BR0111591B1 - Composto, composição farmacêutica, e, usos de um composto - Google Patents

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Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USOS DE UM COMPOSTO” CAMPO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a compostos, que são úteis para a administração a um mamífero elevando assim, o nível de plasma do hormônio de crescimento.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO (a) Descrição da Técnica Anterior O hormônio de crescimento (GH) ou somatotropina, secretado pela glândula pituitária constitui uma família de hormônios cuja atividade biológica é fundamental para o crescimento linear de um organismo jovem mas também para a manutenção da integridade em seu estado adulto. O GFI atua direta ou indiretamente nos órgãos periféricos pela estimulação da síntese dos fatores de crescimento (fator de crescimento semelhante à insulina-I ou IGF-I) ou de seus receptores, (fator de crescimento epidérmico ou EGF). A ação direta do GH é do tipo referido como anti-insulínico, que favorece a lipólise no nível dos tecidos adiposos. Através de sua ação na síntese e na secreção de IGF-I (somatomedina C), o GH estimula o desenvolvimento da cartilagem e dos ossos (crescimento estrutural), a síntese da proteína e a proliferação celular em órgãos periféricos múltiplos, incluindo os músculos e a pele. Através de sua atividade, o GH participa nos adultos, na manutenção de um estado de anabolismo de proteína e desempenha um papel primário no fenômeno da regeneração do tecido após um trauma. A diminuição da secreção de GH com a idade, demonstrou em seres humanos e animais, favorecer uma mudança metabólica com respeito ao catabolismo que inicia ou participa do envelhecimento de um organismo. A perda da massa muscular, o acúmulo de tecidos adiposos, a desmineralização óssea, a perda da capacidade da regeneração de tecido após ferimento, que são observados na idade madura, se correlacionam com a diminuição na secreção do GH.
Desta maneira, o GH é um agente anabólico fisiológico absolutamente necessário par ao crescimento linear da criança e que controla o metabolismo de proteína em adultos. A secreção do hormônio de crescimento (GH) é regulada por dois peptídeos hipotalâmicos: o hormônio que libera GH (GHRH), que exerce efeito estimulador na liberação de GH e a somatostatina que apresenta uma influência inibidora. Nos últimos poucos anos, diversos pesquisadores demonstraram que a secreção de GH também pode ser estimulada por oligopeptídeos sintéticos denominados peptídeos que liberam GH (GHRP), tais como hexarelina e vários análogos de hexarelina (Ghigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445 a 460, 1997). Estes compostos agem através de um mecanismo que é distinto daquele do GHRH (C. Y. Bowers, in “Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues“, Eds. B. Bercu e RR Walker, Pg. 9 a 28, Springer-Verlag, New York 1996) e pela interação com receptores específicos localizados no hipotálamo e na glândula pituitária ((a) G.
Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99 a 106, 1998; (b) G.
Muccioli, “Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans”, Abstracts N
European Congress of Endocrinology, Sevilla, Espanha, 1998).
Recentemente foi demonstrado que os receptores de GHRP estão presentes não apenas o sistema hipotálamo-pituitária mas também em vários tecidos humanos não associados geralmente com a liberação de GH (G. Muccioli et al., ver acima (a)).
Os GHRPs e seus antagonistas são descritos, por exemplo, nas seguintes publicações; C. Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, “Growth Hormone Releasing Peptides”, ibidem, 1996, pg. 85 a 102; R. Deghenghi et al., “Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone“, J. Ped. End.
Metab., 8, pg. 311 a 313, 1996; R. Deghenghi, “The Development of Impervious Peptides as Secretagogues of Growth Hormone“, Acta Paediatr.
Suppl., 423, pg. 85 a 87, 1997; K. Veeraraganavan et al., “ Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary e Hypotalamic Membranes”, Life Sei., 50, Pg. 1149 a 1155, 1992; e T. C.
Somers et al., “Low Molecular Weight Peptidomimetic Secretagogues of Growth Hormone, WO 96/15148 (23 de maio de 1996). O GH humano foi produzido pela engenharia genética por cerca de dez anos. Até mais recentemente, os usos de GH estiveram envolvidos com o atraso do crescimento em criança e agora os usos de GB em adultos são estudados. Os usos farmacológicos de GH, GHRPs e de secretagogos do hormônio de crescimento podem ser classificados nas seguintes três categorias principais. (b) Crescimento de Crianças Os tratamentos com hormônio de crescimento humano recombinante mostrou estimular o crescimento em crianças com nanismo pituitário, insuficiências renais, síndrome de Tumer e baixa estatura. O GH recombinante humano é presentemente comercializado na Europa e nos Estados Unidos contra o retardo do crescimento de crianças causado pela deficiência de GH e contra a insuficiência renal em crianças. Os outros usos estão sob pesquisas de ensaios clínicos. (c) Tratamento de Período Longo para Pacientes Adultos e idosos Uma diminuição na secreção de GH causa mudanças na composição do corpo durante o envelhecimento. Estudos preliminares do tratamento de um ano com GH recombinante humano relataram um aumento na massa muscular e na espessura da pele, uma diminuição na massa gordurosa com um leve aumento na densidade óssea em uma população de pacientes envelhecidos. Com respeito à osteoporose, estudos recentes sugeriram que o Gh recombinante não aumenta a mineralização óssea mas é sugerido que este pode prevenir a desmineralização óssea em mulheres na pós-menopausa. São correntemente encaminhados para demonstrar esta teoria. (d) Tratamento de período curto em pacientes adultos e idosos Em estudos pré-clínicos e clínicos, o hormônio de crescimento mostrou estimular o anabolismo de proteína e na cura de casos de queimadura, AIDS e câncer, na cura de ferimentos e dos ossos. O GH, os GHRPs e os secretagogos do hormônio de crescimento também são pretendidos para os usos veterinários farmacológicos. O GH, os GHRPs e os secretagogos do hormônio de crescimento estimulam o crescimento em porcos durante seu período de engorda favorecendo a deposição de tecidos musculares em vez de tecidos adiposos e aumenta a produção de leite em vacas e isto sem efeitos colaterais indesejados que devem comprometer a saúde dos animais e sem qualquer resíduo na carne ou no leite sendo produzido. A somatotropina bovina (BST) é presentemente comercializada nos Estados Unidos. A maioria dos estudos clínicos presentemente empreendidos foram conduzidos com o GH recombinante. Os GHRPs e os secretagogos do hormônio de crescimento são considerados como um produto de segunda geração destinado a substituir, no futuro próximo os usos de GH na maioria dos casos. Conseqüentemente, o uso de GHRPs e de secretagogos do hormônio de crescimento apresenta diversas vantagens sobre o uso de GH por si.
Portanto, existe uma necessidade, quanto a compostos que, quando administrados a um mamífero, agem como secretagogos do hormônio de crescimento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos compostos que agem como secretagogos do hormônio de crescimento e, no geral, a um método para elevar o nível de plasma de hormônio de crescimento em um mamífero pela administração a este de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção. A invenção também diz respeito a métodos para o tratamento de deficiência de secreção do hormônio de crescimento, para promover a cura de ferimentos, recuperação de cirurgia ou recuperação de doenças debilitantes, administrando-se a um mamífero um destes compostos em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS
Nesta descrição, as seguintes abreviações são usadas: D é o dextro enanciômero, GH é o hormônio de crescimento, Boc é terc-butiloxicarbonila, Z é benziloxicarbonila, N-Me é N-metila, Pip é 4-amino-piperidina-4-carboxilato, Inip é isonipecotila, isto é, piperidino-4-carboxilato, Aib é α-amino isobutirila, Nal é P-naftilalanina, Mrp é 2-Metil-Trp, e Ala, Lys, Phe, Trp; His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Vai e Gin são os amino ácidos alanina, lisina, fenilalanina, triptofano, histidina, treonina, cisteína, tirosina, leucina, glicina, serina, prolina, ácido glutâmico, arginina, valina e glutamina, respectivamente. Além disso gTrp é um grupo da fórmula e gMrp um grupo da fórmula em que * significa um átomo de carbono que, quando um átomo de carbono quiral, tem uma configuração R ou S. Os compostos da invenção são da fórmula geral I: (I) em que * significa um átomo de carbono que, quando um átomo de carbono quiral, tem uma configuração R ou S, um de R e de R é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo da fórmula II (Π) R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C]-C6 linear ou ramificado, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila; um grupo (CH2)n-arila, um grupo (CH2)n-heterocíclico, um grupo (CH2)n-cicloalquila, o um grupo metilsulfonila, um grupo fenilsulfonila, um grupo C(0)R ou um grupo de acordo com uma ou com as fórmulas de III a VIII abaixo: (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, um grupo (CH2)n-arila, um grupo (CH2)n-heterociclo, um grupo (CH2)n-cicloalquila ou um grupo amino, R e R são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, R8 é um grupo alquila CrC6 linear ou ramificado, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 são independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC4 linear ou ramificado, m é 0, 1 ou 2 e n é 1 ou 2.
Uma forma de realização preferida da invenção são os compostos em que R2 é hidrogênio, R3 é um grupo da fórmula H e m é 0.
Particularmente preferidos são os compostos, em que a alquila C1-C4 linear ou ramificada é metila, a alquila Ci-C6 linear ou ramificada é metila, etila ou i-butila, arila é fenila ou naftila, cicloalquila é ciclo-hexila e o grupo heterocíclico é um grupo 4-piperidinila ou 3-pirrolila.
Os compostos especialmente preferidos da invenção incluem os seguintes: H-Aib-D-Tip-D-gTrp-CHO: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3: N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3: De acordo com a presente invenção, foi observado que os compostos da invenção são úteis para elevar o nível de plasma do hormônio de crescimento em um mamífero. Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da deficiência da secreção do hormônio de crescimento, retardo de crescimento em crianças e distúrbios metabólicos associados com a deficiência da secreção do hormônio de crescimento, em particularmente em pacientes idosos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos também podem ser usados, se desejado. Tais sais incluem sais de adição orgânicos ou inorgânicos, tais como os sais de cloridreto, bromidreto, fosfato, sulfato, acetato, succinato, ascorbato, tartarato, gluconato, benzoato, maleato, fumarato, estearato ou pamoato.
As composições farmacêuticas da invenção são úteis para elevar o nível de plasma do hormônio de crescimento em um mamífero, incluindo um ser humano, bem como para o tratamento da deficiência da secreção do hormônio de crescimento, retardo do crescimento em crianças e distúrbios metabólicos associados com a deficiência da secreção do hormônio de crescimento, em particular, em pacientes idosos. Tais composições farmacêuticas podem compreender um composto de acordo com a presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável ou combinações de compostos de acordo com a presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em mistura com um veículo, excipiente, veículo, diluente, matriz ou revestimento de liberação demorada.
Os exemplos de tais veículos, excipientes, veículos e diluentes, podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, A. R.
Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
As composições farmacêuticas da invenção podem compreender um secretagogo do hormônio de crescimento adicional. Os exemplos de secretagogos do hormônio de crescimento adicionais adequados são Ghrelin (conforme. M. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656 a 660), GHRP-1, GHRP-2 e GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(0-n-octanoíl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val- Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg GHRP-1: Ala-His-D-li-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-2: D-Ala-D-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 Qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados pela pessoa habilitada na técnica para fornecer medicamentos que são adequados para as vias parenteral, bucal, retal, vaginal, transdérmica, pulmonar ou oral de administração. O tipo da formulação do medicamento contendo o composto pode ser selecionado de acordo com a razão desejada de liberação. Por exemplo, se os compostos devem ser liberados rapidamente, a via nasal ou intravenosa é preferida.
Os medicamentos podem ser administrados aos mamíferos, incluindo seres humanos, em uma dose terapeuticamente eficaz que pode ser facilmente determinada por uma pessoa habilitada na técnica e que pode variar de acordo com a espécie, idade, sexo e peso do paciente tratado ou indivíduo bem como a via de administração. O nível exato pode ser facilmente determinado de maneira empírica.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram a eficácia da maioria dos compostos preferidos usados no tratamento desta invenção.
EXEMPLO 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Síntese total (as porcentagens representam os rendimento obtidos na síntese como descrito abaixo: Z-D-Trp-NH? Z-D-Trp-OH (8,9 g; 26 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido em DME (25 ml) e colocado em um banho de água gelada a 0o C. NMM (3,5 ml; 1,2 equivalente), IBCF (4,1 ml; 1,2 equivalente) e solução de amônia a 28 % (8,9 ml; 5 equivalentes) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi diluída com água (100 ml) e o produto Z-D-Trp-NH2 precipitou-se. Este foi filtrado e secado a vácuo para produzir 8,58 g de um sólido branco.
Rendimento = 98 %. C19H19N303, 337 g.mol"1.
Rf = 0,46 {Clorofórmio/Metanol/ Ácido acético (180/10/5)}. Ή RMN (250 Μ HZ, DMSO-d6): δ 2,9 (dd, 1H, Hp, Jpp> = 14,5 Hz; JPct = 9,8 Hz); 3,1 (dd, 1H, HP’, Jp-a = 14,5 Hz; Jp>a = 4,3 Hz); 4,2 (sextupleto, 1H, Ha); 4,95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6,9 - 7,4 (m, 11H); 7,5 (s, 1H, H2); 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 10,8 (s, ΙΗ,ΝΉ).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH9 Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8,9 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido em DMF (100 ml). HC1 a 36 % (845 μΐ; 1,1 equivalente), água (2 ml) e paládio em carvão ativado (95 mg, 0,1 equivalente) foram adicionados à mistura agitada. A solução foi borbulhada sob hidrogênio por 24 horas.
Quando a reação completou-se, o paládio foi filtrado em celite. O solvente foi removido a vácuo para produzir HC1, H-D-Trp-NH2 como um óleo incolor.
Em 10 ml de DMF, HC1, H-D-Trp-NH2 (8,9 mmoles; 1 equivalente), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 equivalente), NMM (2,26 ml; 2,1 equivalente) e BOP (4,33 g; 1,1 equivalente) foram adicionados sucessivamente. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir 4,35 g de Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 como um sólido branco.
Rendimento = 85 %. C27H31N504,489 g.mol'1.
Rf = 0,48 {Clorofórmio/Metanol/Ácido acético (85/10/5)}. *H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,36 (m, 4H, 2 (CH2)P; 4,14 (m, 1H, CHa); 4,52 (m, 1H, CH*-); 6,83 - 7,84 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH2, NH (uretano) e NH (amida)); 10,82 (d, 1H, J = 2 Hz, N1!!); 10,85 (d, 1H, J = 2Hz,N1H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH7 Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6,13 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido em acetonitrila (25 ml). A esta solução, bicarbonato de di-terc-butila (3,4 g; 2,5 equivalentes) e 4-dimetilaminopiridina (150 mg; 0,2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano {5/5} para produzir 2,53 g de Boc-D-(N‘Boc)Trp-D-(N’Boc)Trp-NH2 como um sólido branco.
Rendimento = 60 %. C37H47N5O8, 689 g.mol Rf = 0,23 (acetato de etila/hexano (5/5)}. ‘H RMN (200 MH2, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,4 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,2 (m, 1H, CHa>); 4,6 (m, 1H, CHa); 7,06 - 8 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH (uretano), NH e NH2 (amidas)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-^BoclTrp-D-grN^oclTrp-H
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-(N,Boc)Trp-NH2 (3 g; 4,3 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido na mistura de DMF/água (18 ml/7 ml). Depois, piridina (772 μΐ; 2,2 equivalentes) e Bis(Trifluoroacetóxi)IodoBenzeno (2,1 g; 1,1 equivalente) foram adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo.
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N,Boc)Trp-H foi imediatamente usado para a reação de formilação seguinte.
Rf = 0,14 { acetato de etila/hexano (7/3)}. C36H47N5O7, 661 g.mol . >H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2 Boc); 2,13 (s, 2H, NH2 (amina)); 3,1 - 2,8 (m, 4H, 2 (CH2)P; 4,2 (m, 1H, CHa>); 4,85 (m, 1H, CHa); 6,9 - 8 (m, 12H, 2 indóis (10H), NH (uretano), NH (amida)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-nsPBoc^Trp-D- gfN^BociTrp-CHO
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N‘Boc)Trp-H (4,3 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido em DMF (20 ml). Depois, a N,N-diisopropiletil- amina (815 μΐ; 1,1 equivalente) e o 2,4,5-triclorofenilformiato (1,08 g; 1,1 equivalente) foram adicionados. Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano {5/5} para produzir 2,07 g de Boc-D- (N1Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-CHO como um sólido branco.
Rendimento = 10%. C37H47N5O8, 689 g.mol'1.
Rf = 0,27 {acetato de etila/hexano {5/5)}. ]H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,1 (m, 4H, 2 (C H2)p); 4,25 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,39 (m, 0,4H, (CH)“b); 5,72 (m, 0,6H, (CH)a A); 6,95 - 8,55 (m, 14H, 2 indóis (10H), NH (uretano), 2 NH (amidas), CHO (formila)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 690 [M+H)+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-^Boc^rp-D-g^BocyTrp-CHO (1,98 g; 2,9 mmoles; 1 equivalente) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (16 ml), anisol (2 ml) e tioanisol (2 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, 0 resíduo foi agitado com éter e o TF A, H-D-Trp- D-gTrp-CHO precipitado foi filtrado. TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 mmoles; 1 equivalente), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 equivalente), NMM (2,4 ml; 4,2 equivalentes) e BOP (1,53 g; 1,2 equivalente) foram sucessivamente adicionados em 10 ml de DMF. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (200 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila para produzir 1,16 g de Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO como um sólido branco.
Rendimento = 70 %. 03,Η38Ν6Ο5, 574 g.mor1.
Rf = 0,26 {Clorofórmio/Metanol/ Ácido acético (180/10/5)). !H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,21 (s, 6H, 2 CH3(Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98 - 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,47 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a B); 5,7 (m, 0,6H, (CH)a’,A); 6,95 - 8,37 (m, 15H, 2 indóis (10 H), 3 NH (amidas), 1 NH (uretano), CHO (formila)); 10,89 (m, 2H, 2 NJH (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]\ 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO precipitado foi filtrado. O TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO do produto foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18,40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
Rendimento = 52 %. C26H3oN603, 474 g.mol'1. *H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) + correlação lU/lU: δ 1,21 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,43 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH2)P); 3,1 (m, 2H, (CH2)P0; 4,62 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,32 (q, 0,4H, (CH)a’B); 5,71 (q, 0,6H, (CH)a’A); 7,3 (m, 4H, H5 e H6 (2 indóis)); 7,06 - 7,2 (4d, 2H, H2A et H2B (2 indóis)); 7,3 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis)); 7,6 - 7,8 (4d, 2H, H4A e H4B ou H7A et H7B); 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) e CHO (Formila)); 8,2 (d, 0,4H, NHiB (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHa&b); 8,5 (d, 0,6H, NHiA (diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,8 (s, 0,6H, νΉ,α (indol)); 10,82 (s, 0,4H, (indol)); 10,86 (s, 0,6H, N'H2a (indol)); 10,91 (s, 0,4H, Ν'Η^ (indol)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 475 [M+H]+, 949 [2M+H]+.
As sínteses análogas foram realizadas para os seguintes compostos: EXEMPLO 2: H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO C28H34N603, 502 g.mol'1.
!H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) + correlação WH: δ 1,19 (s, 2H, (CH3)iA (Aib)); 1,23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2,33 - 2,35 (4s, 6H, 2 CH3 (indóis)); 2,93 (m, 2H, (CH2)P); 3,02 (m, 2H, (CH2)P); 4,65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4,71 (m, 0,4H, (CH)aB); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a’e); 5,6 (m, 0,6H, (CH)cc’A); 6,95 (m, 4H, H5 e H6 (2 indóis)); 7,19 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis)); 7,6 (m, 2H, H4 ou H7 (2 indóis));
7,9 (s, 1H, CHO (Formila)); 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NHiB (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA & B); 8,35 (m, 0,6H, NH!A (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH2a (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, Ν!Η1Α (indol)); 10,71 (s, 0,4H, N‘H1b (indol)); 10,80 (s, 0,6H, NK (indol)); 10,92 (s, 0,4H, Ν'Η^ (indol)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 503,1 [M+H]+.
EXEMPLO 3: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 equivalentes) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e esfriado a 0o C. Depois, a diciclo-hexilcarbodiimida (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 equivalente) foi adicionada. A mistura, depois da filtração de DCU, foi adicionada a uma solução contendo TF A, H-D-Trp-D-gTrp-CFlO (0,58 mmol; 1 equivalente) e trietilamina (267 μΐ; 3,3 equivalentes) em cloreto de metileno (5 ml). A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e interrompida depois de 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/metanol {9/1} para produzir 180 mg (53 %) de Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO como uma espuma branca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TF A, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp- CHO precipitado foi filtrado. O TF A, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO do produto (39 mg; 15 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C27H32N6O3,488 g.mol \ ln RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,26 (s, 3H, NCH3); 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,66 (m, 1H, (CH)a);
5,32 et 5,7 (m, 1H, (CH)a·); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indóis); 8 (m, 1H, CHO (formila)); 8,2 - 9 (m, 4H, 3 NH (amidas) et NH (amina)); 10,87 (m, 2H, 2 N!H (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 489,29 [M+H]+. EXEMPLO 4: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N1Boc)Trp-H (0,72 mmol; 1 equivalente) foi dissolvido em DMF (20 ml). Depois, N,N-diisopropil- etilamina (259 ml; 2,1 equivalentes) e anidrido acético (749 ml; 1,1 equivalente) foram adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (100 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano para produzir 370 mg (73 %) de Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N‘Boc)Trp-C(0)CH3 como um sólido branco.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(0)CH3 (350 mg; 0,5 mmol; 1 equivalente) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TF A, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 precipitado foi filtrado.
Em 10 ml de DMF, TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,5 mmol; 1 equivalente), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 rnmol; 1,2 equivalente), NMM (230 μΐ; 4,2 equivalentes) e BOP (265 mg; 1,2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila para produzir 249 mg (85 %) de Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 como uma espuma branca.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (249 mg; 0,42 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3 precipitado foi filtrado. O TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 do produto (80 mg; 23 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C27H32N603,488 g.mol \ Ή RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, C(0)CH3); 3,06, (m, 4H, 2 (CH2)P; 4,6 (m, 1H, (CH)a); 5,6 (m, 1H, (CH)a.); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indóis); 7,99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,2 - 8,6 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,83 (s, 2H, 2 Ν*Η (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 489,32 [M+H]+. EXEMPLO 5: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmoles; 4 equivalente) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e esfriado a 0o C. Depois, a diciclo-hexilcarbodiimida (520 mg; 2,52 mmoles; 2 equivalentes) foi adicionada. A mistura, depois da filtração de DCU, foi adicionada a uma solução contendo TF A, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (940 mg; 1,26 mmol; 1 equivalente) e trietilamina (580 ml; 3,3 equivalentes) em cloreto de metileno (5 ml). A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e interrompida depois de 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (100 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/metanol {9/1} para produzir 530 mg (70 %) de Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 como uma espuma branca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (530 mg; 0,88 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TF A, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3 precipitado foi filtrado. O TF A, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 do produto (220 mg; 30 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C26H34Nô03, 502 g.mol \ ]H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,78 (s, 3H, C(0)CH3); 2,23 (s, 3H, NCH3); 3,15 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, 1H, (CH)a); 5,55 (m, 1H, (CH)«.); 6,9 - 7,9 (m, 10H, 2 indóis); 8,2 - 8.8 (s, 4H, NH (amina) et 3 NH (amidas)); 10,8 (s, 2H, 2 N]H (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 503,19 [M+H]+ EXEMPLO 6: Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
Em 5 ml de DMF, TF A, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0,31 mmol; 1 equivalente), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0,38 mmol; 1,2 equivalente), NMM (145 μΐ; 4,2 equivalentes) e BOP (167 mg; 0,38 mmol; 1.2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 15 minutos, a reação foi concluída. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp- CHO como uma espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,31 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e TF A, Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO foi filtrado. O TF A, Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO do produto (127 mg; 42 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C28H33N7O3, 515 g.mol'1. ‘H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3,1 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4,68 (m, 1H, (CH)a); 5,3 et 5,73 (2m, 1H, (CHa); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indóis); 7,98 (2s, 1H, CHO (formila)); 8.2 - 9,2 (m, 6H, NH2 et NH (Pip) et 3 NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2 ΝΉ (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 516,37 [M+H]+, 538,27 [M+Na]+. EXEMPLO 7: Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 Em 5 ml de DMF, TF A, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (218 mg, 0,29 mmol; 1 equivalente), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0,35 mmol; 1,2 equivalente), NMM (135 μΐ; 4,2 equivalentes) e BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1.2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 15 minutos, a reação foi concluída. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D- gTrp-C(0)CH3 como uma espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,29 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) e tioanisol (1 ml) por 30 minutos a 0o C. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o TF A, H-Pip-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3 precipitado foi filtrado. O TF A, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 do produto (135 mg; 47 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C29H35N703, 529 g.mol'1. !H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1,79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1,81 (s, 3H, C(0)CH3); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3,1 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4,7 (m, 1H, (CH) a); 5,6 (m, 1H, (CH) a.); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indóis); 8,2 - 9 (m, 6H, NH2 et NH (Pip) et 3 NH (amidas)); 10,85 (m, 2H, 2 ΝΉ (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 530,39 [M+H]+, 552,41 [M+Na]+.
EXEMPLO 8: Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
Em 5 ml de DMF, TF A, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg, 4,1 mmoles; 1 equivalente), Fmoc-Isonipecotic-OH (144 mg; 4,1 mmoles; 1,2 equivalentes), NMM (158 μΐ; 4,2 equivalentes) e BOP (181 mg; 4,1 mmoles; 1.2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 15 minutos, a reação foi concluída. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir Fmoc-Isonipecotil- D-TTp-D-gTrp-CHO como uma espuma.
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO (4,1 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de DMF (8 ml) e piperidina (2 ml) e deixada em repouso por 30 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO precipitado foi filtrado. O Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO do produto (81 mg; 28 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C28H32N603, 500 g.mol'1. lH RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2,4 (m, 1H, CH (Pip)); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4,6 (m, 1H, (CH) «);
5,3 et 5,7 (2m, 1H, (CH) a·); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indóis); 7,97 (2s, 1H, CHO
(formila)); 8 - 8,8 (m, 4H, NH (Pip) et 3 NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2 N‘H (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 501,36 [M+H]+. EXEMPLO 9: Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(Q)CH?
Em 5 ml de DMF, TF A, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (250 mg, 0,33 mmol; 1 equivalente), Fmoc-Isonipecotic-OH (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 equivalente), NMM (155 μΐ; 4,2 equivalentes) e BOP (178 mg; 0,4 mmol; 1,2 equivalente) foram sucessivamente adicionados. Depois de 15 minutos, a reação foi concluída. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), hidrogeno sulfato de potássio aquoso (50 ml, 1M) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir Fmoc-Isonipecotil-D-Trp- D-gTrp-C(0)CH3 como uma espuma.
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,33 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DMF (8 ml) e piperidina (2 ml) e deixada em repouso por 30 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi agitado com éter e o Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 precipitado foi filtrado. O Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 do produto (65 mg; 13 %) foi purificado pela HPLC preparativa (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A). C29H34N603, 514 g.mol \ ]H RMN (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 1,66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1,79 (s, 3H, C(0)CH3); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4,54 (m, 1H, (CH) a); 5,59 (m, 1H, (CH) „.); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indóis); 8 - 8,6 (m, 4H, NH (Pip) et 3 NH (amidas)); 10,82 (m, 2H, 2 ΝΉ (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 515,44 [M+H]+. EXEMPLOS 10-62 Os seguintes compostos foram preparados de maneiras similares: EXEMPLO 10: H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
EXEMPLO 11: H-Aib-Trp-gTrp-CHO
EXEMPLO 12: H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
EXEMPLO 13: H-Aib-(D)-Trp-gTrp-CHO
EXEMPLO 14: N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
EXEMPLO 15: N-MetILsulfonil-D-Trp-gTrp-CHO
EXEMPLO 16: N-Fenilsulfonil-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 17: N-(3-Metil-butanoil)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 EXEMPLO 18: N-(3-Metil-butanoil)-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 19: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 EXEMPLO 20: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2CH(CH3)-CH3 EXEMPLO 21: Aib-D-Trp-gTrp-COrfenila EXEMPLO 22: Aib-D-Trp-gTrp-CO-piperidin-4-ila EXEMPLO 23: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-pirrol-3-ila EXEMPLO 24: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-ciclo-hexila EXEMPLO 25: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2CH3 EXEMPLO 26: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 EXEMPLO 27: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-fenila EXEMPLO 28: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-pirrol-3-ila EXEMPLO 29: N-Me-Aib-D-Tip-gTro-CO-CH,CH,-ciclo-hexila EXEMPLO 30: Aib-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 31: N-(3-amino-3-metil-butanoil)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 EXEMPLO 32: N-Acetil-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 33: N-Acetil-D-Trp-gTrp-CO-CH3 EXEMPLO 34: N-Formila-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 35: N-Formila-D-Trp-gTrp-CO-CH3 EXEMPLO 36: N-( 1,1 -dimetil-2-amino-2-ceto-etil)-D-Trp-gTrp-CHO
EXEMPLO 37: N-(2-amino-2-metil-propil)-D-Trp-gTrp-CHO EXEMPLO 38: N-(2-amino-2-metil-propil)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 EXEMPLO 39: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-Isonipecotila EXEMPLO 40: N Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 EXEMPLO 41: H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 EXEMPLO 42: H-Aib-(D)-1 -Nal-g-(D)-1 -Nal-formila C30H32N4O3,496 g.mol'1. RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 e 1,4 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3,17 - 3,55 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,82 (m, 1H, CHoc); 5,5 e 5,82 (2m, 1H, CHa); 7,36 - 7,64 (m, 8H); 7,83 - 8 (m, 7H); 8,25 - 9,45 (m, 5H).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 497 [M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ1< C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 50 min), tr = 20,28 minutos, 99 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 43: H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formila C30H32N4O3, 496 g.mol'1. ‘H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 e 1,36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,84 - 3.3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,7 (m, 1H, CHa); 5,45 e 5,73 (2m, 1H, CHa); 7,47 - 7,51 (m, 6H); 7,76 - 8,06 (m, 11H); 8,36 - 9,11 (m, 3H).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 497 [M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 50 minutos), tr = 20,26 mm, 95 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 44: H-Aib-ÍDV 1 -Nal-(D)-gTrp-formila C28H3iN503, 485 g.mol !H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 e 1,42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)) ; 3,11 - 3.3 e 3,54 - 30,7 (m, 4H, 2 (CH2)P) ; 4,81 (m, 1H, CHa); 5,4 e 5,74 (2m, 1H, CHa>) ; 7,06 - 7,2 (m, 3H); 7,34 - 7,65 (m, 6H) ; 7,91 - 8,1 (m, 4H) ; 8,2 - 8,4 (m, 1H); 8,55 - 9,5 (m, 3H) ; 10,95 (m, 1H, N!H).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 50 minutos), tr = 17,33 mm, 92 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO_45^H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-formila C28H3iNs03, 485 g.mol \ !H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 e 1,45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,93 - 3.3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,71 (m, 1H, CHa); 5,35 e 5,7 (2m, 1H, CHa) ; 7,05 - 7,1 (m, 2H); 7,2 - 7,34 (m, 1H) ; 7,47 - 7,53 (m, 4H) ; 7,64 (m, 1H); 7,78 - 8 (m, 8H); 8,48 - 9,37 (m, 2H); 10,88 - 11,04 (m, 1H, νΉ).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % ACN em 50 minutos), tr = 17,30 minutos, 95 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 46: H-Aib-(D))-Trp-g-(D)-1 -Nal-formila C28H31N5O3, 485 g.mol'1. lH RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 e 1,41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)) ; 2,92 - 3,15 (m, 2H, (CH2)P); 3,4 - 3,6 (m, 2H, (CH2)P) ; 4,63 (m, 1H, CHa>); 5,44 e 5,79 (2m, 1H, CHa) ; 6,99 - 7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,45 - 8,1 (m, 11H); 8,34 - 9,37 (m, 3H); 10,83 (m, 1H).
Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. E1PLC analítica (Proteção de simetria 3,5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 60 % ACN em 15 minutos depois de 60 a 100 % de ACN em 3 minutos), tr = 10,00 min, 99 %.
Composto secado por congelamento. EXEMPLO 47: H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-formila C28H3iN503, 485 g.mol \ ]H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 e 1,43 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,85 - 3,3 (m, 4H, 2 (CHZ)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,37 e 5,72 (2m, 1H, CHa>); 6,97 - 7.13 (m, 3H); 7,32 (m, 1H); 7,44 - 7,54 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,86 - 8,02 (m, 7H); 8,33 - 9,4 (m, 2H); 10,82 (m, 1H, N!H). Espectrometria de massa (FAB), m/z 486 [M+H]+. HPLC analítica (Delta pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % ACN em 25 min), tr = 9,00 min, 99 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 48: H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-formila C26H32N603,476 g.mol'1. lU RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,32 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,73 (m, 1H, CH2); 2,01 (m, 1H, CH2); 2,9 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 3.13 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,47 (m, 1H, CHa); 5,10 e 5,52 (2m, 1H, CHa-); 6,71 - 8,83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas), NH e NH2 (aminas), formila); 10,7 (m, 1H, N^).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 477,46 [M+H]+ 499,42 [M+Na]+; 953,51 [2M+H]+. E1PLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % ACN em 50 minutos), tr = 9,40 min, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 49: H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-formila C26H32N603, 476 g.mol'1. RMN !H(400 MHz, DMSO-d6): 61,58 (s, 3H; CH3 (Aib)); 1,85 (m, 1H, CH2; 2,2 (m, 1H; CH2); 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 4,5 (m, 1H, CHa); 5,33 e 5,71 (2m, 1H, CHa>); 6,88 - 8,91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas), NH e NH2 (aminas), formila); 10,92 e 10,97 (2s, 1H, Ν*Η).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 477,33 [M+I]+; 499,42 [M+Na]+ 953,51 [2M+H]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % ACN em 50 minutos), tr = 10,35 mm, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 50: N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)gDht-acetila C28H36N603, 504 g.mol \ *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,63 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,72 (m, 3H, acetila); 2,4 (m, 2H, CH2); 2,5 (m, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,85 (m, 1H, CHa); 5,76 (m, 1H, CHa>); 7,04 - 8,86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas), 2 NH (aminas)); 11,02 (2s, 1H, N‘H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 505,31 [M+H]+; 527,70 [M+Na]+. HPLC analítica (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % TFA, gradiente de 0 a 100 % ACN em 50 minutos), tr = 10,20min, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 51: N(Me)-Aib-(D)-3 (R/S)-Dht-(D)-gTrp-acetila C28H36N603, 504 g.mol'1. ]H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 6H, 2 CH3 (Aib)); 1,81 (m, 3H, acetila); 1,98 (m, 1H, CH2); 2,24 (m, 1H, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 4,52 (m, 1H, CHa.); 5,61 (m, 1H, CHa); 6,9 - 8,92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas), 2 NH (aminas)); 10,8-8 (s, 1H, νΉ).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 505,43 [M+H]+; 527,52 [M+Na]+. HPLC Analítico (Delta Pak 5g Cl 8100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % de TFA, gradiente 0 a 100 % de ACN em 50 min), tr = 11 min, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 52: N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formila C28H36N203, 502 g.mol *. Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,29 (m, 3H, NCH3); 2,99 - 3,33 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,68 (m, 1H, CH)a); 5,3 e 5,69 (m, 1H, CH)a>); 6,97 - 7,72 (m, 10H, 2 indóis); 7,97 (2s, 1H, formila); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indóis)). Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 503,45 [M+H]+. HPLC Analítico (proteção de simetria 3,5 g de Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % de TFA, gradiente de 0 a 100 % ACN em 15 min), tr = 6,63 min, 99 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 53: N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetila C2çiH36N603, 516 g.mol \ !H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, acetila); 2,28 (d, 3H, NCH3); 2,96 - 3,22 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, 1H, (CH)a>); 5,60 (m, 1H, (CH)a>); 6,98 - 7,75 (m, 10H, 2 indóis); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indóis)).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 517,34 [M+H]+. HPLC
Analítico (Proteção de simetria 3,5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H0 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 15 min), tr = 7,07 mm, 99 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 54: H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrp-formila C26H28N603, 472 g.mol'1. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 e 1,5 (2m, 4H,2 CH2(Acc3)); 2,91 - 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,6 (m, 1H, CHa); 5,3 e 5,7 (2m, 1H, CHa>); 6,97 - 7.17 (m, 6H, indóis); 7,32 (m, 2H, indóis); 7,62 - 7,72 (m, 2H, indóis); 7,97 (2s, 1H, formila); 8,27 - 8,92 (m, 5H, 3 NH (amidas) e NH2 (amina)); 10,80 - 10,90 (4s, 2H, 2 N*H). Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 473,22 [M+H]+; 495,15 [M+Na]+ 945,47 [2M+H]+; 967,32 [2M+Na]+. HPLC
Analítico (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 50 min), tr = 14,20 min, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 55: H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-formila C26H28N603, 472 g.mol \ RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,51 e 2,31 (m, 8H, 4 CH2 (Acc5)); 2,97 - 3.18 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,31 e 5,69 (2m, 1H, CHa>); 6,96 - 7,34 (m, 8H, indóis); 7,62 - 7,74 (m, 2H, indóis); 7,96 (m, 3H, formila e NH2 (amina)); 8,48 - 8,96 (m, 3H, 3 NH (amidas); 10,80 - 10,90 (4s, 2H, 2 N!H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 501,31 [M+H]+; 523,42 [M+Naf; 101,37 [2M+H]+. HPLC Analítico (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente 0 a 100 % ACN em 50 min), tr = 15,35 min, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 56: H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-formila C26H28N6O3,472 g.mol \ *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 - 1,57 (m, SH, 4 CH2 (Acc6)); 1,89 e 2,04 (2m, 2H, CH2(Acc6)); 2,95 - 3,17 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,61 (m, 1H, CHa); 5,3 e 5,68 (2m, 1H, CHa-); 6,95 - 7,21 (m, 6H, indóis); 7,32 (m, 2H, indóis); 7,6 (m, 2H, indóis); 7,74 (m, 2H, indóis); 7,96 (m, 3H, formila e NH2 (amina)); 8,18 - 8,67 (m, 5H, 3 NH (amidas)); 10,77 - 10,89 (4s, 2H, 2N1H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 515,11 [M+H]+. HPLC Analítico (Delta Pak 5 μ Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente: H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente 0 a 100 % de ACN em 50 min), tr == 15,9 min, 97 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 57: H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-formila C26H28N603, 530 g.mol'1. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0 (m, 1H, Dpg); 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01 - 1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg); 2,82 - 2,95 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,59 (m, 1H, CHa); 5,3 e 5,54 (2m, 1H, CHa>); 6,81 - 7,09 (m, 6H, indóis); 7,19 (m, 2H, indóis); 7,48 (m, 1H, indóis); 7,6 - 7,68 (m, 5H, 1H (indóis), formila e NH2 (amina); 7,83 - 8,82 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,69 e 10,76 (2m, 2H, 2N!H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 531,24 [M+I]+. HPLC Analítico (Delta Pak 5 prn Cl8 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente de 0 a 100 % de ACN em 50 mm), tr = 15,35 mm, 98 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO_58: H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 C26H25N703, 517 g.mol"1. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, 3H, NHCH2CH3); 1,01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2); 2,95 - 3,15 (m, 6H, 2 (CH2)p e NHCH2CH3); 4,43 (m, 1H, CHa); 5,39 (m, 1H, CHa.); 6,02 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 6,9 - 7,56 (m, 10H, indóis); 8 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 10,77 e 10,79 (2s, 2H, 2N1H).
Espectrometria de massa (Eletropulverização), m/z 518,4 [M+H]+ ; 540,3 [M+Na]+. HPLC Analítico (Proteção de simetria 3,5 μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluente : H20 / ACN 0,1 % de TF A, gradiente 0 a 100 % de ACN em 15 min), tr = 7,12 min, 99 %. Composto secado por congelamento. EXEMPLO 59: N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 EXEMPLO 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formila EXEMPLO 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formila EXEMPLO 62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetila EXEMPLO 63 Avaliação da atividade que libera o hormônio de crescimento de novos secretagogos do hormônio de crescimento no rato novo Animais Ratos machos Sprague Dawley de 10 dias de idade, cerca de 25 g de peso corporal foram usados.
Os filhotes foram recebidos no quinto dia após o nascimento e foram alojados sob condições controladas (22 ± 2o C, 65 % de umidade e luz artificial das 06:00 às 20:00 horas). Uma dieta seca padrão e água estiveram disponíveis ad libitum às mães.
Procedimento Experimental Uma hora depois dos experimentos, os filhotes foram separados das suas respectivas mães e foram divididos aleatoriamente em grupos de oito cada.
Os filhotes foram agudamente testados subcutaneamente com 100 μΐ de solvente (DMSO, diluição final 1:300 em salmoura fisiológica), hexarelina (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, usado como um medicamento de referência), ou novos compostos (300 μg/kg) e mortos por decapitação 15 minutos depois. O sangue do tronco foi coletado e centrifugado imediatamente. As amostras de plasma foram armazenados a -20° C até ser testado quanto a determinação das concentrações de GH no plasma.
As concentrações de hormônio de crescimento no plasma foram medidos por RIA usando-se materiais fornecidos pelo National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NmDK) of the National Institute of Health U.S.A.
Os valores foram expressos em termos do padrão NIDDK-rat-GH-RP-2 (potência de 21U/mg) como ng/ml de plasma. O valor mínimo detectável do GH do rato foi de cerca de 1,0 ng/ml e a variabilidade do intraensaio foi de cerca de 6 %.
Os resultados obtidos das diversa séries de teste, em que a atividade in vivo nos ratos foi determinada, são listados nas tabelas de 1 a 10. TABELA 1 TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 TABELA 5 TABELA 6 TABELA 7 TABELA 8 TABELA 9 TABELA 10 Além disso o tempo de dependência da atividade oral nos cães (1 mg/kg; per os) foi estimada para o exemplo 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp- CHO). Beagles bem treinados de cada sexo, >10 anos, 10 a 15 kg em peso, foram usados. Os animais foram alimentados com alimento seco normal com água ad libitum e mantidos em um regime de 12 horas de luz /12 horas de escuro com início às 7:00. O composto foi administrado oralmente aos cães que foram mantidos em jejum desde as 16:00 do dia precedente.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser em combinação com um secretagogo do hormônio de crescimento adicional.
5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para elevar o nível de plasma do hormônio de crescimento em um mamífero.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento da deficiência da secreção do hormônio de crescimento.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento do retardo do crescimento em crianças.
8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios metabólicos associados com a deficiência da secreção do hormônio de crescimento em um paciente.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente idoso.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para promover a cura de ferimentos, recuperação de cirurgia ou recuperação de doenças debilitantes.
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