DE60130025T2 - Wachstumhormonsekretionsförderer - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Verabreichung an ein Säugetier verwendbar sind, um dadurch das Plasmaniveau von Wachstumshormonen zu erhöhen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (a) Beschreibung des Stands der Technik
  • Wachstumshormon (Growth Hormone = GH) oder Somatotropin, das von der Hypophyse sekretiert wird, bildet eine Familie von Hormonen, deren biologische Aktivität von grundsätzlicher Bedeutung für das Größenwachstum eines jungen Organismus, aber auch für die Erhaltung der Gesundheit in seinem erwachsenen Stadium ist. GH wirkt durch Stimulation der Synthese von Wachstumsfaktoren (insulinartiger Wachstumsfaktor-I bzw. IGF-I) oder von deren Rezeptoren (epidermaler Wachstumsfaktor bzw. EGF) direkt oder indirekt auf die peripheren Organe. Die direkte Wirkung von GH ist von dem Typ, der als anti-insulinartig bezeichnet wird und der auf dem Niveau von Fettgewebe die Lipolyse favorisiert. Durch seine Wirkung auf IGF-I-(Somatomedin C-)Synthese und -Sekretion stimuliert GH das Wachstum der Knorpel und der Knochen (strukturelles Wachstum), die Proteinsynthese und die Zellproliferation in einer Vielzahl von peripheren Organen, einschl. Muskeln und der Haut. Durch seine biologische Aktivität nimmt GH in Erwachsenen an der Aufrechterhaltung eines Proteinanabolismuszustands teil und spielt eine primäre Rolle bei dem Geweberegenerationsphänomen nach einem Trauma.
  • Die Abnahme von GH-Sekretion mit dem Alter, die sich bei Menschen und Tieren zeigt, favorisiert eine metabolische Verschiebung zum Katabolismus, der das Altern eines Organismus startet oder hieran teilhat. Der Verlust an Muskelmasse, die Akkumulation von Fettgeweben, die Knochenentmineralisierung, der Verlust an Geweberegenerationskapazität nach einer Verletzung, die bei Älteren beobachtet wird, korrelieren mit der Abnahme bei der Sekretion von GH.
  • GH ist somit ein physiologisches, anabolisches Mittel, das absolut notwendig für das Größenwachstum von Kindern ist und den Proteinmetabolismus bei Erwachsenen steuert. Wachstumshormon-(GH-)-Sekretion wird durch zwei Hypothalamuspeptide reguliert: GH-freisetzendes Hormon (GH-Releasing Hormone = GHRH), das einen stimulatorischen Effekt auf die GH-Freisetzung entwickelt, und Somatostatin, das einen inhibitorischen Einfluss entwickelt. In den letzten paar Jahren haben verschiedene Forscher gezeigt, dass GH-Sekretion auch durch synthetische Oligopeptide stimuliert werden kann, die als GH-freisetzende Peptide (GH-Releasing Peptides = GHRP), wie beispielsweise Hexarelin und verschiedenen Hexarelinanaloge (Ghigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997), stimuliert werden kann. Diese Verbindungen wirken durch einen Mechanismus, der sich von demjenigen von GHRH unterscheidet (C.Y. Bowers, in "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Hrgs. B. Bercu und R.F. Welker, S. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996), und durch Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren, die im Hypothalamus und der Hypophyse lokalisiert sind ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spanien, 1998). Kürzlich wurde gezeigt, dass GHRP-Rezeptoren nicht nur in dem Hypotalamus-Hypophysensystem vorliegen, sondern selbst in verschiedenen menschlichen Geweben, die allgemein nicht mit der GH-Freisetzung in Verbindung gebracht werden (G. Muccioli et al., s. o. (a)).
  • GHRP und ihre Antagonisten werden z. B. in den folgenden Publikationen beschrieben: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1996, S. 85-102; R. Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J. Ped. End. Metab., 8, S. 311-313, 1996; R. Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, S. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary und Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, S. 1149-1155, 1992; A.A. Patchett et al., "Design and biological activities of L-163, 191 (MK-0677): A potent, orally active growth hormone secretagogue", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, S. 7001-7005; 1995; R. Deghenghi et al., "Impervious Peptides as growth hormone secretagogues", Pept. Sci: Present Future, Proc., Int. Pep. Symp, 1st (1999), Editor: Y. Shimonishi; M. Chen et. al, "Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)", WO 95/14666 ; und T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23.05.1996).
  • Das humane GH wird seit etwa 10 Jahren durch Gentechnologie hergestellt. Bis vor kurzem betrafen die meisten Verwendungen von GH die Wachstumsverzögerung bei Kindern, und jetzt werden die Verwendungen von GH bei Erwachsenen untersucht. Die pharmakologischen Verwendungen von GH, GHRP und von die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierenden Mitteln können in die folgenden drei Hauptkategorien eingeteilt werden.
  • (b) Kinderwachstum
  • Von Behandlungen mit rekombinantem humanen Wachstumshormon ist gezeigt worden, dass sie das Wachstum bei Kindern mit hypophysärem Zwergwuchs, Niereninsuffizienzen, Turner Syndrom und kleiner Statur stimulieren. Rekombinantes humanes GH wird derzeit in Europa und den Vereinigten Staaten für Kinderwachstumsverzögerung, die durch GH-Defizienz verursacht wird, und für Kinderniereninsuffizienzen kommerzialisiert. Die anderen Verwendungen befinden sich in der klinischen Testphase.
  • (c) Langzeitbehandlung von Erwachsenen und älteren Patienten
  • Ein Abfall bei der GH-Sekretion verursacht Veränderungen in der Körperzusammensetzung während des Alterns. Vorläufige Studien einer einjährigen Behandlung mit rekombinantem humanem GH berichteten für eine Population von gealterten Patienten einen Anstieg bei der Muskelmasse und bei der Dicke der Haut, eine Abnahme bei der Fettmasse zusammen mit einem leichten Anstieg bei der Knochendichte. Bezüglich Osteoporose weisen kürzlich durchgeführte Studien darauf hin, dass rekombinantes humanes GH die Knochenmineralisierung nicht erhöht, aber es wird angenommen, dass es die Knochenentmineralisierung bei Frauen nach der Menopause verhindern kann. Weitere Studien werden derzeit durchgeführt, um diese Theorie zu bestätigen.
  • (d) Kurzzeitbehandlung von Erwachsenen und älteren Patienten
  • In vorklinischen und klinischen Studien wurde von Wachstumshormonen gezeigt, dass es Proteinanabolismus und Heilung im Fall von Verbrennungen, AIDS und Krebs, bei der Wund- und Knochenheilung stimuliert.
  • GH, GHRP und die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierende Mittel sind auch für veterinärpharmakologische Verwendungen vorgesehen. GH, GHRP und die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierende Mittel stimulieren das Wachstum bei Schweinen während ihrer Mästung durch Bevorzugung des Aufbaus von Muskelgeweben gegenüber Fettgeweben und erhöhen des Milchproduktion bei Kühen, und zwar ohne jegliche unerwünschte Nebenwirkungen, die die Gesundheit der Tiere gefährden würden, und ohne jegliche Rückstände in dem erzeugten Fleisch oder der erzeugten Milch. Das bovine Somatotropin (BST) wird derzeit in den Vereinigten Staaten kommerzialisiert.
  • Die meisten klinischen Studien, die bislang durchgeführt wurden, wurden mit rekombinantem GH durchgeführt. Die GHRP und die die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierenden Mittel werden als Produkte der zweiten Generation angesehen, die vorgesehen sind, in der nahen Zukunft die Verwendungen von GH in den meisten Fällen zu ersetzen. Entsprechend ergibt die Verwendung von GHRP und die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierenden Mitteln eine Anzahl von Vorteilen gegenüber der Verwendung von GH als solchen.
  • Deshalb gibt es ein Bedürfnis nach Verbindung, die, wenn sie an ein Säugetier verabreicht werden, als die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierende Mittel wirken.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die als ein die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierendes Mittel wirken, und auf ihre Verwendung in einem Medikament zur Erhöhung des Plasmaniveaus von Wachstumshormon bei einem Säugetier durch Verabreichung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an das Säugetier. Die Erfindung bezieht sich auch auf Medikamente zur Behandlung von Wachstumshormonsekretionsdefizienz, zur Förderung von Wundheilung, Erholung von chirurgischen Eingriffen oder Erholung von schwächenden Krankheiten durch Verabreichen einer dieser Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet: D ist das Dextroenantiomer, GH ist Wachstumshormon, Boc ist tert-Butyloxykarbonyl, Z ist Benzyloxykarbonyl, N-Me ist N-Methyl, Pip ist 4-Aminopiperidin-4-karboxylat, Inip ist Isonipecotyl, d. h. Piperidin-4-karboxylat, Aib ist α-Aminoisobutyryl, Nal ist β-Naphthylalanin, Mrp ist 2-Methyl-Trp und Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val und Gin sind die Aminosäuren Alanin, Lysin, Phenylalanin, Tryptophan, Histidin, Threonin, Zystein, Tyrosin, Leucin, Glycin, Serin, Prolin, Glutaminsäure, Arginin, Valin bzw. Glutamin. Weiterhin ist gTrp eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    und gMrp ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    wobei * ein Kohlenstoffatom bedeutet, das dann, wenn es ein chirales Kohlenstoffatom ist, eine R- oder S-Konfiguration aufweist. Die Verbindungen der Erfindung sind von der Grundformel:
    Figure 00050002
    wobei * ein Kohlenstoffatom bedeutet, das, wenn es ein chirales Kohlenstoffatom ist, eine R- oder S-Konfiguration ist, R1 ein Wasserstoffatom ist und R3 eine Gruppe der Formel II ist
    Figure 00050003
    R2 eine Gruppe gemäß der Formel IV, unten ist:
    Figure 00060001
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, eine (CH2)n-Arylgruppe, wobei Aryl, Phenyl oder Napthyl ist, eine (CH2)n-heterozyklische Gruppe, wobei die heterozyklische Gruppe Isonipecotyl, 4-Piperidinyl oder 3-Pyrrolyl ist, eine (CH2)n-Zykloalkylgruppe, wobei die Zykloalkylgruppe Zyklohexyl ist, oder eine Aminogruppe ist, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe sind, R11 und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe sind, m 0 ist und n 1 oder 2 ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen, bei denen lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl Methyl ist, lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkyl Methyl, Ethyl oder i-Butyl ist, Aryl, Phenyl oder Naphtyl ist, Zykloalkyl Zyklohexyl ist und die heterozyklische Gruppe eine 4-Piperidenyl- oder 3-Pyrolylgruppe ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist herausgefunden worden, dass die Verbindungen der Erfindung nützlich für die die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung des Plasmaniveaus von Wachstumshormon bei einen Säugetier sind. Weiterhin sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung einer Wachstumshormonsekretionsdefizienz, von Wachstumsverzögerung bei Kindern und bei Stoffwechselstörungen, die insbesondere bei gealterten Subjekten mit Wachstumshormonsekretionsdefizienz verbunden sind.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, falls dies erwünscht ist. Solche Salze umfassen organische und anorganische Zusatzsalze, wie beispielsweise Hydrochlor-, Hydrobrom-, Phosphat-, Sulfat-, Azetat-, Sukzinat-, Ascorbat-, Tartrat-, Glukonat-, Benzoat-, Malat-, Fumarat-, Stearat- oder Pamoatsalze.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung sind nützlich für die Erhöhung des Plasmaniveaus von Wachstumshormonen bei einem Säugetier, einschl. eines Menschen, sowie für die Behandlung von Wachstumshormonsekretionsdefizienz, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Stoffwechselstörungen, die insbesondere bei gealterten Subjekten mit Wachstumshormonsekretionsdefizienz verbunden sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder Kombinationen von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, optional unter Zusatz eines Trägers, Streckungsmittels, Vehikels, Verdünnungsmittels, einer Matrix oder einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung, aufweisen. Beispiele solcher Träger, Streckungsmittel, Vehikel und Verdünnungsmittel können in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, A.R. Gennaro, Hrg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990 gefunden werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können ein zusätzliches, die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierendes Mittel aufweisen. Beispiele für zusätzliche, die Sekretion von Wachstumshormonen stimulierenden Mittel sind Ghrelin (s. M. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 und GHRP-6.
    Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
    GHRP-1: Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
    GHRP-2: D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
    GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
  • Jede der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch den Fachmann formuliert werden, um Medikamente bereitzustellen, die für die parenterale, bukkale, rektale, vaginale, transdermale, pulmonare oder orale Verabreichungsroute geeignet sind.
  • Der Typ der Formulierung des Medikaments, das die Verbindung enthält, kann gemäß der gewünschten Freisetzungsrate gewählt werden. Z. B. ist, wenn die Verbindungen sehr schnell freigesetzt werden sollen, die nasale oder intravenöse Route bevorzugt.
  • Die Medikamente können an Säugetiere, einschl. Menschen, in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht werden, die durch einen Fachmann leicht bestimmt werden kann und die gemäß der Spezies, dem Alter, dem Geschlecht und dem Gewicht des behandelten Patienten oder Subjekts sowie der Verabreichungsroute variieren kann. Das exakte Niveau kann leicht empirisch bestimmt werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Wirksamkeit der am meisten bevorzugten Verbindungen, die bei der Behandlung dieser Erfindung verwendet werden.
  • Beispiel 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
  • Vollständige Synthese (die Prozentsätze geben Ausbeuten wieder, die bei der unten beschriebenen Synthese erzielt wurden):
    Figure 00080001
  • Z-D-Trp-NH2
  • Z-D-Trp-OH (8.9g; 26 mmol; 1 Äquivalent) wurde in DME (25 ml) aufgelöst und in ein Eiswasserbad von 0 °C gegeben. NMM (3.5 ml; 1.2 Äquivalente), IBCF (4.1 ml; 1.2 Äquivalente) und Ammoniaklösung (28 % (8.9 ml; 5 Äquivalente) wurden nacheinander hinzu gegeben. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, und das Produkt Z-D-Trp-NH2 wurde präzipitiert. Es wurde gefiltert und vakuumgetrocknet, um 8.58 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    Ausbeute = 98 %
    C19H19N3O3, 337g·mol–1.
    Rf = 0.46 {Chloroform/Methanol/Essigsäure (180/10/5)}.
    1H NMR (250 MHZ) DMSO-d6): δ 2.9 (dd, 1H, Hβ, Jββ' = 14.5Hz; Jβα = 9.8Hz); 3.1 (dd, 1H, Hβ', Jβ'β = 14.5Hz; Jβ'α = 4.3Hz); 4.2 (Sextuplet, 1H, Hα); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, 1H, H2); 7.65 (d, 1H, J = 7.7Hz); 10.8 (s, 1H, N1H).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 338 [M + H]+, 360 [M + Na]+, 675 [2M + H]+, 697 [2M + Na]+.
  • Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
  • Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8.9 mmol; 1 Äquivalent) wurde in DMF (100 ml) aufgelöst. HCl 36% (845 μl; 1.1 Äquivalente), Wasser (2 ml) und Palladium auf Aktivkohle (95 mg, 0.1 Äquivalente) wurden zu der gerührten Mischung hinzu gegeben. Durch die Lösung wurde für 24 Stunden Wasserstoff hindurch geblasen. Als die Reaktion endete, wurde das Palladium auf Kieselgur abgefiltert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um HCl, H-D-Trp-NH2 als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu 10 ml DMF wurden HCl, H-D-Trp-NH2 (8.9 mmol; 1 Äquivalent), Boc-D-Trp-OH (2.98 g; 9.8 mmol; 1.1 Äquivalente), NMM (2.26 ml; 2.1 Äquivalente) und BOP (4.33 g; 1.1 Äquivalente) nacheinander hinzu gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylazetat (100ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogenkarbonat (200ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 4.35 g an Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 als weißen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute = 85 %
    C27H31N5O4, 489 g·mol–1.
    Rf = 0.48{Chloroform/Methanol/Essigsäure (85/10/5)}.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9H, Boc); 2.75-3.36 (m, 4H, 2(CH2)β; 4.14 (m, 1H, CHα); 4.52 (m, 1H, CHα); 6.83-7.84 (m, 14H, 2 Indole (10H), NH2, NH (Harnstoff) und NH (Amid)); 10.82 (d, 1H, J = 2Hz, N1H); 10.85 (d, 1H, J = 2Hz, N1H).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 490 [M + H]+, 512 [M + Na]+, 979[2M + H]+.
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2
  • Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6.13 mmol; 1 Äquivalent) wurde in Azetonitril (25 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden di-tert-Butyldikarbonat (3.4 g; 2.5 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (150 mg; 0.2 Äquivalente) nacheinander hinzu gegeben. Nach 1 h wurde die Mischung mit Ethylazetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogenkarbonat (200 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat/Hexan {5/5} eluiert wurde, gereinigt, um 2.53 g an Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 als weißen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute = 60 %
    C37H47N5O8, 689 g·mol–1.
    Rf = 0.27 {Ethylazetat/Hexan (5/5)}.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H, Boc); 1.58 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.4 (m, 4H, 2(CH2)β); 4.2 (m, 1H, CHα'); 4.6 (m, 1H, CHα); 7.06-8 (m, 14H, 2 Indole (1OH), NH (Harnstoff), NH und NH2 (Amide)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 690[M + H]+, 712 [M + Na]+, 1379 [2M + H]+, 1401 [2M + Na]+.
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 (3 g; 4.3 mmol; 1 Äquivalent) wurde in der Mischung DMF/Wasser (18ml/7ml) aufgelöst. Dann wurden Pyridin (772 μl; 2.2 Äquivalente) und Bis(trifluorazetoxy)jodbenzen (2.1 g; 1.1 Äquivalente) hinzu gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylazetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (200 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid (200ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H wurde sofort für die nächste Reaktion der Formylierung verwendet.
    Rf = 0.14 {Ethylazetat/Hexan (7/3)}.
    C36H47N5O7 661 g·mol–1.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 18H, 2 Boc); 2.13 (s, 2H, NH2 (Amin)); 3.1-2.8 (m, 4H, 2(CH2)β); 4.2 (m, 1H, CHα'); 4.85 (m, 1H, CHα); 6.9-8 (m, 12H, 2 Indole (1OH), NH (Harnstoff), NH (Amid)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 662 [M + H]+, 684 [M + Na]+.
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (4.3mmol; 1 Äquivalent) wurde in DMF (20 ml) aufgelöst. Dann wurden N,N-Diisopropylethylamin (815 μl; 1,1 Äquivalente) und 2,4,5-Trichlorphenylformat (1.08 g; 1.1 Äquivalente) hinzu gegeben. Nach 30 min. wurde die Mischung mit Ethylazetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (200 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, das mit Ethylazetat/Hexan (5/5) eluiert wurde, um 2.07g an Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO als weißen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute = 70%.
    C37H47N5O8, 689 g·mol–1.
    Rf = 0.27 {Ethylazetat/Hexan (5(5)}.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9H, Boc); 1.6 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.1 (m, 4H, 2 (CH2)β); 4.25 (m, 1H, (CH)αA&B); 5.39 (m, 0.4H, (CH)α'B); 5.72 (m, 0.6H, (CH)α'A); 6.95-8.55 (m, 14H, 2 Indole (10H), NH (Harnstoff), 2 NH (Amide), CHO (Formyl)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 690 [M + H]+, 712 [M + Na]+, 1379 [2M + H]+.
  • Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO (1.98 g; 2.9 mmol; 1 Äquivalent) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (16 ml), Anisol (2ml) und Thioanisol (2 ml) für 30 min. bei 0°C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit Ether gerührt, und das präzipitierte TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO wurde gefiltert.
  • TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2.9 mmol; 1 Äquivalent), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 Äquivalent), NMM (2.4 ml; 4.2 Äquivalente) und BOP (1.53 g; 1.2 Äquivalent) wurden nacheinander zu 10 ml DMF zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylazetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (200 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1 M), und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (200ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat eluiert wurde, gereinigt, um 1.16 g an Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO als weißen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute = 70 % C31H38N6O5, 574 g·mol–1.
    Rf = 0.26 {Chloroform/Methanol/Essigsäure (180/10/5)}.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 6H, 2 CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boc); 2.98-3.12 (m, 4H, 2 (CH2)β); 4.47 (m, 1H, (CH)αA&B); 5.2 (m, 0.4H, (CH)α'B); 5.7 (m, 0.6 H (CH)α'A); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 Indole (10H), 3 NH (Amide), 1 NH (Harnstoff), CHO (Formyl)); 10.89 (m, 2H, 2 N'H (Indole)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 575 [M + H]+, 597 [M + Na]+, 1149 [2M + H]+, 1171 [2M + Na]+.
  • H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
  • Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1.7 mmol) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml) Anisol (1 ml) und Thioanisol (1 ml) für 30 min. bei 0°C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Ether aufgerührt und das präzipitierte TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO wurde gefiltert.
  • Das Produkt TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO wurde durch präparative HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 × 100mm, 5μm, 100 A) gereinigt.
    Ausbeute = 52%.
    C26H30N6O3, 474 g·mol–1.
    1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + 1H/1H Korrelation: δ 1.21 (s, 3H, CH3 (Aib));
    1.43 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH2)β); 3.1 (m, 2H, (CH2)β'); 4.62 (m, 1H, (CH)αA&B); 5.32 (q, 0.4H, (CH)α'B); 5.71 (q, 0.6H, (CH)α'A); 7.3 (m, 4H, H5 und H6 (2 Indole)); 7.06-7.2 (4d, 2H, H2A und H2B (2 Indole)); 7.3 (m, 2H, H4 oder H7 (2 Indole)); 7.6-7.8 (4d, 2H, H4A und H4B oder H7A und H7B); 7.97 (s, 3H, NH2 (Aib) und CHO (Formyl)); 8.2 (d, 0.4H, NH1B (Diamino)); 8.3 (m, 1H, NHA&B); 8.5 (d, 0.6H, NH1A (Diamino)); 8.69 (d, 0.6H, NH2A (Diamino)); 8.96 (d, 0.4H, NH2B (Diamino)); 10.8 (s, 0.6H, N1H1A (Indol)); 10.82 (s, 0.411, N1H1B (Indol)); 10.86 (s, 0.6H, N1H2A (Indol)); 10.91 (s, 0.4H, N1H2B (Indol)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 475 [M + H]+, 949[2M + H]+.
  • Analoge Synthesen wurde für die folgenden Verbindungen durchgeführt: Die Beispiele 2 bis 62 dienen nur illustrativen Zwecken
  • Beispiel 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
    • C28H34N6O3, 502 g·mol–1.
    • 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + 1H/1H Korrelation: δ1.19 (s, 2H, (CH3)1A (Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1.41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1.44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (Indole)); 2.93 (m, 2H, (CH2)β); 3.02 (m, 2H, (CH2)β); 4.65 (m, 0.6H, (CH)αA); 4.71 (m, 0.4H, (CH)αB); 5.2 (m, 0.4H, (CH) α'B); 5.6 (m, 0.6H, (CH)α'A); 6.95 (m, 4H, H5 und H6 (2 Indole)); 7.19 (m, 2H, H4 oder H7 (2 Indole)); 7.6 (m, 2H, H4 oder H7 (2 Indole)); 7.9 (s, 1H, CHO (Formyl)); 7.95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NH1B (Diamino)); 8.3 (m, 1H, NHA&B); 8.35 (m, 0.6H, NH1A (Diamino)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (Diamino)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (Diamino)); 10.69 (s, 0.6H, N1H1A (Indol)); 10.71 (s, 0.4H, N1H1B (Indol)); 10.80 (s, 0.6H, N1H2A (Indol)); 10.92 (s, 0.4H, N1H2B (Indol)).
    • (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 503.1[M + H]+.
  • Beispiel 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
  • Boc-N-Me-Aib-OH (327mg; 1.5 mmol; 2.6 Äquivalente) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde Dizyklohexylkarbodiimid (156 mg; 0.75 mmol; 1.3 Äquivalente) hinzu gegeben. Die Mischung wurde nach Filtration von DCU, zu einer Lösung hinzu gegeben, die TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.58 mmol; 1 Äquivalent) und Triethylamin (267 μl; 3.3 Äquivalent) in Methylenchlorid (5 ml) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nach 24 Stunden gestoppt. Die Mischung wurde mit Ethylazetat (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogenkarbonat (50 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat/Methanol (9/1) eluiert wurde, gereinigt, um 180 mg (53%) an Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO als weißen Schaum zu ergeben.
  • Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0.3 mmol) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml), Anisol (1 ml) und Thioanisol (1 ml) für 30 min. bei 0°C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, Der Rückstand wurde mit Ether aufgerührt, und das präzipitierte TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO wurde abgefiltert.
  • Das Produkt TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15 %) wurde durch präparative HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 × 100mm, 5 μm, 100 A) gereinigt.
    C27H32N6O3, 488 g·mol–1.
    1H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.26(s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2(CH2)β); 4.66 (m, 1H, (CH)α); 5.32 und 5.7 (m, 1H, (CH)α); 6.9-7.8 (m, 1OH, 2 Indole); 8 (m, 1H, CHO (Formyl)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (Amide) und NH (Amin)); 10.87 (m, 2H, 2 N1H (Indole)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 489.29 [M + H3+.
  • Beispiel 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (0.72 mmol; 1 Äquivalent) wurde in DMF (20 ml) aufgelöst. Dann wurden N,N-Diisopropylethylamin (259 ml; 2.1 Äquivalente) und Essigsäureanhydrid (749ml; 1,1 Äquivalent) hinzu gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit Ethylazetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (100 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (100 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat/Hexan eluiert wurde, gereinigt, um 370 mg (73 %) an Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 (350 mg; 0.5mmol; 1 Äquivalent) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml), Anisol (1 ml) und Thioanisol (1 ml) für 30 min. bei 0 °C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Ether aufgerührt, und das präzipitierte TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 wurde abgefiltert.
  • Zu 10 ml DMF wurden TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 mmol; 1 Äquivalent), Boc-Aib-OH (121 mg; 0.59 mmol; 1.2 Äquivalente), NMM (230μl; 4.2 Äquivalente) und BOP (265 mg; 1.2 Äquivalente) nacheinander hinzu gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylazetat (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (50 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat eluiert wurde, gereinigt, um 249 mg (85 %) an Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 als weißen Schaum zu ergeben.
  • Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0.42 mmol) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml), Anisol (1 ml) und Thioanisol (1 ml) für 30 min. bei 0°C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Ether aufgerührt, und das präzipitierte TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 wurde abgefiltert.
  • Das Produkt TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 mg; 23 %) wurde durch präparative HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 × 100 mm, 5 mm, 100 A) gereinigt.
    C27H32N6O3, 488 g·mol–1.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (s, 3H, C (O) CH3); 3.06 (m, 4H, 2(CH2)β); 4.6 (m, 1H, (CH)α); 5.6 (m, 1H, (CH)α); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 Indole); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (Amide)); 10.83 (s, 2H, 2 N1H (Indole)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 489.32 [M + H]+.
  • Beispiel 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
  • Boc-N-Me-Aib-OH (1.09 g; 5.04 mmol; 4 Äquivalente) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde Dizyklohexylkarbodiimid (520 mg; 2.52 mmol; 2 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wurde nach Filtration von DCU zu einer Lösung hinzu gegeben, die TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1.26 mmol; 1 Äquivalent) und Triethylamin (580 ml; 3.3 Äquivalent) in Methylenchlorid (5 ml) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nach 24 Stunden gestoppt. Die Mischung wurde mit Ethylazetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat (100 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (100 ml, 1 M) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, das mit Ethylazetat/Methanol {9/1} eluiert wurde, gereinigt, um 530 mg (70%) an Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 als eißen Schaum zu ergeben.
  • Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0.88 mmol) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml), Anisol (1 ml) und Thioanisol (1 ml) für 30 min. bei 0°C aufgelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Ether aufgeführt, und das präzipitierte TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 wurde abgefiltert.
  • Das Produkt TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 mg; 30 %) wurde durch präparative HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 × 100 mm, 5 mm, 100A) gereinigt.
    C26H34N6O3, 502 g·mol–1.
    1H NMR (200 MHZ, DMSO-d6: δ 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.78 (s, 3H, C(O)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (CH2)β); 4.7 (m, 1H, (CH)α); 5.55 (m, 1H, (CH)α); 6.9-7.9 (m, 10H, 2 Indole); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (Amin) und 3 NH (Amide)); 10.8 (s, 2H, 2 N1H (Indole)).
    (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 503.19 [M + H]+.
  • Beispiele 10-62
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlichen Weisen zubereitet:
  • Beispiel 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
  • Beispiel 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
  • Beispiel 12 H-Aib-Tip-D-gTrp-CHO
  • Beispiel 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
  • Beispiel 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
  • Beispiel 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
  • Beispiel 21 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-Phenyl
  • Beispiel 23 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-Pyrrol-3-yl
  • Beispiel 24 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-Zyklohexyl
  • Beispiel 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
  • Beispiel 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
  • Beispiel 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-Phenyl
  • Beispiel 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-Pyrrol-3-yl
  • Beispiel 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-Zyklohexyl
  • Beispiel 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
  • Beispiel 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
  • Beispiel 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
  • Beispiel 52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-Formyl
    • C28H36N6O3, 502 g·mol–1.
    • 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.39 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.29 (m, 3H, NCH3); 299-3.33 (m, 4H, 2 (CH2)β); 4.68 (m, 1H, CH)α); 5.3 und 5.69 (m, 1H, CH)α'); 6.97-7.72 (m, 10H, 2 indoles); 7.97 (2s, 1H, Formyl ); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (Amide )); 10.85 (m, 2H, 2 NH (Indole .)).
    • (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 503.45 [M + H]+.
    • Analytische HPLC (Symmetrieschild 3.5 μ C18 100A, 1ml/min, 214 nm, Eluierungsmittel: H2O/ACN 0.1% TFA, Gradient 0 bis 100 % ACN in 15 min.), tr = 6.63 min, 99 %. Gefriergetrocknete Verbindung.
  • Beispiel 53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-Acetyl
    • C29H36N6O3, 516 g·mol–1.
    • 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.8 (s, 3H, Azetyl); 2.28 (d, 3H, NCH3); 2.96-3.22 (m, 4H, 2 (CH2)β); 4.7 (m, 1H, (CH)α); 5.60 (m, 1H, (CH)α'); 6.98-7.75 (m, 10H, 2 :Indole :); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (Amide :)); 10.84 (m, 2H, 2 NH (:Indole :)).
    • (Elektrosprüh-)Massenspektrometrie, m/z 517.34 [M + H]+.
    • Analytische HPLC (Symmetrieschild 3.5 μ C18 100A, 1ml/min, 214 nm, Eluierungsmittel: H2O/ACN 0.1% TFA, Gradient 0 bis 100 % ACN in 15 min.), tr = 7.07 mm, 99 %. Gefriergetrocknete Verbindung.
  • Beispiel 60 H-Aib-(R)-Mrp-(D)-gTrp-Formyl
  • Beispiel 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-gMrp-Formyl
  • Beispiel 62 N-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-gMrp-Azetyl
  • Beispiel 63 AUSWERTUNG DER WACHSTUMSHORMON FREISETZTENDEN AKTIVITÄT DER NEUEN DIE SEKRTEION VON WACHSTUMSHORMONEN STIMULIERENEN MITTEL BEI DER INFANTILEN RATTE
  • Tiere
  • Männliche 10 Tage alte Sprague Dawley Ratten von ungefähr 25 g Körpergewicht wurden verwendet.
  • Die Jungen wurden am fünften Tag nach der Geburt erhalten und unter kontrollierten Bedingungen gehalten (22+/–2°C, 65 % Luftfeuchtigkeit und künstliches Licht von 6 Uhr bis 20 Uhr). Eine Standardtrockendiät und Wasser waren den Muttertieren frei verfügbar.
  • Experimentelle Vorgehensweise
  • Eine Stunde vor den Experimenten wurden die Jungen von ihrem jeweiligen Muttertier getrennt und wurden zufällig in Gruppen von jeweils acht aufgeteilt. Die Jungen wurden akut einer subkutanen Verabreichung von 100 μl Lösungsmittel (DMSO, Endkonzentration 1:300 in physiologischer Kochsalzlösung), Hexarelin (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, verwendet als Referenzdroge) oder der neuen Verbindungen (30 μg/kg) ausgesetzt und 15 min. später durch Enthauptung getötet. Das Rumpfblut wurde aufgefangen und sofort zentrifugiert. Plasmaproben wurden bei –20 °C gelagert, bis sie für die Bestimmung von GH-Plasmakonzentrationen getestet wurden.
  • Wachstumshormonkonzentrationen im Plasma wurden durch RIA unter Verwendung von Materialien gemessen, die vom National Institut of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) des National Institute of Health, USA bereitgestellt wurden.
  • Die Werte wurden in Form des NIDDK-Ratten-GH-RP-2 Standards (Potenz 2IU/mg) als NG/ml Plasma ausgedrückt.
  • Der minimal detektierbare Wert von Ratten-GH betrug etwa 1,0 mg/ml, und die Variabilität zwischen den Tests betrug etwa 6 %.
  • Die erhaltenen Resultate von verschiedenen Testserien, wobei die in vivo Aktivität bei den Ratten getestet wurde, sind in den Tabellen 1 bis 10 aufgelistet. Tabelle 1
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8 ± 39.4
    13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58 ± 6.3
    LÖSUNGSMITTEL 15.0 ± 8.0
    HEXARELIN Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202 ± 32.7
    Tabelle 2
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6 ± 12.6
    4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104.7 ± 13.5
    5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 175.5 ± 37.2
    LÖSUNGSMITTEL 20.7 ± 0.9
    HEXARELIN Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5 ± 27.2
    Tabelle 3
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79.8 ± 22.4
    20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-Piperidin-4-yl 153.6 ± 30.6
    LÖSUNGSMITTEL 22.3 ± 5
    HEXARELIN Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.7 ± 8.4
    Tabelle 4
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188.2 ± 28.5
    41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75.4 ± 15.0
    LÖSUNGSMITTEL 10.55 ± 2.65
    HEXARELIN Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5 ± 12.9
    Tabelle 7
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(A)-gTrp-formyl 121.43 ± 29
    53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl 26.80 ± 5.64
    LÖSUNGSMITTEL 7.89 ± 1.77
    HEXARELIN 172.5 ± 38.53
    Tabelle 8
    Beispiel Struktur GH ng/ml
    60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formyl 21.02 ± 3.43
    61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formyl 152.28 ± 43.76
    62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetyl 171.78 ± 10.32
    LÖSUNGSMITTEL 7.89 ± 1.77
    HEXARELIN 172.5 ± 38.53
  • Weiterhin wurde die Zeitabhängigkeit der oralen Aktivität beim Hund (1 mg/kg; oral) für das Beispiel 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO) abgeschätzt. Gut trainierte Beagle von beiden Geschlechtern, >10 Jahre, 10 bis 15 kg Gewicht, wurden verwendet. Die Tiere wurden normal mit Trockenfutter und Wasser nach Belieben gefüttert und wurden unter einem 12 Stunden Licht-/12 Stunden Dunkelheitsregime bei Anschaltung um 7 Uhr gehalten. Die Verbindung wurde den Hunden oral verabreicht, die seit 16 Uhr am vorangegangenen Tag gefastet hatten. Blutproben wurden 20 min. vor der Verabreichung, bei der Verabreichung und 15, 30, 60, 90, 120 und 180 min. nach der Verabreichung genommen. Die Resultate sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11
    Beispiel Name des Hundes
    1 DAKOTA JORMA RAZ DEGAN FORREST LEE MARKUS TAYLOR MEAN VALUE SEM
    t (min) Konzentration GH (ng/ml)
    –20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 2.32 2.07 0.38
    0 0.35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79 1.03
    15 2.11 8.91 3.58 6.38 6.11 4.8 5.32 1.02
    30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 5.5 1.07
    60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84
    90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3.59 0.66
    120 3,58 2.48 1.94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38
    180 3.46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 0.36
    AUC 328.53 658.38 510.64 888.91 944.26 721.34 675.35 94.47
    • SEM = Standardabweichung
    • AUC = Fläche unter der Kurve

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I,
    Figure 00220001
    wobei * ein Kohlenstoffatom bedeutet, das, wenn es ein chirales Kohlenstoffatom ist, eine R- oder S-Konfiguration ist, R1 ein Wasserstoffatom ist und R3 eine Gruppe der Formel II ist
    Figure 00220002
    R2 eine Gruppe gemäß der Formel IV ist:
    Figure 00220003
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, eine (CH2)n-Arylgruppe, wobei Aryl, Phenyl oder Napthyl ist, eine (CH2)n-heterozyklische Gruppe, wobei die heterozyklische Gruppe Isonipecotyl, 4-Piperidinyl oder 3-Pyrrolyl ist, eine (CH2)n-Zykloalkylgruppe, wobei die Zykloalkylgruppe Zyklohexyl ist, oder eine Aminogruppe ist, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe sind, R11 und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe sind, m 0 ist und n 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die lineare oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe Methyl ist.
  3. Verbindung, bei der es sich handelt um:
    Figure 00230001
  4. Verbindung, bei der es sich handelt um:
    Figure 00230002
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 aufweist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Kombination mit einem Wachstumshormonsekretion fördernden Mittel.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung des Plasmaniveaus von Wachstumshormonen bei einem Säugetier.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Wachstumshormonsekretionsdefizienzen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Wachstumsverzögerung bei einem Kind.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, die mit einer Wachstumshormonsekretionsdefizienz bei einem Subjekt verbunden sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Subjekt ein gealtertes Subjekt ist.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Wundheilung, Erholung von chirurgischen Eingriffen oder Erholung von schwächenden Erkrankungen.
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