KR20030007889A - 성장 호르몬 분비촉진제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유 동물에서 혈장내 성장 호르몬 농도를 상승시키는 것은 물론, 성장 호르몬 분비 결핍, 어린이의 발육 부진 및 성장 호르몬 분비 결핍과 관련된 대사장애를 치료하는데 유요한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제{Growth hormone secretagogues}
(a) 종래 기술에 대한 설명
뇌하수체에 의해 분비되는 성장 호르몬(GH), 즉 소마토트로핀은 호르몬의 일종으로서 그의 생물학적 활성은 어린 생물체의 종적 성장(linear growth)은 물론 성체로서의 완전성을 유지하는데 기본이 된다. GH는 성장 인자 (인슐린-유사 성장 인자-I, 즉 IGF-I) 또는 그의 수용체 (표피 성장 인자, 즉 EGF)의 합성을 촉진시킴으로써 말초 기관 상에 직접 또는 간접적으로 작용한다. 직접적인 GH의 작용은 항-인슐린성으로서 언급되는 종류인데, 이것은 지방 조직 레벨에서의 지방 분해를 선호한다. GH는 IGF-I (소마토메딘 C)의 합성 및 분비에도 작용하지만 연골과 뼈의 성장 (골격 성장), 단백질 합성 및 다중 말초 기관(multiple peripheral organs)의 세포 증식을 촉진한다. GH는 그의 생물학적 활성에도 불구하고 생체 내의 단백질 동화작용 상태를 유지하는데 관여하고 외상후 조직 재생에서 주요한 역할을 한다.
사람과 동물을 노화함에 따라 GH 분비량이 감소하여 생체 노화를 개시 또는 관여하는 이화작용 쪽으로 대사 변동을 일으킨다. 근육량의 손실, 지방 조직의 축적, 골격 탈회, 부상후의 조직 재생 능력은 노인에서 관찰되며, GH의 분비 감소와 비례한다.
따라서, GH는 어린이의 종적 성장에 절대적으로 필수적이고 성체에서 성인의 동화작용을 제어하는 생리적 동화제이다.
성장 호르몬 (GH) 분비는 2개의 시상하부 펩티드; 즉 GH 분비시 촉진 효과를 나타내는 GH-분비 호르몬(GHRH)과 저해 영향을 나타내는 소마토스타틴에 의해 조절된다. 지난 수년간 몇몇 연구진들은 GH 분비가 헥사렐린 및 각종 헥사렐린 유사체와 같은 GH-분비 펩티드(GHRP)라 불리우는 합성 올리고펩티드에 의해서 촉진될 수도 있다는 것을 밝혀냈다 [Ghigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997]. 이들 화합물은 GHRH와는 구별되는 메카니즘을 통해 작용하며 [C.Y.Bowers in "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Eds. B.Bercu and R.F. Walker, Pg. 0-28, Springer-Verlag, New York 1996], 시상하부 및 뇌하수체에서 국소화된 특이적 수용체와의 상호 작용에 의해 작용한다 [(a) G.Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998]. 최근, GHRP 수용체는 시상하부-뇌하수체 시스템에서뿐 아니라 심지어 일반적으로는 GH 분비와는 관련이 없는 각종 인간 조직에서도 나타난다는 것이 설명되었다 [G.Muccioli et al., 상기 (a))]
GHRP와 그의 유사체들이 하기와 같은 공개문헌에 개시되어 있다: C.Y.Bowers, supra, R.Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem,1996, pg.85-102; R.Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone",J.Ped.End.Metab., 8, pg.311-313, 1996; R.Deghenghi, "The Development of Imperivious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, pg.85-87, 1997; K.Veeraraganavan et al., "Growth Hrmone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, pg.1149-1155, 1992; 및 T.C.Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (May 23, 1996).
인간 GH는 약 10년 동안 유전 공학을 통해 생산되고 있다. 최근까지도 GH는 대부분 어린이의 성장 지연과 관련해서만 사용되고 있으며, 현재에는 성인의 GH 이용에 대해서 연구되고 있다. GH, GHRP 및 성장 호르몬 분비촉진제의 약리학적 이용은 다음과 같은 세가지의 카테고리로 대별될 것이다.
(b)어린이 성장
재조합 인간 성장 호르몬을 이용한 치료는 하수체 소인증, 신기능 부전, 터너 증후군 및 작은 키를 갖는 어린이의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다. 재조합 인간 GH는 현재 유럽과 미국에서 GH 결핍에 의해 초래되는 어린이 성장발육 부진 및 어린이 신기능 부전 치료용으로 시판된다. 다른 용도에 대해서는 임상 시험이 진행중이다.
(c)성인 및 노인 환자들에 대한 장기 치료법
GH 분비 감소는 노화중 체내 조성의 변화를 일으킨다. 재조합 인간 GH를 이용하여 노인 환자 집단을 1년간 치료한 예비 연구 결과 근육량과 피부 두께가 증가하고 골밀도가 약간 증가하면서 지방량이 감소한다는 것이 보고되었다. 골다공증과 관련해서는 최근 재조합 인간 GH가 골 석화 (bone mineralization)를 증가시키지는 않지만 폐경후 여성의 골 탈회작용 (bone demineralization)을 방지할 수는 있다는 연구 결과가 나왔다. 이러한 결과를 이론적으로 설명하기 위한 추가의 연구가 현재 진행중이다.
(d)성인 및 노인 환자의 단기 치료
예비 임상 연구 및 임상 연구에서, 성장 호르몬은 단백질 동화작용; 화상, AIDS 및 암의 치료; 및 상처와 뼈의 치료를 촉진하는 것으로 나타났다.
GH, GHRP 및 성장 호르몬 분비 촉진제는 수의학 분야에서도 약리학적 용도를 갖는다. GH, GHRP 및 성장 호르몬 분비 촉진제는 지방 조직보다는 근육 조직을 축적시키기 때문에 비육 기간 중 돼지의 성장을 촉진하며 소의 우유 생산을 증가시키는데, 이것은 동물의 건강을 위협하는 어떠한 원치 않는 부작용을 일으키지 않으며 고기나 우유를 과잉 생산하지 않는다. 소의 소마토크로핀(BST)은 현재 미국에서 시판중이다.
현재 진행중인 임상 연구의 대부분은 재조합 GH를 이용하여 실시된다. GHRP와 성장 호르몬 분비 촉진제는 가까운 미래에 대부분의 경우에서 GH를 대체하는 2세대 제품으로 인식된다. 따라서, GHRP와 성장 호르몬 분비 촉진제는 GH 자체의 이용을 능가하는 많은 잇점을 갖는다.
따라서, 포유동물에 투여했을 때 성장 호르몬 분비 촉진제로서 작용하는 화합물이 필요하다.
본 발명은 포유 동물에게 투여해서 혈장내 성장 호르몬 농도를 상승시키는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 성장 호르몬 분비 촉진제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 본 발명에 따른 화합물 하나 이상을 포유 동물에게 투여하여 혈장내 성장 호르몬 농도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 치료 유효량만큼 포유 동물에게 투여하여 성장 호르몬 분비 결핍증을 치료하는 방법, 상처 치료를 촉진하는 방법, 외과수술로부터 회복하는 방법 또는 쇠약증으로부터 회복하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 대한 상세한 설명
여기서는, 하기와 같은 약어를 사용한다: D는 우선성 에난티오머이고, GH는 성장 호르몬이며, Boc는 3급-부틸옥시카르보닐이고, Z는 벤질옥시카르보닐이며, N-Me는 N-메틸이고, Pip는 4-아미노-피페리딘-4-카르복실레이트이며, Inip는 이소니페코틸, 즉 피페리딘-4-카르복실레이트이고, Aib는 α-아미노 이소부티릴이며, Nal은 β-나프틸알라닌이며, Mrp는 2-메틸-Trp이고, Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val 및 Gln은 각각 아미노산인 알라닌, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 류신, 글리신, 세린, 피롤린, 글루탐산, 아르기닌, 발린 및 글루타민이다. 또한, gTrp는 화학식의 화합물이고, gMrp는 화학식의 화합물이다.
식중, *는 키랄 탄소 원자인 경우에 R 또는 S 배열을 갖는 탄소 원자를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
식중, *는 키랄 탄소 원자인 경우에 R 또는 S 배열을 갖는 탄소 원자이고, R1및 R3중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 하기 화학식 Ⅱ의 기이며,
R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기, 이릴기, 헤테로싸이클기, 싸이클로알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로싸이클기, (CH2)n-싸이클로알킬기, 메틸설포닐기, 페닐설포닐기, C(O)R8기 또는 하기 화학식 Ⅲ 내지 Ⅷ중 하나의 기이고:
R4는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4-알킬기이며, R5는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로싸이클기, (CH2)n-싸이클로알킬기 또는 아미노기이고, R6및 R7는 독립적으로 수소 원자이거나직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기이며, R8는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기이고, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기이며, m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R2가 수소이고, R3가 화학식 Ⅱ의 기이며, m이 0인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기가 메틸이고, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기가 메틸, 에틸 또는 I-부틸이며, 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 싸이클로알킬기가 싸이클로헥실이며 헤테로싸이클기가 4-피페리딜 또는 3-피롤릴기인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기의 것들을 포함한다:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 혈장내 성장 호르몬 농도를 상승시키는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 성장 호르몬 분비 결핍, 어린이 성장 지연 및 특히 노화된 생체의 성장 호르몬 분비 결핍과 관련된 대사 장애를 치료하는데 유용하다.
필요하다면, 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 사용할 수 있다. 그러한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 아세테이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 말레이트, 푸마레이트,스테아레이트 또는 파모에이트염과 같은 유기산 또는 무기산의 부가염이 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 포함한 포유동물에서 혈장내 성장 호르몬 농도를 증가시키는데는 물론 성장 호르몬 분비 결핍, 어린이 성장 지연, 특히 노화된 생체의 성장 호르몬 분비 결핍과 관련된 대사 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 약학적 조성물로는 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명에 따른 화합물이나 그의 약학적으로 허용가능한 염과 캐리어, 부형제, 비히클, 희석제, 매트릭스, 또는 지연방출 코팅제와의 선택적인 혼합물을 들 수 있다. 상기 캐리어, 부형제, 비히클 및 희석제의 예는 참고문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함할 수 있다. 적당한 추가의 성장 호르몬 분비 촉진제의 예는 그렐린(Ghrelin) (참고문헌 [M.Kojima et al., Nature, 402(1996), 656-660] 참조), GHRP-1, GHRP-2 및 GHRP-6이다.
그렐린:Gly-Ser-Ser(O-n-옥타노일)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1:Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2:D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6:His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
본 발명에 따른 화합물중 어떤 것은 당업자에 의해 비경구, 볼, 직장, 질, 경피, 폐 또는 구강의 투여 경로에 적합한 약물로 제형화하여 제공될 수 있다.
이 화합물을 포함하는 약물의 제제 형태는 바람직한 운반 속도에 따라서 선택될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 신속하게 전달하는데는 비강 또는 정맥내 경로가 바람직하다.
약물은 당업자가 용이하게 결정할 수 있고 치료 대상의 종, 연령, 성별 및 체중은 물론 투여 경로에 따라서 달라질 수 있는 치료 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여할 수 있다. 정확한 농도는 경험적으로 용이하게 결정될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 치료방법에서 사용된 가장 바람직한 화합물의 효능을 설명한다.
실시예 1:H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
전체 합성도 (퍼센트는 하기에 개시한 바와 같은 합성에서 얻어진 수율을 나타낸다):
Z-D-Trp-NH 2
Z-D-Trp-OH (8.9g; 26mmol, 1eq.)를 DME(25㎖)에 용해시키고 빙수욕에 넣어 0℃가 되게 하였다. NMM(3.5㎖; 1.2eq.), IBCF(4.1㎖; 1.2eq.) 및 암모니아 용액 28% (8.9㎖; 5eq.)를 순차적으로 가했다. 이 화합물을 물(100㎖)로 희석하고 생성물인 Z-D-Trp-NH2를 침전시켰다. 이것을 여과하고 진공하에 건조시켜서 흰색 고형물 8.58g을 수득하였다.
수율 = 98%.
C19H19N3O3, 337g.mol-1.
Rf = 0.46 {클로로포름/메탄올/아세트산 (180/10/5)}.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ2.9 (dd,1H,Hβ,Jββ'=14.5Hz;Jβα= 9.8Hz); 3.1 (dd,1H,Hβ',Jβ'β= 14.5Hz; Jβ'α= 4.3Hz); 4.2 (sextuplet, 1H Hα); 4.95 (s,2H, CH2(Z)); 6.9-7.4 (m,11H); 7.5 (s,1H,H2); 7.65 (d,1H,J = 7.7Hz); 10.8 (s,1H, N1H).
질량 스펙트럼 (전자분사), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH 2
Z-D-Trp-NH2(3g; 8.9mmol; 1eq.)를 DMF(100㎖)에 용해시켰다. HCl 36%(845㎕; 1.1eq.), 물(2㎖) 및 활성탄 상 팔라듐(95 ㎎, 0.1eq.)를 교반된 혼합물에 가하였다. 이 용액을 수소 하에 24시간 동안 버블링시켰다. 반응이 완료되었을 때 팔라듐을 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 HCl, H-D-Trp-NH2를 무색 오일로서 수득하였다.
10㎖의 DMF에 HCl, H-D-trp-NH2(8.9mmol; 1eq.), Boc-D-Trp-OH(2.98g; 9.8mmol; 1.1eq.), NMM(2.26㎖; 2.1eq.) 및 BOP(4.33g, 1.1eq.)를 순차적으로 가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖), 황산수소칼륨 용액(200㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 용매를 진공하에 제거하여 4.35g의 Boc-D-Trp-D-Trp-NH2를 흰색 고형물로서 수득하였다.
수율 = 85%.
C27H31N5O4, 489 g.mol-1.
Rf = 0.48 {클로로포름/메탄올/아세트산 (85/10/5)}.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.28(s,9H,Boc); 2.75-3.36 (m,4H,2(CH2)β; 4.14(m,1H,CHα); 4.52(m,1H,CHα); 6.83-7.84 (m,14H, 2인돌 (10H),NH2,NH(우레탄) 및 NH(아미드)); 10.82 (d,1H,J=2Hz,N1H); 10.85(d,1H,J=2Hz,N1H).
질량 스펙트럼 (전자분사), m/z 490[M+H]+, 512[M+Na]+, 979[2M+H]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH 2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2(3g; 6.13mmol; 1eq.)를 아세토니트릴(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, 디-3급-부틸-디카르보네이트(3.4g; 2.5eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘(150㎎; 0.2eq.)를 순차적으로 가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖), 황산수소칼륨 용액 (200㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(200㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트/헥산 (5/5))로 정제하여 2.53g의 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2를 흰색 고형물로서 수득하였다.
수율 = 60%.
C37H47N5O8, 689 g.mol-1.
Rf = 0.23 {에틸아세테이트/헥산 (5/5)}.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.25(s,9H,Boc); 1.58(s,9H,Boc); 1.61(s,9H, Boc); 2.75-3.4(m,4H,2(CH2)β); 4.2(m,1H,CHα'); 4.6(m,1H,CHα); 7.06-8(m,14H,2인돌(10H),NH(우레탄),NH 및 NH2(아미드)).
질량 스펙트럼 (전자분사), m/z690[M+H]+, 712[M+Na]+, 1379[2M+H]+, 1401[2M +Na]+.
Boc-D-(N i Boc)Trp-D-g(N i Boc)Trp-H
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2(3g; 4.3mmol; 1eq.)를 DMF/물 (18㎖/7㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 피리딘(772㎕; 2.2eq.)과 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(2.1g; 1.1eq.)를 가했다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖), 황산수소칼륨 용액(200㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(200㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하였다. Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H를 후속의 포르밀화 반응에서 즉시 사용하였다.
Rf = 0.14 {에틸아세테이트/헥산 (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g.mol-1.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.29(s,9H,Boc); 1.61(s,18H,2Boc); 2.13(s, 2H,NH2(아민)); 3.1-2.8(m,4H,2(CH2)β); 4.2(m,1H,CHα'); 4.85(m,1H,CHα); 6.9-8(m, 12H,2 인돌(10H),NH(우레탄),NH(아미드)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 662[M+H]+, 684[M+Na]+.
Boc-C-(N i Boc)Trp-D-g(N i Boc)Trp-CHO
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H(4.3mmol;1eq.)를 DMF(20㎖)에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(815㎕;1.1eq.) 및 2,4,5-트리클로로페닐포르메이트(1.08g;1.1eq.)를 가했다. 30분 후, 이 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖), 황산수소칼륨 용액(200㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/헥산 (5/5))로 정제하여 2.07g의 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO를 흰색 고형물로서 수득하였다.
수율 = 70%.
C37H47N5O8, 689 g.mol-1.
Rf = 0.27 {에틸아세테이트/헥산 (5/5)}.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.28(s,9H,Boc); 1.6(s,9H,Boc); 1.61(s,9H, Boc); 2.75-3.1(m,4H,2(CH2)β); 4.25(m,1H,(CH)αA&B); 5.39(m,0.4H,(CH)α'B); 5.72 (m,0.6H,(CH)α'A); 6.95-8.55(m,14H,2인돌(10H),NH(우레탄),2NH(아미드), CHO(포르밀)).
질량 스펙트럼 (전자분사), m/z 690[M+H]+, 712[M+Na]+, 1379[2M+H]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-C-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO(1.98g; 2.9mmol; 1eq.)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(16㎖), 아니솔(2㎖) 및 티오아니솔(2㎖)의 혼합물에 30분간 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반한 다음, 침전된 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO를 여과하였다.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO(2.9mmol; 1eq.), Boc-Aib-OH(770㎎; 1eq.), NMM(2.4㎖; 4.2eq.) 및 BOP(1.53g; 1.2eq.)를 10㎖의 DMF에 연속적으로 가했다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖), 황산수소칼륨 용액(200㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(200㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트)로 정제하여 1.16g의 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO를 흰색 고형물로서 수득하였다.
수율 = 70%.
C31H38N6O5, 574 g.mol-1
Rf = 0.26 {클로로포름/메탄올/아세트산 (180/10/5)}.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.21(s,6H,2CH3(Aib)); 1.31(s,9H,Boc); 2.98-3.12(m,4H,2(CH2)β); 4.47(m,1H,(CH)αA&B); 5.2(m,0.4H,(CH)α'B); 5.7(m,0.6H,(CH)α'A); 6.95-8.37(m,15H,2인돌(10H),3NH(아미드),1NH(우레탄),CHO(포르밀)); 10.89(m,2H,2NiH(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 575[M+H]+, 597[M+Na]+, 1149[2M+H]+, 1171[2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO(1g; 17mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 트리아니솔(1㎖)의 혼합물에 30분간 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에테르와 교반하며 침전된 TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO를 여과하였다.
생성물인 TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO를 HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 ×100 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
수율 = 52%.
C26H30N6O3, 474 g.mol-1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) +1H/1H 상호관계 : δ1.21(s,3H,CH3(Aib)); 1.43 (s,3H,CH3(Aib)); 2.97(m,2H,(CH2)β); 3.1(m,2H,(CH2)β'); 4.62(m,1H,(CH)αA&B); 5.32(q,0.4H,(CH)α'B); 5.71(q.0.6H,(CH)α'A); 7.3(m,4H,H5및 H6(2인돌)); 7.06-7.2(4d,2H,H2Aet H2B(2 인돌));7.3(m,2H,H4또는 H7(2인돌)); 7.6-7.8(4d,2H,H4A및H4B또는 H7Aet H7B); 7.97(s,3H,NH2(Aib) 및 CHO(포르밀)); 8.2(d,0.4H,NH1B(디아미노)); 8.3(m,1H,NHA&B)); 8.5(d,0.6H,NH1A(디아미노)); 8.69(d,0.6H,NH2A(디아미노)); 8.96(d,0.4H,NH2B(디아미노));10.8(s,0.6H,N1H1A(인돌)); 10.82(s,0.4H,N1H1B(인돌)); 10.86(s,0.6H,N1H2A(인돌)); 10.91(s,0.4H,N1H2B(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 475[M+H]+, 949[2M+H]+.
하기의 화합물에 대하여 유사한 합성을 실시하였다.
실시예 2H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 g.mol-1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) +1H/1H 상호관계 : δ1.19(s,2H,(CH3)1A(Aib)); 1.23 (s,1H,(CH3)1B(Aib)); 1.41(s,2H,(CH3)2A(Aib)); 1.44(s,2H,(CH3)2B(Aib)); 2.33-2.35(4s,6H,2CH3(인돌)); 2.93(m,2H,(CH2)β); 3.02(m,21H,(CH2)β'); 4.65(m,0.6H, (CH)α'A); 4.71(m,0.4H,(CH)αB); 5.2(m,0.4H,(CH)α'B); 5.6(m,0.6H,(CH)α'A); 6.95(m,4H,H5및 H6(2인돌)); 7.19(m,2H,H4또는 H7(2인돌)); 7.6(m,2H,H4또는 H7(2인돌)); 7.9(s,1H,CHO(포르밀)); 7.95(s,2H,NH2(Aib)); 8.05(d,0.4H,NH1B(디아미노));8.3(m,1H,NHA&B); 8.35(m,0.6H,NH1A(디아미노)); 8.4(d,0.6H,NH2A(디아미노)); 8.75 (d,0.4H,NH2B(디아미노)); 10.69(s,0.6H,N1H1A(인돌)); 10.71(s,0.4H,N1H1B(인돌)); 10.80(s,0.6H,N1H2A(인돌)); 10.92(s,0.4H,N1H2B(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 503[M+H]+.
실시예 3N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH(327㎎; 1.5mmol; 2.6eq.)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디싸이클로헥실카르보디이미드 (156㎎; 0.75mmol; 1.3eq.)를 가했다. DCU을 여과한 후, 이 혼합물을 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO(0.58mmol; 1eq.) 및 메틸렌클로라이드(5㎖) 중의 트리에틸아민(267㎕; 3.3eq.)를 포함하는 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하다가 24시간 후에 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/메탄올(9/1))로 정제하여 180㎎(53%)의 Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO를 흰색 포말로서 수득하였다.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO(180㎎; 0.3mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 30분 동안 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO를 여과하였다.
생성물인 TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO(39㎎; 15%)를 분취 HPLC(Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
C27H32N6O3, 488 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.19(s,3H,CH3(Aib)); 1.42(s,3H,CH3(Aib)); 2.26(s,3H,NCH3); 3.12(m,4H,2(CH2)β); 4.66(m,1H,(CH)α); 5.32 et 5.7(m,1H, (CH)α'); 6.9-7.8(m,10H,2인돌); 8(m,1H,CHO(포르밀)); 8.2-9(m,4H,3NH(아미드) et NH(아민)); 10.87(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 489.29[M+H]+.
실시예 4H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H(0.72mmol; 1eq.)를 DMF(20㎖)에 용해시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(259㎖; 2.1eq.)과 무수 아세트산(749㎖; 1.1eq.)를 가했다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖), 탄산수소칼륨 용액(100㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 370㎎(73%)의 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3를 흰색 고형물로서 수득하였다.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3(350㎎;0.5mmol;1eq.)를 0℃에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 여과하였다.
10㎖의 DMF에 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(0.5mmol; 1eq.), Boc-Aib-OH(121㎎; 0.59mmol; 1.2eq.), NMM(230㎕; 4.2eq.) 및 BOP(265㎎; 1.2eq.)를 순차적으로 가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트)로 정제하여 249㎎(85%)의 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 흰색 포말로서 수득하였다.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(249㎎; 0.42mmol)를 0℃에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 여과하였다.
생성물인 TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(80㎎; 23%)를 분취 HPLC(Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎜, 100A)로 정제하였다.
C27H32N6O3, 488 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.22(s,3H,CH3(Aib)); 1.44(s,3H,CH3(Aib)); 1.8(s,3H,C(O)CH3); 3.06(m,4H,2(CH2)β); 4.6(m,1H,(CH)α); 5.6(m,1H,(CH)α'); 6.9-7.8(m,10H,2인돌); 7.99(s,2H,NH2(Aib)); 8.2-8.6(m,3H,3NH(아미드)); 10.83(s,2H, 2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 489.32[M+H]+.
실시예 5N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH(1.09g; 5.04mmol; 4eq.)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디싸이클로헥실카르보디이미드 (520㎎; 2.52mmol; 2eq.)를 가했다. DCU을 여과한 후, 이 혼합물을 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(940㎎; 1.26mmol; 1eq.) 및 메틸렌클로라이드(5㎖) 중의 트리에틸아민(580㎖; 3.3eq.)를 포함하는 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하다가 24시간 후에 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖), 황산수소칼륨 용액(100㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/메탄올(9/1))로 정제하여 530㎎(70%)의 Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CO(CH3)를 흰색 포말로서 수득하였다.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CO(CH3)(530㎎; 0.88mmol)을 0℃에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 여과하였다.
생성물인 TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(220㎎; 30%)를 분취 HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎜, 100A)로 정제하였다.
C26H34N6O3, 502 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.17(s,3H,CH3(Aib)); 1.4(s,3H,CH3(Aib)); 1.78(s,3H,C(O)CH3); 2.23(s,3H,NCH3); 3.15(m,4H,2(CH2)β); 4.7(m,1H,(CH)α); 5.55(m,1H,(CH)α'); 6.9-7.9(m,10H,2인돌); 8.2-8.8(s,4H,NH(아민) et 3NH((아미드); 10.8(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 503.19[M+H]+.
실시예 6Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
5㎖의 DMF에 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO(230㎎; 0.31mmol; 1eq.)와 Boc-(N4Boc)Pip-OH(130㎎; 0.38mmol; 1.2eq.), NMM(145㎕; 4.2eq.) 및 BOP(167㎎; 0.38mmol; 1.2eq.)를 순차적으로 가했다. 15분 후, 반응을 종료시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하여 Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO를 흰색 포말로서 수득하였다.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO(0.31mmol)을 0℃에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO를 여과하였다.
생성물인 TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO(127㎎; 42%)를 분취 HPLC(Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
C28H33N7O3, 515 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.81(m,2H,CH2(Pip)); 2.3(m,2H,CH2(Pip)); 3.1 (m,8H,2(CH2)βet 2CH2(Pip)); 4.68(m,1H,(CH)α); 5.3 et 5.73(2m,1H,(CH)α'); 6.9-7.7(m,10H,2인돌); 7.98(2s,1H,CHO(포르밀)); 8.2-9.2(m,6H,NH2et NH(Pip) et 3H(아미드)); 10.9(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 516.37[M+H]+, 538.27[M+Na]+.
실시예 7Pip-D-Trp-d-gTrp-C(O)CH3
5㎖의 DMF에 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(218㎎; 0.29mmol; 1eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH(121㎎; 0.35mmol; 1.2eq.), NMM(135㎕; 4.2eq.) 및 BOP(155㎎; 0.35mmol; 1.2eq.)를 순차적으로 가했다. 15분 후, 반응을 종료시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하여 Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 흰색 포말로서 수득하였다.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(0.29mmol)을 0℃에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(8㎖), 아니솔(1㎖) 및 티오아니솔(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 여과하였다.
생성물인 TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(135㎎; 47%)를 분취 HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
C29H35N7O3, 529 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.79(m,2H,CH2(Pip)); 1.81(s,3H,C(O)CH3); 2.3(m,2H,CH2(Pip)); 3.1(m,8H,2(CH2)βet 2CH2(Pip)); 4.7(m,1H,(CH)α); 5.6(m, 1H,(CH)α'); 6.9-7.8(m,10H,2인돌); 8.2-9(m,6H,NH2et NH(Pip) et 3H(아미드)); 10.85(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 530.39[M+H]+, 552.41[M+Na]+.
실시예 8이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-CHO
5㎖의 DMF에 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO(250㎎; 4.1mmol; 1eq.)와 Fmoc-이소니페코틱-OH(144㎎; 4.1mmol; 1.2eq.), NMM(158㎕; 4.2eq.) 및 BOP(181㎎; 4.1mmol;1.2eq.)를 순차적으로 가했다. 15분 후, 반응을 종료시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하여 Fmoc-이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-CHO를 흰색 포말로서 수득하였다.
Fmoc-이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-CHO(4.1mmol)을 DMF(8㎖) 및 피페리딘(2㎖)의 혼합물에 용해시키고 30분 동안 그대로 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-CHO를 여과하였다.
생성물인 이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-CHO(81㎎; 28%)를 분취 HPLC(Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
C28H32N6O3, 500 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.65(m,4H,2CH2(Pip)); 2.4(m,1H,CH(Pip)); 2.7-3.3(m,8H,2(CH2)βet 2CH2(Pip)); 4.6(m,1H,(CH)α); 5.3 et 5.7(2m,1H,(CH)α'); 6.9-7.7(m,10H,2인돌); 7.97(2s,1H,CHO(포르밀)); 8-8.8(m,4H,NH(Pip) et 3NH(아미드)); 10.9(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 501.36[M+H]+.
실시예 9이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
5㎖의 DMF에 TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(250㎎; 0.33mmol; 1eq.)와 Fmoc-이소니페코틱-OH(141㎎; 0.4mmol; 1.2eq.), NMM(155㎕; 4.2eq.) 및 BOP(178㎎; 0.4mmol; 1.2eq.)를 순차적으로 가했다. 15분 후 반응이 종료되었다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 황산수소칼륨 용액(50㎖, 1M) 및 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였으며, 진공하에 용매를 제거하여 Fmoc-이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 흰색 포말로서 수득하였다.
Fmoc-이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(0.33mmol)을 DMF(8㎖)와 피페리딘 (2㎖)의 혼합물에 용해시키고 30분 동안 그대로 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르와 교반하였으며 침전된 이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3를 여과하였다.
생성물인 이소니페코틸-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3(65㎎; 13%)를 분취 HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 ×100㎜, 5㎛, 100A)로 정제하였다.
C29H34N6O3, 514 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.66(m,4H,2CH2(Pip)); 1.79(s,3H,C(O)CH3); 2.7-3.3(m,8H,2(CH2)βet 2CH2(Pip)); 4.54(m,1H,(CH)α); 5.59(m,1H,(CH)α'); 6.9-7.7(m,10H,2인돌); 8-8.6(m,4H,NH(Pip) et 3NH(아미드)); 10.82(m,2H,2N1H(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 515.44[M+H]+.
실시예 10-62
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 10H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
실시예 11H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
실시예 12H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
실시예 13H-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 14N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 15N-메틸설포닐-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 16N-페닐설포닐-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 17N-(3-메틸-부타노일)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
실시예 18N-(3-메틸-부타노일)-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 19Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
실시예 20Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
실시예 21Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-페닐
실시예 22Aib-D-Trp-gTrp-CO-피페리딘-4-일
실시예 23Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-피롤-3-일
실시예 24Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-싸이클로헥실
실시예 25N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
실시예 26N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
실시예 27N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-페닐
실시예 28N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-피롤-3-일
실시예 29N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-싸이클로헥실
실시예 30Aib-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 31N-(3-아미노-3-메틸-부타노일)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
실시예 32N-아세틸-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 33N-아세틸-D-Trp-gTrp-CO-CH3
실시예 34N-포르밀-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 35N-포르밀-D-Trp-gTrp-CO-CH3
실시예 36N-(1,1-디메틸-2-아미노-2-케토-에틸)-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 37N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-D-Trp-gTrp-CHO
실시예 38N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
실시예 39N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-이소니페코틸
실시예 40N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
실시예 41H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
실시예 42H-Aib-(D)-1-Nal-g(D)-1-Nal-포르밀
C30H32N4O3, 496 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.14 및 1.4(2m,6H,2CH3(Aib)); 3.17-3.55(m, 4H,2(CH2)β); 4.82(m,1H,CHα); 5.5 및 5.82(2m,1H,CHα); 7.36-7.64(m,8H); 7.83-8(m,7H); 8.25-9.45(m,5H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 497[M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=20.28분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 43H-Aib-(D)-2-Nal-g(D)-2-Nal-포르밀
C30H32N4O3, 496 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.18 및 1.36(2m,6H,2CH3(Aib)); 2.84-3.3(m, 4H,2(CH2)β); 4.7(m,1H,CHα); 5.45 및 5.73(2m,1H,CHα); 7.47-7.51(m,6H); 7.76-8.06(m,11H); 8.36-9.11(m,3H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 497[M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=20.26분, 95%. 동결건조 화합물.
실시예 44H-Aib-(D)-1-Nal-g(D)-Trp-포르밀
C28H31N5O3, 485 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.15 및 1.42(2m,6H,2CH3(Aib)); 3.11-3.3 및 3.54-3.7(m,4H,2(CH2)β); 4.81(m,1H,CHα); 5.4 및 5.74(2m,1H,CHα); 7.06-7.2 (m,3H); 7.34-7.65(m,6H); 7.91-8.1(m,4H); 8.2-8.4(m,1H); 8.55-9.5(m,3H); 10.95 (m,1H,N1H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 486[M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=17.33분, 92%. 동결건조 화합물.
실시예 45H-Aib-(D)-2-Nal-g(D)-Trp-포르밀
C28H31N5O3, 485 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.19 및 1.45(2m,6H,2CH3(Aib)); 2.93-3.3(m,4H,2(CH2)β); 4.71(m,1H,CHα); 5.35 및 5.7(2m,1H,CHα); 7.05-7.1(m,2H); 7.2-7.34(m,1H); 7.47-7.53(m,4H); 7.64(m,1H); 7.78-8(m,8H); 8.48-9.37(m,2H); 10.88-11.04(m,1H,N1H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 486[M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=17.30분, 95%. 동결건조 화합물.
실시예 46H-Aib-(D)-Trp-g(D)-1-Nal-포르밀
C28H31N5O3, 485 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.23 및 1.41(2m,6H,2CH3(Aib)); 2.92-3.15 (m, 2H,(CH2)β); 3.4-3.6(m,2H,(CH2)β); 4.63(m,1H,CHα'); 5.44 및 5.79(2m,1H,CHα'); 6.99-7.15(m,3H); 7.33(m,1H); 7.45-8.1(m,11H); 8.34-9.37(m,3H); 10.83(m,1H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 486[M+H]+.
분석 HPLC (대칭형 쉴드(symmetry shield) 3.5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm,용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배:15분간 0 내지 60% ACN, 이어서 3분간 60 내지 100% ACN), tr=10.00분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 47H-Aib-(D)-Trp-g-D-2-Nal-포르밀
C28H31N5O3, 485 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.22 및 1.43(2m,6H,2CH3(Aib)); 2.85-3.3(m, 4H,(CH2)β); 4.64(m,1H,CHα); 5.37 및 5.72(2m,1H,CHα'); 6.97-7.13(m,3H); 7.32 (m,1H); 7.44-7.54(m,3H); 7.66(d,1H); 7.78(m,1H); 7.86-8.02(m,7H); 8.33-9.4 (m,2H); 10.82(m,1H,N1H).
질량 스펙트럼(FAB), m/z 486[M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 25분간 0 내지 100% ACN), tr=9.00분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 48H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3-(R/S)Dht-포르밀
C26H32N6O3, 476 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.12(s,3H,CH3(Aib)); 1.32(s,3H,CH3(Aib));1.73(m,1H,CH2); 2.01(m,1H,CH2); 2.9(m,1H); 3.03(m,1H); 3.13(m,2H); 3.54(m,1H); 4.47(m,1H,CHα); 5.10 및 5.52(2m,1H,CHα'); 6.71-8.83(m,16H,5H(Trp), 4H(Dht), 3NH(아미드),NH 및 NH2(아민),포르밀); 10.7(m,1H,N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 477.46[M+H]+499.42[M+Na]+; 953.51[2M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=9.40분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 49H-Aib-(D)-3-(R/S)Dht-g-(D)-Trp-포르밀
C26H32N6O3, 476 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.58(s,3H,CH3(Aib)); 1.85(m,1H,CH2); 2.2(m, 1H,CH2); 3.1(d,2H); 3.35(m,2H); 3.56(m,1H); 3.7(m,1H); 4.5(m,1H,CHα); 5.33 및 5.71(2m,1H,CHα'); 6.88-8.91(m,16H,5H(Trp),4H(Dht),3NH(아미드),NH 및 NH2(아민),포르밀); 10.92 및 10.97(2s,1H,N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 477.33[M+I]+499.42[M+Na]+; 953.51[2M+H]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1%TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=10.35분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 50N-Me-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3(R/S)Dht-아세틸
C28H36N6O3, 504 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.42(s,3H,CH3(Aib)); 1.63(s,3H,CH3(Aib)); 2.72(m,3H,아세틸); 2.4(m,2H,CH2); 2.5(m,3H,NCH3); 3.2-3.5(m,4H); 3.85(m,1H); 4.85(m,1H,CHα); 5.76(m,1H,CHα'); 7.04-8.86(m,14H,5H(Trp),4H(Dht),3NH(아미드), 2NH(아민)); 11.02(2s,1H,N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 505.31[M+H]+; 527.70[M+Na]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=10.20분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 51N-Me-Aib-(D)-3(R/S)Dht-g-(D)-Trp-아세틸
C28H36N6O3, 504 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.58(s,6H,CH3(Aib)); 1.81(s,3H,아세틸); 1.98 (m,1H,CH2); 2.24(m,1H,CH3); 2.54(m,1H,NCH3); 3.08(d,2H); 3.31(m,2H); 3.4(m,1H); 3.59(m,1H); 3.71(m,1H); 4.52(m,1H,CHα'); 5.61(m,1H,CHα'); 6.9-8.92(m,14H, 5H(Trp),4H(Dht),3NH(아미드),2NH(아민)); 10.88(s,1H,N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 505.43[M+H]+; 527.52[M+Na]+.
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=11분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 52N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-포르밀
C28H36N6O3, 502 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.2(s,3H,CH3(Aib)); 1.39(s,3H,CH3(Aib)); 2.29(m,3H,NCH3); 2.99-3.33(m,4H,2(CH2)β); 4.68(m,1H,CHα); 5.3 및 5.69(m,1H,CHα'); 6.97-7.72(m,10H,2인돌); 7.97(2s,1H,포르밀); 8.2-9.47(m,3H,3NH(아미드)); 10.85(m,2H,2NH(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 503.45[M+H]+.
분석 HPLC (Symmetry shield 3.5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 15분간 0 내지 100% ACN), tr=6.63분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 53N(Me)2-Aib-(D)-Trp-D-gTrp-아세틸
C29H36N6O3, 516 g.mol-1
1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ1.22(s,3H,CH3(Aib)); 1.4(s,3H,CH3(Aib)); 1.8 (s,3H,아세틸); 2.28(m,3H,NCH3); 2.96-3.22(m,4H,2(CH2)β); 4.7(m,1H,(CH)α); 5.60(m,1H,(CH)α'); 6.98-7.75(m,10H,2인돌); 8.2-9.47(m,3H,3NH(아미드)); 10.84 (m,2H,2NH(인돌)).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 517.34[M+H]+.
분석 HPLC (대칭형 쉴드 3.5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 15분간 0 내지 100% ACN), tr=7.07분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 54H-Ace3-(D)-Trp-(D)-gTrp-포르밀
C26H28N6O3, 472 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.11 및 1.5 (2m,4H,2CH3(Ace3)); 2.91-3.12(m, 4H,2(CH2)β); 4.6(m,1H,CHα); 5.3 및 5.7(2m,1H,CHα'); 6.97-7.17(m,6H,인돌);7.32(m,2H,인돌); 7.62-7.72(m,2H,인돌); 7.97(2s,1H,포르밀); 8.27-8.92(m,5H,3NH (아미드) 및 NH2(아민)); 10.80-10.90(4s,2H,2N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 473.22[M+H]+; 495.15[M+Na]+945.47[2M+H]+; 967.32[M+Na]+
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=14.20분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 55H-Ace5-(D)-Trp-(D)-gTrp-포르밀
C26H28N6O3, 472 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.51 및 2.31 (m,8H,4CH2(Ace5)); 2.97-3.18(m,4H,2(CH2)β); 4.64(m,1H,CHα); 5.31 및 5.69(2m,1H,CHα'); 6.96-7.34(m,8H,인돌); 7.62-7.74(m,2H,인돌); 7.96(m,3H,포르밀 및 NH2(아민)); 8.48-8.96(m,3H, 3NH(아미드));10.80-10.90(4s,2H,2N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 501.31[M+H]+; 523.42[M+Na]+; 101.37[2M+H]+
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1%TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=15.35분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 56H-Ace6-(D)-Trp-(D)-gTrp-포르밀
C26H28N6O3, 472 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.29-1.57 (m,8H,4CH2(Ace6)); 1.89 및 2.04 (2m,2H,CH2(Ace6)); 2.95-3.17(m,4H,2(CH2)β); 4.61(m,1H,CHα); 5.3 및 5.68(2m, 1H,CHα'); 6.95-7.21(m,6H,인돌); 7.32(m,2H,인돌); 7.6(m,2H,인돌); 7.74(m,2H,인돌); 7.96(m,3H,포르밀 및 NH2(아민)); 8.18-8.67(m,5H,3NH(아미드));10.77-10.89 (4s,2H,2N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 515.11[M+H]+
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=15.9분, 97%. 동결건조 화합물.
실시예 57H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-포르밀
C26H28N6O3, 530 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ0(m,1H,Dpg); 0.40(m,3H,Dpg); 0.70(m,4H,Dpg); 1.01-1.51(m,5H,Dpg); 1.76(m,1H,Dpg); 2.82-2.95(m,4H,2(CH2)β); 4.59(m, 1H,CHα); 5.3 및 5.54(2m,1H,CHα'); 6.81-7.09(m,6H,인돌); 7.19(m,2H,인돌); 7.48 (m,1H,인돌); 7.6-7.68(m,5H,1H(인돌),포르밀 및 NH2(아민)); 7.83-8.82(m,3H,3NH(아미드));10.69 및 10.76(2m,2H,2N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 531.24[M+I]+
분석 HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 50분간 0 내지 100% ACN), tr=15.35분, 98%. 동결건조 화합물.
실시예 58H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
C26H25N7O3, 517 g.mol-1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ0.94(t,3H,NHCH2CH3); 1.01(s,3H,CH3(Aib)); 1.08(s,3H,CH3(Aib)); 1.8(1s,2H,NH2); 2.95-3.15(m,6H,2(CH2)β및 NHCH2CH3); 4.43(m,1H,CHα); 5.39(m,1H,CHα'); 6.02(m,1H); 6.22(m,1H); 6.9-7.56(m,10H, 인돌); 8(m,1H); 8.31(m,1H); 10.77 및 10.79(2s,2H,2N1H).
질량 스펙트럼(전자분사), m/z 518.4[M+H]+; 540.3[M+Na]+.
분석 HPLC (대칭형 쉴드 3.5μ C18 100A, 1㎖/분, 214nm, 용리액: H2O/ACN 0.1% TFA, 구배: 15분간 0 내지 100% ACN), tr=7.12분, 99%. 동결건조 화합물.
실시예 59N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
실시예 60H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-포르밀
실시예 61H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-포르밀
실시예 62H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-아세틸
실시예 63어린 랫트에서의 신규 성장 호르몬 분비촉진제의 성장 호르몬 분비 활성 측정 방법
동물
체중이 약 25g인 생후 10일된 숫컷 랫트(Sprague Dawley rat)들을 사용하였다.
새끼 랫트들을 생후 5일째에 받아서 제어된 조건 (22±2℃, 65% 상대습도, 및 06.00 내지 20.00 시간의 인공 조명)에서 사육하였다. 표준화된 건조 사료와 물을 마음대로 먹도록 하였다.
실험 방법
실험하기 1시간 전에 새끼 랫트들을 각각의 우리에서 꺼내어 8마리가 1그룹이 되도록 무작위적으로 분류하였다.
새끼 랫트들에게 100㎕의 용매 (DMSO, 생리 식염수 중의 최종 희석농도1:300), 헥사렐린 (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, 참고 약물로 사용함) 또는 신규 화합물(300㎍/㎏)을 급격하게 피하 주사하여 15분후 참수하여 사망시켰다.
몸통의 혈액을 수거하고 즉시 원심분리하였다: 혈장내 GH 농도 측정을 위한 분석을 실시하기 전까지 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다.
미국의 내셔날 인스티튜트 오브 핼쓰의 NIDDK(National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases)에서 제공한 물질을 이용하여 혈장내 성장 호르몬 농도를 RIA에 의해 측정하였다.
측정값을 NIDDK-rat-GH-RP-2 표준물질 (역가 2IU/㎎)에 대하여 ng/혈장 1㎖로 표현하였다.
측정가능한 랫트 GH 최소값은 약 1.0ng/㎖이었으며, 분석 변이값은 약 6%였다.
여러번의 테스트에 의해 얻어진 결과를 랫트에서의 생체내 활성으로 결정하였으며, 하기 표 1 내지 10에 나타내었다.
또한, 개에서의 경시 독립적인 경구 활성(1㎎/㎏; per os)를 실시예 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO)에 대하여 산출하였다. 체중이 10-15㎏인 10살 이상의 잘 훈련된 암,수 비글을 사용하였다. 비글에게 통상의 건조식을 물과 함께 마음껏 먹이고 7시부터 12시간 조명 / 12시간 암실 처방을 실시하였다. 전날 16시부터 굶긴 개에게 화합물을 경구 투여하였다.
투여하기 20분 전, 투여시, 및 투여하고나서 15분, 30분, 60분, 90분, 120분및 180분 후에 각각 혈액 샘플을 채취하였다. 결과를 표 11에 나타내었다.
SEM = 표준 편차
AUC = 곡선하 면적

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물
    식중, *는 키랄 탄소 원자인 경우 탄소가 R 또는 S 배열을 갖는다는 것을 의미하며, R1및 R3중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 하기 화학식 Ⅱ의 기이며,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기, 이릴기, 헤테로싸이클기, 싸이클로알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로싸이클기, (CH2)n-싸이클로알킬기, 메틸설포닐기, 페닐설포닐기, C(O)R8기 또는 하기 화학식 Ⅲ 내지 Ⅷ중 하나의 기이고:
    R4는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4-알킬기이며, R5는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기,(CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로싸이클기, (CH2)n-싸이클로알킬기 또는 아미노기이고, R6및 R7는 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄또는 분지쇄의 C1-C4알킬기이며, R8는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기이고, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기이며, m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소이고 R3가 화학식 II의 기이며 m이 0인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 선형 또는 분지쇄형 C1-C4알킬기가 메틸이고, 선형 또는 분지쇄형 C1-C6알킬기가 메틸, 에틸 또는 i-부틸이며, 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 싸이클로알킬이 싸이클로헥실이며, 헤테로싸이클기가 4-피페리디닐 또는 3-피롤릴기인 화합물.
  4. 하기 화학식의 화합물.
  5. 하기 화학식의 화합물.
  6. 하기 화학식의 화합물.
  7. 제1항 기재의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 추가의 성장 호르몬 분비 촉진제를 더 포함하는 조성물.
  10. 제1항 기재의 화합물을 치료 유효량만큼 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 혈장내 성장 호르몬 농도를 상승시키는 방법.
  11. 제1항 기재의 화합물을 치료 유효량만큼 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 성장 호르몬 분비 결핍 치료방법.
  12. 제1항 기재의 화합물을 치료 유효량만큼 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 어린이의 발육 부진 치료방법.
  13. 제1항 기재의 화합물을 치료 유효량만큼 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 성장 호르몬 분비 결핍과 관련된 대사장애의 치료방법.
  14. 제1항 기재의 화합물을 치료 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 상처 치료, 수술후 회복 또는 쇠약증 회복을 촉진하는 방법.
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