化合物與從視丘下部分離之TRH(親甲狀腺素 放出激素）習知之L-焦麩胺醯-L-組胺醯-L-腩胺醯胺 (p-Glu-His-Pro-NH2 )相關之化合物。 TRH為從視丘下部發現之由3個胺基酸而成之激素。 其作用表現乃介TRH受體來進行，TRH不但促進TSH(從甲 狀腺激素）及激乳素之分泌，且有腦神經賦活作用（蓮動 剌激作用等），交臧神經作用（血壓上舁，促進呼吸等） ，脊髓作用（剌激脊舖蓮動神經等），中樞神經作用（抗 鬱作用等），或末梢作用（抑制胃酸分泌，促進胰增血糖 素分泌作用等。因TRH具有如此種種作用，故被探討臨床 應用，作為脊髓小腦變性症治療藥，以改善蓮動障礙或 隨伴腦機能障礙之意識障礙為目的而當作靜脈注射劑（ 祖父江，金譯，小川编，神經胜肱’91，Medical Review 出販社）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 但TRH臨床應用時有種種問題，其代表性者如下： 1) TRH在活體内由焦麩胺醯肱酶，TRH澱粉酶等酵素分 解，故血中半衰期極短，須頻頻投與。 2) TRH因有促進TSH分泌之作用，故由頻頻投與引起TSH 之分泌過多。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（> ) 3)TRH因疏水性低，故由末梢投與之中樞移行量少。 為解決這些有關TRH之問題，嚕試中樞神經賦活作用 〔如促進覺醒作用，抗制血平作用（體溫上昇作用），自 發蓮動增加作用，脊髓反射上昇作用，增強杜巴胺作用 ，麻醉拮抗作用等〕比TR Η為強而具有優異持鑛作用之 TR Η衍生物之開發。至今有如下化合物之報告： 1-甲基-L-4,5-二氫乳清醯組胺_-L-脯胺醯胺（特 公平 2-36574), 2, 3,4, 5-四氫-2-氣- L-5-呋喃羰基-L - 組胺醒脯胺醯胺（特開昭5 2 - 1 1 6 4 6 5 ), ( 1 S, 2R)-2- 甲基-4-氣璟戊羰基-レ組胺醯-レ脑胺醯胺（特公平3-236397),乳清醯-L-組胺醛-L-脯胺酵胺（特公昭59-36612 )，TRH-SR(Eur· J· Pharmacol.，2 7 1 , 3 5 7 ( 1 9 9 4 ))等。 但上述TRH衍生物亦無充分之持續作用。且因這些皆 以靜脈注射劑使用，故對伴隨蓮動機能障礙之病患為維 持定期投與藥劑，必須提高病患之服從(生活品質）。 發明之掲示 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明者們鑑於以上諸點，反複致力檢討之結果，發 現且有比習知之TRH及TR Η衍生物更優異之中樞賦活作用 作用（如持缠放出乙醯基膽鐮作用，抗利血平作用，自 發蓮動增加作用之化合物。即本發明為有鼷： a)如下式（I)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物 〇 〇
II Η II
Z-G-N-C-C-N X
Η I I a/CH2 ——(CH2)m ⑴
Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（4 ) (式中A為4-瞎唑基或唑基，X為單鍵，0或S，进 為0〜4之整數，Y為可有取代之烷基，可有取代之羧基 ，氰基或如下式基： 〇 R1 II /
—C一N
(式中R1及R2相同或相異，各為H,可有取代之烷基， Ri及R2與鄰接之N共形成可含0，N或S之可有取代非 芳族雜環基），Z為如下式基： R4
(式中R3為H,可有取代之烷基，可有取代之羧基，或 可有取代之醯基，R4及R5各自為Η或可有取代之烷基 ，貨為-(0112)„-, (η 為 0， 1, 2 或 3), 0， S 或可有 取代之亞胺基），或如下式基： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 0人Ν人/ Η ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 492977 A 7 B7 五、發明説明（4 ) 但瞎唑環之N可由可有取代之烷基或烯基形成四级N)。 b)如下式（II)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物 〇 〇 II Η II Z—C—N—C—C—Ν Η I /CH2 X -(CH2)r (Π) Υ (式中X, Υ, Ζ, ffl同前，但瞎唑環之Ν可由可有取代之 烷基或烯基形成四级Ν)。 c)如下式（III)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物
〇 〇 II Η II Z—C_N—C一 C一 Ν Η I X -(CH2)r (πΐ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N^S
Y (式中X，Y，Z，ffl同前，但瞎唑環之N可由可有取代之烷 基或烯基形成四级N)。 d)如下式（IV)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
X(CH2)m (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（r ) (式中 W， X, Y， R3 ,R4 ，Rs 同前）。 e)如下式（V)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物 〇- 、入
Me ^ 0 〇 II Η II 一 C一 N_C—C一 ΝΗ」Η2 (V)
Y (式中y同前）。 f)如下式（VI)胜肽衍生物或其製藥容許豔或其水合物 〇- 、人
Me ^ 0 II Η •C_N_C—C 一 Ν Vh2 (VI)
Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中y間前）。 g) a)〜d)之胜敝衍生物或其製藥容許鹽或其水合物， 其中a為1或2,但m為1時，X不為單鍵。 h> a)〜d)之胜肱衍生物或其製藥容許鹽或其水合物， 其中X為S原子，》為1, Y為可有取代之烷基，可有 取代之羧基，或可有取代之胺甲醯基。 i) a)〜d)之胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物， 其中X為為單鍵，a為2或3 , Y為可有取代之烷基， I-------Φ------1T------9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7五、發明説明（b ) 可有取代之羧基，或可有取代之胺甲醯基。 j) 一種醫藥組成物，含有效成分為a)〜i)之胜fe衍生 物或其製藥容許鹽或其水合物， k ) 一種中樞神經賦活劑，含有效成分為a )〜i )之胜肽 衍生物或其製藥容許鹽或其水合物， 1)將發揮主作用之有效量在老鼠靜脈投與後，使活性 物質投予群之血糖值/生理食鹽水投與群之血糖值兩者 之比為〇 . 7以上，1 . 3以下之TRH衍生物。 如上述化合物均具有優異之中樞賦活作用，其中尤宜 式（IV)中有如下取代基之化合物群： 1) W為0, X為0或S, Y為胺甲醯基或可有取代之烷 基，m為1，R3為H，R4為可有取代之烷基，Rs為Η之 胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物。 2) W為0，X為單鍵，Υ為胺甲醯基或可有取代之烷 基，讯為2，R3為H，R4為可有取代之烷基，Rs為Η之 胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物。 更宜式（IV)中有如下取代基之化合物群； 為 Υ C5 院合 為為水 4 其 R 或 Η 鹽 為許 3 容 R藥 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 單 為 Υ ο 為 Η 為 或基物鍵 Υ 為 s 其 ，或 基物 烷生 或衍 基ife 醯胜 甲之 胺 Η 為為 Υ 5 ----------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 烷 為 為製 m 其 ，或 基物 烷生 或衍 基肱 醯胜 甲之 胺 Η 為為 群 物 合 化 之 基 代 取 〇下 物如 合有 水中 其V) 或(I 鹽式 許宜 容尤 藥 ο 為 基 烷 為
C 基 狀烷 枝 3 分 1 或D 直 或 基 醯 甲 胺 4 為 RΥ ， Η S 為 為 3 R X 狀 枝 分 或 直 為 物 合 水 其 或 鹽 許 容 藥 製 其 或 物 生 衍 肽 胜 之 Η 為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（7 ) 之胜呔衍生物或其製藥容許鹽或其水合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2" )W為0，X為單鍵，Y為胺甲醯基或直或分枝狀 Ci-6烷基，in為2，R3為H, R4為直或分枝狀Ci-3烷 基，Rs為Η之胜肱衍生物或其製藥容許鹽或其水合物。 適宜之立體組態為式（IV)中（R4或RS之一為Η時， 列示他方組態）可為如下式（IV1之組態： R4 or R5 W-Γ 〇 〇 I II Η Η丨丨八
人 >—C-N-C-C-N X
〇〆Ν Ξ I I /CH2 ——(CH2)m (IV) Γ=Ί Υ
S^N 本文中，「鹵素」乃指氟，氛，溴，碘。 「烷基」乃指直或分枝或（：1-6烷基，或環狀（；3-6烷 基，宜直或分枝狀（：卜6烷基，尤宜直或分枝狀（：1-3烷 基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基 ，第二丁基，第三丁基，環丙基，琛戊基，環己基等。 「烯基」包括直或分枝狀C2-8，宜C3-6烯基，尤宜 直烯基，如正丙烯基，正丁烯基，正己烯基等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「芳基」包括單環或稠合環芳族烴，宜單環芳族烴， 如苯基，萘基等。 「雜芳基」包括環内含一個以上選自0, S或N之雜 原子之5〜6員芳璟而可稠合其他雜環，且在可鍵結之 任何位置有取代。例如吡咯基（如1-吡咯基），吲呤基（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（牙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如2-卩3丨呤基），忭唑基（如3-Bt唑基），眯唑基（如4 -眯唑 基}，吡唑基（如1_咐唑基），苯駢眯唑基（如2-苯駢咪唑 基），吲唑基（如3-吲唑基），吲阱基（如6-吲阱基），吡 啶基（如4-吡啶基），β啉（如5-1®啉基），異1¾啉基，（如 3 -異_啉基），吖啶基（如1-吖啶基），啡啶基（如2 -啡啶 基），嗒阱基（如3 -瘩阱基），喃啶基（如4 -嘧啶基），吡 哄基（如2-吡阱基），晬啉基（如3-_咐基），呔阱基（如 2 -呔胼基），I«唑基（如2-1«唑基），異噚唑基（如3 -異鸣 唑基），苯駢異鸣唑基（如3-苯駢異螬唑基），_唑基（如 2-鸣唑基），苯駢鸣唑基（如2-苯駢锷唑基），苯駢鸣二 唑基（如4 -苯駢枵二唑基），異瞎唑基（如3 -異瞎唑基）， 苯駢異瞎唑基（如2-苯駢異瞎唑基），瞎唑基（如2-瞎唑 基），苯駢瞎唑基（如2-苯駢瞎唑基），呋喃基（如3-呋喃 基），苯駢呋喃基（如3-苯駢呋喃基），瞎盼基（如2-瞎吩 基），苯駢瞎盼基（如2-苯駢瞎盼基），四唑基等。 「非芳族雜環基」包括璟内含一個以上選自0, S或Ν 之雜原子之非芳族5〜7員環而可在任何可能鍵結之位置 有取代。例如嗎啉基，哌啶基，1-吡咯啶基，2-Pft咯啉 -3-基等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「醯基」包括烷基部分為前述「烷基」之烷醯基，及 芳基部分為前述「芳基」之芳醯基，如乙醛基，苄醯 基等。 「烷氧基」乃指烷基部分為前逑「可有取代之烷基」 之烷氣基，如甲氧基，乙氣基，正丙氣基，異丙氣基， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（9 ) 正丁氣基，異丁氣基，第二丁氣基，第三丁氣基。
Ri及R2中「可有取代烷基」乃在所有可能之位置可 有一値以上取代基，如羥基，烷氣基（如甲氣基，乙氣 基），氫硫基，烷硫基，（如甲硫基），瓖烷基（如環丙基 ，環丁基，環戊基，璟己基），鹵素（如氟，氯，溴，碘） ，羧基，胺甲醯基，Ch 20烷氣羰基（如甲氣羰基，異丙 氣羰基，十四氣羰基，十五氧羰基，芳氣羰基（如苯氣 羰基），硝基，氰基，S〇pRA(p為1〜3之整數，1^為11 或烷基），可有烷基取代之P〇(CH)2或Ρ(0)0Η，取代或 未取代胺基（如甲胺基，二甲胺基，胺甲醯胺基），可有 取代之芳基（如苯基，甲苯基），可有取代之雜芳基，可 有取代之非芳族雑環基，芳氣基，醯氣基，醯氣羰基， 烷羰基，芳羰基，非芳族雜環羰基，阱基，羥胺基，烷 氣胺基，甲醯基等之前述「烷基」。例如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁 基，璟丙基，環戊基，環己基，苄基，異丙氣羰甲基， 十四氣羰甲基，十五氯羰甲基等。適宜之取代基為Clt> 20 烷氣羰基，苯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y, R3，R4及R5中「可有取代烷基」乃在所有可能 之位置可有一個以上取代基，如羥基，烷氣基（如甲氣 基，乙氯基），氫硫基，烷硫基，（如甲硫基），環烷基 (如璟丙基，環丁基，環戊基，環己基），鹵素（如氟， 氛，溴，碘），羧基，胺甲醯基，烷氣羰基（如甲氣羰基 ，乙氧羰基），芳氣羰基（如苯氣羰基），硝基，氱基， -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（W ) S0P RA (P為1〜3之整數，RA為Η或烷基），可有烷基 取代之卩0((：11)2或？（0)011,取代或未取代胺基（如甲胺 基，二甲胺基，胺甲醯胺基），可有取代之芳基（如苯基 ,甲苯基），可有取代之雜芳基，可有取代之非芳族雜 環基，芳氣基，醯氣基，醯氣羰基，烷羰基，非芳族雜 環羰基，雜環亞胺基，肼基，羥胺基，烷氧胺基，甲醯 基等之前逑「烷基」。例如甲基，乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，環丙基， 環戊基，環己基，苄基，羥甲基，第三丁羰氣甲基，嗎 啉甲基，哌啶甲基，甲基-1-哌阱甲基，乙羰甲基， 嗎啉羰甲基，乙醯氣甲基等。適宜之取代基為，苯基， 羥基，烷羰氣基，嗎啉基，哌啶基，Ν -烷基取代哌阱基 ，烷羰基，嗎啉羰基，醯氣基。 瞎唑環Ν上「可有取代烷基」包括可有鹵素或烷基取 代之苯基取代之Ci-3直或分枝狀烷基。例如甲基，乙 基，正丙基，正丁基，苄基，4-甲基苄基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「可有取代之芳基」，「可有取代之雜芳基」及「可 有取代基之非芳族雜環基」包括在所有可能之位置可有 一個以上取代基，如羥基，烷氣基（如甲氣基，乙氣基） ，氫硫基，烷硫基，（如甲硫基），鹵素（如氟，氛，溴， 碘），羧基，烷氣羰基（如甲氣羰基，乙氣羰基，硝基， 氱基，鹵烷基（如三氟甲基），芳氣基（如苯氣基），取代 或未取代胺基（如甲胺基，二甲胺基，二乙胺基，亞苄 胺基），胍基。「烷基J。（例如甲基，乙基，正丙基， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（U ) 異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊 基，異戊基，新戊基，第三戊基，環丙基，環丁基，璟 戊基），烯基（如乙烯基，丙烯基），炔基（如乙炔基，苯 乙炔基），烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醯基），醯氧 基（如乙醯氣基），醯胺基，烷磺醯基（如甲磺醯基），苯 基，苄基，偶氮基（如苯偶氮基），可有取代之雜芳基（ 如3-吡啶基），可有取代之脲基（如脲基，苯脲基）等之 前逑「芳基」，「雜芳基」及「非芳族雜環基」。 Y中「可有取代之羧基」之取代基包括直或分枝狀之 C卜20烷基，環狀C2-8烷基或芳基。這些烷基及芳基各 可再取代以「可有取代之烷基」及「可有取代之芳基」 所述之取代基一個以上。「可有取代之羧基」有如羧基 ，甲氣羰基，異丙氯羰基，己氣羰基，癸氧羰基，苯氣 氧羰基，十四氧羰基，二十四氧羰基，苯氣羰基，苄氣 羰基，甲苯氧羰基等烷氧羰基或芳氣羰基。適宜之取代 基為直或分枝狀Ch20烷基或苄基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y中「可有取代胺甲醯基」之取代基可為直或分枝狀 Ci- 20烷基（如甲基，乙基，正丙基，異丙基）。此烷基 可再由前述「可有取代之烷基」所舉取代基一個以上取 代。「可有取代之胺甲醯基」之例為胺甲醱基，甲基胺 甲醯基，丁基胺甲醯基，正丙基胺甲醯基，甲基乙基胺 甲醯基，苄基胺甲醯基，異丙氣羰甲胺甲醯基，十四氧 羰甲基胺甲醯基，苄氣羰甲基胺甲醯基，乙醯氣甲基胺 甲醯基，乙醯胺甲醯基等。適宜之取代基為Ci-20烷氣 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A 7 B7 五、發明説明（A ) 羰烷基，醯氣烷基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3中「可有取代之羧基」之取代基可為前逑「可有 取代之烷基」及「可有取代之芳基」。「可有取代之羧 基」可為羧基，甲氣羰基，乙氧羰基，苯氣羰基，苯氧 甲羰基，甲苯氣羰基，等烷氧羰基或芳氣羧基。 「可有取代之醯基」乃指烷基部分為「可有取代之烷 基」之烷醯基，芳基部分為「可有取代之芳基」之芳醯 基，如甲苯甲醯基等。 「可有取代之亞胺基」包括「可有取代之低烷基」， 「可有取代之芳基」，烷氧羰基等來取代之亞胺基。 圖面之簡單說明 第1圔為老鼠口服檢體時之大腦皮質中乙醯膽鹸放出 效果之圖（横軸為經過時間，縱軸為大腦皮質中乙醯膽 鹸濃度）。 第2画乃示對老鼠靜脈投與檢體時之血糖值之經時變 化（横軸為經過時間，縱軸為血糖值）。 實施發明之最佳形態 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可依胜肱合成之常法，以如下A或B法 製造。亦可仿A或B法合成三胜肱後，進行烷化，醯化 ,酯化等來引入取代基Y。 A及B法中之如下式中間體（VII)及（VIII)為新穎化 合物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（θ 〇 〇 ，丨丨 Η II Z-C-N-C-C—〇Η Η I a/CH2 (VII) (式中A及Z同前）
h2n』4_n 八 X
/A
Y (式中A、X、Y及m同前） (A 法） ^ 又
Z OH (IX) _icH2)r (VIII) h2n-^4-oh A〆 ch2 (X)
Y iCH2)m (XI) ----------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 o II Η II Z-C-N-C-C-OH Η I a/CH2 (VII) 〇 〇 II Η II Z-C-N-C-C-N Η I OH2 A〆
Y X iCH2)m (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- A7 B7 五、 發明説明（ (式中A、X、Υ、Z及m同前） (B法） 〇 UZ^OH (IX) η2ν-^4-οη hn A〆 CH2 (X) 〇 Η IIh2n-c-c-n A〆 CH2
Y X "(CH2)m (XI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I—-(ch2) (viii)
Y (i) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 〇
II Η II
Z-C-N-C-C-N X Η I I △/CH2 (CH2)r
A Y (式中A、X、Y、Z及m同前） A及B法為以胺基酸衍生物（IV), (X)， （XI)為原料， 合成目的物三肱（I)之方法。A法乃令化合物（IX)與（X) 反應生成化合物（VII)後，與化合物（XI)反應之方法。 B法為令化合物（X)與（XI)反應反應生成（VIII)後，與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492977 A7 B7 __ 五、發明説明（K ) 化合物（IX)反應之方法，各反應可依記載於例如「The Peptider」Vol. 1，「胜妝合成」（泉屋信夫，九善）等 之胜肽反應法來施行。 習用之胜肽合成反應有用N，N -二環己基磺化二亞胺 (D C C )等縮合劑之方法，叠氮法，醯氯法，酐法，活性 酯法等。若原料有妨礙本胜肽形成反應之取代基（胺》 ，羧基，羥基等）時，可依Protective Groups in Oranic Synthesis Theodora W. 6reen(John Wiley & Sons)等之方法保護，而在所望階段去除保護基）。 胺基保護基可為如第三丁氣羰基，苄氣羰基，甲 氧羰基，酞醯基，三氟乙醯基等。 羧基之保護基可用如甲酯、乙酯，苄酯，第三丁酯， 2-(三甲基矽院基）乙酯等酯之形態。 參與化合物（VII)， （IX)及（X)之反應之羧基活性化方 法有1)作成N -羥基丁二醯亞胺酯，N -羥基苯駢三唑酯， 對硝酚酯等活性酯之方法，2)用氣氯化磷，三氣化碟， 亞磺醯氣，草醯氯等氣化劑來作成醯氣之方法，3)作成 «氮之方法，4)作成酐之方法等。這些方法乃有或無脱 氣劑之存在下，在Ν,Ν-二甲基甲醯胺，乙腈，四氫咲喃 ，二氯甲烷等適當溶劑中，於-5 0 Τ〜加熱回流下進行。 所得之羧酸之活性體可一旦單離而與參與反應之有胺 基之化合物（VIII)， （X)及（XI)反應。亦可不單離錢酸 活性體而在上述反應条中加參與反應之有胺基之化合物 (VIII), (X)及（XI)。為更促進反應，亦可加卜羥基苯 _ 1 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------IT------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 _ 五、發明説明（^ ) 駢三唑。 如此，本發明化合物乃以胺基酸衍生物（IX), (X)及 (XI)為原料，施行2次胜呔合成反應而得〇原料胺基酸 微生物均為天然型已知化合物及易由此合成之化合物 〇 化合物（IX)可仿 J.Med· Chem.,32,2130(1990),Int. J.Peptide Protoin Res. ,14,216(1979) , Cheffl· Lett·, 1171(1982), Tetrahedron Lett·，36,6569(1995)合成 。化合物（X)可仿 Synthetic Comnun·，20,3507(1990)， EP417454合成。化合物（XI)可仿 J· Med· Che®.，24 692 (1981)合成。 「本發明化合物」一詞亦包括製藥容許鹽，或其水合 物。例如與鹸金羼（鋰，鈉，鉀等），_ 土金羼（鎂，鈣 等），銨，有機齡及胺基酸之鹽，或與無機酸（鹽酸，氫 溴酸，磷酸，硫酸等）及有機酸（乙酸，檸樣酸，馬來酸 ，富馬酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等）之鹽，或其水合物。 這些鹽及水合物可依常法形成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物為將TRH之組胺酸殘基轉變成從未採用 之3-(4-瞎唑基）丙胺酸殘基或3-(5-瞎唑基卜丙胺酸殘 基之TRH衍生物，具有強力，持缠，選擇性中樞神經賦 活作用。且TRH及以往TRH衍生物投與時出現之急激血糖 值上昇及由於反彈之血糖值之急激下降完全不見，故可 減輕副作用。 本發明化合物具有由肱腦内杜巴胺条，原腎上腺条， 乙醛膽鹸条之神經元之賦活化之優異體溫上舁作用，自 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^_____________ 1、發明説明（7 ) 發蓮動促進作用，故可用於治療伴隨這些神經条機能下 降之諸症狀。又因能將大腦皮質乙酸膽鹸神經元顯箸地 赋 活 > 故亦 可 當 作 基 於 這 些 機 能 下 降 之 諸 症 狀 (如蓮動 障 礙 意 識 障 礙 > 老 人 性 痴 呆 9 昏 睡 9 注 意 力 減 退 語 言 障 礙 等 之 治 療 藥 Ο 本 發 明 化 合 物 用 以 防治上逑疾病時， 可作成散， 顆粒 % 錠 % 膠 囊 9 九 或 液 劑 等 來 Ρ 服 或 作 成 注 射 劑 坐 雨 經 皮 吸 收 劑 或 吸 入 劑 等 來 非 Ρ 服 $ 必 要 時 $ 本 化 合 物 之 有 效 量 混 合 適 合 其 劑 型 之 賦 形 劑 $ 粘 合 劑 濕 潤 劑 崩 散 劑 及 滑 澤 劑 等 醫 藥 添 加 劑 來 作 成 翳 藥 製 劑 〇 注 射 劑 時 可 與 適 當 載 體 進 行 滅 菌 處 理 來 作 成 製 劑 〇 投 與 量 雖 依 病 態 投 與 途 徑 患 者 年 齡 或 展 重 而 異 ， 成 人 P 服 時 5 通 常 為 0 . 1〜1 00 9 宜 1 - -2 0 η g/kg/曰 〇 次 舉 實 施 例 及 試 驗 例 詳 細 說 明 9 但 本 發 明 不 限 於 此 〇 在 實 施 例 使 用 如 下 簡 寫 : c - 環 M e 甲 基 Et : 乙 基 Pr 丙 基 Βυ 1 : 丁 基 Pe * η 戊 基 He ϊ X : 己 基 Ph 1 : 苯 基 A c 乙 醯 基 一19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（β ) BOC : 第三丁氣羰基
Bzl : 苄基
Cbz : 苄氧羰基 P-TsOH :對甲苯磺酸 DCC : Ν,Ν -二環己基碩化二亞胺 Η0ΒΤ : 1-羥基苯駢三唑 實施例 〇 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1-第1工程 Ν-(第三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯脯胺醛 胺（1) 將仿 Synthetic Coamun. , 2 0 , 3507(1990)合成之 N- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (第三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺酸（8·17克，30 mmol)及L-脯胺醯胺（3·42克，30amol)溶在Ν，Ν-二甲基 甲醯胺100ml,在冰冷攪拌下加二璟己基磺化二亞胺（DCC ,6.81克，33mmol)之N，N-二甲基甲醯胺10ml及卜羥基 苯駢三唑（405iag，3niffl〇l),在室溫攪拌一夜後，加乙 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 酸乙酯2 0 0ffll，濾除沈澱，減壓蒸乾。將殘渣15.98克在 矽膠柱層析（氣仿：甲醇=98 : 2— 97 : 3),得化合物 克 % 物 合 化 成 合 上 仿 表 如 0< OK 結 其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 7Π Β7 五、發明説明（^ ) NH 1 c Bo
/A
H9-CH N -one
XJ \
HP N 実施例 No. 化合物 No. A X [a]D 融点 (°C) NMR 1一1 1 4 CH2 -57. 1° (c=l· 004, C HC13, 23. 5°C ) (CD30D)1. 38(9H, s)，1· 8-2· 3 (4H, m),3. 19(2H. ddd), 3. 47(1H 76(1H, m),4. 44(1H. dd), 4. 68(111, dd, J~6. 2, 7. 4Hz). 7. 3 3, 7. 40(tota!lH, d, J = l. 6Hz), 8 .93(1H, d. J=l. 6Hz) 2-1 2 s -81.8。 (c=0. 501，M eOH, 23°C) (CD30D)8. 95(bs, 1H),7. 40(bs. 1H),4. 6-5. 0(3H),4. 44(d,I= 8. 6Hz, 1H),3. 0-3. 4(4H), 1.39 (s, 9H) 3 — 1 3 CH2 -53. 5° (c=l. 000, M eOH, 23. 5 V ) 216-218 (CDC13)8.88(1H，s)，7. 70and7. 7 3(total 1H, s),4.57UH, dd，J二 4.4,9. 9Hz) ,4.43 (lRdd，J=4· 2 ，8. 2Hz), 3.72(2H，m),3.40(1H， dd, J=4. 4, 15. 2Hz),3. 12(1R dd ,J=9. 8. 15. 2Hz),2. 40-1.80 (4H,m), 1. 38(9H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _22_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492977 A7 B7 五、發明説明（—） 實施例1-第2工程 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醛脯胺醯胺2鹽酸鹽（4) 化合物（1)5·53克（i5am〇l)溶在乙酸乙酯30ml,在冰 冷攪拌下加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液Π5» 1 , 3 0 0 β®ο1)，在 同溫攪拌2小時30分後，加乙醚400βι1,濾集析出之粉 末，以乙醚洗淨，以真空泵減壓乾燥，得化合物（4)6·67 克。此不經精製供下一反應。 仿上合成化合物（5), (6),其結果如表2。 表2 〇
,, Η II 八 HgN—C—C—Ν X
三 I a/CH2 —1 1 or 2 HC1 nh2 実施例 No. 化合物 No. A X ㈤D NMR 1-2 4 CH2 -29. 0° (c=l. 006, M eOH, 26°C) (D20) 9. 53 (1H, d, J=2. 1Hz), 7. 89 (1H. d ,J=2. 1Hz), 4. 66(1H, t, J=5. 7Hz), 4. 53 (1H, dd, J=5. 4, 8. 4Hz), 3. 50-3. 7 (4H，m), 2. 5-1. 8(4H, m) 2-2 5 i-mm s (1)20)9. 12and9. 10(total IH, s), 7. 61 and7. 56(totallH. s), 4. 9-4. 7 (3H,m)，4. 41(lH，d, J=9. 6Hz),3. 4-3. 6 (3H, m), 3. 20(1H, dd, J=5. 8, 12. 6Hz) 3 — 2 6 5-me ch2 (CD30D)8. 40and8. 23(total 1H, s), 4. 72 (1H, t, J=5. 4Hz),4. 5K1H, dd, J=5. 4,8 .6Hz),4. 20-3. 40(4H, m), 2. 5-1.8 (4H, m) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------Φ------1T------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 _ ----------_—-—--- 五、發明説明（》> ) 實施例1*·第3工程 L-焦麩胺醯-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯胺醯胺U-1) 將L-焦麩胺醯（1·76克，13·64ιηβιο1)及N-羥基丁二酵 亞胺（1.73克，15酿8»〇1)溶在{^，卜二甲基甲醯胺5〇1»1〇在 冰冷下加DCC(3.09克，15aiaol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺1〇Bl 溶液。生同溫攪拌2小時後，依序加3-(4-1«唑基）-L-丙胺醯脯胺醯胺2鹽酸鹽（4)(6.67克，lhinol)及三 乙胺（4.6ml, 33βπηο1)而攪拌一夜。濾除析出不溶物， 加碩酸氫鈉水來調為PH8後，在凝膠柱層析（MCI gel CHP-20P, 200ml，甲醇水），得化合物（1-1)(2.54 克， 4 9 % )。 仿上合成化合物（卜2)， （1-12),結果如表3〜6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五 、發明説明（— 表3
実施例 J^Io. 化合物 No. A X [a】D I R(c m·1) NMR 1 — 3 I 一 1 1 4-11¾¾¾ ch2 -42. 9° (c=l. 003, M eOH, 24°C) ⑽r) 3294, 16 83, 1639 ,1541，1 518, 144 4, 1263 (CD3OD)8. 95 (1H, d, J=2Hz), 7. 4 3and7. 34(totallH. d, J=2Hz),4 .95 (1H, t, J=7Hz), 4. 42and4. 34 (totallH, m),4. 17(1H, m), 3. 80 (1H, m),3. 1-3. 6(3H, m). 1.8-2.5(811, m). 2 — 3 I 一2 s -87. 6° (c=1.012, H 20, 230C) (KBr) 3301, 29 36, 1685 ,1518, 1 419, 133 0, 1262 (CD3OD)8. 95(111 d, J = l. 8Hz). 7 .43and7. 37(totallH, d, J = l. 8H z),5. 05(1H, t, J=6. 8Hz),4. 99( 1H, d, J=8. 6Hz),4. 86(1H, m), 4. 45(1H, d, J=8. 6Hz),4. 18(1H, dd ，J=5, 8. 6Hz)，3. 1 -3. 5 (4H, m), 1.9-2. 5 (4H, m) 3 — 3 I 一3 ch2 -53. 6° (c=l. 002, M eOH, 23°C) ⑽r) 3393, 30 81, 1684 ,1639, 1 540, 144 3, 1247 (CD30D)8. 86(1H, s),7. 75and7. 71(totallH，d, J=0.6Hz)，4.90( lH，m),4. 42(1H, dd, J=4. 5, 8. 4H z),4. 18(1H, dd, J=4. 8, 8. 7Hz), 3. 95-3. 60(2H,m),3. 50(1H, dd, J=4. 5, 15. 3Hz), 3. 24 (1H, dd, J = 9. 3, 15. 3Hz), 2. 60-1. 8ϋ (8H, m). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —25 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4^2977 A7 B7 一 發明説明（4 表4
実施例 No. 化合物 No.
A
X I R(c m·1)
NMR 4-3 I 一4 ch2 -10.4° (c=l. 005, H2 0, 24X：) (KBr)33 97, 2954 .1719, 1 676, 154 2(w)， 1519(w) ,1448 (D20)8. 93(1H, s),7. 35and7. 29 (1H, s). 5.034.39(lH,m ),4. 21(111, m), 3. 76(111 m). 3. 5 7(ill, m),2. 7-3.4(411, m), 3. 04and3. 4(4H, m), 3. 04and3. 0 Ktotal3H, s), 1.8-2. 4(4E m). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 — 3 I 一5 4-ΐΐΜ
S -37. 3° (c=l. 005, H2 0, 23°C) (KBr)33 13, 2931 ,1720, 1 675, 151 7, 1468, 1435, 13 05. 1125 (CD30D)8. 93(1H, d, J=l. 8Hz), 7 .39and7. 33(totallH, d. 1=1. 8H z)，5.02(lH，t，J=6. 8Hz)，4. 95( 1H, d, J=8. 8Hz),4. 86(1H, m),4. 46(1H, d, J=8. 8Hz), 4. 09(1H, dd ,J=4. 4, 7. 2Hz), 3. 1-3. 5 (4H, m),3. 06(3H. s), 2. 97(IE dd,J=7. 2,16. 6Hz), 2.78 (lRdd ,1=4. 2,16. 6Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 一6 CH2 -12° (c=1.011,i eOH, 23t：) (RBr)33 18. 1720 ，1675, 1 523, 144 8, 1356, 1304, 12 70. (CD3OD)8. 87(IR s), 7. 67and7. 73(totallH, s), 4. 90(IR m). 4. 42(lH,dd,J=4. 4,8.2Hz), 4. 09( lEdd, J=3. 6,7Hz), 3.70(2H，m) ,3. 49 (1H, dd, 1=4. 2, 15. 4Hz). 3 .21 (1H, dd, J=9. 2, 15. 4Hz), 3. 0 8and3. 05(total3H, s), 2. 92(1H ,dd, 1=7,12. 6Hz),2. 78(1H, dd, 1=3. 6, 12. 6Hz),2. 4-1.8 (4H, m). •26· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ…7公釐） N發明説明 表5 A7 B7
A X ⑷D I R(c m*1) • NMR CH2 -30. 3° (c=l· 003, H2 0. 25t：) (KBr)33 98, 1752 ,1677, 1 641. 151 7, 1445, 1229. (CD30D)8. 95(1H，d, J=2Hz). 7. 4 3and7. 33(1H, d. J=2Hz), 4. 97(1 H, t, J=7Hz),4. 3-4. 6(2H, m).3. 93(IH. d. J=5. 4Hz). 3. 78( 1H. m),3. 1-3. 6(3H, m). 1.7-2.3 (4H, m),1.45 (3H, d.J=6. 6Hz). s -58. 8° (c=l. 010, h2 0, 23V) (KBr)33 97, 2980 ,2932, 1 752, 167 7, 1649， 1519, 14 13, 1227 (CD3OD)8. 95(1H, d, 1 = 1. 8Hz), 7 .43and7. 36 (1H, d,J = l. 8Hz),5. 07(1H，t, J=6. 6Hz),4.98(lH，d, J=8. 6Hz),4. 86(1H, m),4. 4-4.6 (lH，m)，4. 45(lH，d，J=8. 6Hz)，3 .95(1H, d, J=5Hz), 3. 1~3. 5(4H, m), 1. 46(3H, d,I=6. 2Hz). 5-HiM CH2 -25. 8° (c=l. 009, H2 0, 23°C) (KBr)33 97, 1753 ，1677, 1 639, 152 7, 1446, 1403· 13 01，1230 (CD30D)8. 89(1H, s)，7.76and7. 71 (total 1H, s),4. 90(2R m),4. 43(lH，dd, J=5. 4,6· 3Hz),3.93( lH,d，J=5. 4Hz),4.卜3. 6(2H， 111),3. 50(1H. dd. 1=4. 2. !5Hz\ 3 .25(111, dd,J=9. 3, l5Hz),2. 4-1. 8(4H, m), 1. 44(3H, d,J=6. 3Hz )· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977
7 7 A B 五、發明説明（ a ) 表6 掏 0— 0入N Η
ΝΗ2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 N〇. ------ 化合 物 No. A X [a]D I R(c m·1) NMR 1 〇 — 3 I 一 10 CH2 -52. 1° (c=l. 006,H 20, 26°C) (KBr) 33 92, 1751 ,1 (576, 1 638, 154 2, 1519, 1446, 14 07, 1235 ,1097 (CD30D)8. 95(1H, d, J = l. 8Hz), 7 .43and7. 35(total 1H, d, J=l. 8H z), 5. 02(1H, t, J-7. 1Hz. Ill), 4. 90(1H, m),4. 38(111, m), 4. 33(IH ,d.l=8. 6Hz),3. 88(1H, m), 3. 1-3. 6(3H, m), I. 9-2. 3(4H.m), 1. 26andl. 20(toial3H. d. 1=6. 6 Hz). 1 1一 3 卜 11 s -80. 3° (c=1.010，H 20, 23°C) (RBr)33 08, 2985 ,2936· 1 752, 167 8, 1651, 1518, 14 14, 1333 ,1231, 1 096 (CD30D)8. 99and8. 95(total 1H, d, J=2Hz), 7. 43and7. 39(total 1 H，d, J=2Hz,), 5. 11(1H, U=6. 5 Hz),5.10(lH，（U=8.6Hz),4.7-5. 0(2H, m),4. 48(1H, d, J=8. 6Hz ),4. 34(1H, d, J=8. 8Hz),3. 1-3. 5(4H,m), 1.22(3H, d,J=6.6Hz ) 1 2 — 3 I 一 12 5-1¾¾ ch2 -46. 2° (c=1.002,M eOH, 23X：) (KBr) 34 06, 1752 ,1677, 1 638, 154 2, 1447, 1404, 13 43, 1300 ,1237 (CD30D)8. 89and8. 80(totallH. s),7. 73and7. 77(totallH, s),4 .90(1H, m),4.90(lH，m)，4.41(l H，dd, J=5. 2and9Hz),4.35(lH，d ，J=8. 7Hz), 3. 90(lH,m), 3. 71(1 H, m),3. 50(1H, dd, 1=4. 2, 15. 3H z)，3.25(lH,dd，J=9. 6, 15.3Hz) ,2. 4-L8(4H, m), 1.26 andl. 18(total3H, d, 1=6. 3Hz). —28— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------------IT------φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 實施例1 3 L-2 -氧-吗唑淀-4-基羰基- 3- (4-瞎唑基）-L-丙胺醯- L-脯胺醯胺（1-13) 仿實施例1 - 3 ,得化合物（I - 1 3 ) 實施例14 反- L-N-苄基-5-甲基-2-氣-B琴唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎 唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯胺（1-14) (1)將依 Tetrahedron let t·，36,6569(1995)合成之反- L-5-甲基-2-氧-Ιί等唑啶-4-羧酸苄酯（706»ig，3Biffl〇l)溶在N， N-二甲基甲醯胺8ml,加苄基溴（0.39ml, 3.28ffimol)， 以5分攪拌添加60% NaH(120iftg，3mmol),在室溫攪拌 3小時後，分配在冰水及乙酸乙酯。將有機層水洗後， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在Lobar柱B (Merck公 司）層析（甲苯：丙酮=30: 1),得反- L-N-苄基-5-甲基 -2-氧-鸣唑啶-4-羧酸苄酯（ 8 5 9 mg, 88%),無色油。 ΝΜΚ(ΟΌ013):7.1.7.5(10Η,ιη),5.17(2Η,8),4.92(1Η,ά^=14.6Ηζ), 4.56(lH,m),4.14(lH,d,J=14.6Hz),3.63(lH,d,J=5.2Hz),1.39(3H,d,J=6.4Hz). 將此（850flig, 2.61iiaol)溶在四氫呋喃18祖1/1，2-二 甲氣乙烷2.7ml之混液，加LiOH —水合物（ 5 48ng, 13·1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)與水（10ml)之溶液，在室溫攪拌30分後，注入冰 水中，以乙醚洗3次。於鹸層加5N鹽酸3b1來調為PH1後 ，以乙酸乙酯萃取2次而水洗，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑。殘渣（574mg，93.5%)從丙酮-己烷再結晶，得 反- 苄基-5-甲基-2-氧-B琴唑啶_4_羰酸（493mg, -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（4 ) 80.3% ) 〇 mp : \2lXl [a】D二7.8。（c=1.003,CHCl3,24t：) 111〇^〇(：111十2716,2601,1740,1692,1497,1442,1421,1369,1248,1201，1186,1078. IR(CHCl3)cm*1:1758,1496,1455,1415,1227,1223,1212,1205. NMR(DMSO-d6)i7.2-7.5(5H,m),4.69(lH,d,J=15.4Hz),4.62(lH, m),4.15(lH,d,J=15.4Hz),3.71(lH,d,J=4.4Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz) 兀素分析（C12H13NO4) 計算値：C,61.27;H,5.57;N,5.96. 実測値：C,61.30;H,5.61;N,5.91. 仿實施例1 - 3 ,得化合物（I - 1 4 )。 實施例1 5 反- 5-二甲基-2-氧-鸣唑啶-4-基-羰基- 3-(4-瞎唑 基）丙胺醯-L-_胺醛胺（1-15) 將反- 甲基-2-氣-B琴唑啶-4-羧酸苄酯（488mg， 2·075ιββιο1)溶在二甲基甲醯胺6bi1,在氮大氣流中冰冷 攪拌下加甲基碘（0.17ml, 2.73mffi〇l)。次以1〇分添加 60% NaH(83mg，2.075iftBiol)，在同溫攪拌 3 小時後， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分配在冰水及乙酸乙酯。將有機層水洗，以硫 ,減壓蒸除溶劑，殘渣（503mg)在Lobar柱B(黙克公司） (甲苯：丙酮=30: 1)，得反- L- N, 5 -二甲基-2-氧-鸣 唑啶-4-羧酸苄酯（ 4 4 4ffig，85·8%),無色油。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（β ) NMR(CDCl3)：7.37(5H,m),5.27(lH,d,J=12.2Hz),5.20(lH,d,J=：12.2Hz),4.51(lH, m),3.86(lH，d，J=5.4Hz),2.92(3H,s)，1.50(3H，d,J=6.2Hz). 將此（551mg,2.21nmol)溶在甲醇10班1/水1 Bil,加5% Pd-C 150mg，在室溫加氫1小時後，濾除觸媒，減壓蒸 乾，得反- L_N,5-二甲基-2-氧-B等唑啶-4-羧酸（345mg, 98% ) 〇
mp : 125- 127〇C
[a]D=-ll.l° (c=i.005，MeOH,24°C) IR(KBr)cm*l:3433,2585,1743,1697,1483,1443,1408,1227, 1034. NMR(DMSO-d6):4.51(lH,m),3.99(lH,d,J=5.4Hz),2.79(3H,s)t1.38(3H.d, J=6.2Hz) 元素分析（C6H9N〇4) 計算値：C，45.28;H，5.70;N,8.80. 実測値：C,45.40;H,5.63;N,8.74 仿實施例1-3，狸化合物（1-15)，結果如表T。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 表7
実施例 No. 化合 物 No. Z ㈤D I R(c nr l) NMR 13 I 一 13 〇~1 Η Η -53. 0° (c=l. 009, H2 0, 25°C) (KBr) 3294 ，1752, 167 6, 1637, 15 42, 1519, 1 446, 1407, 1237 (CD30D)8. 95 (1H. d, J=2Hz). T .43and7. 33(total 1H. d. J=2 Hz), 4. 96(1H, t, J=7. 1Hz), 4 .2-4. 6(4H, m), 3. 80 (1H, m),3. 1-3. 6(3H. m). 1. 9-2. 3(411, ni) 14 I -14 Me 〇~ΐ 〇〜人/ CH2Ph -43. 7° (c=l. 008, H2 0, 24. 5°C) (KBr)3412 ，1752, 167 9, 1644, 15 43, 1516, 1 442, 1415, 1227, 1206 ,1092, 106 6. (CD3OD)8. 99 (1H. d. J=2Hz), 7 .4K1H, d, J=2. 1Ηζ),7. 1-7. 5(5H, m),4. 95(1H, m),4. 7 3(1H, d, J = 15. 2Hz), 4. 42(2H ,m)t3. 87 (2H, d,J=15. 2Hz), 3. 78(1H, m),3. 68(1H, d, J=5 .lHz),3. 0-3. 6(3H, m), 1.8-2. 3(4H, m),l. 35(3H, d, J=6. 4 Hz). 15 I 一 15 Me 〇~i 〇人人/ Me -31. 9° (c=1.000. h2 0, 23°C) (KBr)3412 ,1751, 167 8, 1519, 15 44, 1519, 1 437, 1401, 1237. (CD3OD)8. 96 (1H, d, J=2Hz), 7 .44and7. 35(totallH, d, J=2 Hz), 5. 04(1H, dd, J=6. 2, 7.8 Hz), 4. 40(2H, m),3. 88(1H. d ,J-5. 4IIz), 3. 80(111, m), 3. I -3. 6(3H, m), 2. 67(311, s), 1.8-2. 3 (4H, m), 1.43(3H, d, J=6. 4Hz) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210¾¾97公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 實施例16 碘化4-〔 2-L-焦雜胺醯胺基-2- { (S)-2-胺甲醯吼略旋 -1-基羰基}乙基〕-3-甲基瞎唑（1-16) 將化合物（卜1)(5克，13·18β»·ο1)溶在乙腈500bi1, 加甲基碘（6 7 m 1 , 1 .0 7莫耳），在油浴8 0 °C加熱回流2 0小 時。冷後，傾析去除上澄液，沈澱以冷乙腈洗淨。加乙 醚，濾集結晶粉末，得化合物（1-16)6.64克，黃色粉末。 仿上合成化合物（1-17)〜（1-27),結果如表8〜10。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（^ ) 表8
D 実施例 No. 化合 物 No. B D NMR(CD3⑽ 16- 3 I — 16 * Me I 8. 03and7. 96(totallH, s), 5. 13(1H, t, J=7Hz), 4. 58 and4. 42(total 1H, m), 4. 31and4. 26(total3H, s,), 4 .20 (1H, m), 3. 66 (2H, m)f 3. 50 (1H, dd, J=6. 6andl5. 6 Hz), 3. 25(1H· dd,J=7. 4, 15. 6Hz), 1. 8-2. 5(8H. m) 17- 3 I -17 Et I 10. 08(IH, s), 8. 04and7. 97(totallH, s), 5. 12(ΙΗ. t ,J=7. 6Hz), 4. 62(2H, q, J=7. 2Hz), 4. 42(1H, m), 4. 19 (1H, m), 3. 2-3. 7(4Hr m), 2. 32 (4H, m), 1. 98 (4H, m), 1. 66 (3E t, J=7. 2Hz). 18- 3 I -18 n-Pr I 10. 08(1H, d, J=2. 6Hz), 8. 06and8. 00(totallH, d, J = 2. 6Hz), 5. 12and4. 98(totallH, t, J=7. 0Hz), 4. 56(2 H, t, J=7. 8Hz), 4. 43 (1H, m), 4. 20 (1H, m), 3. 2-3. 9 (4H, m), 2. 34(4H, m), 2. 02(6H, m)t 1. 18andl. 07(tot al3H, t, 1=7. 4Hz). 19 I 一 19 π — B u I 10. 07(1H, d, J=2. 6Hz), 8. 06and7. 99(totallH, d, J = 2. 6Hz), 5. 12and4. 99(totallH, t, J=7. 0Hz), 4. 59(2 H, t, 1=7. 8Hz), 4. 43 (1H, m), 4. 20 (1H, m), 3. 2-3. 9 (4H, m), 2. 34 (4H, m), 2. 02 (6H, m), 1. 49(2H,m), 1. 04 (3H, t, J=7. 0Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:3397公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 表9
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. A X [^]d NMR(C_ 2 0 1 - 2 0 歸丙基 B r 8. 65(111 d, J=9. 3Hz), 8. 08 (1H, d, J=2. 7Hz)，6. 17(lH，m)，5. 47( 2H，m).5. 25(2H,m),5. ll(lH，m) .4.41(1H, dd. J=4. 2, 8. 8Hz),4. 19(1H, dd, J=4. 8, 8. 8Hz), 3. 66( 2H, m)t3. 50(1H, dd, J=7. 2, 15Hz ),3. 25 (1H, m), 1. 8-2. 5(8H, m). 2 1 1 一 2 1 CH2〇 B r -70. 5° (c=l. 005, H20, 24°C) 9. 90and9. 86(total 1H, d. J=2. 4 Hz), 8. 12and8. 03(totallH, d, J =2. 4Hz),7. 47(5H, m),5. 89(1H. d, J=15. 2Hz), 5. 80(1H, d, J=15. 2Hz),5. 04 (1H, t,J=7Hz),4. 40( lH,m),4. 20(1H, m),3. 1-3. 7 (4 H, m), 2. 35 (4H, m), 1. 97 (4R m). 2 2 1 — 2 2 B r -65. 4° (c=l. 001, H20, 24t：) 9. 12and8. 02(totallH, d, J=2. 4 Hz),7. 32(4H, m),5. 82(1H, d, J= 15Hz),5. 73(1H, d, I=15Hz),5. 0 2(1H, t, J=7Hz), 4. 40(IH. m).4. 20(1H, m),3. 1-3.7(411. m), 2. 37 (3H, s), 2. 34 (4E m), 1. 97(4H, m ). 2 3 1 - 2 3 Me CH2-0^Br Me B r 9. 71 (1H, d, J=2. 4Hz), 7. 02 (1H, d, J=2. 7Hz), 5. 62 (2H, d. J=4. 2) ,5. 04(1H, m),4. 42(1H, m),4. 19 (lH,dd,J=4. 2, 8.5Hz,), 3.66(2 H, m), 3. 50 (1H, m), 3. 25 (1H. m), 2.22(611 s), 1.8-2. 5 (8H, m) 35 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2^6^釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（从） 表1 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. Z [^]d NMR(CD3 ⑽ 2 4 1 一 2 4 ‘ 0 Me、N' 〇^N"V -26. 9° (c=1 · 001， H20, 22. 5 r) 7. 91and7. 88(totallH, s), 5. 12(1H, dd. J=5. Iand9. 9Hz), 4. 44and4. 55(totallH f m), 4. 13and4.26(total 1H, m), 4. 23(3H ,s), 3. 63(2H, m), 3. 48(1H. dd. J-4. vSand 15. 6Hz), 3. 31 (1H, dd, J=9. fiandlS. 6Hz) ,3. 1K1H, dd, J=6. 9, 16. 8Hz), 3. 05(3H, s, ),2. 76(1H, dd), 1.8-2. 4(4H. m). 2 5 1 — 2 5 Me 〇~ί 〇ΛνΛ/ -42. 9° (c=1.013, H20, 24. 5 °C) 8. 04and7. 94(totallH, s), 5. 16(1H, dd, 1=6. 4, 7. 8Hz),4. 4-4.6(2¾ m), 4. 30 and4. 26(total3H, s), 3. 98and3. 90(tot allH, d, 1=5. 4Hz), 3. 66 (2H, m),3. 52(1H ,dd，J=6. 6, 16. 0Hz). 3. 27(1H，dd，J=8. 2 ,16Hz), 1.8-2. 4(4H,m), 1.46(3H,d， J=6. 2Hz). 2 6 1 - 2 6 Me 0汄ί!丄， -50. 0° (c=l. 006， H20, 24. 5 °C) 8. 09and8. 02(totallH, s), 5. 19(1E t, I =7Hz)，4. 8-5. 0(lH，m),4.3-4. 5 (2H, m), 4. 30and4. 24(total3H, s), 3. 82 (1H, m), 3. 64(1H, m), 3. 53(1R dd. J=7, 1 5. 6Hz),3. 26(lH，m), 1.8-2. 4(4H, m)，l. 27(3H, d，J=6. 4Hz). 2 7 1 - 2 7 0~~1 -59. 2° (c=l· 006， H20, 24· 5 °C) 8. 03and7. 95(totallH, s)，5. 15(1H，dd, J=6. 4, 7. 8Hz), 4. 58(1H, dd, J=8. 4, 9Hz) ,4. 42 (1H, dd, 1=4. 6, 9Hz), 4. 2-4. 5(2 H, m),4. 30and4. 26(total3R s), 3. 67(2 H, m),3. 52(1R dd, J=7. 4,15. 8Hz),3. 27 (1H, dd, J=8, 15. 8Hz), 1.8-2. 4(4E m). —36 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：^f公釐） 492977 A7 ___B7_____ 五、發明説明（K ) 實施例28 碘化5-〔 2-L -焦麩胺酸胺基-2- { (S)-2 -胺甲醯吡咯啶 -1-基羰基}乙基〕-3-甲基瞎唑（1-28) 以化合物（1-3)為原料，仿實施例16得化合物（1-28) ，産率 56 · 4 %。 [a]D=-40.6° (c=1.001,MeOH,21°C) IR(KBr)cm-1: 3412,1677,1639,1533,1439,1262. NMR(CD3〇D):8.20and8.21(totallH,s),5.02(lH,dd,J=6,7Hz),4.41(lH,dd,J=4,8. 4Hz)，4.25(lH,dd,J=3,5.8Hz)，4.22(3H,s)，3.68(2H,m)，3.53(lH,dd，J=7,15Hz)，3.34 (lH，dd’J=6,15Hz),1.8-2.4(4H,m),2.02(4H，m). 元素分析（CnH24N5〇4lS3H2〇) 計算値：C，35.48;H,5.25,N，12.17;I，22.05;S,5.57. 実測値：C,35.36;H,5.15;N,12.43;I，21.97;S，5.75· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（a )
CbzNHCH2COOH 第1 一丨工CbzNHCH2COOR6 第1 一 丨丨工I
H2NCH2COOR6 p-TsOH 第1 一 i i i工程
Vy^or£ 第 B〇C〇 第2工程
BOCHN
HCi 〇 第 3工程 'fsT LH2NyL^ A^o=\ NHCH2C〇〇Re 第4工程
NHCH2COORc Π Z
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NHCH?COOR6 實施例29-第1工程 L-脯胺醯-甘胺酸十四酯（10) (i)將N-苄氧羰基甘胺酸（3克，i4.3ffl»ol),十四醇 (3·07 克，14.3祖苗〇1), Ν,Ν -二甲胺基吡啶（87iftg，10·3 ffifflol)溶在乙酸乙酯 100ml，加 DCC(2.98 克，2·34βιβιο1) 在室溫攪拌2小時後，濾除沈澱，減壓濃縮，以乙醇洗 淨，得N -苄氣羰甘胺酸十四酯（7)(3.46克，59.5%)之 結晶。 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------1T------^― (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 五、發明説明（W )
mp : 57 — 58〇C NMR(CDCl3):7.36(5H,s),5.22(lH，m)，5.13(2H,s),4.14(2H,t，J=6.6Hz)，3.84(2H，d， J=5.4Hz)，1.60(2H，m),1.26(22H，br.s)，0.88(3H，t,J=6.6Hz)· 元素分析（C24H39NO4) 計算値：C,71.07;H,9.69;N,3.45· 実測値：C,70.94;H,9.60;N,3.74. (ii)將化合物（7)及對甲苯磺酸水合物（1·4克，7.39maol) 溶在水（2ml) -甲醇（70ml),加5% Pd-C(500mg)，在室溫 加氫3小時後，濾除觸媒，減壓蒸乾，從乙酸乙酯再結 晶，得甘胺酸十四酯對甲苯磺酸鹽（8)(2.76克，84%)。 mp : 85.5 —86.5T： NMR(CD3〇D):7/70(2H,d,J=8.2Hz),7.23(2H,d,J=8.2Hz),4.23(2H,d,J=6.6Hz),3.8 2(2H,s),2.37(3H,s),1.65(2H,m),1.29(22H,m),0.90(3H,t,J=6.6Hz). 元素分析（C23H4lNS〇5) 計算値：C,62.12;H,9.29;N，3.15;S,7.21. 実測値：C,61·90;H,9.15;N,3·18;S，7.72· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (iii) 將 化合物 （8)(2.06 克 ， 4.64ffiffi〇l), (第 三丁氣 羰基）-L-脯胺酸（1克，4·64ιη®ο1), N-羥基苯駢三唑 (18ing，0.139nimol)及三乙胺 〇·71ϋ1溶在 Ν，Ν-二甲基甲 醯胺30ml,加DCC(1克，4.87miaol),在室溫攪拌18小 時後，濾除沈澱，減壓蒸乾，分配在水及乙酸乙酯。將 有機層水洗，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱 層析（甲苯：乙酸乙酯=3: 1)，得N-(第三丁氣羰基-L- -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 Α7 Β7 五、發明説明（w ) 脯胺醯甘胺十四酯（9)(1·94克，89·4%)。 [a ]D=·54.4〇 (c= 1.008,CHCI3,23〇C) NMR(CDCl3)：4.31(lH,m),4.13(2H,t,J=:6.6Hz),4.05(2H,dd,J=5.8,7.7Hz),3.45(2H, m)，1.90(2H,m),1.47(9H,s)，1.26(22H,br.s)，0.88(3H,t，J=7Hz)· 元素分析（C26H48N2O5) f 計算値：C,71.07;H,9.69;N,3.45· 実測値：C,70.94;H,9.60;N,3.74· (iv)將化合物（9)(1.47克，3·02βιβιο1)懸浮在三氟乙酸 14ml,在冰冷下攪拌2小時後，以甲苯稀釋，減壓蒸乾 ，分配在乙酸乙酯及碩酸氫鈉水。將有機層水洗，減壓 蒸除溶劑，得L-脯胺醯甘胺十四酯（10)1·〇85£粉末。 仿上合成化合物（11), (12),結果如表11。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（％ ) 表1 1 ^〇Re 実施例 No. 化合 物 No. R6 [a]D NMR 2 9-1 10 (CH2)i3CH3 -45.7° (c 二1.004, MeOH,23 °C) (CDC13)8.10(lH，m)，4.13(2H，t，J=6.6H z),4.03(2H,d,J=5.6Hz),3.79(lH,dd,J= 5.4,9Hz),3.00(2H,m),1.8-2.2(2H,ra), 1.70(4H,m),1.26(22H,m),0.88(3H,t,J= 6.8Hz). 3 ΟΙ 11 ch(ch3)2 (CD3〇D)7.36(5H，s)，5.18(lH，d，J=7Hz) ,4.31(111,111),4.08(211,111),3.35(211,111)/2 .44(111,m),2.05(3H,m) 3 1 -1 12 CH2Ph (CD3〇D)5.03(lH,m),4.33(lH,m),4.00( 2H,m),3.35(2H,m),2.48(lH,m),2.06(3 H,m),1.24(6H,d,J=6Hz) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —41 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（弘） 實施例29-第2工程 N-(第三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯 甘胺酸十四酯（13) 將依 Synthetic Cournun·,20,3507(1990)合成之 N-(第 三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺酸（l,48flmg, 1·76 ®®〇1),化合物（10) (650mg,1.76mBiol)及 Ν-經基苯餅三 唑（7〇Big,0.528minol)溶在 Ν,Ν-二甲基甲醯胺 20ffil,加 DCC (38〇mg, l.848mmol),在室溫攪拌一夜後，濾除不溶物 ，減壓蒸乾，溶在乙酸乙酯，再濾除不溶物，減壓蒸乾 ，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲苯=9: 1)，得化合物（13) 1〇2 克。 仿上合成化合物（14), (15),結果如表12。 JAW------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（） 表1 2
実施例 No. 化合 物 No. R6 [a]D NMR(CDCl3) 2 9-2 13 (CH2)i3CH3 -44.9° (c=1.012, CHC13,23 X：) 8.78(lH，d，J二 1.8Hz)，7.22(lH，d，J=2Hz )，5.54(lH，d，J=8.2Hz),4.67(2H，m)，4.41 (lH，dd，J=7.4,17·6Ηζ),4· 14(2H，t, J=7H z),3.74(lH,dd,J=5.5,17.6Hz),3.50(lH. m)，3.30(2H,m),2.97(lH,m)，1.45(mU)， 2.30(lH,m),1.95(3H,m)，1.27(22H,m)， 0.89 (3H,t,J=6.6Hz). 3 0-2 14 CH(CH3)2 -43.20 (c=1.012, CHCl3,23 °C) 8.80(lH,s),8.60(lH,m),7.22(lH,s),5.7 8(lH,m),5.07(lH,m,COOCH),4.64(2H ,m)，1.45(9H,s),1.29(3H，d,J=6Hz)，1.27 (3H,d,J=6Hz) 3 1-2 15 CH2Ph -49.4° (c=1.01,C HC13,23°C ) 8.58(lH，d，J二 2Hz)，7.36(5H，s),7.18(lH ,d,J=1.8Hz),5.50(lH,d,J=6.8Hz),4.64( 2H,m),4.47(lH，dd，J=6.8,17.5Hz), 3.77 (lH,dd,J=5,17.5Hz),3.50(lH,m),3.30( 2H,m),2.95(lH,m),2.2-1.7(4H,m), 1.44(9H,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^1公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（“） 實施例2 9 -第3工程 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺酸甘胺酸十四酯鹽酸Π6) 將化合物（13)(1.2克，l.92amol)溶在乙酸乙酯20ml ，在冰冷下加4 N H C卜乙酸乙酯2 0 m 1，在同溫攪拌2小 時後，減壓蒸乾，得化合物（1 6 )( 1 · 2 7克，定量），此不 經精製而供下一反應。 實施例30-第3工程 3-(4-瞎唑基）_L·丙胺醯-L-脯胺醯甘胺酸苄酯鹽酸鹽Π?) 仿實施例29-3，將化合物（I4)(580fflg， 1.24fflmol)脱 第三丁氧羰基，得化合物（17)(59〇fflg，定量），此不經精 製而供下一反應。 實施例3卜第3工程 3-(4-瞎唑基丙胺醛-L-脯胺醯甘胺酸苄酯鹽酸鹽（18) 仿實施例29-3,將化合物（15)(750mg, 1·45βιβιο1)脱 第三丁氣羰基，得化合物（18)(70Dmg,定量），此不經 精製，供下一反應。 實施例29-第4工程 順- L-5-甲基-2-氣唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯甘胺酸十四酯（1-29) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依Cheni· Lett·，1982, 1171合成之順-5-甲基-2-氧 -Ϊ等唑啶-4-羧酸（139mg，〇e96mBiol)及N -羥基丁二醛亞胺 (110mg,0.96fflmol)溶在 N，N-二甲基甲醯胺 2ml,加 DCC (20()Big，(K97inBiol)，在室溫攪拌2小時後，加於化合物 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（心） 合物（16)(6351^，0.96111班〇1)之}1，^1-二甲基甲醯胺151111溶 液冰冷下加三乙胺（0.53ml, 3.8mfliol)而濾除析出之鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得化合物（1 6 )之游離基。在室溫攪拌7 2小時後，濾除 不溶物，減壓蒸乾，加甲醇：水=3: 1之混液，濾除不 溶物，依序在凝膠濾柱層析（MCI Gel CHP 20P 200nl :甲醇：水）及矽膠柱層析（氯仿：甲醇=7: 1)，得化 合物（ 1 - 2 9 ) 3 8 1 mg。 仿上合成化合物（I-3Q), (1-31),結果如表13。 實施例32 順-L-順-5-甲酯-2-氧-»琴唑啶-4-基羰- 3- (4 -瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯甘胺酸（卜32) 將化合物（I-31)(500mg,0.919fflffl〇l)溶在甲醇20m卜水 20道1，加LiOH -水合物（193mg，4.56ni通〇1),在室溫攪拌30 分後，以稀鹽酸中和，減壓蒸乾，在凝膠柱層析（MCI Gel. CHP 20P 200ml，甲醇-水），凍乾而得化合物（1-32) 218mg，物理常數如表13。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（料） 表1 3
Me
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R6 ㈤D nmr(cd3od) 2 9-4 1 一 2 9 A (CH2)i3CH3 -54·7〇 (c=0.505, MeOH,23 °C) 8.95(lH,d,J=1.2Hz),8.58(2H,m),7.45( lH,s),4.90(2H,m),4.49(111,m),4.34(111 ,d，J二8.6Hz)，4.14(2H，t，J^6.6H7)，3.9r)( 2H,d),3.87(lH,m)，3.30(3H，m)，1.28(3 H，d，J=6.6Hz),0.89(3H，t，J=6.6Hz). 3 0 — 4 I 一 3 0 ch(ch3)2 -68.7° (c=0.504, MeOH,25 °C) 8.78(lH，d，J=1.8Hz)，7.22(lH，d，J=2Hz )，5.54(lH，d,J=8.2Hz)，4.67(2H，m)，4.41 (lH,dd，J=7.4,17.6Hz),4.14(2H，t，J=7H z)，3.74(lH，dd，J=5.5，17.6Hz)，3.50(lH， m)，3.30(2H，m)，2.97(lH，m)，1.45(9H，s)， 2.30(lH,m),1.95(3H,m),1.27(22H，m)， 0.89 (3H，t,J=6.6Hz). 3 1 -4 I -3 1 CH2Ph -61.80 (c=0.508, MeOH,23 °C) 8.88(lH,s),7.42(lH,s),7.35(5H,m),5.1 8(2H,s),4.95(2H,m),4.47(lH,dd,J=4.2, 8.6Hz),4.33(lH,d,J=8.7Hz),4.07(lH,d, J=17.7Hz),3.99(lH,d,J=17.7Hz),3.80( lH，m)，3.60(lH，dd，J=6.9，14Hz), 3.35(1 H，m),3.22(lH,m)，2.2· 1.9(4H，m),1.21(3H，d，J=6.6 Hz) 3 2 I 一 3 2 Η -69.2° (c=0.507, H2〇,22.5 °C) 8.99(lH,d,J=1.4Hz),7.44(111,(1^=1.4 Hz),4.95(2H,m),4.47(lH,t,J=5.4Hz),4. 34(lH，d,J=8.8Hz)，3.87(lH，d，J=17.2H z),3.67(lH，d，J=17.2Hz)，3.80-3.20(4H， m),2.2· 1.8(4H,m)，1.2 l(3H，d，J二6.2Hz) 義4 6細 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（π ) 實施例33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜焦麩胺醯-3- (4-瞎唑基）~*L -丙胺醯脯胺醯甘胺酸 十四酯（1-33) 仿實施例29-4,從L-焦麩胺酸（124mg，0·96ffiffiol)，N-羥 基丁二 醯亞胺 （110fflg，0.96mffl〇l) 及 DCC(2flflaig，0.97 进姐〇1)製備之L-焦麩胺酸之卜羥基丁二醛亞胺及化合物 (16)(635ttg，〇.96mmol)及三乙胺（〇.53ml，3.84miaol)製 備之化合物（16)之游離鹼縮合，得化合物（I-33)497mg (81.7% ) 〇 [a]D=-52.4〇 (c=0.508,MeOH,23t：) NMR(CD3OD):8.95(lH,d,J=2.lHz),7.44(lH,d,J=2.1Hz),4.92(lH,t,J=6.9Hz),4.4 9(lH,dd,J=3.6,8.5Hz),4.14(3H,m),3.97(2H,s),3.75(lH,m),3.40(lH,m),3.20(2H, m),2.4-1.8(8H,m),1.62 (2H，m),1.32(22H,m)，0,89(3H,t，J=6.9Hz). 兀素分析（C32H5lN5〇6S〇.4H2〇) 計算値：C,59.96;H,8.14;N,10.92;S,5.00· 実測値：C,59.97;H,8.18;N,11.02;S,5.07. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 A7 _____ B7___ 五、發明説明（从） 實施例34第1工程 順- L- 3-乙氧羰基-5 -甲基-2—氣-鸣唑啶-4-羧酸苄酯（19) 將依Che®· Lett ·，1982, 1171合成之順-5-甲基-2-氣-嘮唑啶-4-羧酸苄酯（706ing，3Diift〇l)溶在四氫呋喃12和1, 在氮氣流下以乾冰丙酮浴（-50 °C)冷卻後，加第三丁醇 鉀（337mg, 3mm〇l),在同溫攪拌20分後，以1〇分滴加氯 氣碩酸乙酯（0.46ml, 4.83nimol)之四氫呋喃2ml溶液。 在浴溫-50 °C〜-14 °C攪拌3小時後，分配在冰水及乙酸 乙酯。將有機層水洗，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 減壓蒸除溶劑，用Lobar柱（黙克公司）（己烷：丙酮=5 :1)精製後，從乙醚-己烷再結晶，得化合物（19)847mg ，無色結晶。 實施例3 4 -第2工程 順_L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧-B琴唑啶-4-羧酸（20) 於化合物（19)(718fflg，2.34mmol)之50%含水甲醇溶液 3 m 1加5 % P d - C 2 0 0 m g ,在室溫加氫2小時後，濾除觸 媒，減壓蒸乾，得化合物（2 0 ) 5 1 6 m g，粉末。 實施例35-第1工程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 順- 特戊醯氧羰基-5-甲基-2-氧-鸣唑啶-4-羧酸苄 酯（21) 仿實施例34-1,將順- L-5-甲基-2-氧-枵唑啶-4-羧酸 苄酯（706mg, 3minol)在四氫呋喃12ml有第三丁醇鉀（337mg ，3mmol)之存在下以特戊酸碘甲酯（1·19克，4.92mmol) 來特戊醯氯甲基化，得化合物（ 2 1 ) 8 9 3fflg，無色針晶。 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A 7 B7 五、發明説明（47 ) 實施例3 5 -第2工程 順- L- 3-特戊醯氧甲基-5-甲基-2-氣-Bf唑啶-4-羧酸（22) 仿實施例34-2,將化合物（21)(892nig,2.55mmol)在含 水甲醇中有5% Pd-C 250fflg之存在下加氫來脱苄酯，得 化合物（22)642mg,無色針晶。 實施例36-第1工程 順- L- 5-甲基- N- (4 -嗎啉羰甲基）-2 -氧-if唑啶啉-4-羧 酸苄酯（23) 仿實施例34-1,將順- L- 5-甲基-2-氣-鸣唑啉-4-羧酸 苄酯（706mg, 3βιβιο1)溶在 THF 14ml，在氮氣流下- 53°C 加第三丁醇鉀（337ffig，3mmol)，在同溫攪拌20分後，加 H-碘乙醯嗎啉（1.15克，4.51mmol)之THF 1ml溶液，在 - 5 3 °C〜-1 5 °C攪拌4小時後，分配在乙酸乙酯及冷硫代 硫酸鈉水溶液〇將有機層水洗，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸 乾，在Lobar柱（黙克公司）（甲苯：丙_=5: 1)精製， 得化合物（ 2 3 ) 8 7 3 ® g之結晶。 實施例3 6 -第2工程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順- L-5-甲基- Ν-(4-嗎啉羰基）-2-氧-鸣唑啶啉-4-羧酸 (24) 仿實施例34-2,令化合物（23)(846rog,2.33mffl〇l)在含 水甲醇中有5% Pd-C 250mg之存在下加氫，得脱苄酯之 化合物（2 4 ) 7 4 0 m g，無色針晶。 實施例3 7 -第1工程 順- L-5-甲基- 嗎啉羰基）-2-氧-鸣唑啶-4-羧酸苄 -49-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（以） 酯（25) 仿實施例34-1，在THF溶液中令順- 甲基-2-氧-Bf 唑啶啉-4-羧酸苄酯（470fflg,2mniol)及4-嗎淋_基氛（ 0.35ml，3mmol)在第三 丁醇鉀（224mg，2Diffl〇l)之存在下 縮合，得化合物（2 5 ) 6 3 0 m g。 實施例3 7 -第2工程 順- L-5-甲基- N-(4-嗎啉羰基）-2-氣-嗒唑啶_4_羧酸（26) 仿實施例34-2，令化合物（ 2 5 )( 1.0 8克，3.10fflmol)在 含水甲醇中有5% Pd-C 20fliog之存在下加氫，得脱节酯 之化合物（26)706fflg。 實施例38-第1工程 順- L- 5-甲基- N- (2 -氧-丁基）-2-氧-鸣唑啶-4-羧酸苄酯 (27) 仿實施例34-1,在THF中令順- L- 5-甲基-2-氧-鸣唑啶 啉-4-羧酸苄酯（3克，12.9®mol)及卜碘-2-丁酮（3.83 克，19.3minol)在第三丁醇鉀（1·45克，12.9fflmol)之存 在下縮合，得化合物（27) 2 · 15克。 實施例3 8 -第2工程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順- L-5-甲基-1(2-氧-丁基）-2-氧-吗唑啶-4-羧酸（28) 仿實施例34-2，令化合物（27)(1.67克，5.47aiffl〇l)在 含水甲醇中有5% Pd-C(480mg)之存在下加氫，得脱苄 酯之化合物（28)0.65克。 以上之結果如表14，15。 -50-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 492977 A7 B7 五、發明説明（衫） 表1 4
Me 0-f 〇人N人C〇〇R7 R3 実施例 No· 化合 物 No. R3 R7 [a]D NMR 3 4-1 19 C〇〇E t B z 1 -63. Γ (c=1.015, CHC13, 23 °C) (CDCl3):7.37(5H,bs),5.29(lH,d,J= 12Hz),5.22(lH,d,J=12Hz),4.79(2 H,m),4.26and4.25(2H,q,J=7.2Hz ),1.30(3H,d, J=6Hz), 1.25(3H,t, J= 7.2Hz). 3 4-2 2 0 C〇〇E t H (DMS0-d6):4.93(lH>m),4.76(lH, d，J=8.4Hz)，4.21(2H，m),1.30(3H， d，J=6.3Hz)，1.22(3H，t，J=7.2Hz)· 3 5-1 2 1 ch2〇c(〇）_ CMe3 B z 1 -41.1° (c=i.ooa CHCI3,22 °C) (CDCl3):7.38(5H,s),5.43(lH,d,J=l 1.2Hz),5.30(lH,d,J=12Hz),5.24(1 H,d,J=11.2Hz),5.20(lH,d,J=12H z)，4.79(lH，m)，4.58(lH，d，J=8.8Hz )，1.23(3H,d，J=6.4Hz)，1.20(9H,s). 3 5-2 2 2 CH20C(0)-CMe 3 H -32.0° (c=1.007, MeOH, 22t： ) (DMS0-d6)：5.31(lH,d,J=ll Hz),5.17(lH,d,J=llHz),4.89(lH, dq，J=8.6,6.8Hz)，4.48(lH，d,J:8.6 Hz), 1.26(3H,d, J=6.8Hz), 1.14(9H, s). 3 6-1 2 3 〇 /—^ HoC-C-N 0 N^f B z 1 -112.1° (c=1.009, MeOH, 25t： ) (CDCl3):7.38(5H,s),5.29(lH,d,J=l 2Hz)，5· 15(lH，d，J二 12Ηζ)，4·90(2Η ,m),4.55(lH,d),3.71(lH,d)3.3-3.7(8H,m), 1.26(311,m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _51_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（作） 〇-r 〇人N人C〇〇R7 R3 実施例 No. 化合 物 No. R3 R7 [⑷D NMR 3 6-2 2 4 〇 /—^ HoC-C-N 〇 \^/ B z 1 (CDC13):5.0 l(lH,dq, J=6.4,9.0Hz),4 .62(lH,d,J=9Hz),4.46(lH,d,J=17. 2Hz),3.95(lH,d,J=17.2Hz),3.4-3.8(8H,m),1.39(3H, d,J=6.4Hz) ΖΊ — 1 2 5 9 /^\ 一 C-N 〇 \^/ B z 1 -68.4。 (c=1.012, CHC13, 25 t：) (CDCl3):7.37(5H,s),5.30(lH,d,J=l 1.6Hz),5.5.00 (lH,d,J=8.6Hz),4.89(lH,m),3.8-3.4(8H，m), 1.26(3H，d, J二6,4Hz) 3 7-2 2 6 9 /^\ — ON 〇 \^/ H -48.8° (c=0.510, MeOH, 26t： ) (CD30D):4.99(lH,m),4.87(lH,d,J=6 Hz),3.72(4H,m),3.54(4H,m), 1.38( 3H，d，J=6Hz) 3 8-1 2 7 0 H2C-C - Et B z 1 -129.5。 (c=1.018, CHC13, 26 °C) (CDCl3):7.37(5H,s)，5.20(2H，dd，J= 11.6Hz),4.91(lH,m)，4.73(lH,d，J =9Hz),4.54(lH,d,J=19.2Hz),3.79( lH,d,J=19.2Hz),2.41(2H,dq,J=2, 7.4Hz)，1.06(3H，t，J=7.4Hz) 3 8-2 2 8 0 Η2〇δ - Et H -110.3° (c=1.006, MeOH, 261： ) (CDC 13):4.98(lH，m)，4.70(lH，d，J=9 Hz),4.52(lH，d，J=18.8Hz),3.91(1 H,d,J=18.8Hz),2.47(2H.q.J=7.4H z), 1.44(3H,d,J=6.GlIz), J=7.4Hz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（N ) 實施例3 4 -第3工程 順- L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氣-嗒唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯胺（1-34) 化合物（20)(236mg，1.08mffl〇l)在氮氣流下室溫添加草 醯氣（0.15ml, 1·72ιπιεο1)及N，N-二甲基甲酸胺2滴，在 同溫攪拌2小時3 0分後，減壓蒸乾，溶在四氫呋喃3 m 1 ，在冰冷下攪拌加至3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醯 胺鹽酸鹽（6,688«^，1.2!»111〇1)及三乙胺（0.611111,4.35181»〇1) 之N，N-二甲基甲酸胺9ffll溶液中。在室溫攪拌一夜後， 濾除不溶物，減壓蒸乾，溶在水而精製於凝膠過濾柱 層析（MCI Gel CHP-20P， 200ml，甲醇-水），得含目的 物之部分（248nig)。次在矽膠柱層析（氯仿：甲醇=9: 1) ，得化合物（I - 3 4 ) 1 8 8 m g。 仿上合成化合物（1-35)〜（1-39)，結果如表16，17。 但化合物I - 3 6，3 8，3 9，活性化劑草醯氣代之以D C C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 Α7 Β7 五、發明説明（β) 表1 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R3 融点 〇c) [a]D NMR 3 4-3 I 一 3 4 COOE t 126-130 -94.5° (c=0.51 1，h2〇, 23T：) (CD30D):8.97and8.96(totallH,d,J =2.1Hz),7.45and7.38(totallH,d ，J=2.1Hz)，5.01(lH,t,J=6.9Hz)，4 •84(m，m)/i.78(m，d,J=8.4Hz)， 4.41(lH,dd,J=4.2,8.7IIz),4.20(2 H, q,J=7.2Hz),3.88(lH,m),3.48( lH,m),3.40(lH,dd, J=6.9,14.7H z)，3.20(lH，dd,J=7.2,14.7Hz)，2.1 9(lH,m),1.99(3H,m),1.37andl. 30(total3H,d,J=6.3Hz),1.25and/ I. 20(total3H,t,J=7.2Hz). 3 5 — 3 I 一 3 5 CH20C(0)- CMe3 212-213 -66.3° (c=0.51 4, MeO H, 22.5 X：) (CD30D)：8.97and8.94(totallH,d,J =2.1Hz),7.48and7.40(totallH,d ,J=2.1Hz),5.33and5.31(totallH, d,J=ll.lHz),5.03(lH,t,J=6.9Hz ),5.01and4.96(totallH,d,J=ll.l Hz),4.84(lH,m),4.58and4.54(to tallH,d,J-8.7Hz),4.41and4.32( lH,dd,J=3.9,8.lHz),3.89(UT,m) ，3.52(lH，m),3.41(lH，dd，J=(5.6，l 4.7Hz)，3.22(totallH，dd，J=7.2，l 4.7Hz),2.29(lH,m)，2.00(3H，m), 1.30andl.25(total3H,d,J=6.6Hz ),1.21andl.96(total9H,s). _54_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（以） 表1 7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R3 X ㈤D NMR 3 6-3 I 一 3 6 〇 /—^ h2c-c-n 0 ch2 -79.1° (c=1.004, H2〇, 25t： ) (CD30D):8.98and8.96(totallH,d,J=2 Hz),7.46and7.37(totallH,d,J=2Hz) ,4.9-5. l(2H,m),4.53and4.52(total 111,(1,^9117),4.40(111111),4,30(111, d,J17.2Hz),3.86(111,m),3,86(lH,d, J17.2Hz)，3.3-3.7(10H，m)，3.18(lH， dd，J=7.8，14.4Hz)，1.8-2.3(4H，ra)， ^^andl.nitotalSH^d^-e^Hz) 3 7-3 I -3 7 9 /^\ 一 C-N 〇 \^/ ch2 -69.70 (c=0.505, MeOH, 2 6°C) (CD30D):8.93and8.72(totallH,d,J=l. 8Hz)，7.48and7.39(totallH，d，J二 1.8 Hz),4.9-5. l(3H,m),4.42(lH,dd,J= 4.4,8.4Hz),3.85(lH,m),3.70(4H，m), 3.50(4H,m),1.8-2.3(4H,m)1.28(3H, d,J=5.8Hz) 3 8-3 I 一 3 8 0 H2C-C-Et ch2 -80.4° (c=1.012, MeOH, 2 6°C) (CD30D):8.96and8.98(totallH,d,J=2. lHz)，7.35and7.43(totallH，d，J=2.1 Hz),5.02(lH，dd，J=6.6Hz),4.92(lH， m),4.48and4.49(toallH.d,J=:4.4.8. 4IIz),4.40(111,dd,J^4.2,8.4IIz),4.；M (lH,d,J=18.6Hz),3.76(lH,d,J=18.G Hz),3.85(lH,m),3.51(lH,m),3.38(1 H,dd, J=6.6,14.9Hz),3.17(lH,dd, J= 6.6,14.9Hz),2.48(2H,m), 1.80-2.30. (4H,m),1.26(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3 H, d,J=6.9Hz),1.06(3H,t,J=7.8Hz), I. 05(3H,t,J=4.8Hz) 3 9-3 I -3 9 〇 /—\ h2c-c-n 0 N^/ s -103.9° (c=1.004, H20, 25 r) (CD30D):8.97(lH,d,J=2Hz),7.47and7 .42(totallH，d，J=2Hz)，4.8-5.2 (4H，m)，4.4-4.62(4H，m)，437(lH， d，J=17.2Hz)，3.86(lH,d，J17.2Hz)，3. 67(4H,m),3.50(4H,m),3.l· 3.4(4H,m), 1.19(3H,d, J=6.6Hz) -55- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 實施例40 順- L-3-嗎啉甲基-5-甲基-2-氣-»等唑啶-4-基羰基- 3_(4-瞎唑基丙胺醯-L-脯胺醯胺（1-40) 將化合物（I-lfl)(237mg，fl.6mmol)溶在乙醇3·6η1，加 皭淋（18flmg,2e〇7fflffl〇l)及37%福馬林fl.22ml，在油浴 60°C加熱攪拌3小時後，減壓蒸乾，溶在氣仿-甲醇混 液，在氣化鋁柱層析（氣仿：甲醇=97 : 3),得含目的 物之部分258ag。將此溶在甲醇，加大量乙醚，濾集沈 澱，得化合物（ 1 - 4 0 ) 1 9 5 mg。 仿上合成化合物（1-41)，結果如表18。 實施例42 順- L- 3- (N -甲基哌阱基）甲基-5-甲基-2-氣-鸣唑啶啉- 4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯脯胺醯胺鹽酸鹽U-43) i) 仿實施例40,將化合物（I_l〇)( 3 9 5 mg，linmol)在乙 醇10道1中用N -甲基哌阱（0·2ιβ1, 2.34mniol)及37%福馬林 0.24ml處理而形成曼尼齡，得化合物U-43)之游離鹼（ 化合物（I - 4 2 ) ) 3 5 0 m g。 其詳細數據如表18。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ii) 將化合物（I-42)(120fflg,0.244ffimol)溶在甲醇 I»11 ，在冰冷下加4N HC卜乙酸乙酯0.15ml,次加乙醚，據 集沈澱，得化合物（1- 4 3 ) 1 3 8 mg。 [a]D = -82° (c=0.51,H2〇,23t：) IR(KBr)cm 1:3412,1764,1677,1647,1544,1446,1342,1298, 1221. 元素分析（C22H32N6O5S 1.8HC10.3Et2〇 1·2Η20) 計算値：C,46.28;H,6.56;N,13.96;C1,10.60;S,5.33· 実測値：C，46.08;H，6.38;N，M.27;Cl,10.88;S,r).n7. •56« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（灯） 表1 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R3 [a]D NMR 4 0 I 一 4 0 4 /"\ h2c_n 〇 \^f -61。 (c=0.503, Η 2〇, 23.5t：) (CD30D):8.98and8.96(totallH,d,J=1.8 Hz)，7.43and7.36(totallH，d，J=1.8Hz )，5.08(lH,dd,J=6.0,7.8Hz)，4.84(m, m)，4.46(lH,d,J=8.4Hz)，4.42(lH,dd, J=3.9,8.4Hz),4.07(lH,d,J=12.6Hz),3 .91(lH,m),3.63(5H,m),3.56(lH,d,J- 12.6Hz)，3.41(lH,dd，J=6.0,14.4Hz), 3 .19(lH,dd, J=7.8,14.4Hz),2.47(4H,m ),2.21(lH,m),2.01(2H,m),1.30andl.2 4(total3H,d,J=6.9 Hz). 4 1 I 一 4 1 -69. Γ (c=0.966, H2 0, 23.5X：) (CD30D):8.98and8.96(totallH，d，J二 2H z),7.43and7.36(totallH,d,J=2Hz),5. 07(lH,dd,J=6.4,8.2Hz),4.80(lH,m), 4.44(lH,d,J=8.6Hz),4.41(lH,dd,J=4 8.2Hz),4.11and4.10(totallH,d,J=13 Hz),3.90(lH,m),3.56(5H,d,J=13Hz), 3.51(lH,m),3.40(lH,dd,J=6.4,14.4H z),2.3-2.6(8H,m),2.27and2.15(total 3ΙΊ,s),2.20(111,m),2.01(211,m),1.29a ndl.24(total3H，d，J二 6.2Hz) 4 2 I -4 2 /^\ H〇C-N N-Me N^! -62.3° (c=0.514, H 2〇, 23.5t：) (DMSO-d6):9.06and9.02(totallH，d，J二2 Ηζ),8.8^ηά8.59(ίο1α11Η,ά,^8Ηζ), 7.43(lH,d,J=2Hz),7.34(lH,br.s),7.16 and6.90(lH,br.s),4.96(lH,m),4.74(1 H, m)，4.50and4.37(totallH，d，J=8.2H z)，4.22(lH，m),3.95(lH,d，J二 12.8Hz)， 3.72(lH，m),3.60(lH，m)，3.26(lH，d，J =12.8Hz)，3.20(lH，dd，J=5，14Hz),3.0 4(lH,dd,J=9.8,14Hz),2.31(4H,m),l. 6-2. l(4H,m), 1.40(6H,m), 1.16and I. 09(total3H，d,J=6.4Hz)· 57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（Η
Me C〇〇H 〇η2ν^Λ
OH
OH
第3現
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4-瞜唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例4 4 , 4 5 -第1工程 順- L- 5-甲基-2-氣琴唑啶啉-4-基羰基--L-丙胺醯（29) 將順- L--5-甲基-2-氣-B琴唑啶啉-4-羧酸（1.08克， 7.5 11祖〇1)溶在N，fJ-二甲基甲醯胺30班1，加11一經基丁二 醯亞胺（650fflg，8.25maiol)及 DCCU.70 克，8·25·βιο1)， 在室溫攪拌3小時後，濾除不溶物，加3-(4-B?唑基）-L-丙胺酸三氟乙酸鹽（4·64克，7·5μιϊ〇1)及三乙胺（5.23ml ，37.5miol)。在室溫攪拌16小時後，減壓蒸乾，在凝 膠過濾柱層析（MCI GELCHP-20P, 2 0 0 ml，甲醇水溶液） 及矽膠柱層析（氯仿：甲醇=1〇: 1),得化合物（29)890mg (39.7% ) 〇 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（π ) NMR(CD3OD):9.02(lH，d,J=1.8Hz)，8.46(lH，d,J=7.8Hz)，7.74(lH，s)，7.38(lH,d，J = 1.8Hz),4.77(lH,dq,J=8.7,6.6Hz),4.66(lH,m)，4.21(lH，d，J=8.7Hz)，3.24(lH，dd， J=5.1,15Hz),3.13(lH，dd,J=8.4,15Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz). 元素分析（CnHuNsOsSOJHW) 計算値：C,43.62;H,4.46;N，13.87;S,10.59. 実測値：C,43.66;H,4M5;N，13.7：];S，10.:n)· 實施例4 4 , 4 5 -第2工程 順- 甲基-2-氣-鸣唑啶啉-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基） -L-丙胺醯-L-脑胺醯胺（1-10) 將化合物（29)(150mg，0.5ffiaol)及H -羥二醛亞胺（63rog ，0.55 mmol)溶在N，N-二甲基甲醛胺5·1,在冰冷下加 DCC(114mg,0.55mmol),攪拌 60 分後，加 L -脯胺醯胺（63mg ，0.55mmol)。在室溫攪拌16小時後，濾除不溶物，減 壓蒸乾，溶在水，在凝膠濾柱層析（MCLGEL CHP-20P, 200ml,甲醇水），得與實施例10-3合成者同一化合物 164mg(82.8% )〇 實施例44, 45 -第3工程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 順- L-3-乙醯氣甲基-5-甲基-2-氣唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯(乙醛氣甲基）-L-腩胺酴胺（I -44)及順- L- 3-乙醯氣甲基-5-甲基-2-氣-鸣唑啶-4-基羰 基- 3-(4·瞎唑基）-L-丙胺酸-L-腩胺醯胺（1-45) 將化合物（I-10)(198ffig，0.5mmol)溶在乙醇lml,加由 三乙胺0.5ml及乙醇lOffil之溶液0.1ml及37%福馬林 (〇·13·1，lJmnol),在油浴（105T)加熱回流2小時後 ，減壓蒸乾，溶在吡啶加乙在室溫放置 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（w ) 1小時後，加甲苯，減壓蒸乾，在矽膠柱層析（氣仿： 甲醇=19: 1),得化合物（I-44)l43B»g及化合物（卜45) ”fflg〇 實施例4 6 順- 乙醯基-5-甲基-2-氣-嘮唑啶基-4-基羰基- 3- (4- 瞎唑基丙胺醯-L-脯胺醯胺（1-46) 將化合物（I-l〇)(125mg,〇.316ffl®ol)溶在吡啶5ml，加 乙酐〇.6ffll，在室溫放置16小時後，加乙酐（K6al，在室 溫放置2日後，加甲苯，減壓蒸乾，在矽膠柱層析（氱 仿：甲醇=19 : 1),得化合物U- 4 6 ) 9 4iag。 實施例47 順-L-3-乙醯氣甲基-5-甲基-2-氧-鸣唑啶啉-4-基羰基 -3-(4-瞎唑基）-卜丙胺醯瞎唑啶-4-羧醯胺（1-47) 仿實施例 44， 45-3,令化合物（I-ll)(210fflg，0.5ffl®ol) 用37%福馬林0·13βι1及三乙胺 〇·〇5ιπ1來羥甲基化後， 以乙酐-吡啶來乙醯基化，得化合物（I - 4 7 ) 1 4 0 ffi g。 以上結果如表19。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（”） 表1 9
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R3 R8 X NMR 4 4-3 I 一 4 4 CH2〇Ac CH2〇Ac ch2 (CDC13):9.02and8.97(totallH,d,J=2.1Hz) ,7.4 7and7.36(lH,d,J=2.1Hz),5.31(lH,d.J=11.4 IIz)5.24(lH,d，J=ia2IIz)，5.20(lH，d，J::l0.2 Hz),5.01(lH,d,J=11.4IIz),5.00(111, z),4.80(lH,m),4.57and4.55(totallH,d,J=8. t Hz),4.31(lH,dd,J=4.2,8.4Hz),3.86(lH,m).3, 42(lH,m),3,35(lH,m),3,20(lH,dd,J=6.9,14. 7Hz),1.8-2.3(4H,m),2.05(3H,s),2.04 (3H,s),1.29andl.24(total3H，d，J=6.6Hz). 4 5-3 I — 4 5 CH2〇Ac H ch2 (CD30D):8.97and8.94(lH,d,J=1.8Hz),7.47and 7.39(totallH,d,J=1.8Hz),5.31amd5.29(total lH,d,J=11.2Hz),5.04(lH,t,J=6.9Hz),5.01an d4.98(totallH，d,J=ll.lHz)，4.80(lH，m),4.59 and4.56(lH,d,J=8.7Hz),4.41and4.30(lH,dd, J=3.9,8.4Hz),3.87(lH,m),3.50(lH,m),3.40(1 H, dd, J=14. l,6.6Hz),3.22(lH,dd, J=6.9,14.1 Hz),1.7-2.3(4H,m),2.05(3H,s),1.30and I. 24(total3H, cU^G.GIIz). 4 6 I -4 6 Ac H ch2 (CD30D):8.94and8.93(totallH,d,J=1.8Hz),7.l 7and7.38(totallH,d，J=1.8Hz),4.97(lH，t，J6. 9Hz),4.8-4.9(2H,m),4.41and4.25(totallH, dd,J=3.9,8.7Hz),3.85(lH,m),3.44(lH,m),3,3 9(lH,dd,J=7.2,15Hz),3.23(lH,dd,J=6.9,15h z),2.46(3H,s),1.8-2.3(4H,m),1-2-1.4 (3 H,m). 4 7 I 一 4 7 CH2〇Ac H s (CD30D):8.94and8.99(totallH，d，J=2.lHz)，7.4 | 2and7.48(totallH,d,J-2.lHz),5.32(lH,d,J- 11.4Hz),5.13(lH,t,J=6.9Hz),5.09(lH,d,J=8. 7Hz),5.03(lH,d,J=11.4Hz),4.70-4.90(2H,m), 4.57(lH,d,J=8.7Hz),4.48(lH,d,J=8.7Hz),3,4 3(lH,dd,J=6.9,14.4Hz),3.10-3.40(3H,m), 2.05(3H，s)，1.25andl.32(total3H，d,J=6.6Hz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 〇
實施例4 8 -第1工程 Ν-(第三丁氧羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺酸节 酯（30) 將N-(第三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯（2·72 克，lDminol), L-脯胺酸苄酯鹽酸鹽（2·42克，10ffl»〇l) 及H0BT(135ag，lfflitt〇l)溶在四氫呋喃60ml,加三乙胺（ 1.4ml, lOamol)及 DCC(2.43 克，11·8ηι®ο1),在室溫攪 拌18小時後，濾除沈澱，減壓蒸乾。將殘渣5· 5克用 Lobar柱C(黙克公司）之矽驂柱層析（甲苯：丙酮=9: 1) ，得化合物（3 0 ) 4 . 1 6克。 實施例4 8 -第2工程 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯脯胺酸苄酯鹽酸鹽（32) 將所得化合物（30)(3克，6.528aimol)溶在乙酸乙酯1〇®1 ，加4 N H C卜乙酸乙酷溶液3 3 m 1 ,在冰冷下攪拌3小時 後，加乙醚，濾集沈澱，得化合物（32) 2 .77克。此不經 精製供下一反應。 仿上合成化合物（31), (33)。結果如表20。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------Φ------1T------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 Α7 Β7 五、發明説明（η ) 表2 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. 化合 物 No. R9 R10 塩 ㈤D NMR 4 8-1 3 0 B〇C Β ζ 1 — -55.60 (c=1.03· MeOH, 23〇C) (CDCl3):8.75and8.72(totallH,d,J= 1.8Hz),7.35(5H,m,Ph),7.10and7. 08(totallH,d,J=1.8Hz),5.39(lH,d ,J=9Hz),5.19(111,(1^=12.4117),5.2 7(111,(1,(1-12.3117),4.81(111,111), l. 58(lH,dd,J=3.9,8.4Hz),3.73and3. 51(total2H，m)，3.26(lH，dd，J=5.7 Hz, 14. lHz)，3.02(lH，dd，J二7.5,14. lHz),2.19(lH,m), 1.97(3H,m), L3 7 (9H,s). 4 8-2 3 2 Η Β ζ 1 HC 1 (CD30D)：9.41(lH,d,J-1.8Hz),7.68( lH,d,J=1.8Hz),5.17(lH,s),4.60(2 H,m),3.75(lH,m),3.45(3H,m),2.3 0(1H, m),2.00(3H,m). 4 9-1 3 1 B〇C iso — Ρ r — -40.8° (c=1.01 5, CHC1 3, 2GT：) (CDC13):8.77(lH,d, J=2Hz),7.19(1 H,s),5.40(lH,d,J=8.6Hz),5.03(lH ,q,J=6.2Hz),4.83(lH,m),4.48(lH, m)，3.73(lH，m),3.59(lH，m)，3.32(l H，dd，J=5.2Hz，14.4Hz)，3.04(lH，d d,2.20(111,m), 1.97(, 3H，m), 1.36(9H，s), 1.26(3H,d, J二6. 4Hz)，1.22(3H,d，J=6.4Hz). 4 9-2 3 3 Η iso — Ρ r HC 1 _63_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（k ) 寶絢例48-第3工程 _5 -甲基-2-氯-鸣唑啶啉-4-基羰基- 3- (4-瞎唑基） 丙胺醯-L-脯胺酸苄酯（1-48)
將噴- L-5-甲基-2-氧-鸣唑啉-4-羧酸（316mg,2.17mmol) 、羥基丁二醛亞胺（249fflg，2.17fflmol)溶在N，N-二甲基 甲醆咹5 ml,加〇(^( 4 4 8姐茗，2.17班1〇〇1)，在室溫攪拌4 小時後，濾除沈澱，加化合物（ 3 2 ) 8 6 5 mg(2.17Bimol)及 胺1.21ffll，8.7mn»ol)。在室溫攪拌16小時後，濾除 $溶物，減壓蒸乾，在凝膠濾柱層析（MCL GEL CHP-20P ，2〇〇ml,甲醇水）及在矽膠柱層析，得化合物（1-48) 4 9 6 μ g 〇 仿上合成化合物（1-49),結果如表21。 寶施例50 順-甲基-2-氧琴唑啶-4-基羰基- 3- (4 -瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺酸（1-50) 將（1-408)(1.99 克，4.09mmol)溶在 50% 含水甲醇， 加U0H水合物（858ffig,20.45mift〇l),在室溫攪拌35分後 ，以1N鹽酸20.4ml中和，減壓濃縮至約半量，以乙酸乙 酯洗2次。水層在凝膠濾柱層析（MCI GEL CHP-20P， 2〇〇®l，甲醇水），得化合物（ 1 - 5 0 ) 1.2 9克，結果如表21。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------訂------Awl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 I-A發明説明（b〇
実施例 No. 化合 物 No· R11 [a]D I R^m*1) NMR 4 8 — 3 I -4 8 1 B z 1 -55.9° (c=0.508, MeOH, 2 60 (CD30D):8.93(lH,d,J=2Hz),7.35(5H, m,Ph),7.30(lH,d,J=2Hz),5.15(12H ,s),5.1 l(lH,m),4.90(lH,m),4.49(lH ,m),4.31(lH,d,J=8.6Hz),3.90(lH,m ),3.60(lH,m),3.17(2H,m),2.25(lH, m), 1.97(3H,m), 1.17(3H,d, J=6.6Hz) 4 9-3 I -4 9 iso — P r -53.7° (c=0,501, MeOH, 2 5°C) (CD30D)：8.99(lH,d,J=2Hz),7.44(lH, d，J=2Hz),5.00(3H，m)，4.40(lH，m)，4 .34(lH,d,J=8.6Hz),3.93(lH,m),3.6 6(lH，m)，2.30(lH，m),2.00(3H，m)，l. 28(6H,t，J二 6.2Ηζ)，1·20 (3H,d,J=6.6Hz). 5 0 I -5 0 Η -52.0° (c=1.01, H20, 23〇C ) ⑽r) 3398,3299, 1749,1636, 1523,1450, 1230. (CD3OD):8.95(lH,d,J=2.1Hz),7.40an d7.33(totallH,d,J=2.1Hz),5.09(lH, dd,J=5.4,8.4Hz),4.90(lH,m),4.42(1 H，dd，J=3.6,8.1Hz)，4.37and4.32(tot allH，d，J二8.7Hz)，3.91(lH，m)，3.61( lH,m),3.30(lH,m),3.17(lH,dd,J=8 •4，14.7Hz)，2.25(lH，m),2.01andl.8 3(total3H,m),1.25andl.l8(total3 H，d，J=G.9 Ilz). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（沁）
0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5卜第1工程 4-(N-苄氣羰基-L-脯胺基）嗎啉（34) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將N -苄氧羰基-L -脯胺酸（5克，2 0 . 0 6 »1 m ο 1 ),嗎啉 (1.92ml, 20.06ffimol)及 N-羥基丁二醯亞胺（2·31 克， 20·06·βιο1)溶在 ϋ,Ν-二甲基甲醯胺 lOOBil，加 DDC(4.14 克，20 · 06iimol),在室溫攪拌4小時後，濾除不溶物， 減壓濃縮蒸乾，溶在乙酸乙酯，濾除不溶物，依序以稀 鹽酸，飽和碩酸氫鈉水及水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓 蒸除溶劑，從乙酸乙酯-己烷混液結晶，得化合物（34) (4 · 44克，69.5%) mp : 1 4 2 - 1 4 3 °C -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（bJT ) [α]〇=-18.0° (c=l,CHCl3,23t：) IR(CHCl3)cm-1:1700,1660,1420. NMR(CDCl3)：7.35(5H,m),5.12(2H,m),4.59and4.70(totallH,dd,J=3.6,8.4Hz),3.2 0-3.90(10H,m),l.80-2.30(4H,m). 元素分析（CnH22N2〇4) 計算値：C,64.13;H,6.96;N,8.80. 実測値：C,53.99;H,6.94;N,8.81· 實施例51-第2工程 4-L-脯胺醯嗎啉對甲苯磺酸鹽（35) 將化合物（35)(3.6克，11.31mniol)溶在甲醇50m卜水 l〇ml,加5%Pd-C 1·6克及對甲苯磺酸水合物（2·15克， 11 · 31mmol)，在室溫加氫3小時後，濾除觭媒，減壓蒸 乾，得化合物（35) (4.31克，100% )。 mp : 130 - 131T： NMR(CD3〇D):7.70(2H,m),7.24(2H,m),4.65(lH,dd,J=6.2,8.4Hz),3.20.3.80 (10H，m),1.80-2.60(4H,m),2.37(3H, s). 元素分析（C16H24N2〇5S) 計算値：C,53.92;H,6.79;N,7.86;S，9.00. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 実測値：C,53.91;H，6.73;N,7.97;S,8.99· 實施例5卜第3工程 4-〔N- {JJ-(第三丁氧羰基）-3-(4-瞜唑基）-L-丙胺醯} -L-脯胺醯〕嗎啉（36) 仿化合物（34)之合成，在IN-二甲基甲醯胺溶液令化 -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 492977 A 7 B7__ 五、發明説明（W ) 合物（35)(2.7 克，7·57ϊββιο1)在 H0BT(200mg，1.498fflmol) ，三乙胺（2.1ml， 14.98minol)及 DCC(1.55 克，7·49ιββιο1) 之存在下，與N-(第三丁氣羰基）-3-(4-瞎唑基）-L-丙胺 醯（2·03克，7·57ιββιο1)縮合後，在砂膠柱層析（氣仿： 甲醇=50: 1)，得化合物（ 3 6 )( 2 . 2 3 克，67.1%)。 [α]〇 = -23.1° (c = 0.91,CHC13,25°C) 111((^11(:13)(:1111:3433,1707,1644,1501,1441,1232,11(37,1115. NMR(CDCl3):8.76(lH,d,J=2Hz),7.21(lH,d,J=2Hz),5.46(lH,dJ=9Hz),4.83(2H,m ),3.40-4.00(10H,m),3.35(lH,dd,J=5,14.6 Hz),3.08(lH,dd,J=7.8,14.6Hz),1.70- 2.30(4H，m),1.37(9H,s). 元素分析（C2〇H3；)N4〇5S0.5H2〇) 計算値：C,53.67;H,6.98;N,12.52;S,7.16. 実測値：C,53.71;H，7.07;N,12.34;S,7.17. 實施例5卜第4工程 4-〔N-{3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯} 脯胺酸〕嗎啉鹽 酸鹽（37) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物（36)(1.5克，3.42mmol)溶在乙酸乙酯17道1 ，在冰冷下加4N鹽酸-乙酸乙酯17nl,在同溫攪拌3小 時後，濾集沈澱，以乙酸乙酯洗淨，得化合物（3 7 )( 1 · 3 3 克，94 · 4 % )〇 [α]ϋ=-39.1〇 (c-= l,MeOH,25t：) IR(CHCl3)cm1:3429l 1741,1654,1610,1465,1370,1238,1111. NMR(CD3〇D):9.86(lH,d,J=2Hz),8.06(lH,d,J=2Hz),4.98(lH,dd,J=6.0,8.4Hz),4. 76(lH,t,J=5.4Hz),3.40-4.00(12H,m),1.80-2.40(4H,m). -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977
A7 B7 五、發明説明（π ) 實施例5卜第5工程 4-〔Ν- {4-(順- L- 5-甲基-2-氣-鸣唑啶-4-基羰基- 3- (4-瞎唑基）-L-丙胺醯} -L-脯胺醯〕嗎啉（1-51) 仿化合物（34)之合成，在N，N -二甲基甲醯胺中，令順 -L-5 -甲基-2-氣-鸣唑啶啉-4-羧酸（300mg, 2.07inmol) 及化合物（37)(850aig，2.07mffl〇l)在N-羥基丁二醯亞胺 (2 4 0 in g，2 · 0 7 ίο ίο ο 1)，D C C ( 4 7 0 si g，2 ♦ 2 8 m m ο 1)及三乙胺 (1,16ml，8，28idibo1)之存在下縮合，得化合物（I-51) 5 6 0 m g，結果如表2 2。
順- L-5-甲基-2-氧-鸣唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）_L-丙胺醯(第三丁基）-1^脯胺醯胺（1-52) 仿化合物（34)之合成，在N，H -二甲基甲酸胺中，令化 合物（I-50)(300mg，0.76iBDiol)與第三丁胺（110mg，1.52 mmol)在 N-羥基丁二酸亞胺（87fflg，0.76aiaol)及 DCC(170 g,(K84fflmol)之存在下縮合，得化合物（J>52)21Qfflg=· 仿上合成化合物（1-53)。結果如表22。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I—------------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492977 ί Α7 Β7 吾2、2發明説明（以）
Meο-r ο
実施例 No. 化合 物 No. R13 [^]d NMR 5 1 — 5 I 一 5 1 s< r~\ -55.9。 (c=0.508, Me OH，26°C) (CD30D)：8.94and8.98(totallH,d,J2Hz), 7.32and7.42(totallH,d,J=2Hz),5.09(1 H,dd,J=4.6,9.4Hz),4.70-5.00(2H,m), 4.30and4.33(totallH，d,J=8.6Hz)，3.50 -4.10(10H,m),3.38(lH,dd, J=4.6,15 Hz)，3.15(lH，dd，J=9.4,15Hz),1.60· 2.40(4H,m),1.17andl.21(total3H,d,J= 6.GHz). 5 2 I -5 2 t-BuNH - 53.7° (c=0.501, Me OH, 25°C) (CD30D):8.95and8.97(totallH，d，J=1.8H z),7.57and7.71(totallH,s),7.34and7.4 2(totallH,d,J=1.8Hz),5.06(lH,dd,J=5 .4,8.1Hz),4.90(lH,m),4.34(lH,t,J=8.7 Hz),4.31(lH,d,J=8.7Hz),3.60-3.91 (2H，m),3.37(lH,dd，J=5.4,15.3Hz), 3.1 9(lH,dd, J=8.1,15.3Hz), 1.70-2.30 (4H,m),1.33(9H,s),1.18andl.25(total3 H,d,J6.3Hz) 5 3 I -5 3 η- P e η NH -52.0° (c=1.01, H2〇 ,23〇C) (CD30D):8.97(lH,d,J=2.1Hz),7.35and7. 44(totallH,d,J-2.1Hz),5.00(lH,t,J=:6. 9Hz),4.91(lH,m),4.37(lH,dd,J=4.2,10 .5Hz)，4.33and4.35(totallH，d，J=9Hz), 3.87(lH,m),3.30-3.60(5H,m),1.70- 2.30(4H,m),1.51(2H,m),1.31(4H,m),l. 20andl.25(total3H,d,J=6.6Hz),0.90(3 H,t,J=6.9Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（Μ
COOH
BOC 第1工程 ςν^。 BOCO Me 第2工程 -H 〇 Me 第3工程
〇 CF3COOH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基-2-氣-1 , 3-二鸣茂 實施例54-第1工程 Ν-(第三丁氣羰基）-L-脯胺醯-烷-4-基甲酯（38) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將仿 Synthetic Comaun·,22,1277(1992)合成之 4-羥 甲基-5-甲基-2-氣 _1，3-二《§ 茂烷（651mg，5niffl〇l)，第三 丁氣羰基-L-腩胺酸（1·〇7克，5βιβιο1)及4 -二甲胺基吡啶 (61mg，0.5BiBiol)溶在 THF 20道1，加 DCC(1.14 克，5·5 mmol)，在室溫攪拌16小時後，濾除沈澱，減壓蒸乾， 在矽膠柱層析（已烷：丙酮=4: 1),得化合物（38)(1.33 克，81 · 2% ) 〇 NMR(CDCl3):4.8-5.0(2H,m),4.2-4.4(lH,m),3.3-3.6(2H,m),2.19and2.17(total 3H,s),l-93(2H,m),1.66(2H,m), 1.45-1.39 (9H,s). -7 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（K ) 實施例54-第2工程 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L-脯胺酸-5-甲基-2-氣-1,3-二鸣茂烷-4-基甲酯三氟乙 酸鹽（39) 在化合物（38)(360mg,l.lfflaol)冰冷下加三氟乙酸2.5进1 ，放置45分後，加甲苯而減壓蒸乾，得化合物（39)490mg ，此不經精製，供下一反應。 NMR(CDCi3):5.03(1H,df J= 1 4. Ill·/),4.97(111^1,*]^14.111/),4.53(1 II,52(211, m)，2.51(lH，m),2.18(3H,s),2.14(3H,m). 實施例54-第3工程 順- L- 5-甲基-2-氧-B琴唑旋-4-基繫基-3- (4-瞎_基）-L-丙胺醛-L-脯胺醯胺-5-甲基-2-氧-1,3 -二鸣茂烷-4-基 甲酯（1-54) 仿化合物（34)之合成，在N，N-二甲基甲醯胺中，令化 合物（29)(299fflg，lfflffl〇l)在 N-羥基丁二醯亞胺（127ing， l.lmmol), DCC(227mg， l.lminol)及三乙胺（〇.〇56ml， 4mmol)之存在下，與化合物（39)(130mg，fl.76iiffl〇l)縮合 ，得化合物（I-54)162mg(30%),其構造式如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（了/ [a】D=-56.2e(c=0.502，H2〇,26r).
NMR(CD3〇D):8.97and8.96(totallH,d,J=2.1Hz),7.39and7.32(totallH,d,J=2.1H z),5.09(lHfm),4.96(2H,s),4.90(lH,m),4.46(tlH,m),4.31(lH,tfJ=8.7Hz),3.92(lH. ra),3.61(lH,m),3.29(lH,dd,J=5.4,14.7Hz),3.16(lHfdd,J=8.4,14.7Hz),2.27(lH,ra ),2.17(3H,s),2.00(3H,m),1.23andl.l8(total3H,dlJ=6.6Hz). 元素分析（C2iH24N4〇9S 1·1Η2〇) 計算値：C,47.74;H,5.00;N,10.60;S,6.07. 実測値：C，47,78;H,5.04;N,10.67;S，5.97. 〇
i -I 1 I -I I —1 - I - _ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N Η p-TsOH
CN
BOCHN
CN
CF3COOH 0 H2N 第3工程
訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例55-第1工程 N-(第三丁氣羰基）-3-(4 -瞎唑基）-L-丙胺醯- 2S -氱基吡 咯啶（40) 令仿 Bioorg，Med. Cheffl· Lett·，61163( 1 9 9 6 )合成之 2-S-氡基吡咯啶對甲苯磺酸麴（44〇mg,le62nai〇l)與N-(第三丁氧羰基）-3-(4-瞎唑基卜卜丙胺酵（44〇11^，1.62 班1)在 I 羥基 丁二酷亞胺（190ttg，1.62 姐 mol), DCC(370iag ,1.78mmol)及三乙胺（0·46βι1, 3.24mmol)之存在下縮合 ，得化合物（40)180mg(31.5%)。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 A7 _______ B7_ 五、發明説明（P )
Md=-37.2〇 (〇 = 0·503,€：ΗΟ：13,26\：) IR(Nujol)cm*l:2246,1697,1645,1162. NMR(CDCl3):8.79(lH，d,J=2Hz),7.15(lH,d，J=2Hz),5.41(lH,d，J=8.2Hz)，4.79(lH· dd, J=7,8.2Hz),4.72( lIItddtJ^3.e,e.9Hz),3.02( HI,in),3.35( III,
Hz),1.90-2.3(4H，m), 1.40(9H，s). 元素分析（C16H22N4〇3S) 計算値：C,54.84;H,6.33;N，15.99;S,9.15. 実測値：C，54.64;H,6.30;N，15.80;S，8.95. 實施例5 5 -第2工程 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯- 2(S)-氯基吡咯啶三氟乙酸鹽 (41) 在化合物（40)(50flfflg，1.43fflffl〇l)冰冷下加三氟乙酸5道1 ，攪拌90分後，加甲苯，減壓蒸乾，得化合物（41)97〇Big ，此不經精製，供下一反應。 NMR(CDCl3):8.85(lH,d,J=2Hz),7.31(lH,d,J=2Hz),4.78(lH,dd,J=4.8,6.6Hz),4.6 2(lH,t,J=6.6Hz),3.10-3.70(4H,m),1.80-2.3(4H,m). 實施例55-第3工程 順- L-5-甲基-2-氯-Bf唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺醯-2(S)-氰基吡咯啶（1-55) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿化合物（34)之合成，在N,卜二甲基甲酸胺中，令順 -L-5 -甲基-2-氣-B 琴唑啉-4-羧酸（210ag, 1·43βιιβο1)與 化合物（41)(97〇18，1.431»111〇1)在卜羥基丁二醯亞胺（16〇1^ ,1 · 4 3 BI ο 1 ) , D C C ( 3 2 0 进 g , 1 · 5 7 道 m ο 1)及三乙胺（0 · 6 进 1 , 4.29mmol)之存在下縮合，得化合物（I-55)33〇Mg，結果 如表23。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7
五、發明説明（W kMe 〇τνυ^〇η_ R3 0 實施例56 順- L- 5-甲基-2-氣-鸣唑啶-4-基羰基- 3- (4 -瞎唑基）-L-丙胺醯-L-脯胺醇（1-56) 仿化合物（34)之合成，在H，N -二甲基甲醯胺中，令化 合物（29)(299mg，lffiffl〇l)在 N-羥基丁二醯亞胺（127mg, 1.limol) , DCC(227mg,l.lmmol)及三乙胺(0·15祖 1, 1 . 1 mmol)之存在下，與L-腩胺醇（101mg，l mmol)縮合，得 化合物（I-56)162mg。 結果如表2 3。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 / 一 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 表2 3
Me 0-r Ο 0人 r14
S^N I--------Φ------1T------#Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -76- 実施例 No. 化合 物 No. R14 ㈤D NMR 5 5 — 3 I 一 5 5 Λ -CN -35.0° (c=1.007, Me OH, 25C) (CD30D):8.98(lH，d,J=2Hz),7.35(lH,d，J =2. lHz),4.90-5.00(2H,m),4.70 (lH,dd,J=8,3.6Hz),4.34(lH,d,J=8.4H z),3.77(lH,m),3.43(lH,m),3.30(lH,m) ,3.24(lH,dd, J=7.2,14. lHz),2.10(4H,m ),1.23(3H,d,J=6.3Hz). 5 6 I -5 6 -ch2〇h -10.7° (c=0.506, H2 0, 26〇C) (CD30D):8.98and8.95(total 1 H,d, J=2.1H z),7.36and7.35(lH,d, J=2. lHz),5.2 lan d5.06(lH,t,J=7.5Hz),4.91(lH,m),4.37 and4.35(totallH,d,J二8.7Hz)，4,06(lH, m),3.7-3.9(lH,m), 3.51(lH,dd,J=3.9,10.8Hz),3.43(lH,dd ,J=6.3,10.8Hz), 3.40(lH,m),3.25(2H，m ),1.6-2.0(4H,m), 1.25and 1.22(total3H，d，J=6.3Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（π )
BOCHN^COOH H2N^COOH Ξ 第1工程 i 第2工程. Γ=Τ ν^Ν H2N^/COOCHPh2 S^N 42
Sv^N S^N p-T5〇H 43 第3工程
N^COOCHPhg 45
C〇〇H 第5工程
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例57-第1工程 3-(4_瞎唑基）-L-丙胺酸對-甲苯磺酸鹽（43) 於仿 Synth· Comnun·，20，3507(1990)合成之 N-(第三 丁氣羰基）-3 - (4-瞎唑基）-L -丙胺醯（4 2 ) ( 2 1 · 7 9克，8 0 mmol)加三氟乙酸80ml,在冰冷下攪拌2小時半後，加 對甲苯磺酸水合物（15·22克，80biibo1)。在室溫攪拌30 分後，減壓蒸乾，加水及甲醇，再減壓蒸乾以去除多餘 之三氟乙酸，加乙醚而濾集結晶，得化合物（43)29· 8克 (定量）。 NMR(CD3〇D):9.01(lH,d,J=1.8Hz),7.70(2H,m),7.46(lH,d,J=1.8Hz),7.23(2H,m), 4.38(lH,dd,J=4.8and7.6Hz),3.45(2H,m),2.37(3H,s). 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（姊） 實施例5 7 -第2工程 3-(4-瞎唑基）-L-丙胺酸二苯甲酯對-甲苯磺酸鹽（44) 令化合物（43)38.85克（112·8βιιβο1)溶在甲醇200m卜THF UOflBl,在室溫攪拌下以30分鐘少量添加二苯重氮甲烷 (39克，201mmol)，在室溫攪拌1小時後，追加二苯重氮 甲烷（10克，51.5mmol),攪拌1小時後，加乙酸〇.1道1 來分解多餘之試劑，減壓蒸乾。所得殘渣92克加乙醚1JI 使結晶，得化合物（ 4 4 ) 4 9 · 05克（96.1%)。 mp : 139-1401 [α]〇=-34.7〇 (c=1.006,CHC13,23X：) IRCKB^cm1: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012. NMR(CD3〇D):8.92(lH,d,J=2Hz),7.70(2H,m),7.2-7.4(13H,m),6.91(lH,s),4.62 (lH,t,J=5.8Hz),3.47(2H,d,J=5.8Hz),2.36(3H,s). 兀素分析（C26H26N2O5S2) 計算値：C，61.16;H，5.13;N，5.49;S,12.56. 実測値：C,61.14;H,5.32;N,5,41fS,12.46. 實施例5 7 -第3工程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順- L-5-甲基-2-氧-B琴唑啶-4-基羰基- 3-(4-瞎唑基）_L-丙胺醯二苯甲酯（45)
令順- L- 5-甲基-2-氯-鸣唑啶啉-4-羧酸13.95克（96.14 祖和〇1),化合物（4 4 ) 4 9.0 9克（96.14祖班〇1)，卜羥基苯餅三 唑 2.6 克（19.23ffliaol)及三乙胺 14.lBil(101mmol)溶在 THF -78-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492977 A7 _ B7 ______ 一 五、發明説明（W ) (1A),在冰冷下加DCC(20.83克，lOlromol)，在室溫播 拌10分後，拆除冷卻浴，在室溫再權拌20分，滅除沈激 ，減壓蒸乾。所得油82·7克加溫溶在乙酸乙酯700lBl， 濾除不溶物，依序以磺酸鈉水及水洗淨，加甲醇2〇Bl1， 以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮至少量。滅集結晶，以乙酸乙 酯-乙_(2: 3)混液洗淨，得化合物（45)35·69克（79.8%)。 將母液減壓蒸乾，從乙酸乙酯—乙醚混液結晶，得化 合物（4 5 ) 2 · 6 2 克（5 · 9 % ) 〇 mp : 176-177X： [α]〇=-39.2* (c=1.007,CHCl3,24X：) IR(KBr)cm 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089. NMR(CDCl3):8.71(lH,d,J=1.8Hz)，8.18(lH,d,J = 7.8Hz),7.2-7.4(10H，m)，6.82(lH· s)，6.66(lH,d,J=1.8Hz),5.79(lH,s),5.12(lH，m)，4.94(lH,m)，4.35(lH,dd，J = 1.8and 9.0Hz),3.40(lH,dd,J=5.7andl5Hz),3.29(lH,dd，J=4.5andl5Hz)，1.27(3H,d,J=6.3 Hz). 元素分析（C24H23N3〇5S) 計算値：C，61.92;H，4.98;N，9.03;S,6.89. 実測値：C,61·95;H,5·01;N,8.94;S，6.62· 實施例57-第4工程 順- L- 5-甲基-2-氣-螬唑啶-4-基羰基- 3- (4 -瞎唑基）-L-丙胺酸（46) 於化合物（45)41.24克（88·59βιβιο1)冰冷下加甲氧苯 24flml及三氟乙酸120ffll，攪拌15分後，去除冷郤浴，在 室溫攪拌2小時30分，減壓蒸乾。所得油加乙醚500811 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） I--------Φ------1T------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7_______ 五、發明説明（打） 。濾集粉末，加溫溶在水50m卜甲醇300ml混液。濾除不 溶物，減壓濃縮至少量，加種晶及甲醇，在室溫放置3 日。濾集結晶，得化合物（ 4 6 ) 1 4.8 9克（56·1%)。將母 液減壓蒸乾，從甲醇-乙醚混液結晶，再得化合物（46) 10 · 3克（38% ) 0 ' mp : 214-215X： [α]〇=-4.2β (c=0.5,H2〇,22t：) IRiKBrJcm*1: 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264, 1236, 1102. 1092. NMR(DMSO-d6):9.02(lH,d,J=1.8Hz),8.46(lHfdfJ=7.8Hz),7.74(lH,s),7.38(lH, dfJ = 1.8Hz),4.77(lH>dq,J=6.6and8.7Hz),4.66(lH,m),4.21(lH,dtJ=8.711z),3.24 (lH,dd,J=5.1andl5Hz),3.13(lH(ddtJ=8.4nmlir)IIz),1.13(3II,d,ei^G.r,llz). 元素分析（C11H13N3O5S) 計算値：C，44.14;H，4.38;N, 14.04;S,10.71. 実測値：C，43.94;H,4.478;N,14.09;S,10.58· 實施例57-第5工程 順-L - 5 -甲基-2 -氧-嘮唑啶-4 -基羰基-3 - ( 4 -瞎唑基）_ L -丙胺醯- 2(R) -甲基吡咯啶（1-57) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (A法）令化合物（46)12.1克（40·48ιηΜ)及N-羥基丁二醯 亞胺（4.66克，40.48HM)懸浮在THF(242ffll),在冰冷下 加D C C ( 8 · 3 5克，4 0 · 4 8 ffl Μ )。攪拌3 0分後，去除冷卻浴， 在室溫攪拌2小時。所得化合物（46)溶在卜羥基丁二酸 亞胺，在室溫加仿Tetrahedron, 27, 2599(1971)合成 之（R)-( + )- 2-甲基吡咯啶鹽酸鹽（5·42克）及三乙胺（8·46 ml, 6 0 . 7 2 mM)懸浮於THF(121ffll)者，攪拌15小時後，濾 ~ 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7
五、發明説明) 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除不溶物，減壓蒸乾❶殘渣24·6克溶在水lSOial,濾除不 溶物，在凝膠濂柱層析（MCI GEL CHP-20P，600»1)。收 集以40%含水甲醇溶出之部分，得粗製化合物（1_57)8 87 克。再由矽膠柱層析（氯仿：甲醇），凍乾而得化合物 (1-57)5.37克（35.7% )。 mp : 192.194X3 [α]〇=.1.9° (c=1.005,H2〇,25r) IRCKBricm1: 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097. NMR(CD3OD):8.97(lH,t,J=2.1Hz),7.34(lH,t,J=2.1Hz),5.19and5.04(totallH, each t,J=7.5Hz),4.92(lH,dq,J=6.6and8.7Hz),4.36and4.35(lH,d,J=8.7 Hz),4.07 and3.92(total lH.each m), 3.78(lH, ni), 3.4 2(1H，m)，3.22(211，in)，1·Γ)·2Λ)(*“1·ιιΟ, 1.28and 1.22(total 3H,each d,J=6.6Hz), 12land 1.02(total 3II,each d, J=6.GIIz). 元素分析（Cl6H22N4〇4SH2〇) 計算値：C，49.99;H,6.29;N,14.57;S,8.34. 実測値：C,49.99;H,6.29;N,14.79;S,8.36· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (B法）令化合物（4 6 ) 1 0克（3 3 · 41miiol)及N-羥基丁二醯 亞胺（4·04 克，35·08μΜ)溶在 DMF 45ia 卜 THF 3 6 0 ml 混液 ，在冰冷下加DCC(7.24克，35·08ηιΜ),攪拌4小時後， 在冰冷下加仿 Helv. Chiffl· Acta.34, 2202(1951)合成 之（R)-( +卜2-甲基吡咯啶之p-甲苯磺酸鹽8.6克及三乙 胺（9.32ml, 66·82βιιβο1)之 THF llinl 溶液。在同溫攪拌 4小時後，去除冷卻浴，再攪拌48小時，濾除不溶物， 減壓蒸乾。將殘渣38克溶在水220bi1,濾除不溶物，在 凝膠濾柱層析（M C I GEL C Η P - 2 0 P，6 0 0 m 1),收集以4 0 % -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7____ 五、發明説明（P ) 含水甲醇溶出之部分，從水結晶，得與A法所得者同 化合物（1-56)6.94克（56.7% >。 H2N、^COOH H2N^COOH H2N^COOCHPh2 HC1 T 第1工程. Τ 第2工程. -► U Ρ·Π 48 S、^N 49 C.N 47
45 N^/COOCHPhg
NvCOOCHPh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S^N
50
實施例56-第1工程 3 -（4-瞎唑基）-DL-丙胺酸對-甲苯磺酸鹽（48) 將仿 J · A in · C h e m · S 〇 c ·，7 3 , 2 9 3 5 ( 1 9 5 5 )所得之 3 - ( 4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 瞎唑基）-DL-丙胺酸鹽酸鹽（47)17.16克（70b»®o1)溶在精 製水 100ml,在離子交換樹脂 Afflberlite IR-120B(〇rgano 公司）（120inl，H+型）之柱徐徐吸附而以水通洗後，收集 由氨水溶出之部分，得化合物（47)之游離鹼（11.04克）。
NMR(D2〇):8.98(lH,d，J=1.8Hz)，7.42(lH,d，J=1.8Hz)，4.08(lH，dd，J=4.8and7.8H z)，3.45(lH，dd，J=4.8andl5.3Hz),3.33(lH，dd，J=7.8andl5.3Hz). 1 將此懸浮於水5 f) ffl 1 ,攪拌添加溶有對甲苯磺酸水合物 2.19克之水50ml，減壓蒸乾，得糖漿狀殘渣2 4.4 3克。 -8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（V )
將此投入甲醇及乙醚300ai1，濂集結晶，得化合物 (48)21.84克（98·9% K NMR(CD3〇D):9.00(lH,d,J=2.1Hz),7.71(2H,m),7.46(lH,J=2.lHz),7.23(2H,m),4. 37(lH,dd,J=4.5and7.5Hz),3.50(lH,dd,J=4.5andl5.9Hz),3.38(lH,dd,J=7.5andl 5.9Hz),2.36(3H,s). 實施例58-第2工程 3-(4-瞎唑基）-DL-丙胺醯二苯甲酯對-甲苯磺酸鹽（49)
令化合物（48)21·84(123·6ϋΒΐο1)加溫溶在乙醇200和1 及THF ΙΟΟβιΙ,冰冷下以35分分少量添加二苯重氮甲燒 (24克，123·6ηι»ο1)。去除冷卻浴，在室溫攪拌1小時 後，加乙酸fl.lffll，分解多餘之試劑，減壓蒸乾，從乙 醚及乙醇混液結晶，得化合物（4 9 ) 3 1 · 6 3克（9 7 · 7 % )。 mp : 148-149〇C IRCKB^cm*1: 1755, 1607, 1516, 1493, 1216, 1202, 1181, 1125, 1088, 1066, 1036, 1011. NMR(CD3OD):8.92(lH,d,J=2.1Hz),7.70(2H,m),7.2.7.4(13H,m),6.91(lH,s),4.62 (lH,t,J=6Hz),3.47(2H,d,J=6Hz),2.36(3H,s). 兀素分析（C26H26N2O5S2) 計算値：C，61.16;H,5.13;N,5.49;S，12.56. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 実測値：C，60.98;H，5.06;N，5.45;S,12.40. 實施例5 8 -第3工程 順- L- 5-甲基-2-氣-鸣唑啶-4-基羰基- 3- (4 -瞎唑基）-L-丙胺酸二苯甲酯（45)及順-L-5-甲基-2-氣-嘮唑啶-4-羰 基- 3-(4-瞎唑基）-D-丙胺酸二苯甲酯（50) -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（P ) 令順- L- 5-甲基-2-氣-鸣唑啉-4-羧酸（8·14克，56·07 nmol)及化合物（49)28-63 克（56.07mniol)溶在 DMF lOOnil - THF 58 0 ml混液中，仿工程3,在N-羥基苯駢三唑基（1·52 克，11·21ηιηιο1)及三乙胺（8·21ιη1, 58·87πβιο1)之存在下 用DCC(12.15克，58·87ιιβιο1)縮合，濾除析出物，減壓 蒸乾，加溫溶解乙酸乙酯400ml,濾除不溶物，依序以 磺酸鈉水及水洗淨，將乙酸乙酯層放置一夜後，濾集結 晶，從乙酸乙酯-甲醇之混液再結晶，得化合物（50)4.6 克（17 · 6% ) 〇 mp : 203-204X： [α]〇=+27.5β (c=l,DMF,22t：) IR(KBr)cm 1754, 1738, 1664, 1523, 1381, 1228, 1207, 1171, 1100. NMR(DMSO-d6):9.02(lH,d,J = 1.8Hz),8.67(lH,d,J=7.8Hz),7.82(lH,s),7.2-7.4 (lH，m),6.79(lH，s)，5.00(lH,m)，4.68(lH,m),4.19(lH，d,J=8.4Hz)，3.2-3.4(lH,m), 3.16(lH，dd,J=9.3and 14.4Hz),0.8 l(3H，d,J=6.3Hz). 元素分析（C24H23N305S) 計算値：C，61.92;H,4.98;N,9.03;S,6.89. 実測値：C,61.60;H,5.04;N,9.22;S,6.96. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將濾集結晶後之母液減壓濃縮，濾集結晶，得化合物 (50)及（45)之混合物17.26克（76.1%)。從甲醇-乙酸乙 酯混液結晶，得化合物（50)3.92克（15%)。將母液減壓 蒸乾，從丙酮-乙醚混液結晶，得與實施例57-第3工程 所得者同一化合物（45)6.21克（23·7% 實施例5 8 -第4工程 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（w) 順- L-5 -甲基-2-氣-B琴唑啶-4-基羰基- 3- (4 -瞎唑基）-D-丙胺酸（51) 將化合物（50)4.1克（8·81βιβιο1)仿實施例57 -第4工程 以三氟乙酸-甲氧苯處理來脱二苯甲酯，得化合物（51) 2 0 6克（78·3% ) 〇 ，
mp : 214"C la】D=+6.9e (c=0.5，DMF,22t：) IRiKBrJcm*1: 1753, 1708, 1657, 1560, 1413, 1343, 1280, 1241, 1175, 1095. NMR(DMSO-d6):9.02(lH,d,J=2.lHz),8.46(lHfdtJ=8.1Hz),7.78(lH,s),7.40(lH, d,J=8.4Hz),4.6-4.8(2Hfm),4.18(lH,d,J=8.4Hz),3.25(lHfdd,J=4.2ancll5Hz)t 3.10(lH,dd,J=9.9Hz and 15Hz),0.80(3H,d,J=6.6Hz). 元素分析（CuH13N3〇5S) 計算値：C,44.14;H,4.38;N,14.04;S,10.71. 実測値：C,44,08;H,4.39;N,14.04;S,10.71. 實施例58-第5工程 順-L-5-甲基-2-氧-B等唑啶-4-基羰基-3 - ( 4 -瞎唑基）-D-丙胺醛- 2(R)-甲基毗咯啶（1-58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物（51)與2(R) -甲基吡咯啶之對甲苯磺酸鹽仿 實施例57-第5工程在DMF-THF混液中，在U-羥基丁二醛 亞胺，DCC及三乙胺之存在下縮合，得化合物（1-58)。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（私） mp : 170-172X： [α)〇=-16.2β (c=1.014,MeOH,25t：) IIKKBOcm·1·· 1749, 1661，1637, 1538, 1441，1381，1264· NMR(CD3〇D):8.97(lH,t，J=2.lHz),7.34(lH，t,J=2.lHz),5.19and5.04(totallH，ea ch t,J=7.5Hz>,4.92(lH,dq,J=6.6and8.7Hz)，4.36and4.35(lH,d,J=8.7Hz),4.07i\nd 3.92(totallH,each m),3.78(lH,m),3.42(lH,m),3.22(2H,ra), 1.5-2.0(4H,m), 1.28 and 1.22(total 3H,each d,J=6.6Hz),1.21andl.02(total 3H,each d，J=6.6Hz)· 元素分析（Ci6H22N4〇4SH20) 計算値：C，49.99;H,6.29;N,14.57;S,8.34· 実測値：C,52.40;H，5.98;N,ir).l(J;S，8.77· 仿上合成下列化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（# )
実施例No. Y 実施例No. Y 5 9 E t 8 3 -CONHMe 6 0 η — P r 8 4 -CON (Me) 2 6 1 i -P r 8 5 -CON (Me) (E t) 6 2 c - P r 8 6 -CON (E t) 2 6 3 n — B u 8 7 -C H 2 -（ c — P r ) 6 4 s e c - B u 8 8 一 C H 2 — ( c — B u) 6 5 i 一B u 8 9 —CH2— (c—Pen) 6 6 t -B u 9 0 —CH2— (c — Hex) 6 7 c - B u 9 1 -ch2cn 6 8 n — P e n 9 2 -ch2ch〇 6 9 c — P e n 9 3 一ch2c〇〇h 7 0 n —H e x 9 4 一CH2C〇〇Me 7 1 c -H e x 9 5 一 CH2C〇〇Et 7 2 一C〇〇Me 9 6 —CH2C〇〇（η —P r) 7 3 —C〇〇E t 9 7 —CH2C〇〇（i —P r) 7 4 -COO (n-Pr) 9 8 —CII2C〇〇（c — P r) 7 5 一 C〇〇（c —P r) 9 9 -ch2cf3 7 6 -COO (n-Bu) 10 0 -ch2c〇nh2 7 7 —COO (c—Bu) 10 1 -ch2c (〇）ch3 7 8 — COO (c — P e n) 10 2 -CH2C (〇）E t 7 9 一 C〇〇（c —H e x) 10 3 -CH2C (〇）P r 8 0 一 C〇〇（n —D e c ) 10 4 -CH2P h 8 1 —C〇〇（4—Me — P h) 10 5 -CH2 (4 -Me - P h) 8 2 -COOP h 10 6 -ch2sh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —87— 本紙張尺度適用中麵家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐1 492977 Α7 Β7 五、發明説明（α) 表2 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例No. Y 実施例No. Y 10 7 -CH2SMe 13 1 —CH2P〇（〇H) 2 10 8 -ch2n〇2 13 2 —CH2P〇（〇H) 10 9 -ch2nh2 13 3 一 CH2P〇（〇Me) 2 110 -CH2NHMe 13 4 -ch2ch2〇h 111 -CH2N (Me) 2 13 5 —CH2CH2〇Me 112 一 CH2N (Me) (E t) 13 6 -cii2ch2cn 113 一 CH2〇C (〇）ch3 13 7 -ch2ch2ch〇 114 —CH2〇C (〇）E t 13 8 一 ch2ch2c〇〇h 115 一 CH2〇C (〇）Ph 13 9 —CH2CH2C〇〇Me 116 -CH2〇Me 14 0 -ch2ch2c〇nh2 117 -CH2〇E t 14 1 -C H 2 C Η 2 N O 2 118 —CH2〇（η —P r) 14 2 -(CH2) 3cn 119 -CH2〇（c -P r ) 14 3 -(ch2) 3ch〇 12 0 —CH2〇（n-Bu) 14 4 —(ch2) 3c〇〇h 12 1 —CH2〇（t -B u) 14 5 —(CH2) 3C〇〇Me 12 2 —CH2〇（c —P e n) 1 4 6 -(CII〇) 3CONH2 12 3 -CH2〇（c —He x) 14 7 —(ch2) 3n〇2 12 4 -C H 2 Ο P h 14 8 - CH2-(H1略旋基） 12 5 -ch2s〇3h 14 9 - CO-(卜哌啶基） 12 6 -CH2S〇3Me 15 0 香(1-哌啶基） 12 7 一 CH2S〇2Me 15 1 咯啶基） 12 8 一 CH2S〇2P h 15 2 -CO-(1-嘧唑阱基） 12 9 —CH2S〇Me 15 3 -C0 - (Hi 引 Ιί 朵基） 13 0 -CH2S〇E t 15 4 - C0 -（1-眯唑基） -88- I-------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 、發明説明（w) 表2 6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例No. Y 実施例No. Y 15 5 Me 17 9 -ch2cn 15 6 E t 18 0 -ch2ch〇 15 7 η — P r 18 1 一ch2c〇〇h 15 8 i -P r 18 2 一CH2C〇〇Me 15 9 c — P r 18 3 一 C H 2 C 〇〇 E t 16 0 n — B u 1 8 4 一 CH2C〇〇（η — P r) 16 1 i 一 B u 18 5 —CH2C〇〇（i —P r) 16 2 s e c — B u 18 6 ~CH2COO (c -P r ) 16 3 c — B u 18 7 —CH2C〇〇P h 16 4 n — P e n 18 8 -ch2c〇nh2 16 5 c 一 P e n 18 9 一ch2c (〇）ch3 16 6 n —H e x 19 0 -CH2C (〇）E t 16 7 c —H e x 19 1 -CH2C (〇）P r 16 8 —C〇〇Me 19 2 -ch2sh 16 9 一C〇〇Et 1 9 3 -C H 2 S M e 17 0 一 C〇〇（η —P r) 19 4 -C II2 N O 2 17 1 -COO (c -P r ) 19 5 -ch2nh2 17 2 一 COO (n — Bu) 19 6 —CH2NHMe 17 3 一 C〇〇（c—Bu) 19 7 -CH2N (Me) 2 17 4 一 COO (c — P e n) 19 8 —CH2〇C (〇）ch3 17 5 -COO (c -He x) 19 9 —CH2〇C (〇）E t 17 6 -CONHMe 2 0 0 一 CH2〇C (〇）P h 17 7 -CON (Me) 2 2 0 1 -(^2-(1-吼咯啶基） 17 8 一 CON (Me) (E t) • 2 0 2 -co-(i-哌啶基） ----------0衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I . 訂 ·1 -89- « Bn H-· —^1 本紙張尺度適用中國國家標準I CNS I M規格（210X297公董） 492977 A7 B7 五、發明説明（以）
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 2 0 3 Η Me 2 2 7 Me Me 2 0 4 Η Ε t 2 2 8 Me E t 2 0 5 Η η — Ρ r 2 2 9 Me n-P r 2 0 6 Η i —Ρ r 2 3 0 Me i - P r 2 0 7 Η c 一 Ρ r 2 3 1 Me c - P r 2 0 8 Η η — B u 2 3 2 Me n - B u 2 0 9 Η i ~ B u 2 3 3 Me i ~ B u 2 10 Η s e c - B u 2 3 4 Me s e c — B u 2 11 Η t -B u 2 3 5 Me t 一 B u 2 12 Η —C〇〇H 2 3 6 Me 一 C〇〇H 2 13 Η —C〇〇Me 2 3 7 Me -COOMe 2 14 Η -c〇nh2 2 3 8 Me 一c〇nh2 2 15 Η -CONHMe 2 3 9 Me -CONHMe 2 16 Η -CN 2 4 0 Me -CN 2 17 Η —ci-i2〇h 2 4 1 Me 一 ch2〇h 2 18 Η -CH2〇Me 2 4 2 Me -CH2〇Me 2 19 Η 一CH2C〇〇H 2 4 3 Me 一 CH2C〇〇H 2 2 0 Η 一 CH2C〇〇Me 2 4 4 Me -CH2 COOMe 2 2 1 Η 一CH2C〇P h 2 4 5 Me -CH2C〇Ph 2 2 2 Η -ch2c〇nh2 2 4 6 Me -ch2c〇nh2 2 2 3 Η 一 ch2cn 2 4 7 Me -ch2cn 2 2 4 Η 一 ch2ch〇 2 4 8 Me 一 ch2ch〇 2 2 5 Η - ch2cf3 2 4 9 Me -ch2cf3 2 2 6 Η -ch2sh 2 5 0 Me -ch2sh -90- 492977 A7 B7 五、發明説明（抑）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 2 5 1 Η Me 2 7 5 Me Me 2 5 2 Η Ε t 2 7 6 Me E t 2 5 3 Η η — Ρ r 2 7 7 Me η —P r 2 5 4 Η i —Ρ r 2 7 8 Me i -P r 2 5 5 Η c - Ρ r 2 7 9 Me c 一 P r 2 5 6 Η π ~ Β u 2 8 0 Me η — B u 2 5 7 Η i -Β u 2 8 1 Me i — B u 2 5 8 Η s e c - Β u 2 8 2 Me s e c — B u 2 5 9 Η t — Β u 2 8 3 Me t 一 B u 2 6 0 Η -COOH 2 8 4 Me 一 C〇〇H 2 6 1 Η 一C〇〇Me 2 8 5 Me —C〇〇Me 2 6 2 Η 一c〇nh2 2 8 6 Me -c〇nh2 2 6 3 Η -CONHMe 2 8 7 Me -CONHMe 2 6 4 Η -CN 2 8 8 Me -CN 2 6 5 Η 一 ch2〇h 2 8 9 Me -C 112 OII 2 6 6 Η -CH2〇Me 2 9 0 Me —CH2〇Me 2 6 7 Η 一CH2C〇〇H 2 9 1 Me 一CH2C〇〇H 2 6 8 Η 一CH2C〇〇Me 2 9 2 Me —CH2C〇〇Me 2 6 9 Η -CH2COP h 2 9 3 Me -C H 2 C Ο P h 2 7 0 Η 一CH2C〇NH2 2 9 4 Me -ch2c〇nh2 2 7 1 Η 一 ch2cn 2 9 5 Me -ch2cn 2 7 2 Η 一 ch2ch〇 2 9 6 Me -ch2ch〇 2 7 3 Η -ch2cf3 2 9 7 Me -ch2cf3 2 7 4 Η -C H 2 S H 2 9 8 Me -C H 2 S H -91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（π 表2 9
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 2 9 9 Η Me 3 2 3 Me Me 3 0 0 Η ^ Ε t 3 2 4 Me E t 3 0 1 Η η — Ρ r 3 2 5 Me n — P r 3 0 2 Η i — Ρ r 3 2 6 Me i -P r 3 0 3 Η c — Ρ r 3 2 7 Me c 一 P r 3 0 4 Η η — Β u 3 2 8 Me n — B u 3 0 5 Η i -Β u 3 2 9 Me i -B u 3 0 6 Η s e c — B u 3 3 0 Me s e c - Β u 3 0 7 Η t ~ B u 3 3 1 Me t — B u 3 0 8 Η 一 C〇〇H 3 3 2 Me 一 C〇〇H 3 0 9 Η -COOMe 3 3 3 Me -COOMe 3 10 Η -c〇nh2 3 3 4 Me -c〇nh2 3 11 Η -CONHMe 3 3 5 Me -CONHMe 3 12 Η 一 CN 3 3 6 Me -CN 3 13 Η 一 ch2〇h 3 3 7 Me -CII2OII 3 14 Η -CH2〇Me 3 3 8 Me -CH2〇Me 3 15 Η —CH2C〇〇H 3 3 9 Me 一 CH2C〇〇H 3 16 Η —CH2C〇〇Me 3 4 0 Me —CH2C〇〇Me 3 17 Η -CH2C〇P h 3 4 1 Me -CH2C〇P h 3 18 Η —CH2C〇NH2 3 4 2 Me -ch2c〇nh2 3 19 Η -ch2cn 3 4 3 Me -ch2cn 3 2 0 Η -ch2ch〇 3 4 5 Me -ch2ch〇 32 1 Η -ch2cf3 3 4 6 Me -ch2cf3 3 2 2 Η —ch2sh 3 4 7 Me 一 ch2sh —92 — 492977 A7 B7 五、發明説明（ 表3 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 3 4 8 Η Me 3 7 2 Me Me 3 4 9 Η Ε t 3 7 3 Me E t 3 5 0 Η η - Ρ r 3 7 4 Me n - P r 3 5 1 Η i -Ρ r 3 7 5 Me i -P r 3 5 2 Η c — Ρ r 3 7 6 Me c - P r 3 5 3 Η η — Β u 3 7 7 Me η — B u 3 5 4 Η i -Β u 3 7 8 Me i 一 B u 3 5 5 Η s e c — B u 3 7 9 Me s e c — B u 3 5 6 Η t 一 B u 3 8 0 Me t 一 B u 3 5 7 Η 一 C〇〇H 3 8 1 Me 一 C〇〇H 3 5 8 Η —C〇〇Me 3 8 2 Me 一C〇〇Me 3 5 9 Η -conh2 3 8 3 Me -c〇nh2 3 6 0 Η -CONHMe 3 8 4 Me -CONHMe 3 6 1 η 一 CN 3 8 5 Me -CN 3 6 2 Η 一 ch2〇ii 3 8 6 Me ~ C 112 011 3 6 3 Η —CII2〇Me 3 8 7 Me -CH2OMe 3 6 4 Η 一CH2C〇〇H 3 8 8 Me 一CH2C〇〇H 3 6 5 Η 一 CH2C〇〇Me 3 8 9 Me 一CH2C〇〇Me 3 6 6 Η 一 C H 2 C 〇 P h 3 9 0 Me -CH2C〇P h 3 6 7 Η —CH2C〇NH2 3 9 1 Me —CH2C〇NH2 3 6 8 Η -ch2cn 3 9 2 Me 一 ch2cn 3 6 9 Η -ch2ch〇 3 9 3 Me -ch2ch〇 3 7 0 Η -ch2cf3 3 9 4 Me -CH2 C F 3 3 7 1 Η -C H 2 S H 3 9 5 Me -ch2sh -93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 Α7 Β7 五、發明説明（？> ) 表3 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 3 9 6 Η Me 4 2 0 Me Me 3 9 7 Η Ε t 4 2 1 Me E t 3 9 8 Η η — Ρ r 4 2 2 Me n - P r 3 9 9 Η i —Ρ r 4 2 3 Me i 一P r 4 0 0 Η c - Ρ r 4 2 4 Me c — P r 4 0 1 Η η — Β u 4 2 5 Me η — B u 4 0 2 Η i —Β u 4 2 6 Me i 一B u 4 0 3 Η s e c — B u 4 2 7 Me s e c - B u 4 0 4 Η t - B u 4 2 8 Me t -B u 4 0 5 Η 一 C〇〇H 4 2 9 Me 一 C〇〇H 4 0 6 Η —C〇〇Me 4 3 0 Me —C〇〇Me 4 0 7 Η -c〇nh2 4 3 1 Me -c〇nh2 4 0 8 Η -CONHMe 4 3 2 Me -CONHMe 4 0 9 Η -CN 4 3 3 Me -CN 4 10 Η 一 ch2〇h 4 3 4 Me -C II2OII 4 11 Η -CH2〇Me 4 3 5 Me —CH2〇Me 4 12 Η 一CH2C〇〇H 4 3 6 Me —CH2C〇〇H 4 13 Η 一 CH2C〇〇Me 4 3 7 Me —CH2C〇〇Me 4 14 Η -CH2C〇P h 4 3 8 Me -CH2C〇P h 4 15 Η -ch2c〇nh2 4 3 9 Me -ch2c〇nh2 4 16 Η -ch2cn 4 4 0 Me -ch2cn 4 17 Η -ch2ch〇 4 4 1 Me -ch2ch〇 4 18 Η -ch2cf3 4 4 2 Me -ch2cf3 4 19 Η 一 C H 2 S H 4 4 3 Me 一 ch2sh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977
A B 五、發明説明（％ )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 4 4 4 Η Me 4 6 8 Me Me 4 4 5 Η Ε t 4 6 9 Me E t 4 4 6 Η η-Ρ r 4 7 0 Me n - P r 4 4 7 Η i —Ρ r 4 7 1 Me i - P r 4 4 8 Η c - Ρ r 4 7 2 Me c - P r 4 4 9 Η η — Β u 4 7 3 Me n - B u 4 5 0 Η i 一Β u 4 7 4 Me i - B u 4 5 1 Η s e c — B u 4 7 5 Me s e c — B u 4 5 2 Η t 一 B u 4 7 6 Me t — B u 4 5 3 Η 一 C〇〇H 4 7 7 Me 一 C〇〇H 4 5 4 Η -COOMe 4 7 8 Me -COOMe 4 5 5 Η -c〇nh2 4 7 9 Me -c〇nh2 4 5 6 Η -CONHMe 4 8 0 Me -CONHMe 4 5 7 Η -CN 4 8 1 Me 一 CN 4 5 8 Η -ch2〇h 4 8 2 Me 一 cn2oii 4 5 9 Η —CH2〇Me 4 8 3 Me -CH2OMe 4 6 0 Η —CH2C〇〇H 4 8 4 Me -ch2cooh 4 6 1 Η 一 CH2C〇〇Me 4 8 5 Me —CH2C〇〇Me 4 6 2 Η —CH2C〇P h 4 8 6 Me -CH2C〇P h 4 6 3 Η -ch2c〇nh2 4 8 7 Me -ch2c〇nh2 4 6 4 Η -ch2cn 4 8 8 Me 一 ch2cn 4 6 5 Η 一 ch2ch〇 4 8 9 Me -ch2ch〇 4 6 6 Η -ch2cf3 4 9 0 Me -ch2cf3 4 6 7 Η 一 ch2sh 4 9 1 Me 一 C H 2 S H -95- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（％ ) 表3 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 4 9 2 Η , Me 5 16 Me Me 4 9 3 Η Ε t 5 17 Me E t 4 9 4 Η η — Ρ r 5 18 Me n — P r 4 9 5 Η i -Ρ r 5 19 Me i - P r 4 9 6 Η c — Ρ r 5 2 0 Me c — P r 4 9 7 Η η — Β u 5 2 1 Me n — Β u 4 9 8 Η i — Β u 5 2 2 Me i 一 B u 4 9 9 Η s e c - Β u 5 2 3 Me s e c — B u 5 0 0 Η t —Β u 5 2 4 Me t -B u 5 0 1 Η -COOH 5 2 5 Me 一 C〇〇H 5 0 2 Η 一C〇〇Me 5 2 6 Me —C〇〇Me 5 0 3 Η -c〇nh2 5 2 7 Me -c〇nh2 5 0 4 Η -CONHMe 5 2 8 Me -CONHMe 5 0 5 Η -CN 5 2 9 Me -CN 5 0 6 Η -C H 2 ΟII 5 3 0 Me -cii2oh 5 0 7 Η 一 CH2〇Me 5 3 1 Me -CH2OMe 5 0 8 Η 一CH2C〇〇H 5 3 2 Me 一 CH2C〇〇H 5 0 9 Η —CH2C〇〇Me 5 3 3 Me 一 CH2C〇〇Me 5 10 Η 一 CH2C〇P h 5 3 4 Me -CH2C〇P h 5 11 Η -ch2c〇nh2 5 3 5 Me 一 CH2C〇NH2 5 12 Η 一 ch2cn 5 3 6 Me -ch2cn 5 13 Η 一 ch2ch〇 5 3 7 Me 一 ch2ch〇 5 14 Η -ch2cf3 5 3 8 Me -ch2cf3 5 15 Η -ch2sh 5 3 9 1 Me -CH2 SH -96- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 492977 A7 B7
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 5 4 0 Η Me 5 6 4 Me Me 5 4 1 Η Ε t 5 6 5 Me E t 5 4 2 Η η — Ρ r 5 6 6 Me n - P r 5 4 3 Η i -Ρ r 5 6 7 Me i ™P r 5 4 4 Η c — Ρ r 5 6 8 Me c — P r 5 4 5 Η π — Β u 5 6 9 Me n - B u 5 4 6 Η i 一Β u 5 7 0 Me i - B u 5 4 7 Η s e c - Β u 5 7 1 Me s e c — B u 5 4 8 Η t 一 Bu 5 7 2 Me t - B u 5 4 9 Η 一 C〇〇H 5 7 3 Me 一 C〇〇H 5 5 0 Η 一C〇〇Me 5 7 4 Me —C〇〇Me 5 5 1 Η -conh2 5 7 5 Me -c〇nh2 5 5 2 Η -CONHMe 5 7 6 Me -CONHMe 5 5 3 Η -CN 5 7 7 Me —CN 5 5 4 Η 一 CII2〇I1 5 7 8 Me …C 112〇Π 5 5 5 Η 一 C H 2 〇 M e 5 7 9 Me -CH2〇Me 5 5 6 Η 一CH2C〇〇H 5 8 0 Me 一 CH2C〇〇H 5 5 7 Η —CH2C〇〇Me 5 8 1 Me 一 CH2C〇〇Me 5 5 8 Η 一 C H 2 C 〇 P h 5 8 2 Me -CH2C〇P h 5 5 9 Η -ch2c〇nh2 5 8 3 Me -ch2c〇nh2 5 6 0 Η -ch2cn 5 8 4 Me —C H 2 C N 5 6 1 Η -ch2ch〇 5 8 5 Me -ch2ch〇 5 6 2 Η - ch2cf3 5 8 6 Me -ch2cf3 5 6 3 Η 一 ch2sh 5 8 7 Me 一ch2sh
五、發明説明（< ) -97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐1 492977 A7 B7 五、發明説明（％ ) 表3 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 5 8 8 Η Me 6 12 Me Me 5 8 9 Η ^ Ε t 6 13 Me E t 5 9 0 Η η — Ρ r 6 14 Me n-P r 5 9 1 Η i -Ρ r 6 15 Me i - P r 5 9 2 Η c — Ρ r 6 16 Me c - P r 5 9 3 Η η — Β u 6 17 Me n - B u 5 9 4 Η i — Β u 6 18 Me i - B u 5 9 5 Η s e c - Β u 6 19 Me s e c — B u 5 9 6 Η t 一 B u 6 2 0 Me t -B u 5 9 7 Η -COOH 6 2 1 Me -COOH 5 9 8 Η -COOMe 6 2 2 Me -COOMe 5 9 9 Η -c〇nh2 6 2 3 Me -c〇nh2 6 0 0 Η -CONHMe 6 2 4 Me -CONHMe 6 0 1 Η -CN 6 2 5 Me —CN 6 0 2 Η -ch2〇h 6 2 6 Me -ch2〇h 6 0 3 Η -CH2〇Me 6 2 7 Me -CH2OMe 6 0 4 Η -ch2cooh 6 2 8 Me 一 CH2C〇〇H 6 0 5 Η —CH2C〇〇Me 6 2 9 Me —CH2C〇〇Me 6 0 6 Η -CH2COP h 6 3 0 Me -CH2COP h 6 0 7 Η -ch2c〇nh2 6 3 1 Me -ch2c〇nh2 6 0 8 Η 一 ch2cn 6 3 2 Me -ch2cn 6 0 9 Η 一 ch2ch〇 6 3 3 Me -ch2ch〇 6 10 Η -ch2cf3 6 3 4 Me -ch2cf3 6 11 Η 一 ch2sh 6 3 5 Me -ch2sh -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（％ )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 6 3 6 Η Me 6 6 1 Me Me 6 3 7 Η ▲ Ε t 6 6 2 Me E t 6 3 8 Η η-Ρ r 6 6 3 Me η — P r 6 3 9 Η i -Ρ r 6 6 4 Me i —P r 6 4 0 Η c — Ρ r 6 6 5 Me c - P i* 6 4 1 Η η - Β u 6 6 6 Me n --13 u 6 4 2 Η i -Β u 6 6 7 Me i — B u 6 4 3 Η s e c - Β u 6 6 8 Me s e c - B u 6 4 5 Η t 一 Β u 6 6 9 Me t 一 B u 6 4 6 Η -COOH 6 7 0 Me —C〇〇H 6 4 7 Η —C〇〇Me 6 7 1 Me —C〇〇Me 6 4 8 Η -c〇nh2 6 7 2 Me -c〇nh2 6 4 9 Η -CONHMe 6 7 3 Me -CONHMe 6 5 0 Η 一 C N 6 7 4 Me -CN 6 5 1 Η 一 ch2〇h 6 7 5 Me -C H 2 ΟII 6 5 2 Η -CH2〇Me 6 7 6 Me -CH2OMe 6 5 3 Η 一 CH2C〇〇H 6 7 7 Me 一 CH2C〇〇H 6 5 4 Η -CH2COOMe 6 7 8 Me -CH2COOMe 6 5 5 Η -CH2C〇Ph 6 7 9 Me -CH2C〇P h 6 5 6 Η -ch2c〇nh2 6 8 0 Me -ch2c〇nh2 6 5 7 Η 一 ch2cn 6 8 1 Me -ch2cn 6 5 8 Η -ch2ch〇 6 8 2 Me -ch2ch〇 6 5 9 Η -ch2cf3 6 8 3 Me 一 CH2 C F 3 6 6 0 Η 一 ch2sh 6 8 4 Me -ch2sh —99m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 ( A7 B7 五、發明説明（β ) 表3 7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 6 8 5 Η Me 7 0 9 Me Me 6 8 6 Η ‘ Ε t 7 10 Me E t 6 8 7 Η η — Ρ r 7 11 Me n - P r 6 8 8 Η i — Ρ r 7 12 Me i -P r 6 8 9 Η c — Ρ r 7 13 Me c - P r 6 9 0 Η η - Β u 7 14 Me η — B u 6 9 1 Η i -Β u 7 15 Me i -B u 6 9 2 Η s e c - Β u 7 16 Me s e c — B u 6 9 3 Η t 一 Β u 7 17 Me t — B u 6 9 4 Η 一 C〇〇H 7 18 Me 一 C〇〇H 6 9 5 Η -COOMe 7 19 Me -COOMe 6 9 6 Η -c〇nh2 7 2 0 Me -c〇nh2 6 9 7 Η -CONHMe 7 2 1 Me -CONHMe 6 9 8 Η —CN 7 2 2 Me -CN 6 9 9 Η 一 ch2〇h 7 2 3 Me -ch2〇h 7 0 0 Η -CH2〇Me 7 2 4 Me 一 CH2OMe 7 0 1 Η -ch2cooh 7 2 5 Me 一CH2C〇〇H 7 0 2 Η 一CH2C〇〇Me 7 2 6 Me -CH2COOMe 7 0 3 Η -CH2C〇P h 7 2 7 Me -CH2C〇P h 7 0 4 Η 一CH2C〇NH2 7 2 8 Me -ch2c〇nh2 7 0 5 Η —ch2cn 7 2 9 Me ~ch2cn 7 0 6 Η 一 ch2ch〇 7 3 0 Me —ch2ch〇 7 0 7 Η - ch2cf3 7 3 1 Me -ch2cf3 7 0 8 Η 一 ch2sh 7 3 2 Me -ch2sh -100— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（外）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 7 3 3 Η Me 7 5 7 Me Me 7 3 4 Η ▲ Ε t 7 5 8 Me E t 7 3 5 Η η — Ρ r 7 5 9 Me n - P r 7 3 6 Η i -Ρ r 7 6 0 Me i -P r 7 3 7 Η c — Ρ r 7 6 1 Me c - P r 7 3 8 Η η — Β u 7 6 2 Me n — B u 7 3 9 Η i -Β u 7 6 3 Me i 一 B u 7 4 0 Η s e c — Β u 7 6 4 Me s e c - B u 7 4 1 Η t — Β u 7 6 5 Me t — B u 7 4 2 Η -COOH 7 6 6 Me 一 C〇〇H 7 4 3 Η —C〇〇Me 7 6 7 Me -COOMe 7 4 4 Η 一c〇nh2 7 6 8 Me -c〇nh2 7 4 5 Η -CONHMe 7 6 9 Me -CONHMe 7 4 6 Η -CN 7 7 0 Me -CN 7 4 7 Η -ch2〇h 7 7 1 Me -ch2〇h 7 4 8 Η -CH2〇Me 7 7 2 Me -CII2OMe 7 4 9 Η 一 CH2C〇〇H 7 7 3 Me —CH2C〇〇H 7 5 0 Η -CH2COOMe 7 7 4 Me —CH2C〇〇Me 7 5 1 Η -CH2C〇P h 7 7 5 Me -CH2C〇P h 7 5 2 Η 一 CH2C〇NH2 7 7 6 Me -ch2c〇nh2 7 5 3 Η -ch2cn 7 7 7 Me -ch2cn 7 5 4 Η -ch2ch〇 7 7 8 Me -ch2ch〇 7 5 5 Η -ch2cf3 7 7 9 Me -ch2cf3 7 5 6 Η 一 ch2sh 7 8 0 Me 一 ch2sh -101- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492977
A B 五、發明説明 表3 9
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 7 8 1 Η Me 8 0 5 Me Me 7 8 2 Η ▲ Ε t 8 0 6 Me E t 7 8 3 Η η — Ρ r 8 0 7 Me n - P r 7 8 4 Η i —Ρ r 8 0 8 Me i -P r 7 8 5 Η c - Ρ r 8 0 9 Me c 一 P r 7 8 6 Η η - Β u 8 10 Me n — B u 7 8 7 Η i -Β u 8 11 Me i -B u 7 8 8 Η s e c — Β u 8 12 Me s e c - B u 7 8 9 Η t 一 B u 8 13 Me t — B u 7 9 0 Η -COOH 8 14 Me -COOH 7 9 1 Η —C〇〇Me 8 15 Me —C〇〇Me 7 9 2 Η -c〇ni-i2 8 16 Me -c〇nh2 7 9 3 Η -CONHMe 8 17 Me -CONHMe 7 9 4 Η -CN 8 18 Me -CN 7 9 5 Η -ch2〇h 8 19 Me -C H 2 Ο H 7 9 6 Η -CH2〇Me 8 2 0 Me —CH2〇Me 7 9 7 Η 一CH2C〇〇H 8 2 1 Me 一 CH2C〇〇H 7 9 8 Η —CH2C〇〇Me 8 2 2 Me 一 CH2C〇〇Me 7 9 9 Η -CH2C〇P h 8 2 3 Me -CH2COP h 8 0 0 Η -ch2c〇nh2 8 2 4 Me -ch2c〇nh2 8 0 1 Η -ch2cn 8 2 5 Me -ch2cn 8 0 2 Η -ch2ch〇 8 2 6 Me 一 ch2ch〇 8 0 3 Η 一 ch2cf3 8 2 7 Me -ch2cf3 8 0 4 Η 一 ch2sh 8 2 8 Me —ch2sh -102- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（…） 表4 0
実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 8 2 9 Η Me 8 5 3 Me Me 8 3 0 Η ‘ Ε t 8 5 4 Me E t 8 3 1 Η η — Ρ r 8 5 5 Me n - P r 8 3 2 Η i —Ρ r 8 5 6 Me i 一P r 8 3 3 Η c 一 Ρ r 8 5 7 Me c - Γ r 8 3 4 Η η — Β u 8 5 8 Me n - B u 8 3 5 Η i -Β u 8 5 9 Me i 一B u 8 3 6 Η s e c - Β u 8 6 0 Me s e c — B u 8 3 7 Η t — Β u 8 6 1 Me t 一 B u 8 3 8 Η -COOH 8 6 2 Me 一 C〇〇H 8 3 9 Η —C〇〇Me 8 6 3 Me —C〇〇Me 8 4 0 Η -c〇nh2 8 6 4 Me -c〇nh2 8 4 1 Η -CONHMe 8 6 5 Me -CONHMe 8 4 2 Η -CN 8 6 6 Me 一 CN 8 4 3 Η -ch2〇h 8 6 7 Me -CH〇OH 8 4 4 Η -CH2〇Me 8 6 8 Me 一 CH2〇Me 8 4 5 Η 一 CH2C〇〇H 8 6 9 Me 一 CIi2C〇〇H 8 4 6 Η —CH2C〇〇Me 8 7 0 Me —CH2C〇〇Me 8 4 7 Η -CH2C〇P h 8 7 1 Me -CH2C〇P h 8 4 8 Η 一 CH2C〇NH2 8 7 2 Me 一 CH2C〇NH2 8 4 9 Η -ch2cn 8 7 3 Me -ch2cn 8 5 0 Η -ch2ch〇 8 7 4 Me —ch2ch〇 8 5 1 Η -ch2cf3 8 7 5 Me -ch2cf3 8 5 2 Η 一 ch2sh 8 7 6 Me —C H 2 S H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 492977 A7
〇 R3 0 B7 五、發明説明卜。> ) 表4 1 s
S^N 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 8 7 7 Η Me 9 0 1 Me Me 8 7 8 Η * Ε t 9 0 2 Me E t 8 7 9 Η η - Ρ r 9 0 3 Me n - P r 8 8 0 Η i -Ρ r 9 0 4 Me i -P r 8 8 1 Η c - Ρ r 9 0 5 Me c — P r 8 8 2 Η η — Β u 9 0 6 Me η — B u 8 8 3 Η i — Β u 9 0 7 Me i -B u 8 8 4 Η s e c — Β u 9 0 8 Me s e c — B u 8 8 5 Η t - B u 9 0 9 Me t -B u 8 8 6 Η 一 C〇〇H 9 10 Me 一 C〇〇H 8 8 7 Η —C〇〇Me 9 11 Me —C〇〇Me 8 8 8 Η 一c〇nh2 9 12 Me -c〇nh2 8 8 9 Η -CONHMe 9 13 Me -CONHMe 8 9 0 Η -CN 9 14 Me -CN 8 9 1 Η 一 ch2〇h 9 15 Me -C H 2 Ο H 8 9 2 Η -CH2OMe 9 16 Me -CH2〇Me 8 9 3 Η 一CH2C〇〇H 9 17 M e 一 CH2C〇〇H 8 9 4 Η 一 CH2C〇〇Me 9 18 Me 一 CH2C〇〇Me 8 9 5 Η 一CH2C〇P h 9 19 Me -C H 2 C 〇 P h 8 9 6 Η 一CH2C〇NH2 9 2 0 Me 一CH2C〇NH2 8 9 7 Η 一 ch2cn 9 2 1 Me -ch2cn 8 9 8 Η -ch2ch〇 9 2 2 Me 一 ch2ch〇 8 9 9 Η -ch2cf3 9 2 3 Me -ch2cf3 9 0 0 Η 一 ch2sh 9 2 4 Me 一 ch2sh -104· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 j A7 B7 五、發明説明（…）
S^N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 No. R3 Υ 実施例 No. R3 Y 9 2 5 Η Me 9 4 9 Me Me 9 2 6 Η ▲ Ε t 9 5 0 Me E t 9 2 7 Η η — Ρ r 9 5 1 Me n - P r 9 2 8 Η i 一Ρ r 9 5 2 Me i -P r 9 2 9 Η c -Ρ r 9 5 3 Me c 一 P r 9 3 0 Η η — Β u 9 5 4 Me n — B u 9 3 1 Η i —Β u 9 5 5 Me i — B u 9 3 2 Η s e c — Β u 9 5 6 Me s e c — B u 9 3 3 Η t — Β u 9 5 7 Me t 一 B u 9 3 4 Η -COOH 9 5 8 Me -COOH 9 3 5 Η 一C〇〇Me 9 5 9 Me —C〇〇Me 9 3 6 Η -c〇nh2 9 6 0 Me -c〇nh2 9 3 7 Η -CONHMe 9 6 1 Me -CONHMe 9 3 8 Η -CN 9 6 2 Me -CN 9 3 9 Η -ch2〇h 9 6 3 Me -ch2〇h 9 4 0 Η -CH2〇Me 9 6 4 Me -CH2OMe 9 4 1 Η -ch2cooh 9 6 5 Me 一CH2C〇〇H 9 4 2 Η —CH2C〇〇Me 9 6 6 Me —CH2C〇〇Me 9 4 3 Η -CH2COP h 9 6 7 Me —CH2C〇P h 9 4 4 Η -ch2c〇nh2 9 6 8 Me -ch2c〇nh2 9 4 5 Η -ch2cn 9 6 9 Me -ch2cn 9 4 6 Η -ch2ch〇 9 7 0 Me -ch2ch〇 9 4 7 Η 一 ch2cf3 9 7 1 Me -ch2cf3 9 4 8 Η 一 ch2sh 9 7 2 Me -ch2sh -105- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 Μ _ Β7 五、發明説明（ 參考例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 順U -甲基-2-氧-嘮唑啶-4-羰基組胺醯-L-脯胺醯 胺（5 2 ) 仿實施例卜3,在N，N -二甲基甲醯胺5ml中，令從順-5 -甲基-2-氧琴唑啶-4-羧酸（226iag,1.56mffi〇l), H -羥基 丁二醯亞胺（179fflg，1.56mmol)及 DCC(338mg， 1.63mmol) 製備之順- L- 5-甲基-2-氧-鸣唑啶-4-羧酸之N -羥基丁二 醯亞胺酯，與仿 Bull， Chero· Sor· Jpn· 44,1689(1971) 合成之L-組胺醯-L-脯胺醯胺氫溴酸鹽（87〇Hig，1·56ββιο1) 在三乙胺（fl.87ffil, 6·24βι®ο1)之存在下縮合，得參考化 合物（52)(223fflg，38% )。 構造式如下。 [a]D=-49.ii〇 (c = 0.505，MeOH,24〇C)· NMR(CD3〇D):7.60(lH,s),6.97(lH,s),4.90(2H,m),4.41(lH,dd,J=3.3,8.5Hz),4.35 (lH,d,J=8.4Hz),3.85(lH,m),3.43(lH,m),3.13(lH,dd,J=6.6,14.7Hz),2.98(lH,m), 2.29( 1H, m), 2.00(3H, m), 1.22andl.29(total3H,d,J=6.3Hz). 元素分析（Ci6H22N6〇5 2H2〇) 計算値：C,46.37;H,6.32;N,20.28. 実測値：C,46.30;H,6.27;N,20.54. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（K) 試驗例1 口服時之抗利血平作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於ddY雄小白鼠（體重30〜40克）背部皮下投與利血平 (投與量3mg/kg)。約18小時後，體溫下降至25°C左右之 小白鼠供實驗。檢體溶在生理食鹽水按〇.2ml(10>um()l / k g )經口 導管投與後之 3 0 , 6 0 , 1 2 0 , 1 8 0 , 2 4 0，3 0 0 , 3 6 0分，測定直腸體溫。其經時變化繪成圖，其體溫下 面積依台形法算出。同時亦測定只投與生理食鹽水之小 白鼠之直腸體溫，依台形法算出體溫下面積。從檢體投 與起420分平均上昇體溫1°C所需檢體量由如下式1算出。 式1 : 42 0分平均 檢體投與量 上昇 1 °C 所---—--- 需檢體量 丨投與檢體後至42 % γ投與食鹽水後至、/ 、分之體溫面積 J 1420分體溫下面積i/4 2 0 其結果如表4 3。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 袠43 420分間平均l°c體溫上昇所 需之檢體量(經口 Memol/kg) TRH 42.68 I 一 1 15. 66 I - 2 14. 29 1-3 34. 16 1-4* 0. 86 I - 5 * 1.22 I 一 8 1.89 1 — 10* 1. 14 I - 1 1 * 2.03 1-16 58. 10 1-17 17. 55 1-29 3. 62 I — 3 0 * 2. 59 I 一 3 2 4. 04 1-3 5 2· 82 1—37 1.42 1-3 8 2. 14 1-39 3. 49 1—4 0* 1.65 1-4 4 4. 39 1-4 5 1.88 1—4 6 16. 11 1-4 7 2. 12 1-4 9 1.64 1-50 2. 00 1-52 8. 10 1-53 2.60 1-55 1.36 1-56 1.88 1-58 1.60 *原說明書表43中例示者 試驗例2 靜脈內投與時及腦室內投與時之抗利血平作用 於ddY雄小白鼠（體重30〜40克）背部皮下投與利血平 (投與量3m g/kg)。約18小時後，體溫下降至25 °C左右之 小白鼠供實驗。檢體溶在生理食鹽水按5 β 1(10.21 // mol -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 492977 檢體投與量 (投與檢體後至180^-/投與食鹽水後至 、分之體溫面積 / il80分體溫下面積 Α7 Β7 i、發明説明（〜） /kg)腦室内投與。另靜脈内投與則將檢體溶在生理食 水，按O.lniUl/zmol/fcg)從尾靜脈投與後之15，30, ，120, 180分，測定直腸體溫。其經時變化繪成圖， 體溫下面積依台形法算出。同時亦測定只投與生理食 水之小白鼠之直腸體溫，依台形法算出體溫下面積。 檢體投與起18G分平均上昇體溫1°C所霈檢體量由如下 2算出。 式2 : 180分平均 上舁1 °C所 霈檢體量 其結果如表44。 表44 鹽 6 其鹽從式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 180分間平均1°C體溫上昇所需 之檢體量（經口 )(M ffl ο 1 / k g ) 腦室内投與 靜脈注射投與 TRH 0.033 9.84 1-10 0.025 0.11 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（ 試驗例3 乙醯膽鹼放出作用 將斷食一夜而胺甲酸麻醉之Wistar条雄鼠（體重250〜 35 0克）固定在鼠用腦定位固定裝置。將頭皮切開，露出 頭蓋骨後，以鑽在前頭葉皮質部（A3, 7, L3.0，H4.0) 開孔放置徹透析探針（BAS公司製造，CMA-12，透析膜長 3ιηιη)。將老鼠移至37°C保溫裝置後，立即在含毒扁豆鹼 (physostigiaine)lO# inol/L之林格液開始探針内之回流〇 回流速度為2# L /分，每30分將回流液回收在管内。回 流2小時後，將溶在生理食鹽水之撿體以經口導管投與 (投與量2 4 # ιπ ο 1 / k g，再回流6小時。將所回收之回流流 中乙醯膽鹼濃度以電化撿出器HP LC測定。以撿定投與前 之回流液中之乙醯膽鹼濃度為100%，算出檢體投與後之 回流液中乙醯膽鹼濃度變化率，結果如第1圖。 試驗例4 老鼠十二指腸内投與後血糖值之變動 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將撿體溶在生理食鹽水而靜脈内投與（投與量50# mol /kg)斷食一夜而以胺甲酸酯麻醉之Wistar条雄鼠（體重 250〜350克。老鼠在37 °C保溫裝置維持體溫。投與之5 ，15, 30， 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 分後，從頸靜脈採血，測定血糖體（Β Μ T e s t B 1 ο 〇 d Sugar)。以在各測定時間投與生理食鹽水之鼠群之血糖 體為100%,算出與投與撿體之鼠之血糖值之比，結果如 第2圖。又數據如表45。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 表45 時間 (分） TRH 化合物I -10 0 1 1 6. 3 1 〇 7. 7 5 1 1 4. 6 1 1 9. 9 15 1 2 3. 3 1 0 4. 3 3 0 1 3 7. 9 1 0 9. 1 6 0 1 5 3. 5 1 1 2. 1 1 2 0 1 3 9. 1 1 2 6. 5 1 8 0 1 1 9. 1 1 0 5. 3 2 4 0 1 1 2. 6 1 1 0. 9 3 0 0 1 1 3. 2 1 0 4. 0 3 6 0 1 0 3. 5 1 0 0. 4 4 2 0 1 0 2. 6 1 0 2. G 4 8 0 9 7. 1 1 1 1 . 8 製劑例 劑 例 1 製 造 含如 下 成 分之顆粒劑。 成 分 式 (I )化合物 1 0 m g 乳 糖 7 0 0 m g 玉 米 澱 粉 2 7 4 mg HPC- L 1 6诅g 1 0 0 0 m g 將式（I )化合物及乳糖通經6 0筛孔，將玉米澱粉通經 12 0篩孔，兩者用V型混合機混合後，加HPC-L(低粘度 羥丙基纖維素）水溶液，而予以捏合，造粒（擠壓造粒， -1 1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 五、發明説明（ιβ) 孔徑0.5〜lfflin)及乾燥。所得乾燥顆粒以振動篩（12/60 篩孔）篩選，得顆粒劑。 製劑例2 製造含下列成分之膠囊充填用散劑。 成分 式（I)化合物 10 mg 乳糖 7 9 m g 玉米澱粉 l〇mg 硬脂酸鎂 ling 1 0 0 m g 將式（I)化合物及乳糖通經60篩孔，將玉米澱粉通經 120篩孔，兩者與硬脂酸鎂以V型混合機混合。將10倍 散lQOing充填在5號硬膠囊。 製劑例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造含下列成分之膠囊充填用穎粒劑。 成 分 式（I)化合 物 1 5 m g 乳糖 9 0 m g 玉米澱粉 4 2 mg HPC-L 3mg 1 5 0 m g 將 式 (I )化合物及 乳糖通經 60篩孔，將玉米澱粉通經 1 2 0篩孔，兩者混合 而加Η P C - L溶液，予以捏和，造粒， 乾燥 9 整粒後，取1 50mg裝入 4號硬膠囊。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（…） 製劑例4 製造含下列成分之錠劑。 成分 式（I)化合物 l〇mg 乳糖 9 0 m g 微晶纖維素 30nig CMC-Na 15mg 硬脂酸鎂 5 mg 1 5 0 m g 將式（I)化合物，乳糖，撤晶纖維素，CMC-Na(羧甲基 纖維素鈉鹽）通經60篩孔而混合後，與硬脂酸鎂混合， 得製錠用混合粉末。將此直接打錠，得150ffl g錠劑。 製劑例5 製造含下列成分之制放錠劑。 成分 式（I)化合物 15 mg 乳糖 2 0 m g 徹晶纖雒素 lOOflig 硬脂酸鎂 5 mg 料漿狀 WAX-120H 1 lOing 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 0 m g 將式（I)化合物，乳糖及徹晶纖維素通經60篩孔而混 合後，加料漿WAX-120H(弗洛依德産業公司）加溫熔融而 作成穎粒。次加通經60篩孔之硬脂酸鎂而打錠，得制放 -1 1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（">) 錠劑。 製劑例6 製造含下列成分之續放性雙層錠： 成分 速放部式（I)化合物 15ag 乳糖 2 5 a g 徹晶纖維素 lflOfflg 甲基纖維素 5mg 硬脂酸鎂 5mg 1 5 0 n g 缠放部式（I)化合物 15rog 乳糖 2 5 m g 撤晶纖維素 90mg 硬脂酸 1 0 m g 甲基纖維素 5aig 硬脂酸鎂 5 mg 1 5 0 m g 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 速放部：將式（I)化合物，乳糖及徹晶纖維素通經60 篩孔而混合後，加甲基纖維素溶液來捏和，造粒及乾燥 ，得顆粒。 鑛放部：將式（I)化合物，乳糖及徹晶纖維素通經60 篩孔而混合後，加硬脂酸而加熱熔融，捏和，造粒及乾 燥，得顆粒。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明 雙層打錠：於速放部顆粒加硬脂酸鎂，而重《在速放 錠來打錠，得缠放性雙層錠。 製劑例7 製造含下列成分之腸溶性顆粒。 成分 式（I)化合物 微晶纖維素 125mg 玉米澱粉 50mg CMC-Na 25mg HPC或 MC long 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A7 B7 五、發明説明（ 製劑例8 製造含含下列分之腸溶性顆粒 成分 式（I)化合物 30 mg 結晶纖維素 155mg 玉米澱粉 60mg 羧甲基纖維素鈉 25mg HPC 或 MC 5nig 2 7 5 ϊε g (被覆液）
Eudragit L 3 0 D - 5 5 4 6 . 8 m g 聚山梨酸酯8 0 0 . 7 mg 聚乙二醇 6 0 0 0 1 . 4 mg 滑石 4 . 2 mg 精製水 46 . 8mg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將仿製劑例7製成之顆粒用由Eudragit L30D-55 (Rhem-Pharma公司製造）之聚山梨酸酯80(聚氣乙烯山梨 醏單油酸酯，花王公司製造），聚乙二醇6000(獅王公司 製造），滑石及精製水而成之被覆液來噴霧被覆。所得 顆粒乾燥後，通經1 6篩孔，得腸溶性顆粒。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（》K) 製劑例9 製造含下列成分之舌下錠。 成分 式（I)化合物 l〇mg 乳糖 7 〇 η» g 玉米澱粉 12mg 甲基纖維素 5mg 滑石 2fflg 硬脂酸鎂 lfflg 1 0 0 m g 將式（I)化合物，乳糖，玉米澱粉通經80篩孔而混合 後，以甲基纖維素溶液捏和，造粒，乾燥而整粒，通經 60筛孔，混合滑石及硬脂酸鎂來製劑，得舌下錠。 製劑例1 〇 製造含如下成分之顆粒劑。 成分 式（I)化合物 lfflg 葡萄糖 2mg 注射用水 997fflg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 0 0 ffl g 將以上成分裝入安瓿。 製劑例1 1 製造含下列成分之注射用雨凍乾製劑。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（"㈠ 成分 式（I)化合物 Ifflg D -甘露醇 200n»g 注射用水 7 9 9 mg 1 0 0 0 mg 將以上成分裝入凍乾用小瓶而凍乾，得注射用凍乾劑。 製劑例1 2 製造含下列成分之坐劑。 成分 式（I)化合物 30rog
Witepsol 1 4 7 0 m g 1 5 0 0 m g 將式（I)化合物通經6D篩孔，分散在以50〜6(TC熔融 之Witepsol(高磺脂肪酸三甘油酯，三葉貿易公司）液中 ,攪拌下冷卻至38〜40 °C附近。所得藥液裝入鋁篩容器 而密封後，冷卻而得坐劑。 製劑例1 3 製造含以下成分之經鼻劑。 成分 式（I)化合物 2 mg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羧乙烯基聚合物 5mg L-精胺酸 lOmg 氣化鈉 0 . 6 m g 精製水 84 . 2mg 1 0 0 in g -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492977 A7 B7 五、發明説明（"7) 將式（I)化合物熔融在羧乙烯基聚合物後，加L-藻精 胺酸及氯化鈉，調PH,加精製水來調粘度，得藥液。 製劑例1 4 製造含下列成分之經皮製劑。 成分 式（I)化合物 lOfflg 十四酸異丙酯 9 9 0rag 1 0 0 0 m g 將式（I)化合物分散在十四酸異丙酯酸，與丙烯条粘 著劑（N i k a s ο 1 )混合，添附在貼附用支持體，得經皮製 劑。 製劑例1 5 製造含下列成分之軟音劑。 成分 式（I)化合物 l〇mg 液態石蠘 7 . 5mg 甘油 8 2 . 5道g 1 0 0 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將式（I)化合物分散在液態石蠘，與白色石蠘捏合， 得軟膏劑。 産業上之利用可能性 提供具有中樞神經賦活作用並有3-(4-瞎唑基或5-瞎 唑基）-丙胺酸殘基之新穎胜肽衍生物。 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 492977 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公告本 A8 i .. B8 巧 C8 i D8 ； 、申請專利範圍 第86112314號「具有噻唑基-丙胺酸殘基之新穎胜肽衍生物」 專利案 (89年3月29日修正） 六申請專利範圍： 1.一種如下式（I)胜肽衍生物或其製藥容許鹽或其水合物 〇 〇 \\ Η II Ζ—6—N—C—C—Ν Η ' Η a/CH2 - (CH2)m (I) (式中A爲4-噻唑基或5-噻唑基，x爲單鍵或S，m爲 1或2，Y爲可有取代之烷基，可有取代之羧基，氰基 或如下式基： 〇 R1 II / —C-N R2 (式中R1及R2相同或相異，各爲Η，可有取代之烷基， R1及R2與鄰接之Ν共形成可含0，Ν或S之可有 取代非芳族雜環基），Ζ爲如下式基：
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492977 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中R3爲Η，可有取代之烷基，可有取代之羧基，或 可有取代之醯基，R4及R5各自爲Η或可有取代之烷 基，W爲-(CH2)n-，（η爲1)，0，或可有取代之亞胺 基），或如下式基： 〇
    但噻唑環之Ν可由可有取代之烷基或烯基形成四級 Ν)。 2·如申請專利範圍第1項之胜肽衍生物或其製藥容許鹽或 其水合物，係呈如下式（II): 0 〇 II Η II Z-C-N-C-C-N Η I /CH2 (Π) Y --------------------訂---------線 (請先閱讀-f面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中X，Y，Z，m如申請專利範圍第1項所定義，但 噻唑環之N可由可有取代之烷基或烯基形成四級N)。 3.如申請專利範圍第1項之胜肽衍生物或其製藥容許鹽或 其水合物，係呈如下式（III) -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492977 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 〇II Η II Z-C-N-C-C-N H .CH2 (ΠΙ) N^S Y (式中X，Y，Z，m如申請專利範圍第1項所定義，但噻 唑環之N可由可有取代之烷基或烯基形成四級N)。 4.如申請專利範圍第1項之胜肽衍生物或其製藥容許鹽或 其水合物，係呈如下式（IV):
    --------------------訂---------線 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中W，X，Υ，《1，R3，R4，R5如申請專利範圍第1項 所定義）。 5.如申請專利範圍第1項之胜肽衍生物或其製藥容許鹽或 其水合物，係呈如下式（V): -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492977 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇、人 Nh Me Ο 〇 II Η II -C 一Ν—C 一C 一Ν Η I /CH2 (V) Y (式中Y如申請專利範圍第1項所定義）。 6·如申請專利範圍第1項之胜肽衍生物或其製藥容許鹽 或其水合物，係呈如下式（VI): Me
    (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中γ如申請專利範圍第1項所定義）。 7·如申請專利範圍第1〜4項中任一項之胜肽衍生物或其 製藥谷許鹽或其水合物，其中m爲1或2，但m爲 1時，X不爲單鍵。 8·如申請專利範圍第1〜4項中任一項之胜肽衍生物或其 製藥容許鹽或其水合物，其中X爲S原子，m爲1 Y爲可有取代之烷基，可有取代之羧基，或可有取代 之胺甲醯基。 -4- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) 492977 (VII) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9.如申請專利範圍第1〜4項中任一項之胜肽衍生物或其 製藥容許鹽或其水合物，其中X爲單鍵，m爲2 ，Y爲 可有取代之烷基，可有取代之羧基，或可有取代之胺甲 醯基。 10·—種如下式（VII)化合物 〇 〇 II Η II Z-C-N-C-C-OH Η I a/CH2 (式中A及Z如申請專利範圍第1項所定義） 11· 一種如下式（VIII)化合物 (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) 〇 Η II H2N—C-C-N A〆 CH2 Y X -(CH2)r (VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中A，X，Y及m如申請專利範圍第i項所定義） 12·—種中樞神經賦活劑醫藥組成物，係以如申請專利範 圍第1〜9項中任一項之化合物爲有效成分。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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