HU229233B1 - Growth hormone secretagogues - Google Patents

Growth hormone secretagogues Download PDF

Info

Publication number
HU229233B1
HU229233B1 HU0302026A HUP0302026A HU229233B1 HU 229233 B1 HU229233 B1 HU 229233B1 HU 0302026 A HU0302026 A HU 0302026A HU P0302026 A HUP0302026 A HU P0302026A HU 229233 B1 HU229233 B1 HU 229233B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trp
growth hormone
aib
gtrp
mmol
Prior art date
Application number
HU0302026A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Aeterna Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aeterna Zentaris Gmbh filed Critical Aeterna Zentaris Gmbh
Publication of HUP0302026A2 publication Critical patent/HUP0302026A2/hu
Publication of HUP0302026A3 publication Critical patent/HUP0302026A3/hu
Publication of HU229233B1 publication Critical patent/HU229233B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A találmány tárgyát olyan vegyület képezi, amely emlősökben hasznos a növekedési hormon vérplazma! koncentrációjának növelésére,
A hipofízis álul kiválasztott növekedési hormon (GH) vagy szomaiotropin olyan hormoncsalád 'tagja, amelynek biológiai aktivitása alapvető a fiatal organizmus egyenletes növekedése, valamint a kifejlett organizmus integritásának fenntartása szempontjából A növekedési hormon közvetlenül vagy közvetve - növekedési hormonok (inznlinszern növekedési faklor-Ι vagy ICsF-I) vagy receptoraik (epidermális növekedési faktor vagy EGF) szintézisének serkentése révén - fejti ki hatását a perifériális szervekre. A növekedési hormon közvetlen hatása inzulinellenes típusú, amely a zsírszövetek szintjén megvalósuló lipolízisnek kedvez. A növekedési hormon - az IGF (szomalomedm-C) szintézisére és szekréciójára gyakorolt hatása révén - serkenti a porcok és csontok növekedését (strukturális növekedés), és több perifériás szervben (köztük az izmokban és a bőrben) serkend a fehérjeszintézist és a ceiluláris proliferációt. Biológiai aktivitásán keresztül a növekedési hormon felnőttekben szerepet játszik a protein-anabollzmusos állapot fenntartásában, és elsődleges szerepet tölt be a sérülések utáni szővetregenerálödásban.
A növekedési hormon szekréciójának korral együtt járó csökkenése (melyet emberekben, és állatokban egyaránt kimutattak) az. organizmus öregedését elindító vagy abban szerepet játszó katnboliz.mus irányába történő metabolikus eltolódásnak kedvez. Az izomtömeg csökkenése, a zsírszövet felhalmozódása, a csont demineralizácíöja, a sérülés utáni szövetregeneráeiós képesség csökkenése (mely jelenségek az, idősekre általánosan jellemzőek) összefüggésben állnak a növekedési hormon szekréciójának csökkenésével.
Ilyenformán, a növekedési hormon egy olyan fiziológiai anabolikus hatóanyag, amely nélkülözhetetlen a gyermekek folyamatos növekedéséhez, és amely felnőttekben szabályozza a proteín-metaholizmust.
A növekedési hormon szekrécióját két, hipotalamuszhan termelődő pepiid szabályozza: a növekedési hormont felszabadító hormon (GHRH), amely serkentő hatást, gyakorol a növekedési hormon felszabadítására; és a sonudostatin, amelynek gátló hatása van. Az utóbbi néhány évben több kutató kimutatta, hogy a növekedési hormon szekréciója szintetikus oiigopeptidckkel (un. növekedési hormont felszabadító peptidek; GHRF), mint pl. a hexarelin és annak különböző analógjai [id. Ghigo és mtsai,: Buropean Journal of Endocrinology 136, 445 (1997)] is stimulálható. Ezek a vegyületek a GHRH-éiól eltérő mechanizmus [Bowers: a “Xenobiotic Growth Hormoné Secretagogues” című kiadvány >4 ?
fc > χ * Φ ♦ χ « « ·*> *fcXXX»fc*fc y « fc * fc «♦> * *fc * x fc x fcfc» (szerk.; Bercu és Walker; Springer-Ver lag, New York, 1996) 9-28. oldalain], valamint a ihpotaianmszban és a hipofízisben lokalizált specifikus receptorokkal megvalósuló interakció [Muccioli és mtsai.; Jómat of Endocrinology 157. 99 (1998); Muccíoíí: Tissue Distribudon of OHKP Recepiors in Humans”, Á'bstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spanyolország (1998)] révén fejtik ki hatásukat. Az utóbbi években kimutatták, hogy a GHRP-receptorok nem csupán a hipolalamn-hipofízis rendszerben, de különféle - a növekedési hormon felszabadításával általában nem összefüggő - humán szövetekben is jelen vannak [Muccioli és mtsai/ Jornal of Endocrinology 157,99 (1998)],
A növekedési hormont felszabadító peptídek és autagonistáik leírását illetően ld. pl. a következő publikációkat; Bowers (1996), ld. fentebb; Deghenghi; Grovvth Hormoné Reieasing Peptides, ugyanott, 85-102. old/, Deghenghi és mtsai,: 1. Ped. End. Metab. 8, 311 (1996); Deghengí; Acta Paedíatr. Suppl. 423. 85 (1997); Veeraraganavan és mtsai,; Life Sci. 50, 1149 (1992); és Somers és mtsai.: WO 96.15148 számú nemzetközi közzétételi irat (1996. május 23,).
A humán növekedési hormont kb. tíz éve génsebészeti módszerekkel állítják elő. A legutóbbi időkig a növekedési hormon alkalmazásainak többsége gyermekek íeilődésvisszamamdásával volt kapcsolatos, napjainkban pedig a növekedési hormon felnőtteknél való alkalmazását tanulmányozzák, A növekedési hormon, növekedési hormont felszabadító peptídek és növekedési hormon szekrécióját. fokozó hatóanyagok gyógyászati alkalmazása a következő három fő kategóriába sorolható.
fiyenbekfejlödés
A rekombináns humán növekedési hormonnal végzett kezelésekről kimutatták, hogy serkenti a lúpofízis-lörpeségben, veseelégtelenségben, Tnrner-szindrőmában szenvedő, illetve alacsony növésű gyermekek fejlődését, A rekombináns humán növekedési hormont Európában. és az Egyestilt Államokban jelenleg gyermekek - növekedési faktor defieiencíája okozta - fejlődés-visszamaradása, illetve gyermekek veseelégtelenségeí kezelésére forgalmazzák, Az egyéb alkalmazások klinikai vizsgálati stádiumban vannak.
A növekedési hormon szekréciójának csökkenése az öregedés során a testben változásokat okoz. Rekombináns humán növekedési hormonnal, idős páciensek csoportjában végzett előzetes vizsgálatok eredményei alapján az izomtömeg és a hőrvastagság növekedéséről, a zsirtörneg csökkenéséről és a csontsűrűség kis mértékű növekedéséről számoltak he. A csontritkulás (osteopomsis) vonatkozásában, az utóbbi időkben végzett * * * kísérletek eredményei azt sugallják, hegy a rekombináns humán növekedési hormon nem fokozza a csontmineralízációt, de nőkben a menopausa után gátolhatja a csont demineralizációját. Ezen elmélet igazolása céljából jelenleg is folynak vizsgálatok.
I;dsőttekfos.idösehbek.röyjd,időtarta^^
Pre-kfohfcaí és klinikai vizsgálatokban a növekedési hormonról kimutatták, hogy égési sérülések, AIDS és rák esetében serkenti a protein-anabolizmust és gyógyulást.
A növekedést hormon, a növekedést hormont felszabadító peptidek (GHRP-k) és a növekedési hormon szekrécióját serkentő hatóanyagok állatgyógyászati célokra. ís alkalmazhatók. A növekedési hormon, a növekedési hormont felszabadító peptidek és a növekedési hormon seeretagogumok a zsírszövet helyett az izomszövetek lerakódásának elősegítése révén - a hizlalást időszakban ~ serkentik a sertések növekedését, és fokozzák a tehenek tejtermelését, anélkül, hogy az állatok egészségét veszélyeztetnél, és a termelt húsban vagy tejben bármilyen maradék maradna vissza, A szarvasmarha szomatotropin (BST) az Egyesült Államokban, kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
A közelmúltban a legtöbb klinikai vizsgálatot rekombináns növekedési hormonnal végezték. A növekedési hormont felszabadító peptidek és a növekedési hormon szekrécióját fokozó hatóanyagok második generációs termékeknek tekinthetők, melyekkel a közeljövőben a növekedési hormont - alkalmazásainak többségében - helyettesíteni lehet. Ilyenformán, a növekedési hormont felszabadító peptidek és a növekedési hormon szekrécióját fokozó hatóanyagok alkalmazása a növekedési hormon önmagában történő alkalmazásával szemben számos előnyt biztosít.
Ennek megfelelően, szükség van olyan vegyületekre, amelyek - emlősnek adagolva növekedési hormon szekrécióját fokozó hatóanyagként működnek.
A találmány tárgya tehát egy új vegyüiet, amely a növekedési hormon szekrécióját fokozó hatóanyagként hat, és egy gyógyszer, amely emlősnek beadva a növekedési hormon vérplazma! koncentrációjának, növelésére szolgái. Szintén a találmány tárgyút képezik olyan gyógyszerek, amelyek íetápáisan hatékony mennyiségét emlősnek beadva a növekedési hormon kiválasztási elégtelenség kezelésére, sebgyógyulás, sebészeti beavatkozás utáni regenerálódás vagy a szervezet legyengülését. okozó betegségből történő felgyógyulás elősegítésére szó I gálnak.
A találmány leírásában a következő rövidítéseket használjak; D - jobbra forgató enantiomer; OH ~ növekedési hormon; Boc ~ t-hatil-oxí-karboml-esoport; 2 :::: benzil-oxikarbonil-csoport; N-Me “ N-meül-csoport; Píp ~ 4-amino-piperídin-4~karboxi.lát-csoport;
Inip ~ izonipekntilcsoport, vagyis piperi<fi»-4-karhoxilát-csoport; Aib ~ α-aminc-izobutiril csoport; Nal ::n v-naftii-alanín; Mrp ~ 2-metíbTrp; Alá alanin; Lys ~ Iizin; Phe » feni!
alanin; Trp :::: triptofán; His ~ hísztidin; Thr ~ treonin; Cys ~ cisztein; Tyr ~ íi.rozin; Leu = bucin; Gly « glicin; Ser :::: szerin; Pro :::: prolin; Gin ~ glmarnínsav; Arg ~ arginin; Val = valin; és Gin:::: glutamín. Ezen túlmenően, gTrp jelentése a következő képletű csoport;
φφφ φ * * φφ
ΦΦΧ Φ X * φ
és gMtp jelentése a következő képletö csoport;
mely képletekben “* ” jelentése: olyan szénatom, amely ~ ha királís szénatom - R vagy S konfigurációjú.
A találmány szerinti vegyület H-Aíh-D-'Trp-D-gl'rp-CHO:
X X
X X X X χ χ X X X y χ X χχ χχχ χ χ
A találmány kidolgozása som felismertük, hogy a találmány szerinti vegyüiet hasznos a növekedési hormon vérplazmái koncentrációjának emlősökben történő növelésére. Továbbá a találmány szerinti vegyüiet hasznos a növekedési hormon szekréciós elégtelenségének, gyermekek fejlődés-visszamaradásának. és a növekedési hormon szekréciós elégtelenségével összefüggő anyagcsere-betegségek - elsősorban idős páciensek esetében történő - kezelésére.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyüiet gyógyászati szempontból elfogadható sói szintén alkalmazhatók, Az ilyen sók a szerves vagy szervetlen sáváddíeiós sók, így a hidroklorid-, hidrobromid-, foszfát-, szulfát-, acetáí-, sznkcinát-, aszkorbát-, tartanát-, giukonái-, benzoát-, maleát-, fomarát·, sztearát- és pamoáisők.
A. találmány szerinti gyógyászati készítmények hasznosak a növekedési hormon vérplazma! koncentrációjának emlősökben (ideértve az embert is) történő növelésére, továbbá hasznosak a növekedési hormon szekréciós elégtelenségének, gyermekek fejlődés-visszamaradásának és a növekedési hormon szekréciójának, elégtelenségével - elsősorban Idős páciensek esetében - összefüggő anyagcsere-betegségek kezelésére. Az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját adott esetben vivőanyaggal, kötőanyaggal, higítószerrel, mátrixszal vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító bevonattal együtt tartalmazzák. Az Ilyen vivőanyagok, kötőanyagok, segédanyagok és hlgítöszerek példáit illetően ld.: Remingfofes Pharmaceulica! Sciences, '18. kiadás, szerk.: Gennaro, Msek Pubiishing Company, Eastom PA (199()).
Á találmány szerinti gyógyászati készítmények további növekedési hormon szekréciót fokozó hatóanyagot is tartalmazhatnak,. melyek példái a kővetkezők: Ghrelin (vő.
φ X X « * * « < * « » » •XX * χ χ X * «
X <φ <« ♦ Ψ X X ♦ *»
Kojimaés mtsai,: Natúré 402, 656 (1999)], GHRP-1, GHRP-2 és GHRP-6.
Ghielin: 01>'-8δΓ-8βτ(0-π-ο^«η<.«Ι)-Ρ1ιθ“Ε0Η~8θΓ<’ΡΓθ“ΟΙη-Η1δ-01η>Αι^-νΗΐ“0ΐη”01η«ί^» Lys-Glu-Ser-tys-Lys-Pro-Rro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg;
OH R.P-1: Ala-Hís-D-p-Nal-Ala-rrp-D-Pbs-Lys-NHy
GHRP-2:»-A!a-ÍXP-Nal-Aia-Trp-l>Phe-Lys»NH2;
GHRP-6:His-tKfrp-A!a-Tpp-D-Phe-Lys-NK2.
A találmány szerinti vegyület alkalmas parenteráüsan, bukkálisan, rektálisan, vaginálisan, transzdennálisan, pahnonártsan vagy orálisan adagolható gyógyszer előállítására.
A vegyületet tartalmazó gyógyszer típusát a kívánt bejuttatás! sebességtől függően választjuk meg; például, ha a vegyületet gyorsan kívánjuk bejuttatni, a nazális vagy intravénás beadási mód előnyös,
A gyógyszereket terápiás szempontból hatásos dózisban adagolhatjuk emlősöknek (ideértve az embert is), mely hatásos dózis szakember számára könnyen meghatározható, és olyan tényezőktől függően változhat, mint a páciens iája, életkora, neme és testtömege, illetve az; adagolás módja. A pontos dózis kísérleti úton könnyen meghatározható.
A találmányt az alábbi példán részletesen ismertetjük.
H-AibAHIJTrthgjtovClíO
Teljes szintézis (a százalékos értékek az alábbiakban leírt, szintézises lépések során kapott kitermelési százalékokat jelzik):
»ίΦ φ* -> ΧΦ
Φ φ φ * * <
« Φ V * Φ Φ
13%
Z-Ü-Trp-ÖH % 1) 1BÜF, ΝΜ Μ, DME, 0 *C
2)ΗΗΑ)Η
Ζ~0-Τφ~ΝΉ2 §5 % Γ) Η?, Pd/C, DMF, Η20, HCI
2) BOP, NMAL DMF, Boe~D-Trp~OH
Boe-D~Trp~D-Trp~NH2 % t-BomO, DMA? kát., vízmentes CH^CN
Boe~D~(N' Boe)Trp-D~(N' Boc)Trp-NH2
1) BTIB, piridio, DMF/IAO % 2} 2,4,5-triklór-fenílíbrmiát,
DIBA, DMF
Boc4)~(N' Boc)Trp-D-(N' Boc)Trp-CHÖ % I) TFA/anízol/tícenlzol (8; .1; 1), (PC ,: 2) BOP, NMM, BMP, Boe-Aib-OH Bee-Ai b-D~”írp~ D~gTrp~C HO 52 % í) TFA''amzol/tioasizol (8:1:1), Ö°C
2) tisztítás preparativ HPLC-vel H-AIb-D-Trp-D-gd'rp-CHO
Z~D-Trp~OH 8,9 g mennyiségét (16 mmol: I egyenérték) 25 mi DME-ben oldottuk, és az oldatot jeges vízfürdőbe <0 ÖC) helyeztük. Az oldathoz egymást kővetően NMM~et (3,5 ml; 1,2 egyenérték), IBCP-eí (4,1 ml; 1,2 egyenérték) és 2S %«os ammóniaoidaiot (8,9 ml: 5 egyenérték) adtunk, majd a kapott elegyet vízzel (WO ml) hígítottuk, és az Z-D-Trpd9H2 terméket kicsaptok, a csapadékot leszűrtük és vákuumban szántottuk, így 8,58 g fehér, szilárd anyagot kaptunk.
Kitermelés: 98 %;
*«44
337 g/mol;
Rí = 0,46 [KlorotÓrm/metmtol/ecetsav (.180:1 G;5)J;
SH NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2,9 (dd, IH, Ηβ, =14,5 Hz; 3^::9,8 Hz); 3,1
Tömegspektrometria (elektroporlaszlással); nt/z ~ 338 [M+Hf, 360 [Mri-Naj*, 675 (2Μ·>·Η(\697 [2M+Na] 2
Z-D~Trp-NH> 3 g mennyiségét (8,9 mmol; 1 egyenérték) DMF-ben (100 ml) oldottuk, majd az. oldathoz keverés közben 36 %-os sósavat (845 μΙ; 1,1 egyenérték), vizet (2 ml) és aktív szénen adszorbeált palládiumot (95 mg; 0,1 egyenérték) adtunk. Az oldatba 24 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltaiiunk.. majd a reakció teljes lejátszódása után a palládiumot celite szűrési segédanyagon leszűrtök, Az oldószert vákuumban elpárologtatva színtelen olaj alakjában HCÍ, H-D-Trp-NTR-t kaptunk, í 0 ml DMF-hez egymást kővetően HCi, B-D-Trp-NHi-t (8,9 mmol; 1 egyenérték), Boe-D-Trp-ÖH-t (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 egyenérték), NMM-et (2,26 ml; 2,1 egyenérték) és BOP-i (4,33 g; 1,1 egyenérték) adtunk. Egy óra elteltével az elegyet etil-acetátíal (190 ml) hígítottak, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal (206 ml), I M vizes k^iun>hidrogén-szulfát-oidatlal (200 ml) és telített vizes nátrimn-klorid-oldattal (100 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtatva, teher, szilárd anyagként a Boe-D-Trp-D-Trp-Nd-B 4,35 g mennyiségét kaptuk.
Kitermelés; 85 %;
C;í?H.r;NsO4, 489 g/mok
Rf« 0,48 [KloroíőrmZmetanol/ecetsav (85:10:5)];
lH NMR (200 MHz, DMSO-d6); 6 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75-3,36 (ni, 4H, 2(ΗΗ2)β; 4,14 (m, IH, CH«); 4,52 (m, IH, CH«); 6,83-7,84 (m, 14H, 2 indol (10H), NH2, NH (ureíán) és NH (amid)); 10,82 (d, IH, >2Hz:, N!H); 10,85 (d, I H, >2Hz, ΝΉ).
Tömegspektrometria (elektroporiasztássai): m/z :::: 490 51.2 [M-t-Naj\ 979 (2M-H1]*.
Boe-D-rrp-D-Trp-NH? 3 g mennyiségét (6,13 mmol; 1 egyenérték) aeetoníirilben (25 ml) oldottuk, és a kapott oldathoz di-t-butil-dikarbonátot (3,4 g; 2,5 egyenérték), majd 4«Φ» V dímetil-amino-piridint (150 mg; 0,2 egyénének) adtunk. Egy óra elteltével az elegyet etilacetáttal (löö ml) hígítottak, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (200 ml), 1 M vizes kálium-hidrogén-szulilt-oldattal (200 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottak, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot ílash” kromatográfiávaí, szilikagéiem elnensként 5:5 arányú etil-aeetát/hexán elegy alkalmazásával tisztítottuk, miáltal fehér, szilárd. anyagként a Βοο-0~(Ν5Βοβ)Τφ~Π-(Ν·’Βίχ:)Τφ-ΝΗ2 2,53 g mennyiségét kaptuk.
Kitermelés: 60 %;
C^íE-NsOg, 689 g/mel;
Rí :::: 0,23 [etrlaeetát/hexán ( 5:5)];
*H NMR (200 MHz, DMSO-d* *): δ 1,25 (s, 9H, Boe); 1,58 (s, 911, Boc); 1,61 (s, 9H, Bee); 2,75-3,4 (m, 411 2(CH2)l; 4,2 (m, Hl, Clfog 4,6 (m, Hl CH<(): 7,06-8 (m, 14H, 2 indoi (1.ÖH), NH (nretán), NH ésNH2 (amidok)).
Tömegspektrometria (eiektroporlasztással): m/z ~ 690 [M+H]‘r, 712 [M-6Na]l 1379 [2M+Hf, 1401 QMvNaf.
A Boc-DfNÍBoe)l?p-D“(HiBoe)rrp-'NH2 3 g. mennyiségét (4,3 mmol; 1 egyenérték) DMF/víz Hegyben (18 ml/7 mi) oldottuk, majd piridmí (772 ul; 2,2 egyenérték) és di(trifluor~acetoxi)-jód-feenzolt (2,1 g; 1,1 egyenérték) adtunk hozzá, Egy óra elteltével az. elegyet etil-acetáttal (100 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrinm-bídrogén-karbonátoldattal (2ÖÖ ml), 1 M vizes kálium-lridrogén-szulfát-oldattal (200 ml) és telített vizes nátríum-klorid-oldattal (löö ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton. szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. Áz igy kapott Boc-D-^BocjTrp-Dg(N!Boc)Trp-H terméket közvetlenül használtuk fel a következő, íormílezést reakcióban.
Rf ~ 0,14 [etilacetát/hexán (7:3)];
ClsFUrNsO?, 661 g/mol;
*H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 U, 9H, Boeg 1,61 (s, 18H, 2 Boe); 2,13 (s, 2H, NH2 (amin)); 3,1 -2,8 (m, 4H, 2(ΟΗ2)β): 4,2 (m, ΓΗ, CH,,,); 4,85 (m, 1H, Cl-fog 6,9-8 (m, I2H, 2 indoi (10H)s NH (metán), NH (amid));
Tömegspektrometria (elektroporiasztéssal): m/z:::: 662 [M-Hlf, 684 {.Μ-rNaf,
A Βο£-Β~<ΝΉοο)Τφ-Ι)~«(ΝΉοο)12ρ-Η-1 (4,3 mmol; 1 egyenérték) DMF-ben. (20 ml) feloldottuk majd N/N-diizopropil-etil-amint (81.5 ul; 1,1 egyenérték) és 2,4,5-triklőr* «Φ*# φ λ » y < Φ χ φ« ** * φφ χ Φ ΦΦΦΦ # * Φ Φ Φ Φ X φ χ fi Φ φ φ φ χ φ φ φ φ
V * ♦ * * * * * * Φ X φ Φ » χ » X φ Φ teníMónniátot (LOB g; 1,1 egyenérték) adtunk hozzá. 30 perc éltekével az elegyet etil· aeetáttai (100 ml) hígítottuk, majd telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (200 ml), 1 M vizes kálium-hidrogén-szulfét-oldattal (200 ml) és telített vizes nátónm~kloríd~oldattal (1ÖÖ ml) mostuk. A szerves fázist itátrium-szulfáton. szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattok. A visszamaradt anyagot Alash kromatográfiával, szilikagélen, eluensként 5:5 arányú eiil-acetátt'hexáa elegy alkalmazásával tisztítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként a Boc-D-íN’BocjT^’D-gCN^ocjTíp'CHO 2,0? g mennyiségét kaptuk.
Kitermelés: 70 %;
CzdWNjOg. 689 g/mol;
Rr:::: 0,27 (étilacetávbexán ($:$)];
5H NMR (700 MHz, DMSO-d6): 6 1,28 (s. 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75-3,1 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,25 (m, 1H, (CH^s); 5,39 (m, 0,4H> (€H)cl· 3); 5,72 (m, 0,6H, (CH)a' A) 6,95-8,55 (m, 14H, 2 indöl (10H), NH (uretán), 2 NH (amidok), CHO (formil));
Tömegspektrometria (elektroporlaszíással); m/z- 690 [ΜΑΗ]’’, 712 [MANaJl· 1379 [2MéH]\
B,9k:Áib-I)-Ttp-a^TohCHO
A Boe-D~(N''Boe)rrp-D~g(N!Boe)'rrp~CHO 1,98 g mennyiségét (2,9 mól; 1. egyenérték) tntluor-ecetsav <16 ml), aaizol (2 ml.) és tloanizol (2 ml) elegyében, 0 °C-on 30 percig oldottuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált H-D~Trp~D-gTrp~CHO TFA-sói leszűrtük, .A H-D-Trp-D-gTrp-CHO IFA-sőt (2,9 mmol; 1 egyenérték), Boc~Aih~OH~t (700 mg; 1 egyenérték) NMM-eí (2,4 ml; 4,2 egyenérték) és BOP-t (1,53 g; 1,2 egyenérték) egymást követően 10 ml DMF-hez adtuk. Egy éra elteltével az elegyet etii-acetáttal (100 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrimn-hidmgén-karlmnát-oldattal (200 ml), 1 M vizes 'kálinm-hidrogén-szulfát-oldattal (200 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattai (100 ml) mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot HiaslA kromatográfiával, szilikagélen, etii-acetáttal eluálva tisztítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként a Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHÖ 1,16 g mennyiségét kaptuk.
Kitermelés: 70 %;
CjjlljgN^öj, 574 g/mol;
Rí - 0,26 Iklorofonn/metanoVécetaav (180:10:5)];
X ♦·* Φ ♦ X ’H NMR (200 Mi-fe, DMSO-d6): δ 1,21 (μ ölt 2CH3(Alb)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,983,12 (ra, 4H, 2(CH3)3); 4,47 (m, IH, (CH)aA& »); 5,2 (m, 0,4H, (CH)affi); 5,7 (m, 0,6H, (CH)a?A); 6,95-8,37 (m, !SH, 2 indol (10H), 3 NH (aniidíM 1 NH (ureíán), CHO (formil)); 10,89 (m, 2H, 2N‘H (índolok));
Tömegspektrometria (elektroporlasztással): m/z 575 [MHlf', 597 [MfNap, 1149 [2M<, Π71 PNN-Naf.
ILAIWXIMIMIMCHO
Boc-Aíb-D-'Trp-D-gl'fp-CHO 1 g mennyiségét (1,7 mmol.) trííluor-ecetsav (8 ml), anizol (1 ml) és tioanizol (1 ml) elegyében, 0 eC-on 30 percig oldottuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált ll-AÍb~DTrp-D-gTrp-CHD TFA-sót leszűrtük.
A H-Áib-D-T^-D-gTrp-CHÖ TFA-sót preparativ BPLC-kromatográfiával (Waters, delta pák, Cl 8,40 χ 100 mm, 5 pm, 100 A) tisztítottuk.
Kitermelés: 52 %;
474 g/mol;
*H NMR (400 MHz, DMSÖ-d*) * WH korreláció: δ 1,21 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,43 (s, 311, CH·; (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH?)?); 4,62 (m, Hl, (CH)aA 8): 5,32 (q, Ö,4H, (CH)a? B); 5.71 (q, 0,611, (€H}«7 A); 7,3 ím, 4H, FU és 1¾ (2 indol)); 7,06-7,2 (4d, 2H, H^a és H.?» (2 indoh): 7,3 (m, 2H, l h vagy H? (2 indol), 7,6-7,8 (4d, 211, H4A és Hm vagy H?A és H?b); 7,97 (3, 314, NH? (Aib) és CHO (formil)); 8,2 (d, Ö,4H, NHu; (diamino)}; 8,3 (m, 114, NBaóíb); 8,5 (d, Ö,6H, NH{A (diamino)); 8,69 (d, 0,614, ΝΗ·?λ (diamino)); 8,96 (d, ö,4H, NH?.» (diamino)): 10,8 (s, 0,6H, N%A (indol)); 10,82 (s, 0,414, NHJ& (indol)); 10,86 (s, 0,6Η,Ν7Βα (indol)); 10,91 (s, 0,4H, N'H?» (indol)):
Tömegspektrometria (elektroporlasztással): m/z ::: 475 [MAH'f, 949 (2M4-HJ’'.
A következő vegyűleteket .hasonló módon szintetizáltak.
A 2.-62. példa csak illusztráció céljára szolgál.
2, példa
H-Aib-D-Mn?-D-gM.rp-CHO
WWj, 502 g/mol;
5H NMR (400 MHz, DMSO-d6) v Wll korreláció: § 1,19 (s; 3H, (CH3)ia (Aib)); 1,23 (s,
114, (CHOm (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH;)?A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH3)2Ö (Aib)); 2,33-2,35 <4s,
ÓH, 2CH3 (índolok)); 2,93 (m, 214, {€’%>;); 3,02 (m, 2H, <€H?)g>); 4,65 (m, 0,6H, (CH)aA);
ΦΦ ·>
η ψ « Λ * * * X Φ φ * * ΦΦΦ Χφ φ Φ φ φ ί * * * Φ Φ X Φ φ
Φ φ X * X Φ φ Φ * * Φ Φ ΦΦ φφφ Φ X» Φ Φ χ X * Φ φ
4,71 (m, ΟΛΗ, (CH)a8); 5,2 <m, ΟΛΗ, (CH)a' g); 5,6 (m, 0,ÓH, (CH)a' A); 05 (m, 4H, Hs és H6 (2 indol)); 7,19 (m, 2H, H« vagy H? (2 indol)); ?,ó (m, 2H, H4 vagy H? (2 indol), 7,9 (s, !H, CHO (főmül)); 7,9$ (s, 2H, NH2 (Aib))} 8,05 (4, ΟΛΗ, NHW (diamino)}; 8,3 (m, IH, NHa ss b); 8,35 (m, 0,6H, NEhA (diammo)); 8,4 <4, 0,6H, NH2a (diamino); 8,75 (d, ΟΛΗ, NH2b (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, N{HJA (indol)); 10,71 (s, ΟΛΗ, ΝΉ^ (indol)); 10,80 (s, 0.6H, NHa (indol)); 10,92 (s, Ö,4H, NlH28 (indol));
Tümegspektrometria (elektropí>riasztással); m/z:::: 503,1 (M+Hf.
3. példa
HHHe-AihH3-;r^H>^rpA?H0
Boe-N'-Me-Aib-öl! 3.27 mg mennyiségét (1,5 mmol; 2,6 egyenérték) metiiénkloridban (10 ml) oldottuk, és az oldatot 0 °C-ra hütöttük Az oldathoz ezután diciklohexilkarbodiimidet (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 egyenérték) adtunk. Ezt az elegyet - a DCC leszűrése után - H-D-Trp-E>-gTrp-CHO TFA-sóját (0,58 mmol; 1 egyenérték) és trietil-amint (267 μΐ; 3,3 egyenérték) tartalmazó metilén-kloridba (5 mi) öntöttük. A reakeíóelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítettük és 24 óra elteltével a reakciót leállítottuk. Az elegyet etíl-acetáttal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát^ldattal (50 ml), 1 M vizes kálium.-hidrögén«sztdfái-oldatíal (50 ml) és telített vizes nátrium-kloridoldattal (50 ml) mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot flash kromatográfiávaí, szílikagélen, 9:1 arányé etil-aeetát/metanol eleggyel eluáiva tisztítottuk, miáltal fehér habként a Boc«N»Me-Aib-l)-Trp-D-gTrp-CHÖ 180 mg mennyiségét kaptuk (53 %-os kitermelés).
A Boc-N-Me-z^ib-D-Ttp-D-gTtp-CHO-í (180 mg; 0,3 mmol) 0 ftC-on 30 percig tritluor-eeetsav (8 ml), anizoi (1. ml) és tíoanizol (1 ml) elegyében oldottuk., majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO TFÁ-sóí leszűrtük.
Az N-Me-Alb-D-T^-D-gTrp-CHO TFA-só terméket preparatív HPLC-veí (Waters, deltapaL Cl8,40x100 mm, 5 pm, 100 A) tisztítottuk.
(utHjjNsO.r, 488 g/mol;
lH NMR (200 MHz, DMSO-d*}: δ 1,19 (s, 311, C1L (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,26 (s, 3H, NC1H); 3,12 (m, 4H, 2(CH2)s); 4,66 (m, IH, (CH)».); 5,32 és 5,7 (m, IH, (CH)fí/); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indol); 8 (m, IH, CIKI (fonni!)); 8,2-9 (m, 4H, 3 Hl! (amldok) és NH (amin)); 10,87 (m, 2H, 2 N’H (indolok));
ί /·,
Tömegspektrometna (elekttoporlasztással): m/z =™ 489,29 [M M i] \
HzAlMXfop4A^ÍMíM)}f/Ifo
Boe-D-CN'Boc^rp-D-gCN’BocJTrp-H ((),72 mmol; 1 egyenérték) dimetiliormamidhan (20 ml) készített oldatához Ν,Ν-díizopropil-etil-amint (259 m.1; 2,1 egyenérték) és ecetsav-anhidrídef (749 ml; 1,1 egyenérték) adtunk. Egy óm elteltével az elegye! etil-aceíáttal (100 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal (2(50 ml), 1 M vizes kálium-hidrogén-szuiíát-oldattai (200 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (1ÖÖ ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot ílash kromatográísával, szilikagélen, eíil-aecíát/hexán eleggyel eluáiva tisztítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként a Boc-D-tN!Boe)Trp-D~gtNsBoe)Trp~C(0}CHj 370 mg mennyiségét kaptuk (73 %-os kitermelés),
A Boe-D-(Nlkíe)Trp-D’g(N73öc)Trp-C(0)C1ij 350 mg mennyiségét (0,5 mmol; 1 egyenérték) 0 °C-on 30 percig trífluor-eeetsav (8 ml), átázol (1 mi) és tioanizol (1 ml) elegyében oldottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált Boc--D-(N!Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(O)CH3 TFA-sót kiszűrtök.
ml DMF-be egymást követően a Boe-D-(NdAK)frp~D-gíNlBoe)TrpA'(O)CH3 TFA-sót (0,5 mmol; 1 egyenérték), Boc-Aib-ÖH-t (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 egyenérték), NMM-et (230 pl; 4,2 egyenérték) és BŐIM. (265 mg; 1,2 egyenérték) adtunk. Egy óra elteltével az elegyet etil-aceíáttal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrimn-ludrogéukarbonát-oldattal (50 ml), 1 M vizes kállum-hídrogen-szulíát-oidaítal (50 mi) és telített vizes nátriusn-klorid-oldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, A visszamaradt anyagot Sash kromatográfiával, szilikagélen, etil-acetáttal eluáiva tisztítottuk, miáltal fehér habként a BoeAib~D-Trp-D-gTrp-C(O)€H;i 249 mg mennyiségét kaptuk (85 %-os kitermelés),
A Boe-/lib»D-Trp-D-gTrp-C(Ő)CH3-at (249 mg; 0,42 mmol) 0 °C-on 30 percig trifiuor-ecetsav (8 ml), anizol (1 ml) és tioanizol (1 ml) elegvéhen oldottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált. .H-,Aib-13-Trp-D-grtp~C(O)CH3 TFA-sót kiszűrtük,
A termékként kapott H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH.3 TFA-sót (80 mg; 23 %-os kitermelés) preparatív HPLC-vel tisztítottuk (Waters, delta pák. Cl 8, 40x100 mm, 5 mm,
100A),
Ο,ηΒχ'Αθ.η 488 g/mol;
‘Η NMR (200 MHz., HMSO-d6): Ó 1,22 (s, 311 CH? (Alb)); 1,44 (s, 3H, CH.? (Aib.));
1.8 (s, 3H, C(O)C%); 3,06 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,6 <m, IH, (CH)a); 5,6 (m, IH, (CH)„A; 6,97.8 (m, 1ÖH, 2 índol); 7,99 (m, 2H, Nil (Aib)); 8,2-8,6 (m, 3H, 3 NH (amidok)); 10,83 (ni, 2112 ΝΉ (indoiok));
Tömegspektrometria (eleköoporlasztással): m/z489,32 [M+H]T 5, példa
Boe-N-Me-Ai'b-OH-t (1,09 g; 5,04 mmol; 4 egyenérték) mefítőn-kloridhan (10 ml) oldottunk, az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, és dicíklohexil-bubodiíniidet (520 mg; 2,52 mmol; 2 egyenérték) adtunk hozzá. Ezt az eiegyet - a D€ü leszűrése után - H~D-Trp-D~gT.rp€(Ö)CH.? TFA-sóját (940 mg; 126 mmol; 1 egyenériék) és trietii-atmní (580 ml; 3,3 egyenérték) tartalmazó tnetííén-kloridba (5 ml) öntöttük. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítettük és 24 óra elteltével a reakciót leállítottuk, Á2 eiegyet etilacetáttd (50 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátriutn-hidrogén-karbonát-oldattal (1ÖÖ ml), 1 M vizes kálium-hidrogén.~sz.ulfát-o.ldattal (100 ml) ős telített vizes nátríum-klorid-oldattal (100 ml) mostok, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, Á visszamaradt anyagot hasit” kromatográfíával, szilikagélen, 9:1 arányú edl-acetátZmetanol eleggyel eiuálva tisztítottuk, miáltal fehér habként a Boc-NMe-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 530 mg mennyiségét kaptuk (70 %-os kitermelés).
A Boc-N~Me-Aib~D-Ttp-D-gTrp-C(ö)CH?-at (530 mg; 0,88 ntntol) 0 °C-on 30 percig trífluor-ecetsav (8 ml), anizol (1. mi) és tioanizol (I ml) elegyében oldottuk, .majd az. oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kivált N-Me-Ai.b-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH? TFA-sót kiszűrtük.
A termékként kapott N-Me-Aib-D-Ttp-D-gTtp-C(ö)CHs TFA-sót (220 mg; 30 %-os kitermelés) preparatív HPEC-vel tisztítottuk (Waiers, delta pák, Cl 8, 40x100 mm, 5 mm, 100A),
502 g/mol;
Ul NMR (200 MHz, DMSO-d6): Ó 1,17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H. CH? (Aib)); 1,78 (s, 3H, C(O)CH?); 2,23 (s, 3H, NCH.?); 3,Í5 (m, 4H, 2(CH2)s)l<7 (m, IH, (CH)a); 5,55 (tn, IH, (CR)«'); 6,9-7,9 (m, 1 OH, 2 índol); 8,2-8,8 (s, 4H, NH (amin) ős 3 NH (amidok));
10.8 (m, 2H, 2 ΝΉ (indoiok));
Tömegspektrometria (elektroporlasztássai): m/z:::: 503,19 [MTHf,
ΧΧΧ
Φ XX XX $ ml DMF-hez egymás után H-DH'rp-D-grrp-CHO TFA-sóját (230 mg; 0,31 mmol; 1 egyenértékű Boc-(N4Boc-)Fip-OH-t (130 mg; 0,38 mmol; 1,2 egyenértékű NMM~eí (145 μΙ; 4,2 egyenérték) és BÖF-t (16? mg; 0,38 mmol; 1,2 egyenérték) adtunk, 15 pere elteltével a reakció befejeződön. Az elegyet etil-acetáttal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), 1 M vizes kálium-hidrogén-szulíát-oldattal (50 ml) és telített vizes nátrium-klorld-oldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist, nátriumszulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, miáltal - hab formájában - Boc-(N4Boc)Pip~D-T?p-D-gTrp“CHÖ közbenső terméket kaptunk.
Á Boc-CN’BocjFip-D-Trp-D-gTrp-CHO-t (0,31 mmol) 0 eC-on 30 percig trifluorecetsav (8 ml), anizol (1 ml) és tioanizol (1 ml) elegyében oldottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a H-Fip-D-Trp-DgTrp-CHO TFA-sót kiszűrtök.
A H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C Hö TFA-sót preparatív HFLC-vel tisztítottuk (Waters, delta pák, Cl 8,40x100 mm, 5 pm, 1ÖÖA).
C28H33N7O3, 515 g/mol;
NMR (200 MHz, DMSO-d$); δ 1,81 (m, 2H, CH2 (Fíp)); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 33 (m, 8H, 2(CH3s és 2€% (Pip)); 4,68 (m, IH, (CH)«); 5,3 és 533 (2m, IH, (CH)«x); 6,973 (m, 10H, 2 indol); 7,98 <2s, HP CHO (forrni!)); 8,2-9,2 (m, ÓH, NH, és NH (Pip) és 3 NH (amidok)); 10,9 (m, 2H, 2 N’H (indoiok));
Tömegspektrometria (eiéktroporlasztással): m/z:::: 516,37 [MFHJP 538,27 [Md-N'a]*.
ml DMF-hez egymás után H-D-Tip-D-gTtp-C(O)CH3 TFA-sóját (218 mg; 0,29 mmol; 1 egyenértékű RocAN^RoeVPip-OH-t (1.2! mg; 0,35 mmol; 1,2 egyenértékű NMM~et (135 μΐ; 4,2 egyenérték) és BOF-t (.155 mg; 0,35 mmol; 1,2 egyenérték) adtunk. 1.5 pere elteltével a reakció befejeződött. Az elegyet etil-acetáttal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal (50 ml), 1 M vizes kálium-lridrogén-szrdfátoldattal (50 ml) és telített vizes nátrium-kíorid-oldattal (50 ml) mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtök, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, miáltal bab formájában - Boc-(N4Boc)Fip-D-’l'rp~D-gTrp-C(O)CHs közbenső terméket kaptunk;
A Boc-(N4Boe)Fíp~D-Ttp-D-gTrp-C(0)CH3-at (0,29 mmol) 0 °C-on 30 percig trifluor-ecetsav (8 ml), anizol (1 ml) és tioanizol (I ml) eíegyében oldottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kicsapódott H-Pip-D-Trp-D~gTrp-C(O)C 1¾ TFA-sót kiszűrtük.
A H-Pip-D-T^~D-gTrp-C(O)CH5 TFA-sót preparatív HPLC-vei tisztítottuk (Waters, delta pák. Cl8,40x100 mm, 5 μι», 100 A).
ΧΦΦΧ «« «» X < Φ X* φ φ * * * * χ ΧΦΦΧ X Φ
Φ Φ X * * * .*« V «« φ»ϋ ΦΧ*Φ
CadfebbCh, 529 g/mol;
*H NMR (200 MHz, DMSO-d*); 6 1,79 (m, 2H, C% (Píp)); 1,81 (s, 3H, C(O)CH?);
2,3 (m, 2H, CH2 (Píp)); 3,1 (m, §H, 2(€Η,)β és 2CH?. (Pipi); 4,7 (m, IH, (CH)«); 5,6 (tn, IH, (CHV); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 Índol); 8,2-9 (m, 6H, NIC és NH (Pip) és 3 NH (amidok)); 10,85 (m, 2H, 2 hál (indolok));
Tömegspektrometría (elektroporlasztással); m/z:::; 530,39 [M HTf; 552,41 ÍMANaf,
MpekoM,Trp-D,gT^CW ml DMF-hez egymás után H-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA-sóját (250 mg; 4,1 mmol; 1 egyenérték), Fmoc-izonipekotil-OH-t (144 mg; 4,1 mmol; 1,2 egyenérték), NMM-et (158 μΐ;
4,2 egyenérték) és BOP-t (181 mg; 4,1 mmol; 1,2 egyenérték) adtunk. .15 perc elteltével a reakció befejeződött, Az elegyet etíl-aeetáítal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), 1 M vizes kálium-hídrogén-szuliát-oldattal (50 ml) és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal C$0 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, miáltal - hab formájában. Fmoc-ízonipekotii-D-Trp-D-gTrp-CTK) közbenső terméket kaptunk.
Az Fmoe-izonipekotil-D-Trp-D-gTrp-CHO-t (4,1 mmol) dimetil-formamíd (8 ml) és piperidin (2 ml) eíegyében oldottuk, majd az oldatot 30 percig állni hagytuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kicsapódottizonipekotil-D-Trp-D-gTíp-CHO-t kiszűrtök.
A izonipekotíi-D-Trp-D-gTrp-CHO-t (81 mg; 28 %-os kitermelés) preparatív HPLCvei tisztítottuk (Waters, delta pák, 08,40x100 mm, 5 gm, 1Ö0Á).
CWfeNsQj, 500 g/mol;
;H NMR(200 MHz, DMSO-Á ó 1,65 Cm, 4H, 2€H? (Pip)); 2,4 (m, IH, CH CPtp)); 2,7-3,3 Cm, 8H, 2(CFhh 2CH? (Pip}}; 4,6 (m, Hl, (CH)*}; 5,3 és 5,7 (2m, Hl, (CH)K··); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 índol); 7,9? <2s, IH, CHO (forrni!)); 8-8,8 (m, 4H, NH (Píp) és 3 NH (amidok)); 10,9 (m, 2H, 2 N!H (indulok));
Tömegspektrometría (elektroporlasztóssal): m/z501,36 [MvHf.
χ « χ * * ♦ * X * φ «X * ♦ >
« « « < Φ ΐ» * ♦ ♦ « φ χ « » «« > <
$ « x x * * χχ > χ χ * * * χ * « »* **♦*»* tatpekotlH^^ ml DMF~hez egymás után H-D»Tsp-D-gTrp-CXO)CFl3 TFA-sóját (250 mg; 0,33 mmol; 1 egyenérték), fmoc-izonipekotií-OH-t (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 egyenértékű NMMet (155 μΐ; 4,2 egyenérték) és BŐIM (1.78 mg; 0,4 mmol; 1,2 egyenérték) adtunk. 15 pere elteltével a reakció befejeződött. Az, elegyet etü-aeetáttal (25 ml) hígítottuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáí-oldattal (50 mi), 1 M vizes kálium-bidrogén-szulfátoldattal (50 ml) és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, miáltal hab formájában - Fmoe«izo»ipekotil-D-Trp-ő-gT.rp-C(0)CHj közbenső terméket kaptunk.
Az Fmoc-izonipekotil-ő-Trp-D-gTrp-C(Ö)CH3-at (0,33 mmol.) dimetíl-fbrmamitl (8 nil) és piperidin (2 ml) elegyébeu feloldottuk, majd az oldatot 30 percig állni hagytuk.. Az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot éterrel elkevertük, és a kicsapódott ízonipekotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3-at kiszűrtük.
A izonipekr>til-D-T.rp-D-gT.ip-C(O)CH.rat (65 mg; 13 %-os kitermelés) preparativ HPLC-vei tisztítottuk (Waters, delta pák. Cl 8,40x100 mm, 5 pm, 1ÖÖÁ).
CzsH^NídA, 514 g/mot;
’H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,66 (m, 4H, 2CH2 (Fíp)); 1,79 (s, 3H, C(O)CH3); 2,7-33 (m, 8H, 2(CH2)s és .2(¾ (Pip)); 4,54 (m, IH, (CH)«); 5,59 (m, Hl, (€H)«>ű 6,9-7,7 (m, I0H, 2 indol); 8-8,6 (m, 4H, NH (Pip) és 3 NH (amidok)); 10,82 (m, 2H, 2 NXl (indolok));
Tőmegspektrometria (eiekttoporlasztással): m/z:::: 515,44 í ö~62. példák
A következő vegyületeket hasonló módon állítottuk elő.
10. példa; ILAíh-INMrp^gMrihaK)
H. példa: H^foTrp^h^CHO
12. példa: H-Alb-lrp-I)-gTrpAlH<3
Π. példa: H4KrMTWdCH0
15. példa: wtth^^ ló. példa: N-(M~szu[foni^
17. példa:
IS. példa:
Φ >> Λ X X « < Φ ·» X
19. példa; Aih-P-Trp-gTrp-CÖ-QJarí^li
20. példa; Arb-D-l/rp-g^rrp-CO-CI'ly-CHtCHyl-CtB
2t. példa; ÁÍb-D~Trp~g2;p~C()~0Tl:;;~fend.
22. példa; Alb-D-Ttp-gTrp-C0-piperidin-4dl
23. példa; Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH?-pirrol-3-il
24. példa; Aib-D-Trp-gTrpC(3-</B?-CB?-aíklphexlÍ
25. példa; Ν-81^-Α10~0-Τφ-ρΤη>£;.Ο-6ΤΗ“€Ι1.}
26. példa; N-Me-ÁÍb-D-4rp-gTrp-€O~CHr€;.H(€Ih1-Ckh
27. példa; N-Me-Álb-D-Trp-gTrp-CO-CHz-feníl
28. példa; N~Me-Alb-D-Trp-gTrp-CO-CB;-pirro1-3-il
20. példa; N-Me-Aib-ö-T^-gTtp-CO-CHyCByeiklehexil
30. példa; Áib-D.-lkp-glrp-CIIQ
31. példa: N-(3.-atoÍPeG-metil-batanöil)-D-rrp-gTfp-CO-CBa
32. példa: ΝφφΐΟ~Ρ-Τφ-ρΤφ-€ΗΟ
33. példa: Hrácefil-iKryp-gTrp-CO-Clh
34. példa; Ν-ΙήπηΠ-Ρ-ΓΓρ-ρΤφ-ΟΗΟ
35. példa; Ts-fonpibP-Trp-glrp-CO-Cl l}
36. példa: N-(14..rditoeti.l-2-amin<>-2-k.eto-etií)-P-Trp-gTrp-(2HQ
37. példa: N-{2-amino-2-metil-prepn)-D-Tgp-gTrp-CHO
38. példa: b<-(2-andpo-2-metil-propil)-D-Trp-gTgp-.CjQ>rCHj
30. példa: N-Me~ Aib- D-Trp-gTrp-ízordpekptii példa; N-Me-Aib-ÍJ-^rrp-N-Me-ö-gTrp-CrOlCHa 41.példa; Η-ΑίΗ-Ρ-Τφ-Ν-Μ^α^Τ^^ΧΟΚΗι
42. példa: Β-Αΐ^(Ρ)-Ι-Ν8ΐ-^Γ{Ρ)ζΙτΝ^1-1οπηϋ
C7jíjB??.NA);5, 496 g/mcd;
Ή NMR (200 MHz, DMSO~d6): 3 1,14 és 1,4 <2m, ŐR 2(¾ (Aib)}; 3,17-3,55 (m, 4H, 2(Cl-bA); 4,82 (tn, IH, CRR 5,5 és 5,82 <2m, 1H, CH«); 7,36-7,64 (m, 8H), 7,83-8 (m, 7H), 8,25-9,45 (m, 5M),
Tömegspektrometría (FAB), m/z ::: 49? >
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl.8 100A, 1 ml/pere, 214 ara; eluens: I-HO/ACN 0,1 % TFA, G~»Wü % ACN-gradíens 50 percen át): t, =» 20,28 perc; 99 %, Fagyasztva szárított, vegyület.
43. példa: H-A.(b-(D>2-Nal-g-<O)-2-Nal-formii χ X fc * X «
X fc fcfcfc fc * fcfcfc fc fc * X
C^MMNXL, 496 g/nmh }H NMR (200 MHz, DMSO-dé); δ 1,18 és 1,36 (2ms ÓH, 2CH.? (Aib)); 2,84-3,3 (m, 4H,
2{C%)8); 4,7 (m, IH, CH«); 5,45 és 5,73 (2m, IH, CH«); 7,47-7,51 (m, ÓH), 7,76-8,06 (m,
IH); 8,36-9,11 (m, 3H).
Tömegspektrometria (FAB), m/z- 497 [M-Olf.
Analitikai HPLC (Delta Fák 5μ Cl8 1Ö0A, 1 ml/pere, 214 nm; eluens; HjO/ACN 0,1 % TFA, O-MOO % ACN-gradiens 50 percen át): tt :::: 20,26 pere; 95 %, Fagyasztva szárított vegyidet,
44. példa; H-Alb-( D)~ I -Nal-g-fDFTrp-tnrml 1
C^HuNsOj, 485 g/mol;
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6}: δ 1,15 és 1,42 (2m, 6B, 2CH3 (Aib)); 3,11-3,3 és 3,54-3,7 (m, 4H, 2(CH2)|>); 4,81 (m, IH, CHfi); 5,4 és 5,74 (2m, IH, CR.V); 7,06-7,2 (m, 3H), 7,347.65 (m, 611); 7,91-8,1 (m, 4H); 8,2-8,4 (m, IH); 8,55-9,5 (m, 3H): 10,95 (m, IH, ΝΉ). Tömegspektrometria (FAB), m/z ™ 986 [MD-if,
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl 8 100A, 1 ml/perc, 214 nm; eluens; H2O/ACN 0,1 % TFA, 0-4.100 % Á€N-gradiens 50 percen át); t- - 17,33 perc; 92 %, Fagyasztva szárított vegyület,
45. példa; H-AÍb-(D)-2-Naí-g-(D)-Trp-fomul €Λ(Ν503,485 g/mol;
Ul NMR (200 MHz, DMSO-d6): 6 1,19 és 1,45 (2tn, 6H, 2(3¾ (Aib)); 2,93-3,3 (m, 4H, 2(CH2)s); 4,71 (m, IH, CH«); 5,35 és 5,7 (2m. IH, CHu0; 7,05-7,1 (m, 2H), 7,2-7,34 (m, IH); 7,47-7,53 (m, 4H); 7,64 (m, Hl); 7,78-8 (m, 8H); 8,48-9,3? Cm, 2H); 10,88-11,04 (m, lIl.N’il).
Tömegspekírometria (FAB), m/z.::: 486 [M+HJ'.
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ C18 IÖÖÁ, 1 ml/pere, 214 nm; eluens; %0/ACN 0,1 % TFA, Ö~»1.ÖÜ % ACN-gradiens 50 percen át); t, ~ 17,30 pere; 95 %. Fagyasztva szárított vegyttlet.
46. példa: H-Aib-(D)-Trp-g-(D> 1 -Nal-formi 1
485 g/mol;
JH NMR (200 MHz, DMSO-d?í); δ 1,23 és 1,41 (2m, ÓH, 2(3¾ (Aib)); 2,92-3,15 (m, 2H, (ClDs); 3,4-3,6 (m, 2H, (CH?);;)! 4,Ó3 (m, IH, CH«.<); 5,44 és 5,79 (2m, IH, CH«0; 6,997,15 (m, 3H); 7,33 (m, 1H); 7,45-8,1 (m, 1 IH); 8,34-9,37 (m, 3H); 10,83 (m, IFI).
Φ φφφφ φ φ φ > Φ X * φ Φ * * φφ* φ φ φφ * ♦ χ*Φ Φ Φ X * Φ Φ * * X X * Λ Φ Φ Φ
Tömegspéktrometria (FAB), m/z ~ 486 [M-HTj~.
Analitikai HPLC (Symmetry shidd 3,5μ C18 ÍÖOÁ, 1 ml/perc, 214 nm; eluens: HaO/ÁCN' 0,1 % IFA, 0~v60 % ACN-gradiens IS percig, majd 6Ö~-»100 % ACN-gradlens 3 percig): tf ™ 10,00 perc; 99 %, Fagyasztva szárított vegyület.
47. példa: Ι£Αί0202)^ΙΜΜΑΙ^2ΩΝδίίδθΡί1
CAs.H'uNAK, 485 g/mok SH NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 és 1,43 (2m, ÓH, 2CH3 (Aib)); 2,85-3,3 (tn, 4H, 2(CH2)?); 4,64 (m, IH, CH„); 5,37 és 5,72 <2m, iH, CHaj; 6,97-7,13 (m, 3H), 7,32 ím, IH); 7,44-7,54 (ni, 3H); 7,66 (d, IH); 7,78 (m, 1H); 7,86-8,02 (m, 7H); 8,33-9,4 ím, 2H); 10,82 (m, IH, NH).
Tütnegspektrotnetria (RAB), m/z:::: 486 (M+H] í
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl8 ÍÖÖA, 1 ml/perc, 214 nm; eluens; 1RÖ/ACN 0,1 % TFA, Ó-MÓD % ACN-gradlens 25 percen, át): tt :::: 9,00 pere; 99 %. Fagyasztva szárított vegyület.
4S. példa: IRAibríDLToy^^
CasHizN&O;;,, 476 g/rook lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,32 (s, 3.H, CFH (Alb)); 1,73 (m, Hí CH?); 2,01 (m, IH, CB?}; 2,9 (m, Hl); 3,03 <m, Hl); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, IH);
4,47 (m, IH, CH«); 5,10 és 5,52 (2m, Hl, CM 6,71-8,83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (arnídok), NH és NH? (aminek), forrni!); 10,7 (m, IH, N:H),
Tömegspektrometria (elekíroporlaszlással), m/z:::: 477,46 (MvHJ'í 499,42 {M+Nají, 953,51 [2M+Hf·
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl8 ÍÖÖA, 1 ml/perc, 214 nm; eluens; HaÖ/ACN 0,1 % TFA, D--H0Ö % ACN-gradiens 50 percen át); 9 s:; 9,40 perc; 98 %. Fagyasztva szárított vegyület,
49. példa:
C2<Ji32NéO3,476 g/mol;
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6); n 1,58 (s, 3H, CIR (Aib)); 1,85 (m, IH, CH?); 2,2 (m. Hí
CHa); 3,1 (d, 21-1); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (nt, !B); 4,5 (m, IH, CH«); 5,33 és 5,71 (2m, Hl, CH,.r ); 6,88-8,91 <m, 16H, 5H (Trp), 4H. (DM), 3 NH (amídök), NH es NH?
(aminok), formil); 10,92 és 10,97 (2s, IH, N’H).
TömegspektromeAia (elektroporlaszlással), m/z™ 477,33 [MM!], 499,42 [M-t-N&f, 953,51 > X
Ά ί X X * * * * * * * ώ 1 χφΧΧΧΨΧΨ* 4.» » XX *«Φ Φ X* <·♦«♦♦** |2μη<.
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl 8 100A, 1 ml/perc, 214 rns; eluens: H2O/ACN 0,1. % TFA, 0-> 100 % ACN-gradiens 50 percen át): tf :::: 10,35 perc; 98 %. Fagyasztva szárított vegyület
S0. példa: N,Me-AibAIBnlMMl>hHB/WhMtíl
Ο28Η3βΝΆ 504 g/niol;
*H NMR (400 MHz, DMS0Ms): 6 1,42 <s, 3H, Cl-L (Aib)); 1,63 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,72 (m, 3H, acetíi); 2,4 (m, 2Η, CH2); 2,5 (ni, 3H, NCH3); 3,2-3,5 (ni, 4H); 3,85 (m, IH); 4,85 (m, IH, CH»}; 5,76 (2m, Hl CH«x); 7,04-8,80 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (aniidek), 2 NH (amurok)); 11,02 (2s, IH, N’H).
Tömegspektrometria (elektroporlasztással), m/z::: 505,31 (M-t-Hf, 527,70 [Mi-Nap. Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl 8 100A, 1 ml/perc, 214 am; eluens: HjO/ÁCN 0,1 %
TFA, Ö—M0Ö % ACN-gtadíens 50 percen át): tf ::: 1.0,20 pere; 98 %, Fagyasztva, szárított veavület.
51. példa: íBáfeAiboXHT^
C2A>N«Ö3,504 g/mol;
*H NMR (400 MHz, DMSO-/): 5 1,58 (s, 6H, 2CH3 (Aib)); 1,81 (s, 31-1, acetíl); 1,98 (m, IH, Cl-L); 2,24 (m, IH, CH2); 2,54 (m, 3H, NCHS); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, IH); 3,59 (m, IH); 3,71 (m, IH); 4,52 (ni, IH, CÍ-0H; 5,61 (m, IH, CÍ-0<}; 6,9-8,92 (m, 14H, 5H‘ (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidok), 2 NH (amínok)); 10,88 (s, HL N‘H).
Tömegspektrometria (elektroporlasztással), m/z:::: 505,43 [M-PH] \ 527,52 (M-t-Nai. Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ Cl 8 10ÖA, 1 ml/perc, 214 nm; eluens: H2Ö/ACN 0,1 %
TFA, Οά,ΙΟΟ % ÁCN-gradieus 50 percen át): h ™ 11. perc; 98 %< Fagyasztva szárított vegyület.
C2$H36N$O3, 502 g/mol;
SH NMR. (400 MHz, DMSO-dé): 6 1,2 (s, 3H, CTL (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Atb)); 2,29 (m, 3H, NCH3); 2,99-3,33 (m, 4H, 2<CH20); 4,68 (ni, IH, CI-0); 5,3 és 5,69 ím, HL CH«<}; 6,97-7,72 (m, IÖH, indölök); 7,97 (2s, IH, formil); 8,2-9,47 (ni, 3H, 3 NH (amidok)); 10,85 (m, 2H, 2NH (tndolok)),
Tömegspektrometria (elektroporlasztással), m/z ~ 503,45 (M-t-H'j \
Analitikai HPLC (Symmetry shield 3,5μ Cl 8 1.00A, 1 ml/pere, 214 nm; eluens; %0/A.CN
0,1 % TFA, Ö~»1ÖÖ % ACN-gradiens 15 percen ál): tr ~ 6,63 perc; 99 %. Fagyasztva szárított vegyület
53. példa: N-lMeh-Ai »ΝΑ,516 g/mol;
}H NMR (200 MHz, DMSÖ-dfi): δ 1,22 (s, 3H, CH, (Alb)); 1,4 (s, 311 Cll (Aib)); 18 (s, 3H, acetíl); 2,28 (d, 3H, NCH,); 2,96-3,22 (tn, 411 2(CH21); 4,7 (m, IH, (CH)«); 5,6 (m, IH, (CRv); 6,98-7,75 (m, 10112 indol); 8,2-9,47 (m, 311 3 NH (amldok)); 10,84 (nr, 2H, 2
NH (indoíok)).
Tdmegspektrometria (elektroporlasztással), m/z:::: 517,34 [ΜΉ-íf.
Analitikai HPLC (Symmetry shieid 3,5,a €18 100A, 1 ml/perc, 214 nm; elaens: HjO/ACN 0,1 % TFA, 0-->100 % ACN~gradíens 15 percen át): tf ~ 7,0? pere; 99 %. Fagyasztva szárított vegyület.
54. példa: .H~A^~(DK
CsdlsNAl, 472 g/nro!;
5H NMR (400 MHz, DMSO-dl: 6 1,11 és 1,5 <2tn, 4H, 2CFH (Aee3)); 2,91-3,12 (m, 411
201)0 4,6 (m, IH, CH«); 5,3 és 5,7 (2m, IH, CFUO; 6,97-7,1? (m, 6H, indolok); 7,32 (m, 2H, indolok); 7,62-7,72 (m, 2H, indolok); 7,9? <2s, IH, torrnii); 8,27-8,92 (m, 5H, 3 NH (antidok) és NH2 (amin); 10,80-10,90 (4s, 2H, 2N!H),
Tömegspektrometria (elektroporlasztással), m/z «= 473,22 (M-HFf, 495,15 (M-Hdaf, 945,4? (2M Hlf, 967,32 [2M+Na]í
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ 08 100A, 1 ml/perc, 214 nm; elaens; Hsö/ACN 0,1 % TEA, (Ml 00 % ACN-graáiens 50 percen át): t. ~ 14,20 perc; 98 %. Fagyasztva szárított vegyül et
CANA, 472 g/mol;
5H NMR (400 MHz, DMSÖ-d*): δ 1,51 és 2,31 (m, 8H, 4 CH2 (Acc5)); 2,97-3,18 (nr, 4H, 2(CH?>); 4,64 (m, IFI, CH«); 5,31 és 5,69 (2m, IH, CFU··}; 6,96-7,34 (m, 8H, Indoíok); 7,62-7,74 (at, 214, indolok); 7,96 (nr, 3H, fonni! és NH2 (amin)); 8,48-8,96 (tn, 3H, 3 NH (amldok)); 10,80-10,90 (4s, 211 2 NÓ4).
Tömegspektrometóa (ciekíroporlasztássai), m/z ~ 501,3.1 (MHlf', 523,42 [MTNafl 101,3?
[2M-H<.
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ C18 10ÖA, 1 ml/perc, 214 nnt; elaens: H2O/ACN 0,1 %
TFA, Ο---» 100 % ACN-gradiens $0 percen át): ρ ™ 15,35 perc; 98 %. Fagyasztva szárított vegyület
56« példa; ΗχΑνΛΟΟπ^^ « 4 X * 4 4
4 * * χ 4 4X4
X « « «
4 4 * * * «φ 4 4**
Gtéi'bsNijüx 472 g/mol;
SH NMR (400 MHz, DMSO-dH: δ 1,294,57 (m, 8H, 4 CH? (Acc*)); 1,89 és 2,04 <2m, 2H, CH, (Acc6)); 2,95-3,17 (m, 4H. 2(CH,)s); 4,61 (m, IH, CIN); 5,3 és 5,68 <2m, IH, CHaH; 6,95-7,2.1 (m, 6H, indölök); 7,32 (m, 2H, mdolok); 7,6 (m, 2H, indölök); 7,74 (m, 2H, indolök); 7,96 (m, 3H, formii és NH, (amin)); 8,18-8,67 (m, 5H, 3 NH (amidok)); 10,7710,89(4$, 2H, 2 ΝΉ).
Tömegspektrometria (elektroporiasztással), m/z -515,11 [M+Hf.
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ C18 100A, 1 ml/pere, 214 nm; elaens: H2O/áCN 0,1 % TFA, 0~»1OÖ % ACN-gradiens 50 percen, át): tf - 15,9 perc; 97 %. Fagyasztva szárított vegyület
57. példa:
Q6I bNí;03, 530 g/mol;
!H NMR (400 MHz, DMSÖ-d6): δ 0 (m, IH, Dpg); 0,40 (m, 311 Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01-1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, IH, Dpg); 2,82-2,95 (m, 4H, 2 (CH2)N; 4,59 (m, IH, CIN); 5,3 és 5,54 (2m, IH, CH«é); 6,81-7,09 (m, 6H, indolök); 7,19 (m, 2H, indolok); 7,48 (tn, 1Η, .indolok); 7,6-7,68 (m, 5Η, IH (indolök), fontál és NH> (amin)); 7,83-8,82 (rn, 3H, tornál, 3 NH (antidok)); 10,69 és 10,76 (2nt, 2H, 2 N‘H)„
Tömegspektrometria (elektroporiasztással), m/z ~ 531,24 [Mt-HjC
Analitikai HPLC (Delta Pák 5μ C18 1Ö0A, 1 ml/pere, 214 nm; eloens: 1NO/ACN 0,1 % TFA, 0—>100 % ACN-gradiens 50 percen át): p ::: 15,35 perc; 98 %. Fagyasztva szárított vegyület
58. példa;
C26H25N7O3, 517 g/mol;
\H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 6 094 (t 3H, NHCHjCFb) W (H 3H, CH$ (Aíb)); 1,08 ís, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (sl, 2H, N%); 2,95-3,15 (m, 6H, 2(0¼¼ és NHCH2CH3); 4,43 (m, IH, CIN); 5,391 (m, IH, CH;r): 6,02 (m, IH); 6,22 fm, IH); 6,9-7,56 (m, I0H, indolök); 8 (m, IH); 8,31 (nt, IH); 10,77 és 10,79 <2s, 2H, 2 NŐI).
Tömegspektrometria (elektroporiasztással), m/z::: 518,4 [ΜΉΤΓ, 540,3 [MO-NajC $
< X * * * * * * X * * « * * φφ « ♦ **·♦
Analitikai HPLC (Symmetry shield 3,5μ €18 10Ü.A, 1 ml/perc, 214 nm; eluens; H2O/ACN
0,1 % TFA, Ö~»1ÖO % ACN-gradiens 15 percen át): p === 7,12 pere; 99 %. Fagyasztva szárított: vegyület.
59. példa: N.Mc^^iláJrr^iDhgTwWjNHCff^Cfb
O, példa;
61. példa:
62. példa:
Algjátafásys^nniinövt^^^ fekzabadítóakny«ásánakArtókelése.üjsAÁÍöU.pátkányban
KHértetiáliatok
A kísérletekhez 10 napos, kh. 25 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az újszülött patkányokat születésűk után őt nappal kaptuk, és szabályozott körülmények között tartottuk (22 ± 2 °C hőmérséklet, 65 %-os relatív páratartalom és mesterséges megvilágítás áe. 6 és este 8 között). Az anyagálíat számára korlátlan mennyiségű standard száraz eleséget és Ivóvizet biztosítottunk,
Kfeéríed eljárás
A kísérletek megkezdése előtt egy órával az újszülötteket elválasztottuk anyjuktól, majd véletlenszerűen nyolc ügyedből álló csoportokba osztottuk.
Az újszülött patkányokat akut módon, szubkután 100 ul oldószerrel (DMSO, fiziológiai sóoldatban 1:30ö véghígítás), hexarelinnel (Tur-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-PheEys-NHs, melyet Összehasonlító gyógyszerként alkalmaztunk) vagy a vizsgált vegyülettel (300 pg/kg) kezeltük, és 15 pere elteltével az állatok fejét levágtuk,
A kifolyatott vért összegyűjtöttük és azonnal leeentriíugáltuk. A vérplazma-mintákat a vérplazmái növekedési hormon koncentráció meghatározásáig -20 ®C-on tároltuk,
A vérplazma növekedési hormon koncentrációját PJÁ-leszttel, a National Insfitute of Diabetes, Digesfive and Kidney Diseases (N1DDK) of the National Insfitute of Health V.S.A intézet által -rendelkezésünkre bocsátott anyagok alkalmazásával mértük.
Az eredményeket az ún. NlDDK-patkány-<>l-RP-2 standard (2 NE/mg potenciál) érteimében a vérplazma térfogatára vonatkoztatott ng/nü, értekként fejeztük ki.
A patkányeredetű növekedési hormon minimális kimutatható értéke kb. 1,0 ng/ml.
volt (a tesztek közötti variabilitás kb. 6 % volt).
ΦΧφφ
A több tesztsorozatban (melyekkel a patkányokban megfigyelt /« vw aktivitást határoztuk meg) kapott eredményeket az 1.-10. táblázatokban mutatjuk be.
ΧΦ Φ hlOM
Példa Szerkezei GH (ng/mL)
ϊ. íl-Álb-D-Trp-D-'gTrp-CHO 150 ±39,4
13. H-Áib-D-Ikp-gTrp-CHO 58 ± 6,3
Oldószert 15,0 ± 8,0
Hexarelin Tyr-Ála- H is-D-Mtp- Al a- Trp~D~ Phe- Lys- NH? 202 ± 32,7
Példa Szerkezet GH (líg/mt)
3. N-Me-Alb-D-Trp-0-gl’tp-CHO 86,6 ± 1.2,6
4. H-Aib4>-Trp-D<!Yp-G0)C.l-h 104,7 ± 13,5
5. N~Me-Aíh~D-7rp~D-gTrp-C(O)CH3 175,5 ±37,2
Oldószer 20,7 ± 0,9
Hexarelin Tyr-Ala- H is- D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lvs-NH 2 134,5 ±27,2
„táblázat
Példa Szerkezet GH (ng/mL)
6. Pip-D-Ttp-D-glrp-í/HO 109,7 ± 10,1
7. Pip-D-rrp-D-g'rrp-C(O)CH3 53,1 ±6,6
8. ΙζοπΐρΟίοΰΙ-Ο’ΤΓρ-Π-,^ΤΓρ-ΑΗΟ 94.2 ± 8,6
9. Izompeko ti 1 -D-Trp-D- gTrp~C(O)CH;í 61,2 ± 10,8
19, AÍb-D-1 rp-g l zpA.O-CHj-CPk 79,8 ± 22,4
20, Aib-D-Trp-gTrp-COpiperíáin-4-iÍ 153,6 ±30,6
Oldószer 22,3 ± $
Hexarelin IyT-Ala-.His~D-M.rp-Ala-'rrp-D-Phe-Lys-NH2 114.7 ± 8,4
* * X X X X X *» X XX * * * * X * * * X X XX * «· ♦
XXX X XXX
| Példa Szerkezet Gl 1 (ng/ml,)
39. N-Me-Aib-D-'rrp-D-gTrp-izonipekotíi 97,1 ±21,0
40, N-Me-Aíb+D-I rp-N-Me-D-g Frp~C(O)C HU 188,2 + 28,5
4i. H-Aíb~D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75,4 + 15,0
| Oldószer 10,55 ± 2,65
| Hexareün Tyr-zVia-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Eys-NHs 114,5 + 12,9
Sjábláxat
Példa Szerkezet OH (ngórít)
42. H-Aib-(D)-1 -Nal-g-gD)'· 1 -N'al -forrni! 25,05 ± 6,00
43. H-Aib~(D)-2>Nal-g~(D)-2-Nal-fbnnil 37,33+ 19,74
44. i!~AIb~(G)-1 -Nai~g~(D)~1 -Trp-ibnníl 15,04 + 3,30
45. il ~AÍb~(D)-2NaI~g~( D)~ 1 -TrpGbrmd 13,91 + 3,87
46, H~Aíh~(D}~?fp~g-<D)-· 1 -Nal-formii 8,26 + 1,09
47, H-Aib-(D)-Trp-g“(D)-2-Nal-fermii 9,04 + 4,03
Oldószer 6,49 + 1,18
ilexareiln 276,01 + 23,5
öGáblázaí
Példa Szerkezei OH (ng/mt·)
48. H-Ai.b~(D)-Trp“g-3(R/S)Dht-fennil 17,49 + 2,40
49. H-Aib~(D)-3(R/S)Dht~(.D)-'r?p~formi! 24,35 ± 4,85
50. N-Me-Aib<D)-3rp-(D)~3(lVS)Dht~aeetll 11,17 ±1,35
51, H-Me-ÁH>(D)O(R/S)Dhí~(D)-Trp»acetli 1938 ±4,16
Oldószer 14,65 + 0,92
ilexareiln 91,61 ±4,09
Ijáblázat
Példa Szerkezet GH (ng/ml.,)
$2. N(Me2)~.Áib4D)-Trp-(D)~gTrp4brmil 121,43 ±29
53. N(Me2)~Áib-(D)-T.rp”{D)-gTrp-aeetíl 26,80 2: 5,64
Oldószer 7,89 ±1,77
Hexarelín ΐ 72,5 ± 38,53
JLiátfet
Példa Szerkezet GH (ng/mL)
60. H-Aib-(R>Me-Trp“(D)-gTrp-fonnil 21,02 ±3,43
61. H ~ Ai b-< D)-Trp-( R)~M e-gTrp-formi 1 152,28 ±43,76
Oldószer 7,39 ± 1,77
Hexarelin 172,5 ± 38,53
9, táblázat
Példa. Szerkezet GH (ng/ml.)
54. ll-Acc3-(D)~Trp”(D)-gTíp-fonníl 7,89 ± 3,20
55, H-Aee'A D)~7'rp-(D)~gTrpHbrmd 11,49 ± 1,18
56. H~AcA(I))~Trp-(D)~gTrp4bnníl 8,49 ± 0,40
57. K~Dpg“{D r'kp-(Dp«'Trp-formi 1 18,38 ±2,88
Oldószer 17,32 ±1,70
Hexarelin 89,91 ± 3,04
Mjáblázat
| Példa. Szerkezet. J GH (ng/ml,) j
| 58, H-Aib-(D)-Trp~(I>3-gTrp-C(O)NHCH3CH3 376,48 ± 43,24..........|
59. N~Me-Alb-(D)O'rpAD)-gTrp-C(0)NHCH3CH3 | 179,53 ±24,651 §
I Oldószer 7,89 ±1,77 |
1 Hexarelin 1 172,5 ±38,53 ]
Ezen. túlmenően, kutyák bevonásával vizsgáltuk az '1, példában leírt vegyület (H-Aíb~ D-Trp-O-gTrpX’HO; I mg/kg) orális aktivitásának megfigyelhető iáőfóggését A kísérletekhez jól Idomított heagle kutyákat (tíz évnél idősebb 10-13 kg testtömegö kanok és szukák) alkalmaztunk. Az állatokat 1.2 órás megvüágítás/1.2 órás sötétség ciklussal (a megvilágítást reggel hétkor kezdve) tartottuk, normál száraz táppal etettük, és korlátlan vízellátási biztosítottunk számukra. A vegyületet az előző nap du. 4 órájától ébeztetett kutyáknak orálisan adtuk be. A beadás előtt 20 petucel, majd a beadáskor, valamint azt követően 15, '30, ő0, 90, 120 és 180 perccel az. állatoktól véri vettünk. Az eredményeket a 1L táblázatban mutatjuk be.

Claims (8)

1. Vegyület, amelynek képlete
2. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható vívőaoyaggaí van kombinálva,
4. A 2, igénypont szerinti készítmény, amely egy további, a növekedési hormon szekrécióiét fokozó hatóanyaggal van kombinálva,
5. Αζ 1, igénypont szerinti vegyölet felhasználása a növekedési hormon vérplazmái koncentrációját emlősben növelő gyógyszer előállítására,
ő. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása a növekedési hormon szekréciós elégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
?. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása gyermekben a fejlődésvisszamaradás kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása a beteg növekedési hormon szekréciós elégtelenségével összefüggő anyagcsere-rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
9. A 8. igénypont szerinti felhasználás, ahol a beteg idős szentély.
10, Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása sebgyógyulás, sebészeti beavatkozás utáni regenerálódás vagy a szervezet legyengüléséi okozó betegségből történő felgyógyulás elősegítésére szolgáló gyógyszer előállítására.
HU0302026A 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues HU229233B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302026A2 HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
HUP0302026A3 HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
HU229233B1 true HU229233B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=26906052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302026A HU229233B1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (hu)
EP (1) EP1289951B1 (hu)
JP (2) JP3522265B2 (hu)
KR (1) KR100825109B1 (hu)
CN (1) CN1232507C (hu)
AR (1) AR029941A1 (hu)
AT (3) ATE370119T1 (hu)
AU (2) AU6606601A (hu)
BG (3) BG66130B1 (hu)
BR (1) BRPI0111591B8 (hu)
CA (1) CA2407659C (hu)
CY (2) CY1107710T1 (hu)
CZ (2) CZ305279B6 (hu)
DE (3) DE60130025T2 (hu)
DK (3) DK1344773T3 (hu)
ES (3) ES2250416T3 (hu)
FR (1) FR19C1044I2 (hu)
HK (1) HK1054224A1 (hu)
HU (1) HU229233B1 (hu)
IL (2) IL153067A0 (hu)
MX (1) MXPA02011899A (hu)
NL (1) NL300999I2 (hu)
NO (1) NO323873B1 (hu)
NZ (1) NZ522280A (hu)
PL (1) PL216676B1 (hu)
PT (2) PT1524272E (hu)
RU (1) RU2270198C2 (hu)
SK (1) SK287169B6 (hu)
TW (2) TW200831076A (hu)
WO (1) WO2001096300A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287169B6 (sk) * 2000-06-13 2010-02-08 Zentaris Ag Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
WO2007014258A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) * 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
CN104853778A (zh) 2012-10-24 2015-08-19 第一三共株式会社 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
SG10201902424TA (en) 2015-09-21 2019-04-29 Lumos Pharma Inc Detecting and treating growth hormone deficiency
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
JP2023535000A (ja) 2020-07-22 2023-08-15 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400051B1 (en) * 1988-01-28 1995-05-10 Polygen Holding Corporation Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
SK287169B6 (sk) * 2000-06-13 2010-02-08 Zentaris Ag Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
BG110708A (en) 2010-12-30
PT1344773E (pt) 2007-11-27
TWI305529B (en) 2009-01-21
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
TW200831076A (en) 2008-08-01
CN1431998A (zh) 2003-07-23
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (hu) 2019-09-08
BG110771A (bg) 2011-03-31
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
US6861409B2 (en) 2005-03-01
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
IL153067A0 (en) 2003-06-24
AU6606601A (en) 2001-12-24
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
NZ522280A (en) 2004-09-24
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BG107379A (bg) 2003-09-30
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
NO323873B1 (no) 2007-07-16
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
IL153067A (en) 2010-05-31
DK1344773T3 (da) 2007-12-27
PL363081A1 (en) 2004-11-15
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
AR029941A1 (es) 2003-07-23
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
CN1232507C (zh) 2005-12-21
US7297681B2 (en) 2007-11-20
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
NO20025893L (no) 2003-02-10
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
EP1289951B1 (en) 2005-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229233B1 (en) Growth hormone secretagogues
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
CZ408197A3 (cs) Peptidový derivát, farmaceutický prostředek ho obsahující, jejich použití, způsob stimulace uvolňování růstového hormonu a způsob zvýšení rychlosti a rozsahu růstu zvířat, zvýšení produkce mléka nebo vlny zvířat nebo léčení onemocnění
EP1524272B1 (en) Growth hormone secretagogues
JP4173541B6 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.

Legal Events

Date Code Title Description
NF4A Restoration of patent protection
GB9A Succession in title

Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ZENTARIS AG, DE