NO323873B1 - Veksthormon sekretagoga - Google Patents

Veksthormon sekretagoga Download PDF

Info

Publication number
NO323873B1
NO323873B1 NO20025893A NO20025893A NO323873B1 NO 323873 B1 NO323873 B1 NO 323873B1 NO 20025893 A NO20025893 A NO 20025893A NO 20025893 A NO20025893 A NO 20025893A NO 323873 B1 NO323873 B1 NO 323873B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trp
group
compound
gtrp
aib
Prior art date
Application number
NO20025893A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025893D0 (no
NO20025893L (no
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of NO20025893D0 publication Critical patent/NO20025893D0/no
Publication of NO20025893L publication Critical patent/NO20025893L/no
Publication of NO323873B1 publication Critical patent/NO323873B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår forbindelser som er nyttige for administrasjon til et pattedyr, for derved å heve nivået av veksthormon i blodet.
Bakgrunn
Veksthormon (GH) eller somatropin, utskilt fra hypofysen, utgjøren hormon-familie hvis biologiske aktivitet er fundamental for den lineære veksten hos unge organismer, samt også for vedlikeholdet av helheten i den voksne tilstanden. GH fungerer direkte eller indirekte på perifere organer ved å stimulere syntesen av vekstfaktorer (insulin-lignende vekstfaktor I eller IGF-I) eller av deres reseptorer (epidermisk vekstfaktor eller EGF). Den direkte virkningen av GH er av typen som omtales som anti-insulinsk, som begunstiger lypolysen ved nivået av adipøse vev. Gjennom dets funksjon på IGF-I (somatomedin C) syntese og utskillelse, stimulerer GH vekst av brusk og bein (strukturell vekst), protein syntesen og den cellulære forøkningen i flere perifere organer, inkludert muskler og hud. Gjennom dets biologiske aktivitet deltar GH, hos voksne, i vedlikeholdet av en protein anabolisme tilstand og spiller en primær rolle i vevs-regenererings fenomenet etter et trauma.
Nedgangen utskillelse av GH med alder, vist hos mennesker og dyr, begunstiger en metabolsk forskyvning mot katabolisme som initierer eller deltar i aldringen av en organisme. Tapet av muskelmasse, akkumuleringen av adipøse vev, bein-demineraliseringen, tapet av vevs-regerenererings kapasiteten etter en skade, som er observert hos eldre, samsvarer med nedgangen i utskillelse av GH.
GH er på denne måten en fysiologisk anabolsk forbindelse som er absolutt nødvendig for den lineære veksten hos barn, og som kontrollerer protein metabolismen hos voksne.
GH (veksthormon) utskillelse blir regulert av to hypotalamiske peptider: GH-frigivende hormon (GHRH), som utøver stimulerende effekt på GH frigivelse og somatostasin som utøver en inhiberende virkning. I de siste årene har flere forskere vist at GH utskillelse også kan stimulseres med syntetiske oligopeptider benevnt som GH-frigivende peptider (GHRP), så som hexarelin og forskjellige hexarelin-analoger (Ghigo et al,. European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Disse forbindelsene fungerer gjennom en mekanisme som er forskjellig fra den av GHRH (C.Y. Bowers, i "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Eds. B. Bercu og R.F. Walker, side 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996), og ved interaksjon med spesifikke reseptorer i hypotalamus og hypofysen ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstract IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spania, 1998). Nylig ble det vist at GHRP reseptorer ikke bare er tilstede i hypotalamo-hypfyse systemet, men også i forskjellige humane vev som vanligvis ikke er forbundet med GH frigivelse (G. Muccioli et al., se ovenfor (a)).
GHRP'er og deres antagonister er for eksempel, beskrevet i de følgende publikasjonene: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi et al., "Growth Hormone Releasing Peptides" i bidem, 1996, S85-102; R. Deghenghi et al., "Small Peptides at Potent Releasers of Growth Hormone", J. Ped. End. Metab.,8, s 311-313, 1996; R. Deghengi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, s 85-87, 1997; L- Veeraraganavan et al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Procine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sei., 50, s- 1149-1155, 1992; og T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23 mai, 1996).
Det humane GH har blitt produsert ved genetisk teknikk i omtrent ti år. Inntil nylig var de fleste anvendelsene av GH relatert til vekst-forsinkelse hos barn, og nå studeres anvendelsene av GH hos voksne. De farmakologiske anvendelsene av GH, GHRP'er og vekst hormon sekretagoga kan klassifiseres i de tre følgende hovedklassene:
( b) Vekst hos barn
Behandlinger med rekombinant humant veksthormon har vist seg å stimulere vekst hos barn med hypofysær nanisme, nyresvikt, Turners syndrom og kortveksthet. Rekombinant humant GH er for nåværende kommersialisert i Europa og USA for barns vekst-retardasjon forårsaket av en GH mangel, og for nyresvikt hos barn. De andre anvendelsene er under granskning i kliniske forsøk.
( c) Langtids- behandling av voksne og eldre pasienter
En nedgang i utskillelse av GH forårsaker endringer i kropps-sammensetningen under eldning. Foreløpige studier av ett-års behandling med rekombinant humant GH, ga en økning i muskelmassen og tykkelsen av huden, en nedgang i fett-mengden med en svak økning i bein-tettheten hos en populasjon eldre pasienter. Med hensyn til osteoporose, antyder nye studier at rekombinat humant GH ikke øker bein mineraliseringen, men det er antydet at den kan hindre bein demineraliseringen hos kvinner over overgangsalderen. Ytterligere studier er nå underveis for å bekrefte denne teorien.
( d) Korttids- behandling av voksne og eldre pasienter
I prekliniske og kliniske studier har veksthormon vist seg å stimulere protein-anabolisme og helbredning ved tilfeller av brannskader, AIDS og kreft, i sår og bein helbredning.
GH, GHRP'er og veksthormon sekretagoga er også ment for veterinære farmakologiske anvendelser. GH, GHRP'erog veksthormon sekretagoga stimulerer vekst i svin under deres oppfetings-periode, ved å begunstige avleiring av muskelvev i stedet for adipøse vev, og øker melkeproduksjonen hos kyr, uten noen uønskete bieffekter som ville sette helsen til dyrene i fare, og uten rester i kjøttet eller melken som blir produsert. Bovine somatotropin (BST) blir for nåværende kommersialisert i USA.
De fleste kliniske studiene som for nåværende foretas blir utført med rekombinant GH. GHRP'er og veksthormon sekretagoga blir vurdert som et annen-generasjons produkt bestemt for å erstatte de fleste tilfeller av bruk av GH, i nær framtid. Bruk av GHRP'er og veksthormon sekretagoga presenterer følgelig i og for seg, et antall fordeler i forhold til bruk av GH.
Det er derfor et behov for forbindelser som, når de administreres til et pattedyr, fungerer som veksthormon sekretagoga.
Oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som fungerer som veksthormon sekretagoga og et medikament for å heve nivået av veksthormon i blodet hos pattedyr idet det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen. Oppfinnelsen angår også medikament for behandling av mangelfull veksthormon utskilling, vekst-retardasjon hos barn, metabolske forstyrrelser forbundet med mangelfull utskillelse av veksthormon, særlig hos eldre subjekter, og for å fremme helbredning av sår, bedring etter kirurgi eller svekkende sykdom, idet medikamentet inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en av disse forbindelsene.
I denne beskrivelsen blir de følgende forkortelsene benyttet: D erdextro enantiomeren, GH er veksthormon, Boe er tert-butyloksykarbonyl, Z er benzyloksykarbonyl, N-Me er N-metyl, Pip er 4-amino-piperidine-4-karbonsylat, Inip er isonipecotyl, dvs piperidine-4-karboksylat, Aib er a-amino-isobutyryl, Nal er B-naftylalanin, Mrp er 2-metyl-Trp og Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val og Gin er henholdsvis amino-syrene alanin, lysin, fenylalanin, tryptofan, histidin, theronin, cystein, tyrosin, leucin, glysin, serin, prolin, glutaminsyre, arginin, valin og glutamin. Dessuten ergTrp en gruppe av formelen
og gMrp er en gruppe av formelen hvor <*> betyr et karbonatom som, når det er et chiralt karbonatom, har en R eller S konfigurasjon. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er av den generelle formelen I: ;hvor <*> betyr et karbonatom som, når det er et chiralt karbonatom, har en R eller S konfigurasjon, en av R<1> og R<3> er et hydrogenatom og den andre er en gruppe av formelen
II
R<2> er et hydrogenatom, en lineær eller forgreinet C^Ce alkyl-gruppe, en aryl-gruppe, en hetrosyklisk-gruppe, en sykloalkyl-gruppe, en (CH2)n-aryl-gruppe, en (CH2)n-heterosyklisk-gruppe, en (CH2)n-sykloalkyl-gruppe, en metylsulfonyl-gruppe, en fenylsulfonyl-gruppe, en C(0)R<8->gruppe eller en gruppe i samsvar med en av formelene III til VIII nedenfor:
R<4> er et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet (VC^alkyl-gruppe, R5 er et hydrogenatom, en lineær eller forgreinet C^C^alkyl-gruppe, en (CH2)n-aryl-gruppe, hvoraryl erfenyl eller naftyl, en (CH2)n-heterosyklisk-gruppe, hvor den heterosykliske gruppen er isonipecotyl, 4-piperidinyl eller 3-pyrrolyl, en (CH2)n-sykloalkyl-gruppe hvor sykloalkyl-gruppen er sykloheksyl, eller en amino-gruppe, R6 og R<7> er uavhengig fra hverandre enten et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet C^- CA alkyl-gruppe, R<8> er en lineær eller forgreinet CrCe-alkyl-gruppe, R<9>, R10, R11, R12, R13, R<14>, R15 og R<16> er uavhengig fra hverandre et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet C^C^alkyl-gruppe, m er 0, 1 eller 2 og n er 1 eller 2.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelser hvor R2 er hydrogen, R<3> er en gruppe av formel II og m er 0. Særlig foretrukne forbindelser i samsvar med oppfinnelsen inkluderer de følgende:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3:
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3:
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det kjent at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er nyttige for heving av nivået av veksthormon i blodet hos et pattedyr. Dessuten er forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av mangelfull veksthormon utskillelse, vekst-retardasjon hos barn og metabolske forstyrrelser forbundet med mangelfull veksthormon utskillelse, særlig hos eldre subjekter.
Farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene kan også benyttes, om ønskelig. Slike salter inkluderer organiske eller uorganiske salter, så som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, acetat, succinat, ascorbat, tartrat, gluconat, benzoat, malat, fumarat, stea rat eller pamoat salter.
Farmasøytiske blandinger i samsvar med oppfinnelsen er nyttige for heving av nivået av veksthormon i blodet hos et pattedyr, inkludert mennesket, samt for behandling av mangelfull veksthormon utskillelse, vekst-retardasjon hos barn og metabolske forstyrrelser i forbindelse med mangelfull veksthormon utskillelse, særlig hos eldre subjekter. Slike farmasøytiske blandinger kan omfatte en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av det, eller kombinasjoner av forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter av det, valgfritt i en blanding med en bærer, bindemiddel, vehikkel, fortynner, matriks eller forsinkelt frigivelses-belegg. Eksempler på slike bærere, bindemidler, vehiklerog fortynnere kan finnes i Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
De farmasøytiske blandingene i samsvar med oppfinnelsen kan omfatte et ytterligere veksthormon sekretagoga. Eksempler på egnete ytterligere veksthormon sekretagoga er Gherlin Gfr M.Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 og GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(0-n-oktanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-B-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-B-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Enhver av disse forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen kan utformes av fagpersoner for å framskaffe medikamenter som er egnete for parenterale, bukkale, rektale, vaginale, transdermale, pulmonare eller orale administrasjons-ruter.
Utformings-typen av medikamentet som inneholder forbindelsen kan velges i samsvar med den ønskete administrasjons-hastigheten. For eksempel dersom forbindelsene skal administreres raskt, er den nasale eller intravenøse ruten foretrukket.
Medikamentene kan administreres til pattedyr, inkludert mennesker, i en terapeutisk effektiv dose som lett kan bestemmes av fagpersoner, og som kan variere i samsvar med art, alder, kjønn og vekt av pasienten eller subjektet som skal behandles, samt administrasjons-ruten. Det eksakte nivået kan lett bestemmes empirisk.
Eksempler
De følgende eksemplene viser effektiviteten av de mest foretrukne forbindelsene som benyttes i behandlingen i samsvar med denne oppfinnelsen.
Eksempel 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Total syntese (prosentdel representerer utbytte oppnådd i syntesen som er beskrevet nedenfor):
Z-D-Trp-NH2
Z-D-OH (8.9 g; 26 mmol, 1 eq) ble løst i DME (25 ml) og plassert i isbad til 0°C. NMM (3,5 ml; 1,2 eq), IBCF (4,1 ml; 1,2 eq) og 28 % ammoniakk-løsning (8,9 ml; 5 eq) ble suksessivt satt til. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og produktet Z-D-Trp-NH2 ble utfelt. Det ble filtrert og tørket in vacuo til å gi 8,58 g hvitt fast stoff.
Utbytte = 98 %
C19H19N303, 337 gmol"<1>
Rf = 0,46 {kloroform/metanol/eddiksyre (180/10/5)}
<1>HNMR (250 MHZ, DMSO-d<6>): 5 2.9 (dd, 1H, Hp, Jpp. = 14.5Hz; Jpa = 9.8 Hz); 3.1 (dd, 1H, Hp., Jpp = 14.5Hz; Jp.a = 4.3Hz); 4.2 (sekstet, 1H, Ha); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, 1H, H2); 7.65 (d, 1H, J = 7.7Hz); 10.8 (s, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (electrospray), m/z 338 [M+H]\ 360 [M+Na]\ 675 [2M+H]<+>, 697 [2M+Na]<+.>
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8,9 mmol; 1 eq) ble løst i DMF (100 ml). 36 % HCI (845 ul; 1,1 eq), vann (2 ml) og palladium på aktivert trekull (95 mg; 0,1 eq) ble satt til den rørte blandingen. Løsningen ble boblet under hydrogen i 24 timer. Når reaksjonen gikk fullstendig, ble palladiumet filtrert på celite. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo for å gi HCI, H-D-Trp-NH2 som en fargeløs olje.
I 10 ml DMF ble HCI, H-D-Trp-NH2 (8,9 mmol; 1eq), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 eq), NMM (2,26 ml; 2,1 eq) og BOP (4,33 g; 1,1 eq) satt til suksessivt. Etter en time ble blandingen fortynnet med etyl-acetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (100 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsnings-midlet ble fjernet in vacuo for å gi 4,35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 som et hvitt fast stoff.
Utbytte = 85 %
C27H3iN504, 489 gmol"<1>
Rf = 0,48 {kloroform/metanol/eddiksyre (85/10/5)}
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.28 (s, 9H, Boe); 2.75-3.36 (m, 4H, 2(CH2)P; 4.14 (m, 1H, CHa); 4.52 (m, 1H, CHa); 6.83-7.84 (m, 14H, 2 indoler (10H), NH2, NH (uretane) og NH (amide)); 10.82 (d, 1H, J = 2Hz, N<1>H); 10.85 (d, 1H, J = 2Hz, N<1>H).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 490 [M+H]<+>, 512 [M+Na]<+>, 979 [2M+H]<+>.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6,13 mmol; 1 eq) ble løst i acetonitril (25 ml). Til denne løsningen ble di-tert-butyl-dikarbonat (3,4 g; 2,5 eq) og 4-dimetylaminopyridin (150 mg; 0,2 eq) satt til suksessivt. Etter en time ble blandingen fortynnet med etyl-acetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (200 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset ved flash kromatografi på silica gel, eulert med etyl-acetat/heksan {5/5} for å gi 2,53 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 som et hvitt fast stoff.
Utbytte = 60 %
C37H47N508, 689 gmol"<1>
Rf = 0,23 {etylacetat/heksan (5/5)}
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.25 (s, 9H, Boe); 1.58 (s, 9H, Boe); 1.61 (s, 9H, Boe); 2.75-3.4 (m, 4H, 2(CH2)P); 4.2 (m, 1H, CHa.); 4.6 (m, 1H, CHa); 7.06-8 (m, 14H, 2 indoler (10H), NH (uretane), NH og NH2 (amider)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 690 [M+H]<+>, 712 [M+Na]<+>, 1379 [2M+H]<+>, 1401 [2M+Na]<+.>
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 (3g; 4,3 mmol; 1 eq) ble løst i en blanding av DMF/vann (18 ml/ 7 ml). Deretter ble pyridine (772 ul; 2,2 eq) og Bis(Trifluoracetoksy)-lodBenzen (2,1 g; 1,1 eq) satt til. Etter 1 time ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) og vandig mettet natriumklorid (200 ml). Det organiske laget ble tørket oveer natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H ble benyttet umiddlebart i den neste formylerings-reaksjonen.
Rf = 0,14 {etylacetat/heksan (7/3)}
C36H47N5O7, 661 g.mol"<1>
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.29 (s, 9H, Boe); 1.61 (s, 18H, 2 Boe); 2.13 (s, 2H, NH2 (amin)); 3.1-2.8 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.2 (m, 1H, CHa); 4.85 (m, 1H, CHa); 6.9-8 (m, 12H, 2 indoler (10H), NH (uretan), NH (amid)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 662 [M+H]<+>, 684 [M+Na]<+.>
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-CHO
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H (4,3 mmol; 1eq) ble løst i DMF (20 ml). Deretter ble N,N-diisopropyletylamin (8,15ul; 1,1 eq) og 2,4,5-triklorfenylformat (1,08g; 1,1 eq) satt til. Etter 30 minutter ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (200 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset med flash kromatografi på silika gel eluert med etylacetat/heksan {5/5} for å gi 2,07 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-CHO som et hvitt fast stoff.
Utbytte = 70 %
C37H47N508, 689 gmol"<1>
Rf = 0,27 {etylacetat/heksan (5/5)}
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.28 (s, 9H, Boe); 1.6 (s, 9H, Boe); 1.61 (s, 9H, Boe); 2.75-3.1 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.25 (m, 1H, (CH)aA&B); 5.39 (m, 0.4H, (CH)a'B); 5.72 (m, 0.6H, (CH)a'A); 6.95-8.55 (m, 14H, 2 indoler (10H), NH (uretan), 2 NH (amider), CHO (formyl)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 690 [M+H]<+>, 712 [M+Na]<+>, 1379 [2M+H]<+>.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 1 eq) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (16 ml), anisole (2 ml) og thioanisole (2 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, og resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO ble filtrert.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 mmol; 1 eq), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq), NMM (2,4 ml; 4,2 eq) og BOP (1,53 g; 1,2 eq) ble suksessivt satt til i 10 ml DMF. Etter en time ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (200 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (200 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluert med etylacetat til 1,16 g Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO som et hvitt fast stoff.
Utbytte = 70 %
C31H38N605, 574 gmol"<1>
Rf = 0,26 {kloroform/metanol/eddiksyre (180/10/5)}
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.21 (s, 6H, 2 CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boe); 2.98- 3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.47 (m, 1H, (CH)aA&B); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a'B); 5.7 (m, 0.6H, (CH)a'A); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 indoler (10H), 3 NH (amider), 1 NH (uretan), CHO (formyl)); 10.89 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 575 [M+H]<+>, 597 [M+Na]<+>, 1149 [2M+H]<+>, 1171 [2M+Na]<+.>
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1g; 1,7 mmol) ble løst i en blanding av trifluoreddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO ble filtrert.
Produktet TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5um, 100 A).
Utbytte = 52 %
C26H30N6O3, 474 gmol"<1>
<1>HNMR (400 MHZ, DMSO-d<6>) + 1H/1H korrelasjon : 5 1.21 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.43 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH2)P); 3.1 (m, 2H, (CH2)p.); 4.62 (m, 1H, (CH)aA&B); 5.32 (q, 0.4H, (CH)a'B); 5.71 (q, 0.6H, (CH)a'A); 7.3 (m, 4H, H5 and H6 (2 indoler)); 7.06-7.2 (4d, 2H, H2A et H2B (2 indoler)); 7.3 (m, 2H, H4 or H7 (2 indoler)); 7.6-7.8 (4d, 2H, H4A og H4B eller H7A et H7B); 7.97 (s, 3H, NH2 (Aib) og CHO (formyl)); 8.2 (d, 0.4H, NH1B (diamino)); 8.3 (m,1H, NHA&B); 8.5 (d, 0.6H, NH1A (diamino)); 8.69 (d, 0.6H, NH2A (diamino)); 8.96 (d, 0.4H, NH2B
(diamino)); 10.8 (s, 0.6H, N<1>H1A (indol)); 10.82 (s, 0.4H, N<1>H1B (indol)); 10.86 (s, 0.6H, N<1>H2A (indol)); 10.91 (s, 0.4H, N<1>H2B (indol)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 475 [M+H]<+>, 949 [2M+H]<+>.
Analoge synteser ble utført for de følgende forbindelsene:
Eksempel 2 H- Aib- D- Mrp- D- gMrp- CHO
C28H34N603, 502 g.mol"<1>
<1>HNMR (400 MHZ, DMSO-d<6>) + 1H/1H korrelasjon : 5 1.19 (s, 2H, (CH3)ia (Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)ib (Aib)); 1.41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1.44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (indoler)); 2.93 (m, 2H, (CH2)P); 3.02 (m, 2H, (CH2)P); 4.65 (m, 0.6H, (CH)aA); 4.71 (m, 0.4H, (CH)aB); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a'B); 5.6 (m, 0.6H, (CH)a'A); 6.95 (m, 4H, H5 and H6 (2 indoler)); 7.19 (m, 2H, H4 eller H7 (2 indoler)); 7.6 (m, 2H, H4 eller H7 (2 indoler)); 7.9 (s, 1H, CHO (formyl)); 7.95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NHiB (diamino)); 8.3 (m,1H, NHA&B); 8.35 (m, 0.6H, NHiA (diamino)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (diamino)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (diamino)); 10.69 (s, 0.6H, N<1>HiA (indol)); 10.71 (s, 0.4H, N<1>HiB (indol)); 10.80 (s, 0.6H, N<1>H2A (indol)); 10.92 (s, 0.4H, N<1>H2B (indol)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 503.1 [M+H]<+>.
Eksempel 3 N- Me- Aib- D- Trp- D- gTrp- CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol, 2,6 eq) ble løst i metylenklorid (10 ml) og kjølt til 0°C. Deretter ble disykloheksylkarbodiimid (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 eq) satt til. Etter filtrering av DCU, ble blandingen satt til en løsning inneholdende TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,58 mmol; 1 eq) og trietylamin (267ul; 3,3 eq) i metylenklorid (5 ml). Reaksjons-blandingen ble sakte varmet til romtemperatur og stoppet etter 24 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M), og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset med flash kromatografi på silikagel eluert med etylacetat/ metanol {9/1} til 180 mg (53 %) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO som et hvitt skum.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg, 0.3 mmol) ble løst i en blanding av trifluoreddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsnings-midlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO ble filtrert.
Produktet TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x1 OOmm, 5um, 100 A).
C27H32N603 488 g.mol"<1>
<1>HRMN (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.66 (m, 1H, (CH)a); 5.32 et 5.7 (m, 1H, (CH)a.); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 indoler); 8 (m, 1H, CHO (formyl)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (amider) et NH (amin)); 10.87 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 489.29 [M+H]<+>.
Eksempel 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H (0,72 mmol; 1 eq) ble løst i DMF (20 ml). Deretter ble N,N-diisopropyletylamin (259 ml; 2,1 eq) og acetisk anhydrid (749 ml; 1,1 eq) satt til. Etter en time ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (100 ml, 1 M), og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset med flash-kromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat/heksan til 370 mg (73 %) Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(0)CH3 som et hvitt fast stoff.
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(0)CH3 (350 mg, 0,5 mmol; 1eq) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisol (1 ml) i 30 minutt ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet in vacou, resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ble filtrert.
I 10 ml DMF ble TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,5 mmol; 1eq), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 eq), NMM (230 ul; 4,2 eq) og BOP (265 mg; 1,2 eq) satt til suksessivt. Etter time ble blandingen fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organsiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsnings-midlet ble fjernet in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silikagel eluert med etylacetat for å gi 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 som et hvitt skum.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (249 mg; 0,42 mmol) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, og resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ble filtrert.
Produktet TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (80 mg; 23%) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C27H32N603, 488 g.mol"<1>.
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (s, 3H, C(0)CH3); 3.06 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.6 (m, 1H, (CH)a); 5.6 (m, 1H, (CH)a); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 indoler); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (amider)); 10.83 (s, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 489.32 [M+HJ+.
Eksempel 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 eq) ble løst i metylenklorid (10 ml) og kjølt til 0°C. Deretter ble disykloheksylkarbodiimid (520 mg; 2,52 mmol; 2 eq) satt til. Etter filtrering av DCU, ble blandingen satt til en løsning inneholdende TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (940 mg; 1,26 mmol; 1 eq) og trietylamin (580 ml; 3,3 eq) i metylenklorid (5 ml). Reaksjons-blandingen ble sakte varmet til romtemperatur og stoppet etter 24 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (100 ml, 1M), og mettet vandig natriumklorid (100 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silikagel elulert med etyl acetat/ metanol {9/1} for å gi 530 mg (70 %) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 som ett hvitt skum.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (530 mg; 0,88 mmol) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ble filtrert.
Produktet TFA N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (220 mg; 30 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C26H34N603, 502 g.mol"<1>.
<1>HNMR (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.78 (s, 3H, C(0)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, 1H, (CH)a); 5.55 (m, 1H, (CH)a); 6.9-7.9 (m, 10H, 2 indoler); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (amin) et 3NH (amider)); 10.8 (s, 2H, 2N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 503.19 [M+HJ+.
Eksempel 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
I 5 ml DMF, ble TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0,31 mmol; 1 eq), Boc-(N<4>Boc)Pip-OH (130 ml; 0,38 mmol, 1,2 eq), NMM (145ul; 4,2 eq) og BOP (167 mg; 0,38 mmol; 1,2 eq) satt suksessivt til. Etter 15 minutter var reaksjonen over. Blandingen ble fortynnet med etylacatat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet in vacuo for å gi Boc-(N<4>Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO som et skum.
Boc-(N<4>Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,31 mmol) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsnings-midlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO ble filtrert.
Produktet TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol"1.
<1>HRMN (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (CH2)p et 2 CH2 (Pip)); 4.68 (m, 1H, (CH)a); 5.3 et 5.73 (2m, 1H, (CH)a.); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 indoler); 7.98 (2s, 1H, CHO (formyl)); 8.2-9.2 (m, 6H, NH2 et NH (Pip) et 3 NH (amider)); 10.9 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 516.37 [M+H]<+>, 538.27 [M+Na]<+.>
Eksempel 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3
I 5ml DMF, ble TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (218 mg, 0,29mmol; 1eq.), Boc-(N<4>Boc)Pip-OH (121 mg; 0,35mmol; 1,2eq.), NMM (135 ul; 4.2eq.) og BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1,2 eq.) satt suksessivt til. Etter 15 minutt var reaksjonen over. Blandingen ble fortynnet med etylacatat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet in vacuo for å gi Boc-(N<4>Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 som et skum.
Boc-(N<4>Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,29 mmol) ble løst i en blanding av trifluor-eddiksyre (8 ml), anisole (1 ml) og thioanisole (1 ml) i 30 minutter ved 0°C. Løsnings-midlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ble filtrert.
Produktet TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (135 mg; 47 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C29H35N703, 529 g.mol"<1>.
<1>HRMN (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1.81 (s, 3H, C(0)CH3); 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4.7 (m, 1H, (CH)a); 5.6 (m, 1H, (CH) a.); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 indoler); 8.2-9 (m, 6H, NH2 et NH (Pip) et 3 NH (amider)); 10.85 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 530.39 [M+H]<+>, 552.41 [M+Na]<+.>
Eksempel 8 Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO
I 5ml DMF, ble TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg, 4,1 mmol; 1 eq.), Fmoc-Isonipecotic-OH (144 mg; 4,1 mmol; 1,2 eq.), NMM (158 ml; 4,2 eq.) og BOP (181 mg;
4,1 mmol; 1,2eq.) satt suksessivt til. Etter 15 minutt var reaksjonen over. Blandingen ble fortynnet med etylacatat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat
(50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet in vacou for å gi Fmoc-lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO som et skum.
Fmoc-lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO (4,1 mmol) ble løst i en blanding av DMF (8 ml) og piperidine (2 ml) og fikk stå i 30 minutter. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO ble filtrert.
Produktet Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mol"<1>.
<1>HRMN (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2.4 (m, 1H, CH (Pip)); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (CH2)P et 2 CH2 (Pip)); 4.6 (m, 1H, (CH)a); 5.3 et 5.7 (2m, 1H, (CH)a.); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 indoler); 7.97 (2s, 1H, CHO (formyl)); 8-8.8 (m, 4H, NH (Pip) et 3 NH (amider)); 10.9 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 501.36 [M+H]<+>.
Eksempel 9 lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3
I 5ml of DMF, ble TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (250 mg, 0,33 mmol; 1 eq.), Fmoc-Isonipecotic-OH (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 eq.), NMM (155 ul; 4,2 eq.) og BOP (178 mg; 0,4 mmol; 1.2 eq.) satt suksessivt til. Etter 15 minutt var reaksjonen over. Blandingen ble fortynnet med etylacatat (25 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), vandig kaliumhydrogensulfat (50 ml, 1M) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet in vacou for å gi Fmoc-lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 som et skum.
Fmoc-lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,33 mmol) ble løst i en blanding av DMF (8 ml) og piperidine (2 ml) og fikk stå i 30 minutter. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, resten ble rørt med eter og det utfelte lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 ble filtrert.
Produktet lsonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (65 mg; 13 %) ble renset ved forberedende HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C29H34N6O3, 514 g.mol"1.
<1>HRMN (200 MHZ, DMSO-d<6>): 5 1.66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1.79 (s, 3H, C(0)CH3); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (CH2)p et 2 CH2 (Pip)); 4.54 (m, 1H, (CH)a); 5.59 (m, 1H, (CH)a); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 indoler); 8-8.6 (m, 4H, NH (Pip) et 3 NH (amider)); 10.82 (m, 2H, 2 N<1>H (indoler)).
Masse-spektrometri (elektrospray), m/z 515.44 [M+H]<+>.
Eksempel 10-62
De følgende forbindelsene ble framstilt på tilsvarende måter:
Eksempel 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Eksempel 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Eksempel 13 H-Aib-(D)-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 15 N-Metylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 16 N-Fenylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 17 N-(3-Metyl-butanoyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Eksempel 18 N-(3-Metyl-butanoyl)-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Eksempel 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Eksempel 21 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-fenyl
Eksempel 22 Aib-D-Trp-gTrp-CO-piperidin-4-yl
Eksempel 23 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-pyrrol-3-yl
Eksempel 24 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-cyclohexyl
Eksempel 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Eksempel 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 Eksempel 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-fenyl
Eksempel 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-pyrrol-3-yl
Eksempel 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-cyclohexyl Eksempel 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 31 N-(3-amino-3-metyl-butanoyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Eksempel 32 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 33 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Eksempel 34 N-Formyl-D-Trp-gTrp-CHO
Eksempel 35 N-Formyl-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Eksempel 36 N-(1,1-dimethyl-2-amino-2-keto-ethyl)-D-Trp-gTrp-CHO Eksempel 37 N-(2-amino-2-methyl-propyl)-D-Trp-gTrp-CHO Eksempel 38 N-(2-amino-2-methyl-propyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Eksempel 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-lsonipecotyl
Eksempel 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3
Eksempel 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3
Eksempel 42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-formyl C3oH32N403, 496g.mor<1>
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,14 og 1,4 (2m, 6H, 2CH3 (Aib)); 3,17-3,55 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,82 (m, 1H, CHa); 5,5 og 5,82 (2m, 1H, CHa); 7,36-7,64 (m, 8H); 7,83-8 (m, 7H); 8,25-9,45 (m, 5H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 497 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 20,28 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formyl
C3oH32N403, 496g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,18 og 1,36 (2m, 6H, 2CH3 (Aib)); 2,84-3,3 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,7 (m, 1H, CHa); 5,45 og 5,73 (2m, 1H, CHa); 7,47-7,51 (m, 6H); 7,76-8,06 (m, 11H); 8,36-9,11 (m, 3H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 497 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 20,26 min, 95%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 44 H-Aib-(D)-1-Nal-(D)-gTrp-formyl
C28H31N503, 485g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,15 og 1,42 (2m, 6H, 2CH3 (Aib)); 3,11-3,3 og 3,54-3,7 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,81 (m, 1H, CHa); 5,4 og 5,74 (2m, 1H, CHa); 7,06-7,2 (m, 3H); 7,34-7,65 (m, 6H);7,91-8,1 (m, 4H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,55-9,5 (m, 3H); 10,95 (m, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 486 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 17,33 min, 92%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-formyl
C28H31N503, 485g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,19 og 1,45 (2m, 6H, 2CH3 (Aib));2,93-3,3 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,71 (m, 1H, CHa); 5,35 og 5,7 (2m, 1H, CHa.); 7,05-7,1 (m, 2H); 7,2-7,34 (m, 1H); 7,47-7,53 (m, 4H); 7,64 (m, 1H); 7,78-8 (m, 8H); 8,48-9,37 (m, 2H); 10,88-11,04 (m, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 486 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 17,30 min, 95%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-formyl
C28H31N503, 485g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,23 og 1,41(2m, 6H, 2CH3 (Aib)); 2,92-3,15 (m, 2H, (CH2)P); 3,4-3,6 (m, 2H, (CH2)P); 4,63 (m, 1H, CHa.); 5,44 og 5,79 (2m, 1H, CHa.); 6,99-7,15 (m, 3H); 7,33 (m, 1H); 7,45-8,1 (m, 11H); 8,34-9,37 (m, 3H); 10,83 (m, 1H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 486 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Symmetri skjold (eng. shield) 3,5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 60 % ACN i 15 min deretter til 100 % ACN i 3 min), tr= 10,00 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 47 H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-formyl
C28H3iN503, 485g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,22 og 1,43 (2m, 6H, 2CH3 (Aib)); 2,85-3,3 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,37 og 5,72 (2m, 1H, CHa ); 6,97-7,13 (m, 3H); 7,32 (m, 1H); 7,44-7,54 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,86-8,02 (m, 7H); 8,33-9,4 (m, 2H); 10,82 (m, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (FAB), m/z 486 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 25 min), tr = 9,00 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3-(R/S)-gDht-formyl
C26H32N603, 476g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,12 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,32 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,73 (m, 1H, CH2); 2,01 (m, 1H, CH2); 2,9 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,47 (m, 1H, CHa); 5,10 og 5,52 (2m, 1H, CHa.); 6,71-8,83 (m, 16H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3 NH (amider), NH og NH2 (aminer), formyl); 10,7 (m, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 477,46 [M+H]<+>; 499,42 [M+Na]<+>; 953,51 [2M+H]<+>.
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 9,40 min, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 49 H-Aib-(D)-3-(R/S)-Dht-(D)-gTrp-formyl
C26H32N603, 476g.mol"1
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,58 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,85 (m, 1H, CH2); 2,2 (m, 1H, CH2); 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 4,5 (m, 1H, CHa); 5,53 og 5,71 (2m, 1H, CHq'); 6,88-8,91 (m, 16H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3 NH (amider), NH og NH2 (aminer), formyl); 10,92 og 10,97 (2s, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 477,33 [M+l]<+>; 499,42 [M+Na]<+>; 953,51 [2M+H]<+>.
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H20/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 10,35 mm, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 50 N-(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-acetyl
C28H36N603, 504g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,42 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,63 (s, 3H, CH3(Aib)); 2,72 (m, 3H, acetyl); 2,4 (m, 2H, CH2); 2,5 (m, 3H, NCH3); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,85 (m, 1H, CHa); 5,76 (m, 1H, CHa ); 7,04-8,86 (m, 14H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3 NH (amider), 2NH (aminer)); 11,02 (2s, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 505,31 [M+H]<+>; 527,70 [M+Na]<+.>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 10,20 mm, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 51 N-(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-acetyl
C28H36N603, 504g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,58 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1,81 (m, 3H, acetyl); 1,98 (m, 1H, CH2); 2,24 (m, 1H, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 4,52 (m, 1H, CHa ); 5,61 (m, 1H, CHa ); 6,9-8,92 (m, 14H, 5H(Trp), 4H(Dht), 3 NH (amider), 2NH (aminer)); 10,88 (s, 1H, N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 505,43 [M+H]<+>; 527,52 [M+Na]<+.>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 11 min, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 52 N-(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C28H36N603, 504g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,2 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3(Aib)); 2,29
(m, 3H, NCH3); 2,99-3,33 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,68 (m, 1H, CH)a); 5,3 og 5,69 (m, 1H, CHa ); 6,97-7,72 (m, 10H, 2 indoler); 7,97 (2s, 1H, formyl); 8,2-9,47 (m, 3H, 3 NH (amider)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indoler)).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 503,45 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Symmetrisk skjold 3,5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H20/ ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 15 min), tr = 6,63 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 53 N-(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl
C29H36N603, 516g.mol"1
<1>HRMN (200 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,8 (s, 3H, acetyl); 2,28 (d, 3H, NCH3); 2,96-3,22 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,7 (m, 1H, CH)a); 5,60 (m, 1H, CHa.); 6,98-7,75 (m, 10H, 2 indoler); 8,2-9,47 (m, 3H, 3 NH (amider)); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indoler)).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 517,34 [M+H]<+>
Analytisk HPLC (Symmetrisk skjold 3,5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H20/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 15 min), tr = 7,07 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 54 H-Acc<3->(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C26H28N603, 472g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,11 og 1,5 (2m, 4H, 2CH2(Acc<3>)); 2,91-3,12 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,6 (m, 1H, CHa); 5,3 og 5,7 (2m, 1H, CHa ); 6,97-7,17 (m, 6H, 2 indoler); 7,32 (m, 2H, indoler); 7,62-7,72 (m, 2H, indoler); 7,97 (2s, 1H, formyl); 8,27-8,92 (m, 5H, 3NH (amider) og NH2 (amin)); 10,80-10,90 (4s, 2H, 2 N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 473,22 [M+H]<+>; 495,15 [M+Na]<+>; 945,47 [2M+H]<+>; 967,32 [2M+Na]<+.>
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 14,20 min, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 55 H-Acc<s->(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C26H28N603, 472g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,51 og 2,31 (m, 8H, 4CH2(Acc<5>)); 2,97-3,18 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,31 og 5,69 (2m, 1H, CHa.); 6,96-7,34 (m, 8H, indoler); 7,62-7,74 (m, 2H, indoler); 7,96 (m, 3H, formyl, og NH2 (amin)); 8,48-8,96 (m, 3H, 3NH (amider)); 10,80-10,90 (4s, 2H, 2 N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 501,31 [M+H]<+>; 523,42 [M+Na]<+>; 101,37 [2M+H]<+>.
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 15,35 min, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 56 H-Acc<6->(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C26H28N603, 472g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 1,29-1,57 (m, 8H, 4CH2(Acc<6>)); 1,89 og 2,04 (2m, 2H, CH2(Acc<6>)); 2,95-3,17 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,61 (m, 1H, CHa); 5,3 og 5,68 (2m, 1H, CHa ); 6,95-7,21 (m, 6H, indoler); 7,32 (m, 2H, indoler); 7,6 (m, 2H, indoler); 7,74 (m, 2H, indoler); 7,96 (m, 3H, formyl, og NH2 (amin)); 8,18-8,67 (m, 5H, 3NH (amider)); 10,77-10,89 (4s, 2H, 2 N1H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 515,11 [M+H]<+>.
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H20/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 min), tr = 15,9 min, 97%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C26H28N603, 530g.mol"1
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 0 (m, 1H, Dpg); 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01-1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg); 2,82-2,95 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,59 (m, 1H, CHa); 5,3 og 5,54 (2m, 1H, CHa ); 6,81-7,09 (m, 6H, indoler); 7,19 (m, 2H, indoler); 7,48 (m, 1H, indoler); 7,6-7,68 (m, 5H, 1H (indoler) formyl og NH2 (amin)); 7,83-8,82 (m, 3H, 3NH (amider)); 10,69 og 10,76 (2m, 2H, 2 N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 531,24 [M+l]<+>.
Analytisk HPLC (Delta Pak 5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: HzO/ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 50 mm), tr = 15,35 min, 98%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3
C26H25N703, 517g.mol"<1>
<1>HRMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 0,94 (t, 3H, NHCH2CH3); 1,01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,08 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2); 2,95-3,15 (m, 6H, 2(CH2)pog NHCH2CH3); 4,43 (m, 1H, CHa); 5,39 (m, 1H, CHa ); 6,02 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 6,9-7,56 (m, 10H, indoler); 8 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 10,77 og 10,79 (2s, 2H, 2N<1>H).
Masse-spektrometri (Elektrospray), m/z 518,4 [M+H]<+>; 540,3 [M+Na]<+.>
Analytisk HPLC (Symmetrisk skjold 3,5u C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H20/ ACN 0,1 % TFA, gradient 0 til 100 % ACN i 15 min), tr = 7,12 min, 99%. Frysetørket forbindelse.
Eksempel 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3
Eksempel 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formyl
Eksempel 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formyl
Eksempel 62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetyl
Eksempel 63 Vurdering av den vekst-hormon frigivende aktiviteten av nye
veksthormon sekretagoga i bame-rotter
Dyr
Det ble brukt 10 dager gamle hannkjønns Sprague Dawley rotter, med omtrent 25 g kroppsvekt. Valpene ble mottatt på den femte dagen etter fødselen og ble holdt under kontrollerte forhold (22±2°C, 65 % fuktighet og kunstig lys fra 06.00 til 20.00). En standard tørr diett og vann var tilgjengelig etter behag for mødrene.
Eksperimentell prosedyre
En time før eksperimentene ble valpene adskilt fra sine respektive mødre og delt tilfeldig inn i grupper på åtte.
Valpene ble akutt utfordret subkutant med 100 ul løsningsmiddel (DMSO, endelig fortynning 1:300 i fysiologisk saltvann), hexarelin (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, benyttet som et referanse-medikament), eller nye forbindelser (300 ug/kg) og drept ved halshugging 15 minutter senere.
Truncus blod ble innsamlet og sentrifugert umiddelbart. Plasma prøver ble lagret ved - 20°C inntil de ble analysert for å bestemme konsentrasjon av GH i plasma.
Konsentrasjoner av veksthormon i plasma ble målt med RIA ved bruk av materialer framskaffet av det National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) ved the National Institute of Health, USA.
Verdier ble uttrykt som NIDDK-rotte-GH-RP-2 standard (potens 2IU/mg) som ng/ml plasma.
Den minste detekterbare verdien av rotte GH var omtrent 1,0 ng/ml, og intra-analyse variabilitet var omtrent 6 %.
De oppnådde resultatene av flere test-serier, hvorved in vivo aktiviteten hos rottene ble bestemt, er gitt i tabell 1 til 10.
Dessuten ble tidsavhengigheten for den orale aktiviteten hos hunder (1 mg/kg; per os) estimert for eksempel 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Det ble benyttet godt opplærte harehunder av begge kjønn, > 10 år, 10-15 kg i vekt. Dyrene ble foret med normalt tørrfor med vann tilgjengelig etter behag, og var på et 12 timers lys/12 timers mørke regime med lys på klokka 7.00. Forbindelsen ble administrert oralt til hundene som hadde fastet siden 16.00 dagen før. Det ble tatt blodprøver 20 minutter før administrasjon, ved administrasjon, og 15, 30, 60, 90, 120 og 180 minutter etter administrasjon. Resultatene er gitt i tabell 11.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen I hvor <*> betyr et karbonatom som, når det er et kiralt karbonatom, har R eller S konfigurasjon, en av R<1> og R3 er et hydrogenatom og den andre er en gruppe av formelen II R<2> er et hydrogenatom, en lineær eller forgreinet Ci-C6 alkyl-gruppe, en aryl-gruppe, en heterosyklisk-gruppe, en sykloalkyl-gruppe, en (CH2)n-aryl-gruppe, en (CH2)n-heterosyklisk-gruppe, en (CH2)n -sykloalkyl-gruppe, en metylsylfonyl-gruppe, en fenylsulfonyl-gruppe, en C(0)R<8->gruppe eller en gruppe i samsvar med en av formlene III til VIII R4 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet Ci-C4-alkyl-gruppe, R5 er et hydrogenatom, en lineær eller forgreinet Ci-C4-alkyl-gruppe, en (CH2)n-aryl-gruppe hvor aryl erfenyl eller naftyl, en (CH2)n-heterosyklisk-gruppe hvor den heterosykliske gruppen er isonipecotyl, 4-piperidinyl eller 3-pyrrolyl, en (CH2)n -sykloalkyl-gruppe, hvor sykloalkyl-gruppen er sykloheksyl, eller en aminogruppe, R6 og R7 er uavhengig fra hverandre et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet Ci-C4-alkyl-gruppe, R<8> er en lineær eller forgreinet Ci-C6-alkyl-gruppe, R<9>, R<10> R<1>1, R12 R13, R14 R<15> og R<16> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en lineær eller forgreinet Ci-C4-alkyl-gruppe, m er 0, 1 eller 2 og n er 1 eller 2.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<2> er et hydrogenatom, R3 er en gruppe av formel II, og m er 0.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<5> er NH-CH2-CH3.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen
5. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen
6. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen
7. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen
8. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen
9. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved å omfatte en forbindelse i samsvar med krav 1.
10. Blanding i samsvar med krav 9, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Blanding i samsvar med krav 9, i kombinasjon med ytterligere et veksthormon sektretagoga.
12. Medikament for å heve nivået av veksthormon i blodet hos et pattedyr, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med krav 1.
13. Medikament for behandling mangelfull utskillelse av veksthormon, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med krav 1.
14. Medikament for behandling vekst-retardasjon hos barn, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med krav 1.
15. Medikament for behandling av metabolske forstyrrelser forbundet med mangelfull utskillelse av veksthormon, særlig hos eldre subjekter, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med krav 1.
16. Medikament for å fremme helbredning av sår, bedring etter kirurgi eller svekkende sykdom, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med krav 1.
NO20025893A 2000-06-13 2002-12-09 Veksthormon sekretagoga NO323873B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025893D0 NO20025893D0 (no) 2002-12-09
NO20025893L NO20025893L (no) 2003-02-10
NO323873B1 true NO323873B1 (no) 2007-07-16

Family

ID=26906052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025893A NO323873B1 (no) 2000-06-13 2002-12-09 Veksthormon sekretagoga

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (no)
EP (1) EP1289951B1 (no)
JP (2) JP3522265B2 (no)
KR (1) KR100825109B1 (no)
CN (1) CN1232507C (no)
AR (1) AR029941A1 (no)
AT (3) ATE302181T1 (no)
AU (2) AU2001266066B2 (no)
BG (3) BG66130B1 (no)
BR (1) BRPI0111591B8 (no)
CA (1) CA2407659C (no)
CY (2) CY1107710T1 (no)
CZ (2) CZ305279B6 (no)
DE (3) DE60112753T2 (no)
DK (3) DK1524272T3 (no)
ES (3) ES2292900T3 (no)
FR (1) FR19C1044I2 (no)
HK (1) HK1054224A1 (no)
HU (1) HU229233B1 (no)
IL (2) IL153067A0 (no)
MX (1) MXPA02011899A (no)
NL (1) NL300999I2 (no)
NO (1) NO323873B1 (no)
NZ (1) NZ522280A (no)
PL (1) PL216676B1 (no)
PT (2) PT1344773E (no)
RU (1) RU2270198C2 (no)
SK (1) SK287169B6 (no)
TW (2) TW200831076A (no)
WO (1) WO2001096300A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US8138218B2 (en) * 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
KR20200108494A (ko) 2012-10-24 2020-09-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
PL3939590T3 (pl) * 2015-09-21 2024-03-25 Lumos Pharma, Inc. Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU6606601A (en) 2001-12-24
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
PT1344773E (pt) 2007-11-27
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG110708A (en) 2010-12-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
IL153067A0 (en) 2003-06-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
PL363081A1 (en) 2004-11-15
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
AR029941A1 (es) 2003-07-23
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
TWI305529B (en) 2009-01-21
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BG110771A (bg) 2011-03-31
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
NO20025893L (no) 2003-02-10
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
TW200831076A (en) 2008-08-01
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
US7297681B2 (en) 2007-11-20
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CN1431998A (zh) 2003-07-23
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
NZ522280A (en) 2004-09-24
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (no) 2019-09-08
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
DK1344773T3 (da) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323873B1 (no) Veksthormon sekretagoga
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP1524272B1 (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
BRPI9611229B1 (pt) Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4&#39;-piperdin] -1&#39;-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition
MXPA98003351A (en) ot. POLYMORPHIC FORMS OF A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH, DE

MK1K Patent expired