JP4932132B2 - 成長ホルモン分泌促進薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物に投与することにより成長ホルモンの血漿中濃度（血漿レベル）を上昇させるのに有用な化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
（ａ）先行技術の説明
成長ホルモン（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＧＨ）や、ソマトロピンは、脳下垂体により分泌されるホルモンの一種で、その生物活性は、若年生物が順調に成長するためだけでなく、成人状態においてもその恒常性（無欠性）を維持するために、基本的なものである。ＧＨは直接または間接に末梢器官に作用し、成長因子（インスリン様成長因子（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−ＩすなわちＩＧＦ−Ｉ）、あるいは、それらの受容体（表皮組織成長因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）すなわちＥＧＦ）の合成を刺激する。
【０００３】
ＧＨの直接作用は、抗インスリンと呼ばれるタイプのもので、脂肪組織のレベルでの脂肪分解を促す。そのＩＧＦ−Ｉ（ソマトメジンＣ）合成と分泌の作用によって、ＧＨは軟骨と骨の成長（構造成長）、タンパク質合成、および筋肉と皮膚を含む、多くの末梢器官における細胞増殖を刺激する。その生物活性によって、ＧＨは成人においてもタンパク質同化状態を維持することに関わり、また、外傷後の組織再生現象でも主要な役割を果たす。
【０００４】
人および動物において認められるように、加齢とともにＧＨ分泌が減少すると、異化作用への代謝転換が起きやすくなり、それによって有機的組織体の老化が開始されたり促進されたりする。老齢になると観察される、筋肉量の減少、脂肪組織の蓄積、骨の脱ミネラル化、傷害後の組織再生能力の低下などは、ＧＨの分泌減少に関係している。
【０００５】
このように、ＧＨは小児が順調に成長するためには必須の生理学的同化物質であり、成人においてもタンパク質代謝を調節している。
【０００６】
成長ホルモン（ＧＨ）の分泌は、２種の視床下部ペプチドによって調節されていて、その１つは、ＧＨの放出に刺激効果を発揮するＧＨ放出ホルモン（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎ）ＧＨＲＨであり、もつ１つは、抑制的な作用を有するソマトスタチンである。この数年の間に多くの研究者によって、ＧＨの分泌は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）ＧＨＲＰと名付けられる合成オリゴペプチド、たとえばヘキサレリンおよび各種のヘキサレリン類似化合物、によっても刺激されるということが証明された（ギゴ（Ｇｈｉｇｏ）ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３６、４４５−４６０、１９９７）。
【０００７】
これらの化合物はＧＨＲＨの機作とは異なる機作により機能し（Ｃ．Ｙ．ボウアース、「生体異物成長ホルモン分泌促進薬」（Ｂ．ベルク、Ｒ．Ｆ．ウォーカー編）、ｐ．９〜２８、スプリンガーフェルラーク、ニューヨーク、１９９６）、また、視床下部および脳下垂体中に局在する特定の受容体との相互作用によって機能する（（ａ）Ｇ．ムチオーリら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５７、９９−１０６、１９９８；（ｂ）Ｇ．ムチオーリ、「ヒトにおけるＧＨＲＰ受容体の分布」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ＩＶ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、スペイン、セビリア、１９９８）。最近になって、ＧＨＲＰ受容体は、視床下部−脳下垂体系だけではなく、一般的にはＧＨ放出とは関係ないとされていた各種のヒトの組織にも存在することが判明した（Ｇ．ムチオーリ（Ｍｕｃｃｉｏｌｉ）ら、上記（ａ）参照）。
【０００８】
ＧＨＲＰおよびそれらの拮抗物質については、たとえば、以下の公刊物に記載されている。すなわち、Ｃ．Ｙ．ボウアース、上記；Ｒ．デゲンギ「成長ホルモン放出ペプチド」、同書、１９９６、ｐ．８５〜１０２；Ｒ．デゲンギら、「成長ホルモン放出体としての可能性がある小ペプチド」、Ｊ． Ｐｅｄ． Ｅｎｄ． Ｍｅｔａｂ．、８、ｐ．３１１〜３１３、１９９６；Ｒ．デゲンギ、「成長ホルモン分泌促進薬としての不透過性ペプチドの開発」、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ． Ｓｕｐｐｌ．、４２３、ｐ．８５〜８７、１９９７；Ｋ．フィーララガナバンら、「ブタの下垂体前葉および視床下部膜に結合した成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、５０、ｐ．１１４９〜１１５５、１９９２；および、Ｔ．Ｃ．ソマースら、「低分子量ペプチド様成長ホルモン分泌促進薬」、国際特許公開（ＷＯ）第９６／１５１４８号（１９９６年５月２３日）。
【０００９】
ヒトＧＨは、この約１０年来、遺伝子工学によって製造されている。最近までは、ＧＨの使用はほとんど小児の成長遅延に関連したものであったが、このところ成人に対するＧＨの使用の研究がなされている。ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬の医薬品としての使用は、以下の３つの大きな領域に分類できよう。
【００１０】
（ｂ）小児の成長
遺伝子組み換えヒト成長ホルモンを用いた治療は、下垂体性こびと症（矮小発育症）、腎不全、ターナー症候群、および低身長症状の小児の成長を刺激することが知られている。遺伝子組み換えヒトＧＨは現在、ＧＨ欠乏が原因の小児の成長遅延および小児の腎不全を対象に、欧州および米国で商品化されている。それ以外の用途については、臨床試験研究中である。
【００１１】
（ｃ）成人および老人患者の長期治療
加齢するにつれてＧＨの分泌が減少して、身体組成に変化が起きる。遺伝子組み換えヒトＧＨ使用の治療を１年間続けた予備研究では、老齢の患者の母集団において、筋肉量および皮膚の厚みの増加、脂肪量の減少、骨密度のわずかな上昇がもたらされることが報告されている。骨粗鬆症に関しては、最近の研究で、遺伝子組み換えヒトＧＨは骨のミネラル化を増進することはないものの、閉経後の女性の骨の脱ミネラル化が防止されると考えられている。この理論を証明するために、さらなる研究が今も続けられている。
【００１２】
（ｄ）成人および老人患者の短期治療
前臨床試験および臨床試験で、成長ホルモンがタンパク質同化作用や、火傷、エイズおよびガンの治癒、創傷および骨の治癒を刺激することが報告されている。
【００１３】
ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬はまた、動物用医薬品としての用途も目標にされている。ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬は、ブタの場合には、その肥育期に成長を刺激し、脂肪組織ではなくて筋肉組織の蓄積を促し、ウシの場合には、牛乳の出をよくするようにはたらくが、しかもこれが、動物の健康を損なうような好ましからざる副作用は全く無く、また、その産出される肉や牛乳に残存することもない。ウシのソマトトロピン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ、ＢＳＴ）は現在米国で商品化されている。
【００１４】
現在実施されている臨床試験のほとんどが、遺伝子組み換えＧＨを用いて実施されている。ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬は第２世代の製品で、近い将来、ほとんどのケースでＧＨの使用にとって代わるものと考えられる。このように、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬の使用は、ＧＨそのものの使用に比較して多くの利点を有している。
【００１５】
以上の事情から、哺乳動物に投与した時に成長ホルモン分泌促進薬としてはたらく化合物が求められている。
【００１６】
（発明の概要）
本発明は成長ホルモン分泌促進薬としてはたらく新規な化合物に関し、また一般に、本発明による化合物の１種または複数を哺乳動物に投与することで、その成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させる方法に関する。本発明はまた、哺乳動物にこれらの化合物の１種を治療に有効な量で投与することによって、成長ホルモン分泌欠乏症を治療し、創傷の治癒、外科手術からの回復、衰弱症状からの回復をさせるための方法に関する。
【００１７】
（発明の実施形態の詳細説明）
本明細書においては、以下の略号を使用する。Ｄは右旋性鏡像異性体、ＧＨは成長ホルモン、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚはベンジルオキシカルボニル、Ｎ−ＭｅはＮ−メチル、Ｐｉｐは４−アミノ−ピペリジン−４−カルボキシレート、Ｉｎｉｐはイソニペコチルすなわちピペリジン−４−カルボキシレート、Ａｉｂはα−アミノイソブチリル、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニン、Ｍｒｐは２−メチル−Ｔｒｐ、そして、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、ＶａｌおよびＧｌｎはそれぞれ、アミノ酸のアラニン、リシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、トレオニン、シスチン、チロシン、ロイシン、グリシン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アルギニン、バリンおよびグルタミンである。さらに、ｇＴｒｐは（化１１）の基であり、
【００１８】
【化１１】
ｇＭｒｐは（化１２）の基であり、
【００１９】
【化１２】
ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立体配置（空間配置）をとる炭素原子を意味している。本発明の化合物は、（化１３）の化合物であって、
【００２０】
【化１３】
ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立体配置をとる炭素原子を意味し、Ｒ １ が水素原子、Ｒ ３ が（化１４）の基であり、
【００２１】
【化１４】
Ｒ２が水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、または以下の（化１５）から（化２０）のうちの一つに属する基であり、
【００２２】
【化１５】
【００２３】
【化１６】
【００２４】
【化１７】
【００２５】
【化１８】
【００２６】
【化１９】
【００２７】
【化２０】
Ｒ４が水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ５が水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基またはアミノ基であり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ８が直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、ｍが０であり、ｎが１または２である。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が（化１４）の基であり、ｍが０である化合物である。特に好ましいのは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基がメチルであり、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基がメチル、エチルまたはｉ−ブチルであり、アリールがフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルがシクロヘキシルであり、そして、ヘテロサイクリック基が４−ピペリジニルまたは３−ピロリル基である化合物である。
【００２９】
本発明における特に好適な化合物は、以下のようなものである：
【００３１】
Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３２】
【化２２】
【００３３】
Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３４】
【化２３】
【００３５】
本発明によれば、本発明の化合物は、哺乳動物における成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるのに有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成長遅延、および、特に老齢対象者における成長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用である。
【００３６】
望まれるならば、これらの化合物の医薬品的に受容可能な塩類もまた使用することができる。そのような塩類に含まれるのは有機または無機の付加塩であって、たとえば、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ステアリン酸塩またはパモ酸塩などである。
【００３７】
本発明の医薬品組成物は、ヒトを含む哺乳動物において成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるのに有用であると同時に、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成長遅延、および、特に老齢対象者における成長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用である。そのような医薬品組成物に含むことができるものとしては、本発明による化合物または医薬品的に許容されるその塩、または、本発明による化合物または医薬品的に許容されるその塩を組み合わせたもの、さらに随意に混合されるキャリアー、賦形剤、ビヒクル、、希釈剤、マトリックス剤、放出遅延コーティングなどがある。そのような、キャリアー、賦形剤、ビヒクルそれに希釈剤などの例は次の書籍に記載されている：レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ第１８巻、Ａ．Ｒ．ゲナロ編、マック・パブリッシング社、ペンシルバニア州イーストン、１９９０。
【００３８】
本発明の医薬品組成物には、さらに追加の成長ホルモン分泌促進薬が含まれていてもよい。そのような追加の成長ホルモン分泌促進剤として好適なものの例をあげれば、グレリン（Ｍ．コジマ（Ｋｏｊｉｍａ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、４０２（１９９９）、ｐ．６５６〜６６０を参照）、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２およびＧＨＲＰ−６などがある。
【００３９】
グレリン：Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｎ−オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
ＧＨＲＰ−１：Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
ＧＨＲＰ−２：Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
ＧＨＲＰ−６：Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
【００４０】
本発明による化合物はいずれも、当業者ならば薬物として処方し、注射剤、口腔、直腸、膣、経皮、呼吸器または経口などの投与経路に適したものとすることができる。
【００４１】
この化合物を含む薬物の処方のタイプを、望まれる配達速度に応じて選択することが可能である。たとえば化合物を速やかに配達したい場合には、点鼻または静脈内経路が好ましい。
【００４２】
ヒトを含めて哺乳動物に薬物を治療に有効な用量で投与することができるが、その用量は当業者ならば容易に決定することができ、治療すべき患者または対象の種、年齢、性別および体重、そして投与経路によって加減する。正確な投与量は実験（経験）により容易に定めることが可能である。
【００４３】
実施例
以下の実施例により、本発明の治療に使用するのに最も好ましい化合物の有効性を説明する。
【００４４】
実施例１：Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
全体合成（パーセントは下記の合成内で得られる収率を表す）
なお、この実施例１は本発明から除外される化合物であるが、参考例として示す。
【００４５】
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（８．９ｇ；２６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＥ（２５ｍｌ）に溶解させ、氷冷浴につけて０℃にした。ＮＭＭ（３．５ｍｌ；１．２当量）、ＩＢＣＦ（４．１ｍｌ；１．２当量）および２８％アンモニア水（８．９ｍｌ；５当量）をこの順に添加した。この混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈すると、反応物のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が沈殿した。これを濾過し、真空中で乾燥させると、白色の固形物が８．５８ｇ得られた。
【００４６】
収率＝９８％。
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３、３３７ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．４６（クロロホルム／メタノール／酢酸（１８０／１０／５））。
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ、Ｊββ’＝１４．５Ｈｚ；Ｊβα＝９．８Ｈｚ）；３．１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ’、Ｊβ’β＝１４．５Ｈｚ；Ｊβ’α＝４．３Ｈｚ）；４．２（六重線、１Ｈ、Ｈα）；４．９５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｚ））；６．９〜７．４（ｍ、１１Ｈ）；７．５（ｓ、１Ｈ、Ｈ２）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１０．８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６７５［２Ｍ＋Ｈ］＋、６９７［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４７】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；８．９ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。３６％ＨＣｌ（８４５μｌ；１．１当量）、水（２ｍｌ）および活性炭に担持させたパラジウム（９５ｍｇ、０．１当量）を撹拌しながら混合物に添加した。この溶液に水素を２４時間吹き込んだ。反応が完結したら、セライトを使用してパラジウムを濾過した。真空下で溶媒を除去すると、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が無色の油状物として得られた。
【００４８】
１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（８．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２．９８ｇ；９．８ｍｍｏｌ；１．１当量）、ＮＭＭ（２．２６ｍｌ；２．１当量）およびＢＯＰ（４．３３ｇ；１．１当量）をこの順に添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、４．３５ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得られた。
【００４９】
収率＝８５％。
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４、４８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．４８（クロロホルム／メタノール／酢酸（８５／１０／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．３６（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β；４．１４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８３〜７．８４（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ２、ＮＨ（ウレタン）およびＮＨ（アミド））；１０．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）；１０．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋、５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９７９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；６．１３ｍｍｏｌ；１当量）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（３．４ｇ；２．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ；０．２当量）をこの順で添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサン（５／５）を用いて精製すると、２．５３ｇのＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得られた。
【００５１】
収率＝６０％。
Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２３ （酢酸エチル／ヘキサン（５／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．５８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．４（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０６〜８（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、ＮＨおよびＮＨ２（アミド））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９［２Ｍ＋Ｈ］＋、１４０１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５２】
Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；４．３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ／水混合物（１８ｍｌ／７ｍｌ）に溶解させた。次いで、ピリジン（７７２μｌ；２．２当量）およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（２．１ｇ；１．１当量）を添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈは直ちに、次のホルミル化反応に使用した。
【００５３】
Ｒｆ＝０．１４ （酢酸エチル／ヘキサン（７／３））
Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ７、 ６６１ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、１８Ｈ、２Ｂｏｃ）；２．１３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（アミン））；３．１〜２．８（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；４．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；６．９〜８（ｍ、１２Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、ＮＨ（アミド））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋、６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５４】
Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（４．３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１５μｌ；１．１当量）および２，４，５−トリクロロフェニルホルメート（１．０８ｇ；１．１当量）を添加した。３０分後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサン（５／５）を用いて精製すると、２．０７ｇのＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯが白色固形物として得られた。
【００５５】
収率＝７０％。
Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２７ （酢酸エチル／ヘキサン（５／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．１（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２５（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．３９（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’β）；５．７２（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５〜８．５５（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、２ＮＨ（アミド）、ＣＨＯ（ホルミル））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ（１．９８ｇ；２．９ｍｍｏｌ；１当量）をトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）、アニソール（２ｍｌ）およびチオアニソール（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテルと撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００５７】
ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（７００ｍｇ；１当量）、ＮＭＭ（２．４ｍｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１．５３ｇ；１．２当量）をこの順に、１０ｍｌのＤＭＦに添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチルを用いて精製すると、１．１６ｇのＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色固形物として得られた。
【００５８】
収率＝７０％。
Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ５、 ５７４ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２６ （クロロホルム／メタノール／酢酸（１８０／１０／５））
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．９８〜３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．４７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．２（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．７（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５〜８．３７（ｍ、１５Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、３ＮＨ（アミド）、１ＮＨ（ウレタン）、ＣＨＯ（ホルミル））；１０．８９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋、１１４９［２Ｍ＋Ｈ］＋、１１７１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５９】
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（ｌｇ；１．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテルと撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００６０】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００６１】
収率＝５２％。
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３、 ４７４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／１Ｈ二次元相関；δ １．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９７（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．１（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β’）；４．６２（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．３２（ｑ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．７１（ｑ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；７．３（ｍ、４Ｈ、Ｈ５およびＨ６（２インドール））；７．０６〜７．２（４ｄ、２Ｈ、Ｈ２ＡおよびＨ２Ｂ（２インドール））；７．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７（２インドール））；７．６〜７．８（４ｄ、２Ｈ、Ｈ４ＡおよびＨ４ＢまたはＨ７ＡおよびＨ７Ｂ）；７．９７（ｓ、３Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ）およびＣＨＯ（ホルミル））；８．２（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ１Ｂ（ジアミノ））；８．３（ｍ、１Ｈ、ＮＨＡ & Ｂ）；８．５（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミノ））；８．６９（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミノ））；８．９６（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミノ））；１０．８（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１ＨｌＡ（インドール））；１０．８２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（インドール））；１０．８６（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ（インドール））；１０．９１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ｂ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋、９４９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
同様の合成法を、以下の化合物についても行った。
【００６３】
実施例２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ｄ−ｇＭｒｐ−ＣＨＯ
Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、 ５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／１Ｈ二次元相関；δ １．１９（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）１Ａ（Ａｉｂ））；１．２３（ｓ、１Ｈ、（ＣＨ３）１Ｂ（Ａｉｂ））；１．４１（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）２Ａ（Ａｉｂ））；１．４４（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）２Ｂ（Ａｉｂ））；２．３３〜２．３５（４ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（インドール））；２．９３（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．０２（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β’）；４．６５（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）αＡ）；４．７１（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）αＢ）；５．２（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．６（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５（ｍ、４Ｈ、Ｈ５およびＨ６（２インドール））；７．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７、（２インドール））；７．６（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７（２インドール））；７．９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；７．９５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ））；８．０５（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ１Ｂ（ジアミノ））；８．３（ｍ、ｌＨ、ＮＨＡ & Ｂ）；８．３５（ｍ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミノ））；８．４（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミノ））；８．７５（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミノ））；１０．６９（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ａ（インドール））；１０．７１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（インドール））；１０．８０（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ（インドール））；１０．９２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ｂ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例３ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２７ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；２．６当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５６ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．３当量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過してから、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（０．５８ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン（２６７μｌ；３．３当量）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間後に停止させた。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いて精製すると、１８０ｍｇ（５３％）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色の泡状物として得られた。
【００６５】
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００６６】
生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（３９ｍｇ；１５％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００６７】
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３２および５．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８．２〜９（ｍ、４Ｈ、３ＮＨ（アミド）およびＮＨ（アミン））；１０．８７（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４８９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例４ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３．
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（０．７２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｌ；２．１当量）および無水酢酸（７４９ｍｌ；１．１当量）を添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、３７０ｍｇ（７３％）のＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の固形物として得られた。
【００６９】
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（３５０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１当量）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７０】
１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．５ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（１２１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（２３０μ１；４．２当量）およびＢＯＰ（２６５ｍｇ；１．２当量）をこの順で添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチルを用いて精製すると、２４９ｍｇ（８５％）のＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７１】
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２４９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７２】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（８０ｍｇ；２３％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）により精製した。
【００７３】
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；３．０６（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ））；８．２〜８．６（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８３（ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４８９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０９ｇ；５．０４ｍｍｏｌ；４当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２０ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ；２当量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過してから、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（９４０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン（５８０ｍｌ；３．３当量）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間後に停止させた。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いて精製すると、５３０ｍｇ（７０％）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７５】
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（５３０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７６】
生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２２０ｍｇ；３０％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）により精製した。
【００７７】
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７８（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．２３（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．１５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５５（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．９（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜８．８（ｓ、４Ｈ、ＮＨ（アミン）および３ＮＨ（アミド））；１０．８（ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例６ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ（１３０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１４５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１６７ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物として得られた。
【００７９】
Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（０．３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、ＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８０】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１２７ｍｇ；４２％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８１】
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３、５１５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；２．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．６８（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７３（２ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９８（２ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８．２〜９．２（ｍ、６Ｈ、ＮＨ２およびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、５３８．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８２】
実施例７ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ，Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ（１２１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１３５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１５５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が泡状物として得られた。
【００８３】
Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００８４】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（１３５ｍｇ；４７％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８５】
Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ３、５２９ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．７９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；１．８１（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９（ｍ、６Ｈ、ＮＨ２およびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５３０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、５５２．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
実施例８ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ；１当量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ（１４４ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１５８μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１８１ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物として得られた。
【００８７】
Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８８】
生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（８１ｍｇ；２８％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８９】
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、５００ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．６５（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；２．４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｐｉｐ））；２．７〜３．３（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７（２ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８〜８．８（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例９ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ（１４１ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１５５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１７８ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が泡状物として得られた。
【００９１】
Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００９２】
生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（６５ｍｇ；１３％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００９３】
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５１４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．６６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；１．７９（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．７〜３．３（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．５４（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５９（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８〜８．６（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．８２（ｍ、２Ｈ、２ＮｉＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例１０〜６２
以下の化合物を同様にして調製した。
【００９５】
実施例１０ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−ｇＭｒｐ−ＣＨＯ
【００９６】
実施例１１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９７】
実施例１２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９８】
実施例１３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９９】
実施例１４ Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１００】
実施例１５ Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０１】
実施例１６ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０２】
実施例１７ Ｎ−（３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１０３】
実施例１８ Ｎ−（３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０４】
実施例１９ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【０１０５】
実施例２０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１０６】
実施例２１ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１０７】
実施例２２ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ピペリジン−４−イル
【０１０８】
実施例２３ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１０９】
実施例２４ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル
【０１１０】
実施例２５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【０１１１】
実施例２６ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１１２】
実施例２７ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１１３】
実施例２８ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１１４】
実施例２９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル
【０１１５】
実施例３０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１１６】
実施例３１ Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１１７】
実施例３２ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１１８】
実施例３３ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１１９】
実施例３４ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２０】
実施例３５ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２１】
実施例３６ Ｎ−（１，１−ジメチル−２−アミノ−２−ケト−エチル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２２】
実施例３７ Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２３】
実施例３８ Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２４】
実施例３９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−イソニペコチル
【０１２５】
実施例４０ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２６】
実施例４１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２７】
実施例４２ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４および１．４（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；３．１７〜３．５５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．５および５．８２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．３６〜７．６４（ｍ、８Ｈ）；７．８３〜８（ｍ、７Ｈ）；８．２５〜９．４５（ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２８分、９９％、凍結乾燥品。
【０１２８】
実施例４３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−ｇ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８および１．３６（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．８４〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４５および５．７３（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．４７〜７．５１（ｍ、６Ｈ）；７．７６〜８．０６（ｍ、１１Ｈ）；８．３６〜９．１１（ｍ、３Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２６ｍｍ、９５％、凍結乾燥品。
【０１２９】
実施例４４ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５および１．４２（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；３．１１〜３．３および３．５４〜３．７（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４および５．７４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０６〜７．２（ｍ、３Ｈ）；７．３４〜７．６５（ｍ、６Ｈ）；７．９１〜８．１（ｍ、４Ｈ）；８．２〜８．４（ｍ、１Ｈ）；８．５５〜９．５（ｍ、３Ｈ）；１０．９５（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３３ｍｍ、９２％、凍結乾燥品。
【０１３０】
実施例４５ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９および１．４５（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９３〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３５および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０５〜７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．４７〜７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．７８〜８（ｍ、８Ｈ）；８．４８〜９．３７（ｍ、２Ｈ）；１０．８８〜１１．０４（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３０分、９５％、凍結乾燥品。
【０１３１】
実施例４６ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３および１．４１（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９２〜３．１５（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；４．６３（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．４４および５．７９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９９〜７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．４５〜８．１（ｍ、１１Ｈ）；８．３４〜９．３７（ｍ、３Ｈ）；１０．８３（ｍ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から６０％ＡＣＮへ、次いで３分で６０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝１０．００分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３２】
実施例４７ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２および１．４３（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．８５〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３７および５．７２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜７．１３（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｍ、ｌＨ）；７．４４〜７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、１Ｈ）；７．８６〜８．０２（ｍ、７Ｈ）；８．３３〜９．４（ｍ、２Ｈ）；１０．８２（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ２５分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．００分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３３】
実施例４８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．０１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．９（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．１０および５．５２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．７１〜８．８３（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．７（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．４０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３４】
実施例４９ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
ＲＭＮ１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；３．１（ｄ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．７（ｍ、１Ｈ）；４．５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３３および５．７１（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８８〜８．９１（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．９２および１０．９７（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７７．３３［Ｍ＋Ｉ］＋；４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥品。
【０１３５】
実施例５０ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．７２（ｍ、３Ｈ、アセチル）；２．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．２〜３．５（ｍ、４Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０４〜８．８６（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１１．０２（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０５，３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７，７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック、５μ、Ｃ１８、１００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．２０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３６】
実施例５１ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８１（ｍ、３Ｈ、アセチル）；１．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．５４（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．０８（ｄ、２Ｈ）；３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９〜８．９２（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１０．８８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１１分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３７】
実施例５２ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２９（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９９〜３．３３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α）；５．３および５．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α’）；６．９７〜７．７２（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝６．６３分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３８】
実施例５３ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５１６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、アセチル）；２．２８（ｄ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６０（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９８〜７．７５（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８４（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．０７ｍｍ、９９％、凍結乾燥品。
【０１３９】
実施例５４ Ｈ−Ａｃｃ３−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１１および１．５（２ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ａｃｃ３））；２．９１〜３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜７．１７（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．６２〜７．７２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２７〜８．９２（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド）およびＮＨ２（アミン））；１０．８０〜１０．９０（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；４９５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋；９４５．４７［２Ｍ＋Ｈ］＋；９６７．３２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１４．２０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１４０】
実施例５５ Ｈ−Ａｃｃ５−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５１および２．３１（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃｃ５））；２．９７〜３．１８（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３１および５．６９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９６〜７．３４（ｍ、８Ｈ、インドール）；７．６２〜７．７４（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６（ｍ、３Ｈ、ホルミルおよびＮＨ２（アミン））；８．４８〜８．９６（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド）；１０．８０〜１０．９０（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２３．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１０１．３７［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５分、９８％、凍結乾燥品。
【０１４１】
実施例５６ Ｈ−Ａｃｃ６−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９〜１．５７（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃｃ６））；１．８９および２．０４（２ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ａｃｃ６））；２．９５〜３．１７（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．６８（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９５〜７．２１（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．６（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．７４（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６（ｍ、３Ｈ、ホルミルおよびＮＨ２（アミン））；８．１８〜８．６７（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．７７〜１０．８９（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．９分、９７％、凍結乾燥品。
【０１４２】
実施例５７ Ｈ−Ｄｐｇ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、５３０ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０（ｍ、１Ｈ、Ｄｐｇ）；０．４０（ｍ、３Ｈ、Ｄｐｇ）；０．７０（ｍ、４Ｈ、Ｄｐｇ）；１．０１〜１．５１（ｍ、５Ｈ、Ｄｐｇ）；１．７６（ｍ、１Ｈ、Ｄｐｇ）；２．８２〜２．９５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．５４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８１〜７．０９（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．１９（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．４８（ｍ、１Ｈ、インドール）；７．６〜７．６８（ｍ、５Ｈ、１Ｈ（インドール）、ホルミルおよびＮＨ２（アミン）；７．８３〜８．８２（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．６９および１０．７６（２ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５３１．２４［Ｍ＋Ｉ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥品。
【０１４３】
実施例５８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ３、５１７ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４（ｔ、３Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；１．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ１、２Ｈ、ＮＨ２）；２．９５〜３．１５（ｍ、６Ｈ、２（ＣＨ２）βおよびＮＨＣＨ２ＣＨ３）；４．４３（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．０２（ｍ、１Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．９〜７．５６（ｍ、ｌ０Ｈ、インドール）；８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｍ、１Ｈ）；１０．７７および１０．７９（２ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；５４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．１２分、９９％、凍結乾燥品。
【０１４４】
実施例５９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３
【０１４５】
実施例６０ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｒ）−Ｍｅ−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４６】
実施例６１ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４７】
実施例６２ Ｈ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−アセチル
【０１４８】
実施例６３ 新規な成長ホルモン分泌促進薬の、幼若ラットにおける成長ホルモン放出活性の評価
動物
体重約２５ｇの１０日齢の雄スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）系ラットを使用した。仔ラットを生後５日後に受入れ、管理条件下（温度２２±２℃、湿度６５％、人工照明６時から２０時まで）で飼育した。母親ラットには標準の乾燥飼料と水を自由に摂らせた。
【０１４９】
実験手順
実験の１時間前に、仔ラットをそれぞれの親から離し、ランダムに８匹ずつの群に分けた。
仔ラットに皮下注射により、１００μｌの溶媒（ＤＭＳＯ、最終稀釈は生理食塩水で１：３００）、ヘキサレリン（Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、対照薬品として使用）、または新規化合物（３００μｇ／ｋｇ）の急激な負荷をかけ、投与後１５分後に断頭した。
【０１５０】
体幹血液を集め、直ちに遠心分離にかけた。血漿試料は血漿ＧＨ濃度を測定するための試験をおこなうまで−２０℃で保存した。血漿中の成長ホルモン濃度は、ＲＩＡ法で測定し、そのための材料は米国国立衛生試験所の国立糖尿・消化器・腎臓病研究所（ＮＩＤＤＫ）からのものを使用した。
【０１５１】
数値はＮＩＤＤＫ−ラット−ＧＨ−ＲＰ−２標準（力価２ＩＵ／ｍｇ）で血漿１ｍｌあたりのｎｇで表した。ラットのＧＨの最小検出限界値は約１．０ｎｇ／ｍｌであり、試験内変動は約６％であった。各種の試験シリーズで得られた結果から、ラットにおける生体内活性を求め、それらを表１から表１０にまとめた。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
【表９】
【０１６１】
【表１０】
【０１６２】
さらに、実施例１の化合物（Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ）について、イヌにおける経口投与活性の時間依存性を評価した（経口、１ｍｇ／ｋｇ）。１０歳以上のよく訓練した雌雄のビーグル犬で体重１０〜１５ｋｇのものを使用した。これらの動物は、通常の乾燥飼料と水は自由に摂らせ、７時に明とし１２時間は明、１２時間は暗の管理を行っていたものである。前日の１６時から絶食させておいたイヌに、化合物を経口で投与した。
【０１６３】
血液は、投与２０分前、投与時、投与してから１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分後に採取した。結果を表１１に示す。
【０１６４】
【表１１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物に投与することにより成長ホルモンの血漿中濃度（血漿レベル）を上昇させるのに有用な化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
（ａ）先行技術の説明
成長ホルモン（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＧＨ）や、ソマトロピンは、脳下垂体により分泌されるホルモンの一種で、その生物活性は、若年生物が順調に成長するためだけでなく、成人状態においてもその恒常性（無欠性）を維持するために、基本的なものである。ＧＨは直接または間接に末梢器官に作用し、成長因子（インスリン様成長因子（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−ＩすなわちＩＧＦ−Ｉ）、あるいは、それらの受容体（表皮組織成長因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）すなわちＥＧＦ）の合成を刺激する。
【０００３】
ＧＨの直接作用は、抗インスリンと呼ばれるタイプのもので、脂肪組織のレベルでの脂肪分解を促す。そのＩＧＦ−Ｉ（ソマトメジンＣ）合成と分泌の作用によって、ＧＨは軟骨と骨の成長（構造成長）、タンパク質合成、および筋肉と皮膚を含む、多くの末梢器官における細胞増殖を刺激する。その生物活性によって、ＧＨは成人においてもタンパク質同化状態を維持することに関わり、また、外傷後の組織再生現象でも主要な役割を果たす。
【０００４】
人および動物において認められるように、加齢とともにＧＨ分泌が減少すると、異化作用への代謝転換が起きやすくなり、それによって有機的組織体の老化が開始されたり促進されたりする。老齢になると観察される、筋肉量の減少、脂肪組織の蓄積、骨の脱ミネラル化、傷害後の組織再生能力の低下などは、ＧＨの分泌減少に関係している。
【０００５】
このように、ＧＨは小児が順調に成長するためには必須の生理学的同化物質であり、成人においてもタンパク質代謝を調節している。
【０００６】
成長ホルモン（ＧＨ）の分泌は、２種の視床下部ペプチドによって調節されていて、その１つは、ＧＨの放出に刺激効果を発揮するＧＨ放出ホルモン（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎ）ＧＨＲＨであり、もつ１つは、抑制的な作用を有するソマトスタチンである。この数年の間に多くの研究者によって、ＧＨの分泌は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）ＧＨＲＰと名付けられる合成オリゴペプチド、たとえばヘキサレリンおよび各種のヘキサレリン類似化合物、によっても刺激されるということが証明された（ギゴ（Ｇｈｉｇｏ）ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３６、４４５−４６０、１９９７）。
【０００７】
これらの化合物はＧＨＲＨの機作とは異なる機作により機能し（Ｃ．Ｙ．ボウアース、「生体異物成長ホルモン分泌促進薬」（Ｂ．ベルク、Ｒ．Ｆ．ウォーカー編）、ｐ．９〜２８、スプリンガーフェルラーク、ニューヨーク、１９９６）、また、視床下部および脳下垂体中に局在する特定の受容体との相互作用によって機能する（（ａ）Ｇ．ムチオーリら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５７、９９−１０６、１９９８；（ｂ）Ｇ．ムチオーリ、「ヒトにおけるＧＨＲＰ受容体の分布」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ＩＶ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、スペイン、セビリア、１９９８）。最近になって、ＧＨＲＰ受容体は、視床下部−脳下垂体系だけではなく、一般的にはＧＨ放出とは関係ないとされていた各種のヒトの組織にも存在することが判明した（Ｇ．ムチオーリ（Ｍｕｃｃｉｏｌｉ）ら、上記（ａ）参照）。
【０００８】
ＧＨＲＰおよびそれらの拮抗物質については、たとえば、以下の公刊物に記載されている。すなわち、Ｃ．Ｙ．ボウアース、上記；Ｒ．デゲンギ「成長ホルモン放出ペプチド」、同書、１９９６、ｐ．８５〜１０２；Ｒ．デゲンギら、「成長ホルモン放出体としての可能性がある小ペプチド」、Ｊ． Ｐｅｄ． Ｅｎｄ． Ｍｅｔａｂ．、８、ｐ．３１１〜３１３、１９９６；Ｒ．デゲンギ、「成長ホルモン分泌促進薬としての不透過性ペプチドの開発」、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ． Ｓｕｐｐｌ．、４２３、ｐ．８５〜８７、１９９７；Ｋ．フィーララガナバンら、「ブタの下垂体前葉および視床下部膜に結合した成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、５０、ｐ．１１４９〜１１５５、１９９２；および、Ｔ．Ｃ．ソマースら、「低分子量ペプチド様成長ホルモン分泌促進薬」、国際特許公開（ＷＯ）第９６／１５１４８号（１９９６年５月２３日）。
【０００９】
ヒトＧＨは、この約１０年来、遺伝子工学によって製造されている。最近までは、ＧＨの使用はほとんど小児の成長遅延に関連したものであったが、このところ成人に対するＧＨの使用の研究がなされている。ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬の医薬品としての使用は、以下の３つの大きな領域に分類できよう。
【００１０】
（ｂ）小児の成長
遺伝子組み換えヒト成長ホルモンを用いた治療は、下垂体性こびと症（矮小発育症）、腎不全、ターナー症候群、および低身長症状の小児の成長を刺激することが知られている。遺伝子組み換えヒトＧＨは現在、ＧＨ欠乏が原因の小児の成長遅延および小児の腎不全を対象に、欧州および米国で商品化されている。それ以外の用途については、臨床試験研究中である。
【００１１】
（ｃ）成人および老人患者の長期治療
加齢するにつれてＧＨの分泌が減少して、身体組成に変化が起きる。遺伝子組み換えヒトＧＨ使用の治療を１年間続けた予備研究では、老齢の患者の母集団において、筋肉量および皮膚の厚みの増加、脂肪量の減少、骨密度のわずかな上昇がもたらされることが報告されている。骨粗鬆症に関しては、最近の研究で、遺伝子組み換えヒトＧＨは骨のミネラル化を増進することはないものの、閉経後の女性の骨の脱ミネラル化が防止されると考えられている。この理論を証明するために、さらなる研究が今も続けられている。
【００１２】
（ｄ）成人および老人患者の短期治療
前臨床試験および臨床試験で、成長ホルモンがタンパク質同化作用や、火傷、エイズおよびガンの治癒、創傷および骨の治癒を刺激することが報告されている。
【００１３】
ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬はまた、動物用医薬品としての用途も目標にされている。ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬は、ブタの場合には、その肥育期に成長を刺激し、脂肪組織ではなくて筋肉組織の蓄積を促し、ウシの場合には、牛乳の出をよくするようにはたらくが、しかもこれが、動物の健康を損なうような好ましからざる副作用は全く無く、また、その産出される肉や牛乳に残存することもない。ウシのソマトトロピン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ、ＢＳＴ）は現在米国で商品化されている。
【００１４】
現在実施されている臨床試験のほとんどが、遺伝子組み換えＧＨを用いて実施されている。ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬は第２世代の製品で、近い将来、ほとんどのケースでＧＨの使用にとって代わるものと考えられる。このように、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬の使用は、ＧＨそのものの使用に比較して多くの利点を有している。
【００１５】
以上の事情から、哺乳動物に投与した時に成長ホルモン分泌促進薬としてはたらく化合物が求められている。
【００１６】
（発明の概要）
本発明は成長ホルモン分泌促進薬としてはたらく新規な化合物に関し、また一般に、本発明による化合物の１種または複数を哺乳動物に投与することで、その成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させる方法に関する。本発明はまた、哺乳動物にこれらの化合物の１種を治療に有効な量で投与することによって、成長ホルモン分泌欠乏症を治療し、創傷の治癒、外科手術からの回復、衰弱症状からの回復をさせるための方法に関する。
【００１７】
（発明の実施形態の詳細説明）
本明細書においては、以下の略号を使用する。Ｄは右旋性鏡像異性体、ＧＨは成長ホルモン、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚはベンジルオキシカルボニル、Ｎ−ＭｅはＮ−メチル、Ｐｉｐは４−アミノ−ピペリジン−４−カルボキシレート、Ｉｎｉｐはイソニペコチルすなわちピペリジン−４−カルボキシレート、Ａｉｂはα−アミノイソブチリル、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニン、Ｍｒｐは２−メチル−Ｔｒｐ、そして、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、ＶａｌおよびＧｌｎはそれぞれ、アミノ酸のアラニン、リシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、トレオニン、シスチン、チロシン、ロイシン、グリシン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アルギニン、バリンおよびグルタミンである。さらに、ｇＴｒｐは（化１１）の基であり、
【００１８】
【化１１】
【００１９】
【化１２】
【００２０】
【化１３】
【００２１】
【化１４】
【００２２】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【００２８】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が（化１４）の基であり、ｍが０である化合物である。特に好ましいのは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基がメチルであり、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基がメチル、エチルまたはｉ−ブチルであり、アリールがフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルがシクロヘキシルであり、そして、ヘテロサイクリック基が４−ピペリジニルまたは３−ピロリル基である化合物である。
【００２９】
本発明における特に好適な化合物は、以下のようなものである：
【００３１】
Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３２】
【化２２】
Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３４】
【化２３】
本発明によれば、本発明の化合物は、哺乳動物における成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるのに有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成長遅延、および、特に老齢対象者における成長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用である。
【００３６】
望まれるならば、これらの化合物の医薬品的に受容可能な塩類もまた使用することができる。そのような塩類に含まれるのは有機または無機の付加塩であって、たとえば、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ステアリン酸塩またはパモ酸塩などである。
【００３７】
本発明の医薬品組成物は、ヒトを含む哺乳動物において成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるのに有用であると同時に、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成長遅延、および、特に老齢対象者における成長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用である。そのような医薬品組成物に含むことができるものとしては、本発明による化合物または医薬品的に許容されるその塩、または、本発明による化合物または医薬品的に許容されるその塩を組み合わせたもの、さらに随意に混合されるキャリアー、賦形剤、ビヒクル、、希釈剤、マトリックス剤、放出遅延コーティングなどがある。そのような、キャリアー、賦形剤、ビヒクルそれに希釈剤などの例は次の書籍に記載されている：レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ第１８巻、Ａ．Ｒ．ゲナロ編、マック・パブリッシング社、ペンシルバニア州イーストン、１９９０。
【００３８】
本発明の医薬品組成物には、さらに追加の成長ホルモン分泌促進薬が含まれていてもよい。そのような追加の成長ホルモン分泌促進剤として好適なものの例をあげれば、グレリン（Ｍ．コジマ（Ｋｏｊｉｍａ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、４０２（１９９９）、ｐ．６５６〜６６０を参照）、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２およびＧＨＲＰ−６などがある。
【００３９】
グレリン：Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｎ−オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
ＧＨＲＰ−１：Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
ＧＨＲＰ−２：Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
ＧＨＲＰ−６：Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
【００４０】
本発明による化合物はいずれも、当業者ならば薬物として処方し、注射剤、口腔、直腸、膣、経皮、呼吸器または経口などの投与経路に適したものとすることができる。
【００４１】
この化合物を含む薬物の処方のタイプを、望まれる配達速度に応じて選択することが可能である。たとえば化合物を速やかに配達したい場合には、点鼻または静脈内経路が好ましい。
【００４２】
ヒトを含めて哺乳動物に薬物を治療に有効な用量で投与することができるが、その用量は当業者ならば容易に決定することができ、治療すべき患者または対象の種、年齢、性別および体重、そして投与経路によって加減する。正確な投与量は実験（経験）により容易に定めることが可能である。
【００４３】
実施例
以下の実施例により、本発明の治療に使用するのに最も好ましい化合物の有効性を説明する。
【００４４】
実施例１：Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
全体合成（パーセントは下記の合成内で得られる収率を表す）
なお、この実施例１は本発明から除外される化合物であるが、参考例として示す。
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（８．９ｇ；２６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＥ（２５ｍｌ）に溶解させ、氷冷浴につけて０℃にした。ＮＭＭ（３．５ｍｌ；１．２当量）、ＩＢＣＦ（４．１ｍｌ；１．２当量）および２８％アンモニア水（８．９ｍｌ；５当量）をこの順に添加した。この混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈すると、反応物のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が沈殿した。これを濾過し、真空中で乾燥させると、白色の固形物が８．５８ｇ得られた。
【００４６】
収率＝９８％。
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３、３３７ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．４６（クロロホルム／メタノール／酢酸（１８０／１０／５））。
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ、Ｊββ’＝１４．５Ｈｚ；Ｊβα＝９．８Ｈｚ）；３．１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ’、Ｊβ’β＝１４．５Ｈｚ；Ｊβ’α＝４．３Ｈｚ）；４．２（六重線、１Ｈ、Ｈα）；４．９５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｚ））；６．９〜７．４（ｍ、１１Ｈ）；７．５（ｓ、１Ｈ、Ｈ２）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１０．８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６７５［２Ｍ＋Ｈ］＋、６９７［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４７】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；８．９ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。３６％ＨＣｌ（８４５μｌ；１．１当量）、水（２ｍｌ）および活性炭に担持させたパラジウム（９５ｍｇ、０．１当量）を撹拌しながら混合物に添加した。この溶液に水素を２４時間吹き込んだ。反応が完結したら、セライトを使用してパラジウムを濾過した。真空下で溶媒を除去すると、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が無色の油状物として得られた。
【００４８】
１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（８．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２．９８ｇ；９．８ｍｍｏｌ；１．１当量）、ＮＭＭ（２．２６ｍｌ；２．１当量）およびＢＯＰ（４．３３ｇ；１．１当量）をこの順に添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、４．３５ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得られた。
【００４９】
収率＝８５％。
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４、４８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．４８（クロロホルム／メタノール／酢酸（８５／１０／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．３６（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β；４．１４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８３〜７．８４（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ２、ＮＨ（ウレタン）およびＮＨ（アミド））；１０．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）；１０．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋、５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９７９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ ２
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；６．１３ｍｍｏｌ；１当量）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（３．４ｇ；２．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ；０．２当量）をこの順で添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサン（５／５）を用いて精製すると、２．５３ｇのＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得られた。
【００５１】
収率＝６０％。
Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２３ （酢酸エチル／ヘキサン（５／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．５８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．４（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０６〜８（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、ＮＨおよびＮＨ２（アミド））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９［２Ｍ＋Ｈ］＋、１４０１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５２】
Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；４．３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ／水混合物（１８ｍｌ／７ｍｌ）に溶解させた。次いで、ピリジン（７７２μｌ；２．２当量）およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（２．１ｇ；１．１当量）を添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈは直ちに、次のホルミル化反応に使用した。
【００５３】
Ｒｆ＝０．１４ （酢酸エチル／ヘキサン（７／３））
Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ７、 ６６１ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、１８Ｈ、２Ｂｏｃ）；２．１３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（アミン））；３．１〜２．８（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；４．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；６．９〜８（ｍ、１２Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、ＮＨ（アミド））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋、６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５４】
Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（Ｎ ｉ Ｂｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（４．３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１５μｌ；１．１当量）および２，４，５−トリクロロフェニルホルメート（１．０８ｇ；１．１当量）を添加した。３０分後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサン（５／５）を用いて精製すると、２．０７ｇのＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯが白色固形物として得られた。
【００５５】
収率＝７０％。
Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２７ （酢酸エチル／ヘキサン（５／５））。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．１（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２５（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．３９（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’β）；５．７２（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５〜８．５５（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、２ＮＨ（アミド）、ＣＨＯ（ホルミル））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ（１．９８ｇ；２．９ｍｍｏｌ；１当量）をトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）、アニソール（２ｍｌ）およびチオアニソール（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテルと撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００５７】
ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（７００ｍｇ；１当量）、ＮＭＭ（２．４ｍｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１．５３ｇ；１．２当量）をこの順に、１０ｍｌのＤＭＦに添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチルを用いて精製すると、１．１６ｇのＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色固形物として得られた。
【００５８】
収率＝７０％。
Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ５、 ５７４ｇ・ｍｏｌ−１。
Ｒｆ＝０．２６ （クロロホルム／メタノール／酢酸（１８０／１０／５））
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．９８〜３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．４７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．２（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．７（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５〜８．３７（ｍ、１５Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、３ＮＨ（アミド）、１ＮＨ（ウレタン）、ＣＨＯ（ホルミル））；１０．８９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋、１１４９［２Ｍ＋Ｈ］＋、１１７１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５９】
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（ｌｇ；１．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテルと撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００６０】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００６１】
収率＝５２％。
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３、 ４７４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／１Ｈ二次元相関；δ １．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９７（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．１（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β’）；４．６２（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）αＡ & Ｂ）；５．３２（ｑ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．７１（ｑ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；７．３（ｍ、４Ｈ、Ｈ５およびＨ６（２インドール））；７．０６〜７．２（４ｄ、２Ｈ、Ｈ２ＡおよびＨ２Ｂ（２インドール））；７．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７（２インドール））；７．６〜７．８（４ｄ、２Ｈ、Ｈ４ＡおよびＨ４ＢまたはＨ７ＡおよびＨ７Ｂ）；７．９７（ｓ、３Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ）およびＣＨＯ（ホルミル））；８．２（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ１Ｂ（ジアミノ））；８．３（ｍ、１Ｈ、ＮＨＡ & Ｂ）；８．５（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミノ））；８．６９（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミノ））；８．９６（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミノ））；１０．８（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１ＨｌＡ（インドール））；１０．８２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（インドール））；１０．８６（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ（インドール））；１０．９１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ｂ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋、９４９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
同様の合成法を、以下の化合物についても行った。
【００６３】
実施例２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ｄ−ｇＭｒｐ−ＣＨＯ
Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、 ５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／１Ｈ二次元相関；δ １．１９（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）１Ａ（Ａｉｂ））；１．２３（ｓ、１Ｈ、（ＣＨ３）１Ｂ（Ａｉｂ））；１．４１（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）２Ａ（Ａｉｂ））；１．４４（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）２Ｂ（Ａｉｂ））；２．３３〜２．３５（４ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（インドール））；２．９３（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．０２（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β’）；４．６５（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）αＡ）；４．７１（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）αＢ）；５．２（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．６（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；６．９５（ｍ、４Ｈ、Ｈ５およびＨ６（２インドール））；７．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７、（２インドール））；７．６（ｍ、２Ｈ、Ｈ４またはＨ７（２インドール））；７．９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；７．９５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ））；８．０５（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ１Ｂ（ジアミノ））；８．３（ｍ、ｌＨ、ＮＨＡ & Ｂ）；８．３５（ｍ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミノ））；８．４（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミノ））；８．７５（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミノ））；１０．６９（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ａ（インドール））；１０．７１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（インドール））；１０．８０（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ（インドール））；１０．９２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ｂ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例３ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２７ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；２．６当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５６ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．３当量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過してから、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（０．５８ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン（２６７μｌ；３．３当量）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間後に停止させた。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いて精製すると、１８０ｍｇ（５３％）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色の泡状物として得られた。
【００６５】
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００６６】
生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（３９ｍｇ；１５％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００６７】
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３２および５．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８．２〜９（ｍ、４Ｈ、３ＮＨ（アミド）およびＮＨ（アミン））；１０．８７（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４８９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例４ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３．
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（０．７２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｌ；２．１当量）および無水酢酸（７４９ｍｌ；１．１当量）を添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、３７０ｍｇ（７３％）のＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の固形物として得られた。
【００６９】
Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（３５０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１当量）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７０】
１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．５ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（１２１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（２３０μ１；４．２当量）およびＢＯＰ（２６５ｍｇ；１．２当量）をこの順で添加した。１時間後に、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチルを用いて精製すると、２４９ｍｇ（８５％）のＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７１】
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２４９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７２】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（８０ｍｇ；２３％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）により精製した。
【００７３】
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；３．０６（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ））；８．２〜８．６（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８３（ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４８９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０９ｇ；５．０４ｍｍｏｌ；４当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２０ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ；２当量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過してから、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（９４０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン（５８０ｍｌ；３．３当量）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間後に停止させた。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いて精製すると、５３０ｍｇ（７０％）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７５】
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（５３０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７６】
生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２２０ｍｇ；３０％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）により精製した。
【００７７】
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７８（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．２３（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．１５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５５（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．９（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜８．８（ｓ、４Ｈ、ＮＨ（アミン）および３ＮＨ（アミド））；１０．８（ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例６ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ（１３０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１４５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１６７ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物として得られた。
【００７９】
Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（０．３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、ＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８０】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１２７ｍｇ；４２％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８１】
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３、５１５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；２．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．６８（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７３（２ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９８（２ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８．２〜９．２（ｍ、６Ｈ、ＮＨ２およびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、５３８．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８２】
実施例７ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ，Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ（１２１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１３５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１５５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が泡状物として得られた。
【００８３】
Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００８４】
生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（１３５ｍｇ；４７％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８５】
Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ３、５２９ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．７９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；１．８１（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９（ｍ、６Ｈ、ＮＨ２およびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５３０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、５５２．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
実施例８ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（２５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ；１当量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ（１４４ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１５８μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１８１ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物として得られた。
【００８７】
Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８８】
生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（８１ｍｇ；２８％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８９】
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、５００ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．６５（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；２．４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｐｉｐ））；２．７〜３．３（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７（２ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８〜８．８（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例９ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ（１４１ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１５５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１７８ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が泡状物として得られた。
【００９１】
Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００９２】
生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（６５ｍｇ；１３％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００９３】
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５１４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．６６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；１．７９（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．７〜３．３（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．５４（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５９（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８〜８．６（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．８２（ｍ、２Ｈ、２ＮｉＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例１０〜６２
以下の化合物を同様にして調製した。
【００９５】
実施例１０ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−ｇＭｒｐ−ＣＨＯ
【００９６】
実施例１１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９７】
実施例１２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９８】
実施例１３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９９】
実施例１４ Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１００】
実施例１５ Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０１】
実施例１６ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０２】
実施例１７ Ｎ−（３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１０３】
実施例１８ Ｎ−（３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０４】
実施例１９ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【０１０５】
実施例２０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１０６】
実施例２１ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１０７】
実施例２２ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ピペリジン−４−イル
【０１０８】
実施例２３ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１０９】
実施例２４ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル
【０１１０】
実施例２５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【０１１１】
実施例２６ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１１２】
実施例２７ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１１３】
実施例２８ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１１４】
実施例２９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル
【０１１５】
実施例３０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１１６】
実施例３１ Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１１７】
実施例３２ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１１８】
実施例３３ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１１９】
実施例３４ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２０】
実施例３５ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２１】
実施例３６ Ｎ−（１，１−ジメチル−２−アミノ−２−ケト−エチル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２２】
実施例３７ Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２３】
実施例３８ Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２４】
実施例３９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−イソニペコチル
【０１２５】
実施例４０ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２６】
実施例４１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２７】
実施例４２ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４および１．４（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；３．１７〜３．５５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．５および５．８２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．３６〜７．６４（ｍ、８Ｈ）；７．８３〜８（ｍ、７Ｈ）；８．２５〜９．４５（ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２８分、９９％、凍結乾燥品。
【０１２８】
実施例４３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−ｇ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８および１．３６（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．８４〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４５および５．７３（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．４７〜７．５１（ｍ、６Ｈ）；７．７６〜８．０６（ｍ、１１Ｈ）；８．３６〜９．１１（ｍ、３Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２６ｍｍ、９５％、凍結乾燥品。
【０１２９】
実施例４４ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５および１．４２（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；３．１１〜３．３および３．５４〜３．７（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４および５．７４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０６〜７．２（ｍ、３Ｈ）；７．３４〜７．６５（ｍ、６Ｈ）；７．９１〜８．１（ｍ、４Ｈ）；８．２〜８．４（ｍ、１Ｈ）；８．５５〜９．５（ｍ、３Ｈ）；１０．９５（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３３ｍｍ、９２％、凍結乾燥品。
【０１３０】
実施例４５ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９および１．４５（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９３〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３５および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０５〜７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．４７〜７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．７８〜８（ｍ、８Ｈ）；８．４８〜９．３７（ｍ、２Ｈ）；１０．８８〜１１．０４（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３０分、９５％、凍結乾燥品。
【０１３１】
実施例４６ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３および１．４１（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９２〜３．１５（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；４．６３（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．４４および５．７９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９９〜７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．４５〜８．１（ｍ、１１Ｈ）；８．３４〜９．３７（ｍ、３Ｈ）；１０．８３（ｍ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から６０％ＡＣＮへ、次いで３分で６０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝１０．００分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３２】
実施例４７ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２および１．４３（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．８５〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３７および５．７２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜７．１３（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｍ、ｌＨ）；７．４４〜７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、１Ｈ）；７．８６〜８．０２（ｍ、７Ｈ）；８．３３〜９．４（ｍ、２Ｈ）；１０．８２（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ２５分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．００分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３３】
実施例４８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．０１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．９（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．１０および５．５２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．７１〜８．８３（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．７（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．４０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３４】
実施例４９ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
ＲＭＮ１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；３．１（ｄ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．７（ｍ、１Ｈ）；４．５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３３および５．７１（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８８〜８．９１（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．９２および１０．９７（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７７．３３［Ｍ＋Ｉ］＋；４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥品。
【０１３５】
実施例５０ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．７２（ｍ、３Ｈ、アセチル）；２．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．２〜３．５（ｍ、４Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０４〜８．８６（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１１．０２（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０５，３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７，７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック、５μ、Ｃ１８、１００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．２０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３６】
実施例５１ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８１（ｍ、３Ｈ、アセチル）；１．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．５４（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．０８（ｄ、２Ｈ）；３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９〜８．９２（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１０．８８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１１分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３７】
実施例５２ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２９（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９９〜３．３３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α）；５．３および５．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α’）；６．９７〜７．７２（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝６．６３分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３８】
実施例５３ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５１６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、アセチル）；２．２８（ｄ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６０（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９８〜７．７５（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８４（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．０７ｍｍ、９９％、凍結乾燥品。
【０１３９】
実施例５４ Ｈ−Ａｃｃ３−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１１および１．５（２ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ａｃｃ３））；２．９１〜３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜７．１７（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．６２〜７．７２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２７〜８．９２（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド）およびＮＨ２（アミン））；１０．８０〜１０．９０（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４７３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；４９５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋；９４５．４７［２Ｍ＋Ｈ］＋；９６７．３２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１４．２０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１４０】
実施例５５ Ｈ−Ａｃｃ５−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．５１および２．３１（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃｃ５））；２．９７〜３．１８（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３１および５．６９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９６〜７．３４（ｍ、８Ｈ、インドール）；７．６２〜７．７４（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６（ｍ、３Ｈ、ホルミルおよびＮＨ２（アミン））；８．４８〜８．９６（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド）；１０．８０〜１０．９０（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５０１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２３．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１０１．３７［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５分、９８％、凍結乾燥品。
【０１４１】
実施例５６ Ｈ−Ａｃｃ６−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９〜１．５７（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃｃ６））；１．８９および２．０４（２ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ａｃｃ６））；２．９５〜３．１７（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．６８（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９５〜７．２１（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．６（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．７４（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６（ｍ、３Ｈ、ホルミルおよびＮＨ２（アミン））；８．１８〜８．６７（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．７７〜１０．８９（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．９分、９７％、凍結乾燥品。
【０１４２】
実施例５７ Ｈ−Ｄｐｇ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、５３０ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０（ｍ、１Ｈ、Ｄｐｇ）；０．４０（ｍ、３Ｈ、Ｄｐｇ）；０．７０（ｍ、４Ｈ、Ｄｐｇ）；１．０１〜１．５１（ｍ、５Ｈ、Ｄｐｇ）；１．７６（ｍ、１Ｈ、Ｄｐｇ）；２．８２〜２．９５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．５４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８１〜７．０９（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．１９（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．４８（ｍ、１Ｈ、インドール）；７．６〜７．６８（ｍ、５Ｈ、１Ｈ（インドール）、ホルミルおよびＮＨ２（アミン）；７．８３〜８．８２（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．６９および１０．７６（２ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５３１．２４［Ｍ＋Ｉ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥品。
【０１４３】
実施例５８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ３、５１７ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４（ｔ、３Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；１．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ１、２Ｈ、ＮＨ２）；２．９５〜３．１５（ｍ、６Ｈ、２（ＣＨ２）βおよびＮＨＣＨ２ＣＨ３）；４．４３（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．０２（ｍ、１Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．９〜７．５６（ｍ、ｌ０Ｈ、インドール）；８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｍ、１Ｈ）；１０．７７および１０．７９（２ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；５４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．１２分、９９％、凍結乾燥品。
【０１４４】
実施例５９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３
【０１４５】
実施例６０ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｒ）−Ｍｅ−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４６】
実施例６１ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４７】
実施例６２ Ｈ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−アセチル
【０１４８】
実施例６３ 新規な成長ホルモン分泌促進薬の、幼若ラットにおける成長ホルモン放出活性の評価
動物
体重約２５ｇの１０日齢の雄スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）系ラットを使用した。仔ラットを生後５日後に受入れ、管理条件下（温度２２±２℃、湿度６５％、人工照明６時から２０時まで）で飼育した。母親ラットには標準の乾燥飼料と水を自由に摂らせた。
【０１４９】
実験手順
実験の１時間前に、仔ラットをそれぞれの親から離し、ランダムに８匹ずつの群に分けた。
仔ラットに皮下注射により、１００μｌの溶媒（ＤＭＳＯ、最終稀釈は生理食塩水で１：３００）、ヘキサレリン（Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、対照薬品として使用）、または新規化合物（３００μｇ／ｋｇ）の急激な負荷をかけ、投与後１５分後に断頭した。
【０１５０】
体幹血液を集め、直ちに遠心分離にかけた。血漿試料は血漿ＧＨ濃度を測定するための試験をおこなうまで−２０℃で保存した。血漿中の成長ホルモン濃度は、ＲＩＡ法で測定し、そのための材料は米国国立衛生試験所の国立糖尿・消化器・腎臓病研究所（ＮＩＤＤＫ）からのものを使用した。
【０１５１】
数値はＮＩＤＤＫ−ラット−ＧＨ−ＲＰ−２標準（力価２ＩＵ／ｍｇ）で血漿１ｍｌあたりのｎｇで表した。ラットのＧＨの最小検出限界値は約１．０ｎｇ／ｍｌであり、試験内変動は約６％であった。各種の試験シリーズで得られた結果から、ラットにおける生体内活性を求め、それらを表１から表１０にまとめた。
【０１５２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
さらに、実施例１の化合物（Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ）について、イヌにおける経口投与活性の時間依存性を評価した（経口、１ｍｇ／ｋｇ）。１０歳以上のよく訓練した雌雄のビーグル犬で体重１０〜１５ｋｇのものを使用した。これらの動物は、通常の乾燥飼料と水は自由に摂らせ、７時に明とし１２時間は明、１２時間は暗の管理を行っていたものである。前日の１６時から絶食させておいたイヌに、化合物を経口で投与した。
【０１６３】
血液は、投与２０分前、投与時、投与してから１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分後に採取した。結果を表１１に示す。
【０１６４】
【表１１】
Claims (16)
- Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを除く（化１）の化合物であり、
の基であり、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとる炭素原子を意味する。 - Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（化２）の基であり、ｍは０である、請求項１に記載された化合物。
- 直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチル、エチルまたはｉ−ブチルであり、アリールはフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルはシクロヘキシルであり、そして、ヘテロサイクリック基は４−ピペリジニルまたは３−ピロリル基である、請求項２に記載された化合物。
- Ｒ５はＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載された化合物。
- （化９）の化学構造を有する化合物。
- （化１０）の化学構造を有する化合物。
- Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３の化合物であり、
ここにおいて、Ａｉｂはα−アミノイソブチリル、Ｄは右旋性鏡像異性体、Ｔｒｐはトリプトファン、ｇＴｒｐは
の基であり、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとる炭素原子を意味する、化合物。 - Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３の化合物であり、
ここにおいて、Ｎ−ＭｅはＮ−メチル、Ａｉｂはα−アミノイソブチリル、Ｄは右旋性鏡像異性体、Ｔｒｐはトリプトファン、ｇＴｒｐは
の基であり、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとる炭素原子を意味する、化合物。 - 請求項１の化合物を有する、薬物組成物。
- 薬物の受容キャリアーと組み合わせた、請求項９記載の組成物。
- 追加の成長ホルモン分泌促進薬と組み合わせた、請求項９記載の組成物。
- 哺乳動物に治療に有効な量で投与することを含む、哺乳動物における成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させる方法に用いる薬剤を製造するための請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物に治療に有効な量で投与することを含む、成長ホルモンの分泌欠乏症を治療する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
- 患者に治療に有効な量で投与することを含む、小児における成長遅延を治療するための方法に用いる薬剤を製造するための請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
- 患者に治療に有効な量で投与することを含む、成長ホルモン分泌欠乏症にともなう代謝障害を治療するための方法に用いる薬剤を製造するための請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
- 治療に有効な量で投与することを含む、創傷の治癒、外科手術からの回復、または衰弱症状からの回復を促進させる方法に用いる薬剤を製造するための請求項１乃至請求項８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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