TWI305529B - Growth hormone secretagogues - Google Patents

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TWI305529B
TWI305529B TW090114317A TW90114317A TWI305529B TW I305529 B TWI305529 B TW I305529B TW 090114317 A TW090114317 A TW 090114317A TW 90114317 A TW90114317 A TW 90114317A TW I305529 B TWI305529 B TW I305529B
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Martinez Jean
Fehrentz Jean-Alain
Guerlavais Vincent
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Zentaris Ag
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Description

1305529 A7 ____B7 五、發明説明（1 ) 螢明範疇 本發明係有關於投藥與哺乳動物後會升高血漿中生長激 素含量的化合物。 發明背景 (a) 先前技藝説明 腦下垂體所分泌的生長激素（GH)或生長素（somatotropin) 構成一族激素，其生物活性是早期器官的線型生長以及成 熟期整體的維持之基礎。GH直接地或間接地經由刺激生長 因子（類胰島素生長因子I (IGF-I))或其受體（表皮生長因子 (EGF))的合成以作用於外圍器官。gh的直接作用是屬於抗 胰島素型’其傾向在脂肪組織進行脂肪分解作用。藉由其 對IGF-I(促生長因子（somatomedin) C)合成與分泌的影響， GH可以刺激軟骨與硬骨的生長（結構性生長），以及包含肌 肉與皮膚等多種外圍器官的蛋白質合成及細胞增殖。藉由 其生物活性，GH在成人中參與維持蛋白質組成代謝，並在 外傷後的組織再生現象中扮演主要的角色。 在人體及動物中，GH分泌量隨著年齡增加而降低的現象 促使新陳代謝往分解代謝的方向轉移，該 或參與器官的老化。在年長者所觀察到的肌父 脂防組織的累積、骨胳礦物質流失、受傷後組織再生能力 的降低均與GH分泌量減少有關。 因此，GH是一對於兒童線型生長所絕對必須的生理組成 代謝物質’其並調控成人體内蛋白質的代謝。 GH的分泌是由兩種下視丘的胜肽所調節：生長激素釋放 -4- 1305529 A7 B7
五、發明説明（2 荷爾蒙（GHRH)，其能刺激〇^!釋放，而生長激素釋放抑制 因子（somatostatin)則顯現抑制的影響。近幾年已有研究證 實名爲GH釋放胜肽（GHRP)的人工合成的寡胜肽亦可刺激 GH分泌，该人工合成的暴胜肽係如黑薩雷琳（hexareiin)及 數種黑薩雷琳相似物（Ghigo et al·，European Journal of Endocrinology，136, 445-460, 1997)。這些化合物的作用機 制爲與下視丘及腦下垂體上特定的受體相結合（（a) G.
Muccioli et al·, Journal of Endocrinology，157，99-106 1998 ; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology,
Sevilla, Spain, 1998)’ 其與 GHRH 的機制截然不同（c.Y. Bowers, in Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues" Eds. B.Bercu and R.F. Walker, Pg. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996)。最近發現GHRP受體除了會出現在下視丘 -腦下垂體系統外，許多一般而言與GH分泌無關的人體組 織中亦發現其存在（G. Muccioli et al.，見以上（a))。 以下列舉的著作已述及GHRPs及其拮抗物：C. Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1 996, pg. 85- 1 02 ; R. Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J. Ped. End. Metab., 8. pg. 3 1 1-3 13, 1996 ; R. Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997 ; K. Veeraraganavan et al., "Growth Hormone 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（3
Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, Pg. 1 149-1 155, 1992 ; and T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15 148 (May 23, 1996)。 人類GH用基因工程的方法製造的歷史已有約十年。直到 最近大部分GH的用途均與兒童的生長遲缓有關，而現在才 有研究GH對成人的影響。GH、GHRPs以及生長激素促分泌 素的藥理用途可以歸類爲以下三種。 (b) 兒童之生長 以重組式人類生長激素治療患有腦下垂體萎縮、腎功 能不足、特納氏症候群（Turner’s syndrome)、以及體型矮小 的兒童已顯示能刺激生長。在歐洲及美國重組式人類生長 激素已被商品化，其能用於患有因GH不足引起的生長遲緩 的兒童，以及腎功能不足的兒童。其餘的用途還在臨床試 驗階段。 (c) 成人及年長病人之長期治療 隨著年齡增加，GH分泌量的減少會造成身體結構的改變 。在一群老年病患爲期一年的初步治療顯示 王、、丑八人頰生 長激素會增加肌肉質量、皮膚厚度，減少脂肪質量，以 略爲增加骨頭密度。以骨質疏鬆的角度而言， 一 。取·近的所究 顯示重組式人類生長激素不會增加骨頭礦質化，作其在广 經婦女可以預防骨頭脱礦質化。已有更了 τ 一一 步的研究來證 -6-
1305529 A7 B7 五、發明説明（4 ) (d) 成人及年長病人之短期治療 在一些臨床前試驗及臨床試驗中已經發現生長激素在燒 傷、愛滋病及癌症、傷口及骨頭癒合上能刺激蛋白質組成 及幫助療傷。 GH、GHRPs及生長激素促分泌素亦被用於動物藥物用途 。GH、GHRPs及生長激素促分泌素會促進增肥時期的豬肌 肉組織之沉積（而不是脂肪組織之沉積），因而刺激豬隻的 生長’及增加乳牛的乳汁產量，且其不會造成任何危害動 物健康的副作用或任何在所生產肉品及乳品中的殘留。現 今在美國’牛生長激素（b〇vine soinat〇tropin (BST))已被商 品化。 現今正在進行的臨床試驗研究大都是使用重組式生長激 素。GHRPs及生長激素促分泌素被認爲在不久的將來，在 大多數情況下會成爲取代生長激素的第二代產品。而使用 GHRPs及生長激素促分泌素顯現比生長激素更多種的優點。 因此我們需要一種當投藥與哺乳動物時，作用如同生長 激素促分泌素的化合物。 發明搞t 本發明係有關作用如同生長激素促分泌素的新穎化合物 ，廣泛地説，本發明係有關投藥根據本發明之—或多種化 合：以提高哺乳動物血漿中生長激素含量的方法。本發明 虾—關對_哺乳動物投藥治療上有效劑量之本發明化合物 :-:以治療生長激素分泌不足、幫助傷口癒術或 重蜗後的康復。
1305529 A7 B7 五、發明説明（5 ) 較佳具體實施例之詳細説日月_ 本説明書中係使用以下縮寫：D爲右旋鏡像異構物，GH 爲生長激素，Boc爲第三丁氧基羰基，z爲苄氧基羰基，N-Me 爲N-曱基，Pip爲4-胺基-六氫吡啶_4_羧酸酯，Inip爲異六氫 烟醯基，也就是六氫吡啶-4-羧酸酯_，八比爲α_胺基異丁醯 基，Na丨爲β-萘丙胺酸’ Mrp爲2-甲基-Trp，而Ala、Lys、
Phe 、 Trp 、 His 、 Thr 、 Cys 、 Tyr 、 Leu 、 Gly 、 Ser 、 Pro 、
Glu、Arg、Val和Gin分別代表丙胺酸、離胺酸、苯丙胺酸 、色胺酸、組胺酸、际胺酸、半脱胺酸、路胺酸、白胺酸 、甘胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、精胺酸、纈胺酸和 越醯胺酸。此外，gTrp是下式基團
gMrp是下式基團
N Η 其中*爲一竣原子’當其爲對掌性碳原予時，則會有R或S 的光學異構物組態。本發明化合物爲通式丨化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（6 )
其中*爲一碳原子，當其爲對掌性碳原子時，則會有R或S 的光學異構物組態，而R1與R3其中之一是氫原子，其餘則 是下式II之基團
(II) R2是一氫原子、一線型或支鏈匕-匕烷基、一芳基、一雜環 基、一環烷基、一（CH2)n-芳基、一（CH2)n-雜環基、一（CH2)n-環烷基、一甲基磺醯基、一苯基磺醯基、一 C(0)R8基或一 根據以下式III至VIII中之一的基團：
(ΙΠ)
R
(IV) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（7 )
R15 Ο
〇 Η2Ν〆。^:'/ H3C CH3 (νπΐ) 裝 訂 R4爲一氫原子或一線型或支鏈C!-(：4烷基，r5爲一氫原子、 一線型或支鏈Ci_C4燒基、一（CH2)n-芳基、一（CH2)n-雜環基 、一（CH2)n-環烷基或一胺基，R6和R7分別爲一氫原子或一 線型或支鏈烷基，R8爲一線型或支鏈Ci_c6_烷基，R9 、R10、RM、R12、R13、R14、R15 和 R16分別爲一氫原子或一 線型或支鏈C1-C4-烷基’ m爲0、1或2，而η爲1或2。 本發明較佳具體實施例爲一其中R2爲氫，R3爲式Π基團 ，而m爲0的化合物。特別佳爲其中線型或支鏈Cl -c4烷基爲 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1305529 A7 B7 五、發明説明（8 ) 甲基，線型或支鏈C^-Ce烷基爲曱基、乙基或異丁基，芳基 爲苯基或萘基，環烷基爲環己基，而雜環基爲4-六氫吡啶 基或3 -吡咯基的化合物。 本發明特別佳的化合物包含下列所示： H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO ： Η Ν
Ν Η N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ： Η Ν
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 · -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1305529 A7
Η
將根據本發明，咸發現本發明化合物可以提高哺乳動物血 及中生長激素的含量。此外，本發明化合物可用於治療生 長，素分泌不足症、兒童的生長遲緩'以及特別是在老年 者與生長激素分泌不足有關的代謝失調。 a若需要，亦可使用這些化合物醫藥上可接受的鹽類。這 些鹽包含了有機或無機加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 嶙酸鹽、硫酸鹽'醋酸鹽、破拍酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石 酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、 硬脂酸鹽或雙羥萘酸鹽。 本發明的醫藥組合物可用於提高包含人類的哺乳動物血 漿中生長激素的含量，以及治療生長激素分泌不足症、兒 重之生長遲緩，以及特別是在老年者與生長激素分泌不足 有關的代教調。該醫藥組合物可包含根據本發明的化人 物，或其醫藥上可接受的鹽類，或根據本發明的化合物二 及其醫藥上可接受的鹽類之組合，其視需要可與—㈣、 賦形劑、媒劑 '稀釋劑、基質或是延遲釋放的塗膜混合。 這些載體、賦形劑、媒劑和稀釋劑的實 貝們1見於Remington's -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱〇 〜 — 1305529 A7 B7 五、發明説明（1〇 )
Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990。 本發明的醫藥組合物可以包含一另外的生長激素促分泌 素。葛瑞林（Ghrelin)(cf. M. Kojima et al., Nature, 402 (1 999), 656-660)、GHRP-i、GHRP-2及GHRP-6均爲合適的 另外的生長激素促分泌素之實例。 葛瑞林：Gly-Ser(0-正辛酿基）-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Gln-Ser-Lys-Lys -Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg GHRP-1 : Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-2 ： D-Ala-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-6 · His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 任何根據本發明的化合物均可由熟習此項技藝者調配以 提供適於非經腸、經頰、直腸、陰道、經皮、經肺或口服 投藥途徑的藥劑。 包含該化合物的藥劑形式可以依照所需的傳遞速度而挑 選。例如，如果要快速地遞送該化合物，則經由鼻腔或靜 脈注射的途徑較佳。 該藥劑可以治療上有效的劑量投藥與包含人類的哺乳動 物，該治療上有效的劑量可易於由熟習此項技藝者測定， 其可以依據治療之病患或物體的種類、年齡、 定或是投藥路徑而改變。正確的劑量可很容易地依經：決 -13-
1305529 A7 B7 五、發明説明（11 ) 實例 以下的實例説明用於本發明的療法中最佳的化合物的功 效。
實例 1 ： H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 總合成步驟（百分比表示以下所述合成步驟所得的產量）
Z-D-Trp-OH 98% 1) IBCF, NMM, DME, 0°C.
2) NH4OH Z-D-Trp-NH2 85%
1) H2, Pd/C, DMF, H2〇, HCI 2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH.
Boc-D-T rp-D-T rp-NH2 13% 60%
t-Boc2〇, DMAP cat.,無水CH3CN
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 70% 1) BTIB,吡啶，DMF/H2O2) 2,4,5-三氣苯基甲酸醋，DIEA,DMF.
Boc-D-CN^ocJTrp-D-iN'BocJTrp-CHO 70% 1) TFA/茴香醚/茴香硫醚(8/1/1)，(TC 2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH.
Boc-Aib-D-T rp-D-gT rp-CHO 52% 1) TFA/茴香醚/茴香硫醚(8/1/1)，〇°C2) 以製備級HPLC純化
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（12 Z-D-Trn-NH二 將Z-D-Trp-OH (8_9克；26毫莫耳；1當量）溶於DME (25 毫升）中，並置於0°C的冰水浴中。依序加入NMM (3 · 5毫升 ;1.2當量）、IBCF (4·1毫升；1.2當量）以及28%的氨水溶液 (8 · 9毫_升；5當量）。以水（1 〇 〇毫升）稀釋該混合物，而 Z-D-Trp-NH2產物便會沉澱。過濾並眞空乾燥後即可得到 8_58克的白色固體。 產量=98%。 C19HI9N303，337 克莫耳-1。 1^=0.46{氯仿/甲醇/醋酸（180/10/5)}。 'H NMR (250 MHZ, DMSO-d6) ： δ 2.9 (dd, 1H, Hp, Jpp =14.5 Hz ; Jpa=9.8 Hz) ; 3.1 (dd, 1H, Hp·, Jp-p=14.5Hz ; JP'a=4.3 Hz) ; 4.2 (sextuplet, 1H, Ha) ; 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)) ；6.9-7.4 (m, 11H) ; 7.5(s, 1H, H2) ; 7.65 (d, 1H, J-7.7 Hz) ;l〇_8 (s, 1H, NiH)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 338 [M+H]+，360 [M+Na] + ，675 [2M + H]+，697 [2M+Na]+。
Boc-D-Trp-D-Trp-NH: 將2-0-丁印-；^2(3克；8.9毫莫耳；1當量）溶於〇1^(100 毫升）中。將36% HC1 (845微升；1.1當量）、水（2毫升）以及 披鈀活性碳（95毫克，0· 1當量）加入該經檀拌混合物中。該 溶液以氫氣吹泡24小時。當反應完成時以賽里塑料（ceijjte) 過滤把。在眞空中去除溶劑以產生無色油狀物的HC1與 H-D-Trp-NH:。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1305529 A7 ___B7____ 五、發明説明（13 ) 在10毫升的DMF中依序加入HCM、H-D-Trp-NH2 (8.9毫莫 耳；1當量）、8〇〇-0-1'卬-01^(2.98克；9.8毫莫耳；1_1當量） 、NMM(2·26毫升；2_l當量）以及BOP(4.33克；l.l當量） 。1小時後以乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）稀釋該混合物，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（200毫升，1M) 與飽和氣化鈉水溶液（1 〇〇毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層 ’過滤並在眞空中去除溶劑而得到4.35克白色固體的 Boc-D-Trp-D-Trp-NH2。 產量=8 5 %。 C27H31N5O4 ’ 489 克莫耳 _1。
Rf 二 〇·48{氯仿/甲醇/醋酸（85/10/5)}。 'Η NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.28 (s, 9H, Boc); 2.75-3.36 (m, 4H, 2(CH2)p); 4.14 (m, 1H, CHa)；4.52(m, 1H, CHa’）； 6.83-7.84 (m, 14H, 2吲哚（10H), NH2, NH (胺基甲酸 酯）與 NH (醯胺））；10.82 (d, 1H, J=2 Hz, Ν1!!); 10.85 (d，1H， J=2 Hz, N!H) 〇 質請分析（E.lectrospray)，m/z 490 [M+H]+，5 12 [M+Na] + ，979 [2M + H]+。
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH： 以25毫升乙腈溶解Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3克；6.13毫莫 耳；1當量）。依序加入二-第三丁基二碳酸酯（3.4克；2.5當 量）與4-二甲基胺基吡啶（150毫克；0.2當量）到該溶液中。 一小時後’以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋該混合物，並以飽和 碳®^•虱納水洛液（200¾升）、硫酸氫卸水溶液（200毫升，1M) -16 - 本纸張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1305529 A7 _ B7 __ 五、發明説明（14 ) 與飽和氣化鈉水溶液（200毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層 ，過濾並在眞空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純 化殘餘物（以乙酸乙酯/己烷{ 5/5 }.溶離），可得到2.53克白色 固體的 Boc-D^NiBoOTrp-D-Ci^BocOTrp-Nl·^。 產量=6 0 %。 C37H47N508，689克莫耳-1。
Rf = 0.23{乙酸乙酯/己烷（5/5)}。 'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6)： 6 1.25 (s, 9H, Boc); 1.58 (s, 9H, Boc) ； 1.61 (s, 9H, Boc) ； 2.75-3.4 (m, 4H, 2(CH2)p) ；4.2 (m, 1H, CHa.) ; 4.6 (m, 1H, CHa ) ; 7.06-8 (m, 14H, 2 吲哚（10H), NH(胺基甲酸酯），NH與NH2(醯胺））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 690 [M+H]+，712 [M+Na] + ，1379 [2M + H]+，1401 [2M+Na]+。 Βοο-Ρ-("Ν'Βοο)Τγρ-Ρ-£(Ν'Β〇€)Τγρ-Η 以DMF/水（18毫升/7毫升）的混合物溶解3〇〇0-(N'Boc^Trp-D-WBocOTrp-NHz (3 克；4.3 毫莫耳；1 當量）。 之後加入吡啶（772微升；2.2當量）與二（三氟乙氧基）碘基苯 (2· 1克；1 _ 1當量）。一小時後，以乙酸乙酯（1 〇〇毫升）稀釋該 混合物，並以飽和竣酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫钟水 溶液（200毫升’ 1M)與飽和氣化鈉水溶液（2〇〇毫升）沖洗。 以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在眞空中去除溶劑。立刻將 Boc-DJN'BocOTrp-D-gClvrBocOTrp-H 進行下一步的甲酿化 作用。
Rf= 0.14{乙酸乙酯/己烷（7/3)}。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（15 ) C36H47N5〇7，661 克莫耳 d。 *H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.29 (s, 9Η, Boc) ; 1.61 (s, 18H, 2 Boc) ; 2.13 (s, 2H, NH2(醯胺））；3.1-2.8 (m, 4H, 2(CH2)p) ; 4.2 (m, 1H, CHa〇 ； 4.85 (m, 1H, CHa ) ； 6.9-8 (m, 12H, 2吲哚（10H), NH(胺基曱酸酯）與NH(醯胺））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 662 [M+H]+，684 [M + Na] + ο
B^c-D-(NiBoc^)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO 以 DMF (20 毫升）溶解 Boc-DJNiBocOTrp-D-gWbocOTrp-H (4.3毫莫耳；1當量）。接著，將ν,Ν-二異丙基乙基胺（815 微升；1.1當量）以及2,4,5,-三氯苯基甲酸酯（1.08克；1.1當 量）加入。3 0分鐘後，以乙酸乙酯（1 〇〇毫升）稀釋該混合物， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（200 毫升，1Μ)與飽和氣化鈉水溶液（200毫升）沖洗。以硫酸鈉 乾燥有機層，過濾並在眞空中去除溶劑。利用急驟層析法 在矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯/己烷{5/5 }溶離），可得到 2_〇7克白色固體的 Boc-D^NiBo^Trp-D-giNiBo^Trp-CHO。 產量=7 0 %。 C37H47N508，689 克莫耳―1。 = 〇_27{乙酸乙酯/己烷（5/5)}。 'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.28 (s, 9H, Boc) ； 1.6 9H, Boc) ; 1.61 (s, 9H, Boc) ; 2.75-3.1 (m, 4H, 2(CH2)P) ：4-25 (m, 1H, (CH)aA&B)； 5.39 (m, 0.4H, (CH)a'B) ： 5.72 (m, 0.6H, (CH)cxiA) ; 6.95-8.55 (m, 14H, 2 叫丨哚（10H), NH(胺基
1305529 A7 B7 五、發明説明（16 ) 甲酸酯），2 NH(醯胺），CHO(甲醯基））。 質譜分析（Electrospray) ’ .m/z 690 [M+H]+，712 [M+Na] + ，1379 [2M + H]+。
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 在0°C，以三氟乙酸（16毫升）、茴香醚（2毫升）與茴香硫醚 (2 毫升）混合物溶解 Boc-D-CN'BocOTrp-D-giNiBocOTrp-CHO (1.98克；2.9毫莫耳；1當量）30分鐘。在眞空中去除溶劑後 ，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過濾。 在10毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2·9毫莫耳；l當量）、Boc-Aib-OH(700毫克；l當量）、NMM (2.4毫升；4.2當量）以及BOP (1.53克；1.2當量）。1小時後 ，以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫鈉 水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（200毫升，1 M)與飽和 氣化鈉水溶液（200毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾 並在眞空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純化殘餘 物（以乙酸乙酯溶離），可得到1.16克白色固體的Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO。 產量=70%。 C31H38N605，574克莫耳 d。 1^二0.26{氯仿/甲醇/醋酸（180/10/5)}。 ]H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.21 (s, 6Η, 2CH3(Aib)) ；1.31 (s, 9H, Boc) ； 2.98-3.12 (m, 4H, 2(CH2)p) - 4.47 (m, 1H, (CH)aA&B) ; 5.2 (m, 0.4H, CHa'B ) ; 5.7 (m, 0.6H, -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（17 ) (CH)a，A) ; 6.95-8.37 (m, 15H, 2啕哚（10H), 3 NH(醯胺），1 NH(胺基甲酸酯），CHO(甲醯基））；10.89 (m, 2H，2 哚））。
質譜分析（Electrospray)，m/z 575 [Μ+Η]+ ’ 597 [M+Na] + ，1149 [2M + H]+，1171 [2M+Na]+。 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1毫升）的混合物溶解B〇c-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1克； 1.7毫莫耳）30分鐘。在眞空中去除溶劑後，將殘餘物與乙 醚攪拌，再將沉澱的TFA，H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO予以 過滤。
以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C1 8，40 X 100 毫米 ，5微米，100 A)純化產物 TFA，H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 0 產量=5 2%。 C26H3〇N603，474 克莫耳 u。 4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6) + h/1!!相關係數：δ 1.21 (s, 3H, CH3(Aib)) ； 1.43 (s, 3H, CH3(Aib)) ; 2.97 (m, 2H, (CH2)p) ： 3.1 (m, 2H, (CH2)P·) ； 4.62 (m, 1H, (CH)aA&B) · 5.32 (q, 0.4H, CHa’B ); 5.71 (q，0.6H，（CH)oc'A); 7.3 (m, 4H， H5 and H6 (2 吲哚））；7.06-7.2 (4d，2H，H2A et H2B (2 啕哚）) ;7.3 (m, 2H, H4 or H7 (2^1^)) ; 7.6-7.8 (4d, 2H, H4A and H4B or H7A et H7B) ; 7.97 (s，3H，NH2 (Aib) and CHO(甲酿 基））；8.2 (d, 0.4H，NH1B(二胺基））；8.3 (m, 1H，NHA&B); -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1305529 A7 __B7 ___._ 五、發明説明（18 ) 8.5 (d，0.6H，NH1A(二胺基））；8.69 (d, 0.6H, NH2A(二胺基）) ;8.96 (d, 0.4H，NH2B(二胺基））；10.8 (s，0.6H, βΗΜΗΙ 哚 ));10.82 (s, 0.4Η, NfH1B(啕哚））；10.86 (s, 0.6Η，Ν!Η2α (啕哚））；10.91 (s，0.4H，WHzbH丨哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 475 [M+H]+，949 [2M+H] + ο 以下的化合物均用類似的合成方法進行。 實例 2 ： H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO C28H34N603，502 克莫耳-1。 NMR (40 0 MHZ, DMSO-d6) + 巾/1!!相關係數：δ 1.19 (s, 2H, (CH3)iA (Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3), B(Aib)) ； 1.41 (s, 2H, (CH3)2A(Aib)) ; 1.44 (s, 2H, (CH3)2b(Aib)) ； 2.33-2.35 (4s，6H, 2 CH3(啕哚））；2.93 (m，2H, (CH2) p) ; 3.02 (m, 2H, (CH2) p.) ； 4.65 (m, 0.6H, (CH)aA) ； 4.71 (m, 0.4H, (CH)aB) ；5.2 (m, 0.4H, (CH)a'B) ； 5.6 (m, 0.6H, (CH)a'A) ； 6.95 (m, 4H, H5 and H6 (2峋哚））；7.19 (m, 2H，H4 or H7 (2W 哚））； 7.6 (m，2H, H4 or H7 (2 啕哚））；7.9(s, 1H，CHO(甲醯基））； 7.95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.05 (d, 0.4H，NH1B(二胺基））；8.3 (m，1H，NHA&B) ; 8.35 (m，0.6H, NH1A(二胺基））；8.4 (d, 0.6H，NH2A(二胺基））；8.75 (d，0.4H, NH2B(二胺基））；10.69 (s, 0.6H, βΗΜ(啕哚））；10.71 (s，0·4Η, n1h1b(M| 哚））；10.80 (s，0·6Η，叫丨哚））；10.92 (s, 0·4Η，哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 503.1 [M+H]+。
實例 3 ： N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公董） 1305529 A7 _ B7 五、發明説明（19 ) 以二氯甲烷（10毫升）溶解Boc-N-Me-Aib-OH (327毫克； 1.5毫莫耳；2.6當量）並降溫至〇°C。再加入二環己羰二亞胺 (156毫克；〇_75毫莫耳；1.3當量）。以DCU過濾該混合物後 ，加入一含有 TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0_58毫莫耳；1 當量）與三乙胺（267微升；3·3當量）的二氣甲烷溶液（5毫升） 。將反應混合物緩慢回溫至室溫並維持24小時。以乙酸乙 酯（25毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫 升）、硫酸氫鉀水溶液（50毫升，1Μ)與飽和氣化鈉水溶液（50 毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在眞空中去除溶 劑。利用急驟層析法在矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯/甲 醇{9/1}溶離），可得到180毫克（5 3%)白色泡沫的8〇〇.1^_ Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO。 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）的混合物溶解 Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 80毫克；〇 3毫莫耳）3 0分鐘。在眞空中去除溶劑後，將殘 餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過滤。 以製備級HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫米 ，5微米，100 A)純化產物 TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39毫克；15%)。 C27H32N6〇3，488克莫耳-1。 'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6)： δ 1.19 (s, 3H, CH3 (Aib)) ;1.42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3) ; 3.12 (m, 4H, 2(CH2)p) ： 4.66 (m, 1H, (CH)J ; 5.32 et 5.7 (m, 1H, (CH)a.) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1305529 A7 B7 五、發明説明（2Q ) ;6.9-7.8 (m，10H, 2。引哚）；8 (m，1H，CHO(甲醯基））；8.2-9 (m，4H，3 NH(醯胺）et NH(胺））；10.87 (m, 2H，2 N〗HH丨哚 ))。 質譜分析（Electrospray)，m/z 489.29 [M+H]+。 皇-例 4 : H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 以 DMF (20 毫升）溶解 Boc-D-WiBocOTrp-D-giNiBocOTrp- H (0.72毫莫耳；1當量）。再加入N，N^異丙基乙基胺（259 毫升；2·1當量）與乙酸酐（749毫升；1.1當量）。1小時後， 以乙酸乙醋（1 0 0耄升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫納水 溶液（1 00毫升）、硫酸氫鉀水溶液（丨00毫升，i Μ)與飽和氯 化鈉水溶液（5 0毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過渡並 在眞空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純化殘餘物 (以乙酸乙酯/己烷溶離），可得到370毫克（73%)白色固體的
Boc-DJN'Bot^Trp-D-gWiBoc^Trp-C^COCHs。 在0C ’以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）混合物溶解 Boc-D-CNiBoc^Trp-D-gWiBocOTrp-(：(〇)(^3 (3 50毫克；0_5毫莫耳；1當量）30分鐘。在眞空中 去除溶劑後，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA， H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3予以過濾。 在10毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3 (0_5 毫莫耳；1 當量）、Boc-Aib-OH (121 毫克；〇 59 晕莫耳；1.2當量）、NMM (230微升；4_2當量）以及B〇p (265 毫克；1_2當量）。1小時後，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混 合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、硫酸氫钟水溶 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1305529 A7 ____B7 五、發明説明（21 ) 液（50毫升，1M)與飽和氣化鈉水溶液（5〇毫升）沖洗。以硫 酸鈉乾燥有機層，過濾並在眞空中去除溶劑。利用急驟層 析法在矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯溶離），而可得到249 毫克（85%)白色泡沫的 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3。 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）混合物溶解 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (249 毫克；0.42毫莫耳）30分鐘。在眞空中去除溶劑後，將殘餘 物與乙醚攪拌，再將沉澱的丁卩八，11-八丨15-0-1^-0-§1^-C (Ο) C Η 3予以過濾、。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40 X 100毫米 ，5微米，100 A)純化產物 TFA，H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (80毫克；23%)。 C27H32N603，488 克莫耳-1。 NMR (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1.22 (s，3H，CH3(Aib)) ；1.44 (s, 3H, CH3 (Aib)) ; 1.8 (s, 3H, C(0)CH3) ； 3.06 (m, 4H, 2(CH2)p) ; 4.6 (m, 1H, (CH)a) ； 5.6 (m, 1H, (CH)a.); 6.9-7.8 (m, 10H，2吲哚）；7.99 (s, 2H，NH2 (Aib)) ; 8.2-8.6 (m, 3H，3 NH(醯胺））；10.83 (s，2H，2 N1!!(啕哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 489.32 [M+H]+。 實例 5 ： N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 以二氣甲烷（10毫升）溶解Boc-N-Me-Aib-OH (1.09克； 5.04毫莫耳；4當量）並降溫至0°C。再加入二環己羰二亞胺 (520毫克；2.52毫莫耳；2當量）。以DCU過濾該混合物後加 入一含有 TFA，H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (940 毫克；1.26 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1305529 A7 B7 五、發明説明（22 ) 毫莫耳；1當量）與三乙胺（580毫升；3.3當量）的二氯甲烷溶 液（5毫升）中。將反應混合物緩慢回溫至室溫並維持24小時 。以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫鈉 水溶液（1 〇〇毫升）、硫酸氫鉀水溶液（1 〇〇毫升，1M)與飽和 氯化鈉水溶液（1 〇〇毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾 並在眞空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純化殘餘 物（以乙酸乙酯/甲醇{9/1}溶離），可得到530毫克（70%)白色 泡沐的6〇(：-]^-]^6-八11)-0-1>卩-0-§1^卩-〇!(0)0；113。 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）的混合物溶解 Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (530毫克；0.88毫莫耳）30分鐘。在眞空中去除溶劑後，將 殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3予以過濾。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫米 ，5微米，100 A)純化產物TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (220毫克；30%)。 C26H34N6O3·’ 502 克莫耳―1。 !H NMR (200 MHZ, DMSO-d6)： δ 1.17 (s, 3Η, CH3 (Aib)) ；1.4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.78 (s, 3H, C(0)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3)： 3.15 (m, 4H, 2(CH2)p)； 4.7 (m, 1H, (CH)a); 5.55 (m, 1H，（CH)a.) ; 6.9-7.9 (m, 1 OH, 2口引哚）；8.2-8.8 (s, 4H，NH (胺）et 3 NH(醯胺））；10.8 (s，2H，2 N]H(蚓哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 503.1 9 [M+H]+。
實例 6 : Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1305529 A7
在5笔升的DMF中依序加入TFA，H_D Trp_D gTrp_CH〇 (^0笔克；0.31愛莫耳；1當量）、B〇c_(N4B〇c)pip_〇H (13〇 毫克；0.38毫莫耳；12當量）、NMM (145微升；4 2當量） 以及BOP (167毫克；〇·38毫莫耳；i 2當量）。15分鐘後，終 止反應’以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳 酸氫鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（5〇毫升，ιΜ)與 飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層， 過遽並在眞空中去除溶劑而得到泡沫狀的B〇c_(N4B〇c)pip -D-Trp-D-gTrp-CHO。 在0C ’以二氟乙酸（8毫升）、茴香醚（丨毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）混合物溶解 Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.3 1毫莫耳）3〇分鐘。在眞空中去除溶劑後將殘餘物與乙醚 攪拌，再將沉澱的TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過 遽。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C 1 8，40 X 100 毫米 ，5微米，100 A)純化產物TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 2 7 毫克；4 2 %)。 C28H33N703，515 克莫耳」。 NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.81 (m, 2Η, CH2 (Pip))； 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2(CH2)P et 2 CH2 (Pip)) ； 4.68 (m, 1H, (CH)a) ; 5.3 et 5.73 (2m, 1H, (CH)a〇 ;6.9-7.7 (m，10H, 2 峋哚）；7.98 (2s, 1H, CHO(甲醯基））； 8.2-9.2 (m, 6H，NH2 et NH (Pip) et 3 NH (醯胺））；10.9 (m, 2H，2 NW (吲哚））。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1305529 A7 ______B7 五、發明説明（24 ) 質譜分析（Electrospray)，m/z 516.37 [M + H]+，538.27 [M+Na]+。 實例 7 ： Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 在5當升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (218毫克；0_29 毫莫耳；1 當量 pBocJlS^BocOPip-OHU〗〗 毫克； 0.35 毫 莫耳； 1.2 當量 ）、 NMM (135微升； 4.2 當量）以及BOP (155毫克，· 0_35毫莫耳，· 1.2當量）。15分鐘 後，終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（50毫升， 1M)與飽和氣化鈉水溶液（50毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 層，過濾並在眞空中去除溶劑而得到泡沫狀的Boc-(N4Boc) Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3。 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）混合物溶解 Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0.29毫莫耳）30分鐘。在眞空中去除溶劑後將殘餘物與乙醚 攪拌，再將沉澱的 TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 予以 過減。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x100 毫米 ，5微米，100 A)純化產物 TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (135毫克；47%)。 C29H35N703，529 克莫耳 °。 *H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.79 (m, 2Η, CH2 (Pip)) ； 1.81 (s, 3H, C(0)CH3) ； 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)) ； 3.1 (m, 8H, 2(CH2)p et 2 CH2 (Pip)) ； 4.7 (m, 1H, (CH)a) ； 5.6 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1305529 A7 ____B7__ 五、發明説明（25 ) (m，1H，（CH)a. ); 6.9-7.8 (m，10H, 2 吲哚）；8.2-9 (m, 6H， NH2 et NH (Pip) et 3 NH(醯胺））；10.85 (m, 2H, 2 Ν'Η(啕哚 ))。 質譜分析（Electrospray)，m/z 530.39 [M+H]+，552.41 [M+Na]+。
f例8 : 異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO (25 0毫克；4.1毫莫耳；1當量）、Fmoc-異六氫烟酸-OH (144 毫克；4.1毫莫耳；1.2當量）、NMM (158微升；4.2當量)以 及BOP (181毫克；4.1毫莫耳；1.2當量）。15分鐘後終止反 應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫 鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（5〇毫升，1M)與飽和 氯化鈉水溶液（5 0毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾 並在眞空中去除溶劑而得到泡沫狀的Fmoc-異六氫烟醯基 -D-Trp-D-gTrp-CHO。 以DMF (8毫升）與六氫吡啶（2毫升）混合物溶解Fmoc-異 六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1毫莫耳）並靜置3〇分鐘 。在眞空中去除溶劑後，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱 的異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過遽。 以製備級HPLC (Waters ’ delta pak，C18，40x 100 毫米 ’ 5微米’ 100 A)純化異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO產 物（81毫克；28%)。 C28H32N603，500 克莫耳。 *H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.65 (m, 4Η 2 CH2 -28- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1305529 A7 __B7__ 五、發明説明（26 ) (Pip)) ; 2.4 (m, 1H, CH (Pip)) ； 2.7-3.3 (m, 8H, 2(CH2)P et 2 CH2 (Pip))； 4.6 (m, 1H, (CH)a) ； 5.3 et 5.7 (2m, 1H, (CH)a〇 ;6.9-7.7 (m, 10H，2蚓哚）；7_97 (2s，1H，CHO(曱醯基））； 8-8.8 (m，4H, NH (Pip) et 3 NH(醯胺））；10.9 (m, 2H, 2 Ν】Η (吲哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 501 ·_36 [M+H]+。 f 例 9 :異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (250毫克；0.33毫莫耳；1當量）、Fmoc-異六氫烟 酸-OH (141毫克；0·4毫莫耳；1·2當量）、NMM (155微升； 4.2當量）以及ΒΟΡ (178毫克；0.4毫莫耳；1.2當量）。15分 鐘後終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（50毫升， 1Μ)與飽和氣化鈉水溶液（5 〇毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 層，過濾並在眞空中去除溶劑而得到泡沫狀的Fmoc-異六氫 烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3。 以DMF (8毫升）與六氫吡啶（2毫升）混合物溶解Fmoc-異 六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0.33毫莫耳）並靜置 30分鐘。在眞空中去除溶劑後將殘餘物與乙醚攪拌，再將 沉澱的異六氫烟醯基_D_Trp-D-gTrp-C(0)CH3予以過濾。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40 X 100毫米 ，5微米，100 A)純化異六氫烟醯基_D_Trp_D_gTrp_c(〇)CH3 產物（65毫克；13%)。 C29H34N603，514克莫耳-1。 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着） 1305529 A7 B7 五、發明説明（28 )
實例 26 ： N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 實例 27 ： N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-苯基 實例 28 : N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-吡咯-3-基 實例 29 ·· N_Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-環己基 實例 30 ： Aib-D-Trp-gTrp-CHO 貫例 3 1 : N-(3-胺基-3-曱基-丁驗基）-D-Trp-gTrp-CO-CH；5 實例 32 : N-乙酿基-D-Trp-gTrp-CHO 實例 33 = N-乙醯基-D-Trp-gTrp-CO-CH3 實例 34 ： N-曱醯基 _D-Trp-gTrp-CHO 實例 3 5 : N-甲醯基-D-Trp-gTrp-CO-CH3 實例 36 : N-(l，l-二甲基-2-胺基-2-酮-乙基）-D-Trp-gTrp-CHO 實例 37 _· N-(2-胺基-2-甲基-丙基）-D-Trp-gTrp-CHO 實例 3 8 : N-(2-胺基-2-曱基-丙基）-D-Trp-gTrp-CO-CH3 實例 39 : N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-異六氫烟醯基 實例 40 ： N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 實例 4 1 ： H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 實例 42 : H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nal-甲醯基 C30H32N4O3，496 克莫耳―1。 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1.14與 1.4 (2m, 6H，2 CH3 (Aib))； 3.17-3.55 (m, 4H, 2(CH2)P) ； 4.82 (m, 1H, CHa) ;5.5 與 5.82 (2m, 1H, CHoc ) ; 7.3 6-7.64 (m，8H) ; 7.83-8 (m, 7H) ; 8.25-9.45 (m, 5H)。 質譜分析（FAB)，m/z 497 [M + H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升/分鐘，214 -31 - 本紙張尺度適用中國园家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1305529 A7 ___B7 五、發明説明（3〇 ) C28H31N5〇3，485 克莫耳-1。 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1.19與 1.45 (2m，6H, 2 CH3 (Aib)) ; 2.93-3.3 (m, 4H, 2(CH2)P) ; 4.71 (m, 1H, CHa) ;5.35與 5.7 (2m, 1H, CHa.); 7.05-7.1 (m, 2H); 7.2-7.34 (m, 1H) ; 7.47-7.53 (m，4H) ; 7.64 (m, 1H) ; 7.78-8 (m, 8H); 8.48-9.37 (m, 2H) ; 10.88-1 1.04 (m，1H，Nh)。 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M + H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升 / 分鐘，214 奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1〇/〇 TFA，在50分鐘内ACN梯度 由0到100%)，tr= 17.30分鐘，95%。冷凍乾燥化合物。 A 例 46 : H-Aib_(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-曱醯基 C28H31N503，485克莫耳-1。 NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1.23 與 1.41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)) ; 2.92-3.15 (m, 2H, (CH2)p) ; 3.4-3.6 (m, 2H, (CH2)p);4_63(m,lH，CHa，）；5.4^5.79(2m，lH,CHa_); 6.99-7.15 (m, 3H) ; 7.33 (m, 1H) ; 7.45-8.1 (m, 11H)； 8.34-9.37 (m，3H) ; 10.83 (m，1H)。 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M+H]+。 分析級HPLC(對稱保護3.5 μ Cl 8 100 A，1毫升/分鐘，214 奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在15分鐘内ACN梯度 由0到60°/〇,接著在3分鐘内ACN梯度由60到100%)，tr=10.00 分鐘，99%。冷凍乾燥化合物。 實例 47 : H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-甲醯基 C28H31N503，485 克莫耳-1。 -33- 本紙張尺度適财B S家料(CNS) A4規格(21GX 297公釐) ' 1305529 A7 B7 五、發明説明（35 ) 由0到100%)，tr=14.20分鐘，98%。冷凍乾燥化合物。 實例 55 : H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲酿基 C26H28N6〇3，472克旲耳。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.51 和 2.31 (m，8H，4 CH2(Acc5)); 2.97-3.18 (m, 4H, 2 (CH2)p)；4.64 (m, 1H, CHa) ;5.3HQ5.69(2m，lH,CHa.);6.96-7.34 (m,8H，Ml，）； 7.62-7.74 (m，2H，W 哚）；7_96 (m, 3H，甲醯基和NH2(胺））； 8.48-8.96 (m, 3H, 3 NH(醯胺）；10.80-10.90 (4s，2H，2 N】H) o 質譜分析（Electrospray)，m/z 501.31 [M+H]+ ; 523_42 [M+Na]+ ; 101.37 [2M+H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升/分鐘，214 奈米，溶離劑：H20/ACN 0· 1 % TFA，在50分鐘内ACN梯度 由0到10 0 %)，tr= 1 5.3 5分鐘，9 8 %。冷凍乾燥化合物。 實例 56 ： H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲醯基 C26H28N603，472 克莫耳―1。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.29-1.57 (m, 8H, 4CH2(Acc6)) ; 1.89和 2·04 (2m，2H ,CH2 (Acc6)) ; 2.95-3.17 (m，4H，2(CH2)p);4.61(m,lH，CHa);5.3*5.68(2m,lH， CHa.) ; 6.95-7.21 (m, 6H，吲嗓7.32 (m, 2H,叫1 嗓）；7·6 (m， 2H，吲哚）；7.74 (m，2Η，β 哚）；7.96 (m, 3H，甲醯基和 NH2 ( 胺））；8.18-8.67 (m, 5H, 3 NH(醯胺））；10.77-10.89 (4 s，2H， 2^11)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 515.11 [M+H]+。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐) 1305529 A7 B7 五、發明説明（36 ) 分析級 HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升 / 分鐘，214 奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN梯度 由0到100%)，tr= 15.9分鐘，97%。冷凍乾燥化合物。 實例 57 : H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲醯 & C26H28N603，530 克莫耳-1。 'H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) ： δ 0 (m, 1H, Dpg) ； 〇 4〇 (m, 3H , Dpg ) ; 0.70(m, 4H, Dpg ) ； 1.01-1.51 (m, 5H, Dpg) ；1.76 (m, 1H, Dpg) ; 2.82-2.95 (m, 4H, (CH2)p) ; 4.59 (m, 1H，CHa) ; 5.3和 5.54 (2m, 1H, CHa〇 ; 6.81-7.09 (m, 6H,吲 哚）；7.19 (m，2IV5丨哚）；7.48 (m，1H,啕哚）；7.6-7.68 (m, 5H ,1HH丨哚），甲醯基和 NH2(胺））；7.83-8.82 (m, 3H，3 nh (醯胺））；10.69 和 10.76 (2m，2H，2 N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 531.24 [M + I]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升/分鐘，2l4 奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN梯度 由0到1 00%)，tr= 1 5.35分鐘，98%。冷凍乾燥化合物。 貫例 58 : H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 C26H25N703，517 克莫耳―1。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.94 (t，3H NHCH2CH3) ; 1.01 (s, 3H, CH3(Aib)) ; 1.08 (s, 3H, CH3 (Aib)) ; 1.8 (sl，2H，NH2) ; 2.95-3.15 (m, 6H, CH2)p 和 NHCH2CH3) ; 4_43 (m，1H, CHa) ; 5.39 (m, 1H, CHa·) ; 6·〇2 (m, 1H) ; 6.22 (m, 1H) ; 6.9-7.56 (m，l〇K 哚）；8 (m, ih) ;8.31 (m, 1H) ; 10.77和 10.79 (2s, 2H，2 N'H)。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1305529 A7

Claims (1)

1305¾梦114317號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年3月) 申請專利範圍 1. 一種式I化合物
R4 N (CH2)m、^i /H R5R2 ο ΓίίΛ R6—(/ 'Ν-Η (I) 其中*為一碳原子，當其為對掌性的碳原子時，會有R或 S的光學異構物組態，R1是氫原子；R3為式II基團
(II) · > R2是氫原子，C^-Ce烷基，曱基磺醯基，苯基磺醯基 C(0)R8基或根據式III至VIII中之一者之基團 R R9 H I H2 HaC7 \：Η3〇 (HI) r12,X^ h3c 〇h3 (IV) 71731-970327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
h，c>C H3c CH3 (VI1I) ο R4為氫原子或C1-C4烷基；R5為氫原子，Cl_c4烷基， (CH2)n6_苯基，（CH2)»-吡咯基，（CH2)n-C3-C6環烷基或胺 基，R和R7分別為氫原子或^^4·烷基；R8為烷基 ;R9、R1。、R"、Ru、Rl3、ri4、Rl5和 Ru分別為氫原子 或CkCV烷基；m為〇;而η為1或2。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫原子。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該（^-(：4烷基為曱 基，該Ci-C6烧基為甲基、乙基或異丁基，該c3-c6環烷 -2. 71731-970327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1305529 、申請專利範圍 基為環己基，而該吡咯基為3 -吡咯基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為-NH-CH2-CH3 〇 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係 Η
Η 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其係 Η
Η 7.如_申請專利範圍第1項之化合物，其係 71731-970327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1305529 六、申請專利範圍 Η
8.如申請專利範圍第1項之化合物，其係 Η
Η 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係 Η
10. —種提高哺乳動物血襞中生長激素含量的醫藥組合物， 71731-970327.doc -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1305529 as B8 ___ C8 _____ D8 六、申請專利範園 2含治療上有效劑量之根據中請專利範圍第i項之化 合物。 U=、用於治療生長激素分泌不足症的醫藥組合物，其包 一〜療上有效劑量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 .-種用於治療兒童生長遲緩的醫藥組合物，丨包含治療 上有效劑量之根據申請專利範圍第丨項之化合物。 種用於治療特別是年長者之與生長激素分泌不足有關 之代謝失調的醫藥組合物，其包含治療上有效劑量之根 據申請專利範圍第1項之化合物。 14人種用於促進傷口癒合及手術或重病後之康復的醫藥組 σ物’其包含治療上有效劑量之根據申請專利範圍第1 項之化合物。 15. 如申晴專利範圍第1〇至丨斗項中任一項之组合物其係與 一醫藥上可接受之載劑組合。 16. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造提高哺乳動 物血漿中生長激素含量之藥物之用途。 17‘種如申請專利範圍第1項之化合物於製造用於治療生 長激素分泌不足症之藥物之用途。 18. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造治療兒童生 長遲緩之藥物之用途。 19. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造特別是年長 者之與生長激素分泌不足有關之代謝失調之藥物之用途 〇 20. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造用於促進傷 7173 l-970327.doc 本紙張尺狀财關家料 8 8 8 8 A BCD 1305529 六、申請專利範圍 口癔合及手術或重病後之康復之藥物之用途。 21.如申請專利範圍第16至20項中任一項之用途，其中該藥 物包含一醫藥上可接受的載劑。 71731-970327.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱)
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