ES2288724T3 - Estimuladores de secrecion de la hormona del crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 Donde X = H ó N-Me.
Description
Estimuladores de secreción de la hormona del
crecimiento.
La invención se refiere a compuestos que son
útiles para la administración a mamíferos, elevando con ello el
nivel plasmático de la hormona del crecimiento.
La hormona de crecimiento (GH, del inglés
Growth Hormone) o somatotropina, secretada por la glándula
pituitaria, constituye una familia de hormonas cuya actividad
biológica es fundamental para el crecimiento lineal de un organismo
joven, pero también para el mantenimiento de su integridad en el
estado adulto. La GH actúa directa o indirectamente sobre los
órganos periféricos, estimulando la síntesis de los factores de
crecimiento (factor de crecimiento I semejante a la insulina, ó
IGF-I) o de sus receptores (el factor de crecimiento
epidérmico, o EGF). La acción directa de la GH es del tipo referido
como antiinsulínica, que favorece la lipólisis a nivel del tejido
adiposo. A través de su acción sobre la síntesis y secreción del IGF
- I (somatomedina C), la GH estimula el crecimiento de los
cartílagos y los huesos (crecimiento estructural), la síntesis de
proteínas y la proliferación celular en múltiples órganos
periféricos, incluyendo los músculos y la piel. A través de su
actividad biológica, la GH participa en los adultos en el
mantenimiento de un estado de anabolismo proteico, y juega un papel
principal en el fenómeno de la regeneración de los tejidos después
de un trauma.
La disminución de la secreción de la GH con la
edad, demostrada en seres humanos y animales, favorece un cambio
metabólico hacia el catabolismo, que inicia o participa en el
envejecimiento de un organismo. La pérdida de la masa muscular, la
acumulación de tejido adiposo, la desmineralización ósea, la pérdida
de la capacidad de regeneración de los tejidos después de una
lesión, que se observa en los ancianos, se correlaciona con la
disminución de la secreción de la GH.
Por lo tanto, la GH, es un agente anabólico
fisiológico, absolutamente necesario para el crecimiento lineal en
los niños y que controla el metabolismo de proteínas en los
adultos.
La secreción de la hormona del crecimiento (GH)
es regulada por dos péptidos hipotalámicos: el liberador hormonal
de la GH (GHRH, por las siglas de la expresión inglesa,
GH-releasing hormone), que ejerce el efecto
estimulador para la liberación de la GH, y la somatostatina, que
presenta una influencia inhibitoria. En los últimos años, varios
investigadores han demostrado que la secreción de la GH también
puede ser estimulada por oligopéptidos sintéticos, denominados
péptidos liberadores de la GH (GHRP, por las siglas de la expresión
inglesa, GH-releasing peptides) como la hexarelina
y varios análogos de la hexarelina (Ghigo et al., European
Journal of Endocrinology, 136, 445 - 460, 1997). Estos compuestos
actúan a través de un mecanismo que es distinto al del GHRH (C.Y.
Bowers, in "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues"; Eds.
B.Bercu and R.F.Walker, Pag. 9-28,
Springer-Verlag, New York 1996) y por la
interacción con receptores específicos, localizados en el hipotálamo
y la glándula pituitaria ((a) G. Muccioli et al., Journal of
Endocrinology, 157, 99-106; 1998; (b) G. Muccioli,
"Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts
IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998).
Recientemente, se demostró que los receptores de los GHRP estaban
presentes no sólo en el sistema del hipotálamo - glándula
pituitaria, sino también en varios tejidos humanos, en general no
relacionados con la liberación de la GH (G. Muccioli et al.,
ver arriba (a)).
Los GHRPs y sus antagonistas se describen, por
ejemplo, en las siguientes publicaciones: C.Y. Bowers, supra, R
Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem,
1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al.,
"Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J.
Ped. End. Metab., 8, pg. 311-313, 1996; R.
Deghenghi, The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone
Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl.; 423, pg.
85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al.,
"Growth, Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine
Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50;
Pg. 1149-1155, 1992; y T.C. Somers et al.,
"Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone
Secretagogues; WO 96/15148 (May 23, 1996).
La GH humana ha sido producida por ingeniería
genética durante diez años aproximadamente. Hasta hace poco, la
mayoría de los usos de la GH estaban relacionados con el retraso del
crecimiento en niños y ahora se estudian los usos de la GH en
adultos. Los usos farmacológicos de la GH, los GHRPs y los
estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento podrían
ser clasificados en las tres siguientes categorías principales.
Los tratamientos con la hormona del crecimiento
humana recombinante han demostrado que estimulan el crecimiento en
niños con enanismo pituitario (hipofisiario), insuficiencias
renales, el síndrome de Turner y baja estatura. La GH humana
recombinante es comercializada actualmente en Europa y en los
Estados Unidos para el retraso del crecimiento en niños, causado
por una deficiencia en la GH y para las insuficiencias renales en
niños. Los otros usos están en investigación mediante ensayos
clínicos.
La disminución de la secreción de la GH causa
cambios en la composición del cuerpo durante el envejecimiento.
Estudios preliminares del tratamiento por un año con la GH humana
recombinante reportaron un aumento en la masa muscular y en el
grosor de la piel, y disminución en la masa de grasa, con un aumento
leve en la densidad ósea, en una población de pacientes ancianos.
Con respecto a la osteoporosis, los estudios recientes indican que
la GH humana recombinante no aumenta la mineralización los hueso
ósea, pero sugieren que se podría prevenir la desmineralización
ósea en mujeres posmenopáusicas. Los estudios adicionales están
actualmente en marcha para demostrar esta
teoría.
teoría.
En estudios preclínicos y clínicos, la hormona
del crecimiento ha demostrado estimular el anabolismo proteico y la
cicatrización en casos de quemaduras, SIDA y cáncer, en
cicatrización de heridas y huesos.
La GH, los GHRPs y los estimuladores de
secreción de la hormona del crecimiento también están dirigidos a
usos farmacológicos veterinarios. La GH, los GHRPs y los
estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento estimulan
el aumento en cerdos durante su período de engorde, favoreciendo la
deposición de tejido muscular en lugar de tejido adiposo y el
aumento de la producción de leche en vacas, y esto sin ningún efecto
secundario no deseado que pudiera poner en peligro la salud de los
animales, y sin ningún residuo en la carne o la leche producidas.
La somatotropina bovina (BST) es comercializada actualmente en los
Estados Unidos.
La mayoría de los estudios clínicos emprendidos
actualmente se realizaron con la GH recombinante. Los GHRPs y los
estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento son
considerados como productos de segunda generación, destinados a
reemplazar los usos de la GH en un futuro próximo, en la mayoría de
los casos. Por lo tanto, el uso de los GHRPs y de los estimuladores
de secreción de la hormona del crecimiento presenta varias
ventajas sobre el uso de la GH como tal.
Por lo tanto, hay necesidad de compuestos que,
cuando se administren a un mamífero, actúen como estimuladores de
secreción de la hormona de crecimiento.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que actúan como estimuladores de secreción de la hormona
del crecimiento y su uso en un medicamento para elevar el nivel
plasmático de la hormona del crecimiento en un mamífero,
administrándole uno o más de los compuestos, de acuerdo con la
invención. La invención también se refiere a medicamentos para el
tratamiento de la deficiencia de secreción de la hormona del
crecimiento, para promover la cicatrización de heridas, la
recuperación de cirugías o la recuperación de enfermedades
debilitantes, administrando a un mamífero uno de estos compuestos
en una cantidad efectiva terapéuticamente.
En la presente descripción, se emplean las
siguientes abreviaturas: D es el dextro enantiómero, GH es la
hormona del crecimiento, Boc es
terc-butiloxicarbonil, Z es benziloxicarbonil,
N-Me es N-metil, Pip es
4-amino-piperidina-4-carboxilato,
Inip es isonipecotil, o sea,
piperidina-4-carboxilato, Aib es
\alpha-amino isobutil, Nal es
\beta-naftilalanina, Mrp es
2-metil-Trp, y Ala, Lys, Phe, Trp,
His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val y Gln son los
aminoácidos alanina, lisina, fenilalanina, triptofano, histidina,
treonina, cisteína, tirosina, leucina, glicina, serina, prolina,
ácido glutámico, arginina, valina y glutamina, respectivamente.
Además, gTrp es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y gMrp un grupo de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde * significa un átomo de
carbono que, cuando es un átomo de carbono quiral, tiene una
configuración R o S. Los compuestos de la invención son de la
fórmula general
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde * significa un átomo de
carbono que, cuando es un átomo de carbono quiral, tiene
configuración R o S, R1 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo
de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es un grupo acorde con la fórmula IV a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R4 es un átomo de hidrógeno, R5 es
-NHCH_{2}CH_{3}, R6 y R7 son independientemente de cada uno, un
átomo de hidrógeno, R11 y R12 son independientemente de cada uno, un
átomo de hidrógeno y m es 0.
\newpage
Los compuestos de la invención son los
siguientes:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)NH2CH_{2}CH_{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)NH2CH_{2}CH_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado que los compuestos de la invención son útiles para
elevar el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un
mamífero. Además, los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de la deficiencia de secreción de la
hormona del crecimiento, el retraso del crecimiento en niños y los
trastornos metabólicos asociados con la deficiencia de secreción de
la hormona del crecimiento, en particular en sujetos ancianos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos se pueden usar también, si se desea. Tales sales
incluyen sales de adición orgánicas o inorgánicas, como
hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, acetatos,
succinatos, ascorbatos, tartratos, gluconatos, benzoatos, malatos,
fumaratos, estearatos o pamoatos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son útiles para elevar el nivel plasmático de la hormona del
crecimiento en un mamífero, incluyendo seres humanos, al igual que
para el tratamiento de la deficiencia de la secreción de la hormona
del crecimiento, el retraso del crecimiento en niños y los
trastornos metabólicos relacionados con la deficiencia de secreción
de la hormona del crecimiento, en particular en sujetos ancianos.
Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto de
acuerdo con la presente invención, o una sal suya aceptable
farmacéuticamente, o combinaciones de compuestos, de acuerdo con la
presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente en mezcla con un portador, excipiente, vehículo,
diluente, matriz, o recubrimiento de liberación lenta. Ejemplos de
tales portadores, excipientes, vehículos, y diluentes, se pueden
encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition; A.R.
Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden comprender un estimulador adicional de la secreción de la
hormona del crecimiento. Los ejemplos de estimuladores apropiados de
la secreción de la hormona del crecimiento son Ghrelin (cf. M.
Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660),
GHRP-1, GHRP-2 y
GHRP-6.
- Ghrelin:
- Gly-Ser-Ser(O-n-octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys- Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
- GHRP-1:
- Ala-His-D-\beta-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
- GHRP-2:
- D-Ala-D-B-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
- GHRP-6:
- His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
De acuerdo con la presente invención,
cualesquiera de los compuestos puede ser formulado por expertos en
la técnica, para proporcionar medicamentos que sean apropiados para
las vías de administración parenteral, bucal, rectal, vaginal,
transdérmica, pulmonar u oral.
El tipo de formulación del medicamento que
contiene el compuesto puede ser seleccionado de acuerdo con la
velocidad de administración deseada. Por ejemplo, si los compuestos
deben ser administrados rápidamente, la ruta nasal o intravenosa
son las preferidas.
Los medicamentos pueden ser administrados a
mamíferos, incluyendo seres humanos, en una dosis terapéutica
efectiva que puede ser determinada fácilmente por un experto en la
técnica y que puede variar de acuerdo con la especie, edad, sexo y
peso del paciente o sujeto tratado, así como también de acuerdo con
la ruta de la administración. El nivel exacto se puede determinar
fácilmente, de manera empírica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los Ejemplos 1 al 57 son compuestos de
referencia.
Síntesis total (los porcentajes representan los
rendimientos obtenidos en la síntesis como se describe más
abajo):
Z-D-Trp-OH
(8,9 g; 26 mmol; 1 eq.) se disolvió en DME(Dimetil éter) (25
ml) y se colocó en un baño de agua fría a 0ºC. NMM
(N-metil morfolina) (3,5 ml; 1,2 eq:),
IBCF(Isobutil cloroformato) (4,1 ml; 1,2 eq) y solución de
amoníaco al 28% (8,9 ml; 5 eq) se añadieron sucesivamente. La mezcla
se diluyó con agua (100 ml), y se precipitó el producto
Z-D-Trp-NH2. Este se
filtró y secó al vacío para obtener 8,58 g de un sólido blanco.
Rendimiento = 98%.
C19H19N3O3, 337 g.mol-1.
Rf = 0,46 {cloroformo / metanol / ácido acético
(180/10/5)}
1H NMR (250 MHz, DMSO(Dimetil
sulfóxido)-d6): \delta 2,9. (dd, 1H, H\beta,
J\beta\beta, = 14,5 Hz; J\beta\alpha=9,8 Hz);3,1 (dd, 1H,
H\beta, J\beta\beta = 14,5 Hz; J\beta\alpha =4,3 Hz); 4,2
(sextuplete, 1H, H\alpha); 4,95 (s, 2H, CH_{2} (Z)); 6,9 - 7,4
(m, 1H); 7,5 (s, 1H, H2); 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 10,8 (s, 1H,
N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 338
[M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Z-D-Trp-NH2
(3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) se disolvió en DMF (Dimetil formamida) (100
ml). HCI 36% (845 \mul; 1.1 eq.), Agua (2 ml) y paladio sobre
carbón activado (95 mg, 0.1 eq.) se adicionaron a la mezcla en
agitación. La solución se burbujeó en atmósfera de hidrógeno
durante 24 horas. Cuando la reacción se terminó, el paladio se
filtró con celite. El solvente se eliminó al vacío para obtener
HCI, H-D-Trp-NH2
como un aceite incoloro.
En 10 ml de DMF (Dimetil formamida), se
adicionaron sucesivamente HCI,
H-D-Trp-NH2 (8,9
mmol; 1 eq.),
Boc-D-Trp-OH (2,98
g; 9,8 mmol; 1,1 eq.), NMM (N-metil morfolina) (2,26
ml; 2,1 eq.) y BOP (4,33 g; 1,1 eq.). Después de 1 hora, la mezcla
se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (200 ml), sulfato ácido de potasio acuoso
(200 ml, 1M), y cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se
eliminó al vacío para obtener 4,35 g de
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
como un sólido blanco.
Rendimiento = 85%.
C27H31N5O4, 489, g.mol-1
Rf = 0,48 {cloroformo / metanol / ácido acético
(85/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75-3,36 (m, 4H, 2
(CH_{2})\beta; 4,14 (m, 1H, CH\alpha); 4,52 (m, 1H,
CH\alpha,); 6,83-7,84 (m, 14H, 2 indoles (10H),
NH2, NH (uretano) y NH (amida)); 10,82 (d, 1H, J = 2Hz, N1H); 10,85
(d, 1H, J = 2Hz, N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 490
[M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+ H]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
(3 g; 6,13 mmol; 1 eq.) se disolvió en acetonitrilo (25 ml). A esta
solución, se adicionaron sucesivamente dibicarbonato de
di-terc-butilo (3,4 g; 2,5 eq.) y
4-dimetilaminopiridina (150 mg; 0,2 eq.). Después
de 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) sulfato
ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso
saturado (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexano {5/5} para obtener 2,53 g de
Boc-D-(NiBoc) Trp-D-(NiBoc)
Trp-NH2 como un sólido blanco.
Rendimiento = 60%.
C37H47N5O8, 689 g.mol-1
Rf = 0.23 {acetato de etilo/hexano (5/5)}
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc);
2,75 - 3,4 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,2 (m, 1H,
CH\alpha,); 4,6 (m, 1H, CH\alpha); 7,06 -8 (m, 14H, 2 indoles (1
OH), NH (uretano), NH y NH2 (amidas)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 690
[M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-NH2
(3 g; 4,3 mmol; 1 eq.) se disolvió en la mezcla DMF/Agua (18 ml/7
ml). Luego, se adicionaron piridina (772 \mul; 2,2 eq.) y Bis
(Trifluoroacetoxi) yodo benceno (2,1 g; 1,1 eq.). Después de 1
hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) sulfato ácido de
potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio saturado acuoso
(200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó al vacío. Boc-D-(Ni
Boc)Trp-D-g(Ni
Boc)Trp-H se usó inmediatamente en la próxima
reacción de formilación.
Rf = 0,14 {acetato de etilo / hexano (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g.mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO - d6): \delta 1,29 (s,
9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2 Boc); 2,13 (s, 2H, NH2 (amina)); 3,1 -
2,8 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,2 (m, 1H, CH\alpha,);
4,85 (m, 1H, CH\alpha); 6,9-8 (m, 12H, 2 indoles
(10H), NH (uretano), NH (amida)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 662
[M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(Ni
Boc) Trp-H (4.3 mmol; 1 eq.) se disolvió en DMF (20
ml), Luego se adicionaron N,N-diisopropiletilamina
(815 \mul; 1.1eq.) y 2,4,5-triclorofenilformato
(1,08 g; 1,1 eq.). Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (200 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (200 ml, 1 M), y
cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano {5/5} para obtener 2.07
g de
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(Ni
Boc)Trp-CHO como un sólido blanco.
Rendimiento =70%.
C37H47N5O8, 689 g.mol-1.
Rf = 0,27 {acetato de etilo / hexano (5/5)}
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc);
2,75 - 3,1 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,25 (m, 1H,
(CH)\alpha A & B); 5,39 (m, 0,4H, (CH) \alpha'B);
5,72 (m, 0,6H, (CH)\alpha'A); 6,95 - 8,55 (m, 14H, 2
indoles (10H), NH (uretano), 2 NH (amidas), CHO (formil).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 690
[M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO
(1,98 g; 2,9 mmol; 1 eq.) se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (16 ml), anisol (2 ml) y tioanisol (2 ml) durante
30 minutos a 0ºC. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo
se agitó con éter y se filtró el TFA(Ácido trifluoroacético),
H-D-Trp-D-gTrp-CHO
precipitado.
TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-CHO
(2,9 mmol; 1eq.), Boc-Aib-OH (700
mg; 1 eq.); NMM (2,4 ml; 4,2 eq.) y BOP (1,53 g; 1,2 eq.) se
adicionaron sucesivamente en 10 ml de DMF. Después de 1 hora, la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), sulfato ácido de
potasio acuoso (200 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado
(200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo para obtener 1,16 g de
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
como un sólido blanco.
Rendimiento =70%.
C31H38N6O5, 574 g.mol-1.
Rf = 0,26 {cloroformo / metanol / ácido acético
(180/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,21 (s, 6H, 2 CH_{3} (Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc);
2,98-3,12 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,47
(m, 1H, (CH) \alpha A & B); 5,2 (m, 0,4H,
(CH)\alpha'B); 5,7 (m, 0,6H. (CH)\alpha'A); 6,95
- 8,37 (m, 15H, 2 indoles (10H), 3 NH (amidas), 1 NH (uretano), CHO
(formil)); 10,89 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 575
[M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
(1 g; 1,7 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético
(8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC.
Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo se agitó con éter
y se filtró el TFA,
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
precipitado..
El producto TFA,
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm,
5 \mum, 100 A).
Rendimiento =52%.
C26H30N6O3, 474 g.mol-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) +
correlación 1H/1H: \delta 1,21 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,43 (s,
3H, CH_{3} (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH_{2})\beta); 3,1
(m, 2H, (CH_{2})\beta); 4,62 (m, 1H, (CH)
\alphaA&B); 5,32 (q, 0,4H, (CH)\alpha'B); 5,71 (q,
0,6H, (CH)\alpha'A); 7,3 (m, 4H, H5 y H6 (2 indoles));
7,06-7,2 (4d, 2H, H2A y H2B (2 indoles)); 7,3 (m,
2H, H4 ó H7 (2 indoles)); 7,6-7,8 (4d, 2H, H4A y H4B
ó H7A y H7B); 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) y CHO (Formil)); 8,2 (d, 0,4H,
NH1B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,5 (d, 0,6H, NH1A
(diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH2B
(diamino)); 10,8 (s, 0,6H, N1H1A (indol)); 10,82 (s, 0,4H, N1H1B
(indol)); 10,86 (s; 0,6H, N1H2A (indol)); 10,91 (s, 0,4H, N1H2B
(indol)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z 475
[M+H]+ 949 [2M+H]+.
La síntesis de análogos se llevó a cabo para los
siguientes compuestos:
C28H34N6O3, 502 g.mol-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) +
correlación 1H/1H: \delta 1,19 (s, 2H, (CH_{3})1A (Aib));
1,23 (s, 1H, (CH_{3})1B (Aib)); 1,41 (s, 2H,
(CH_{3})2A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH_{3})2B (Aib));
2,33-2,35 (4s, 6H, 2 CH_{3} (indoles)); 2,93 (m;
2H; (CH_{2})\beta); 3,02 (m, 2H,
(CH_{2})\beta,); 4,65 (m, 0,6H, (CH)\alphaA);
4,71 (m, 0,4H, (CH)\alphaB); 5,2 (m, 0,4H,
(CH)\alpha'B); 5,6 (m, 0,6H, (CH)\alpha'A); 6,95
(m, 4H, H5 y H6 (2 indoles)); 7,19 (m, 2H, H4 ó H7 (2 indoles));
7,6 (m, 2H, H4 ó H7 (2 indoles)); 7,9 (s, 1H, CHO (Formil)); 7,95
(s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NH1B (diamino)); 8,3 (m,1H,
NHA&B); 8,35 (m, 0,6H, NH1A (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH2A
(diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, N1H1A
(indol)); 10,71 (s, 0,4H, N1H1B (indol)); 10,80 (s, 0,6H, N1H2A
(indol)); 10,92 (s, 0,4H, N1H2B (indol)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m / z
503.1 [M+H]+.
Boc-N-Me-Aib-OH
(327 mg; 1,5 mmol; 2,6 eq.) se disolvió en cloruro de metileno (10
ml) y se enfrió a 0ºC. Luego, se adicionó diciclohexilcarbodiimida
(156 mg; 0,75 mmol; 1,3 eq.). La mezcla, después de la filtración
de DCU, se añadió a una solución que contenía TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-CHO
(0,58 mmol; 1eq.) y trietilamina (267 \mul; 3,3 eq.) en cloruro
de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente
hasta temperatura ambiente y se detuvo después de 24 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), sulfato ácido de
potasio acuoso (50 ml, 1 M) y cloruro de sodio acuoso saturado (50
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/metanol {9/1} para obtener 180 mg (53%) de
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
como una espuma blanca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
(180 mg; 0.3 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante
30 minutos a 0ºC. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo
se agitó con éter y se filtró el TFA,
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
precipitado.
El producto TFA,
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
(39 mg; 15%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz,
DMSO-d6):\delta 1,19 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,42
(s, 3H, CH_{3} (Aib)); 2,26 (s, 3H, N CH_{3}); 3,12 (m, 4H, 2 (
CH_{2})\beta); 4,66 (m, 1H, (CH)\alpha); 5,32 y
5,7 (m, 1H, (CH)\alpha'); 6,9-7,8 (m, 10H,
2 indoles); 8 (m, 1H, CHO (formil)); 8,2-9 (m, 4H, 3
NH (amidas) y NH (amina)); 10,87 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m / z
489,29 [M+H] +.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H
(0,72 mmol; 1 eq.) se disolvió en DMF (20 ml). Luego, se añadieron
N,N-diisopropil-etilamina (259 ml;
2,1 eq.) y anhídrido acético (749 ml; 1.1 eq.). Después de 1 hora,
la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) sulfato ácido de
potasio acuoso (100 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado
(50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexano para obtener 370 mg (73%) de
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH_{3}
como un sólido blanco.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Boc-D-(Ni
Boc)Trp-D-g(Ni
Boc)Trp-C(O)CH_{3} (350 mg;
0,5 mmol; 1 eq.) se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30
minutos a 0ºC. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo se
agitó con éter y se filtró el TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
precipitado.
En 10 ml de DMF, se añadieron sucesivamente TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(0.5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121
mg; 0,59 mmol; 1,2 eq.), NMM (230 \mul; 4,2 eq.) y BOP (265 mg;
1,2 eq.). Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(50 ml), sulfato ácido de potasio acuoso (50 ml, 1 M), y cloruro
de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo para obtener 249 mg (85%) de
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)
CH_{3} como una espuma blanca.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(249 mg; 0,42 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante
30 minutos a 0ºC. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo
se agitó con éter y se filtró el TFA,
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
precipitado.
El producto TFA,
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(80 mg; 23%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol-1
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,22 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,44 (s, 3H; CH_{3} (Aib));
1,8 (s, 3H, C(O)CH_{3}); 3,06 (m, 4H, 2
(CH_{2})\beta); 4,6 (m, 1H, (CH)\alpha); 5,6 (m,
1H, (CH) \alpha); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indoles);
7,99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,2-8,6 (m, 3H, 3 NH
(amidas)); 10,83 (s, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m / z
489,32 [M+H]+.
Boc-N-Me-Aib-OH
(1,09 g; 5,04 mmol; 4 eq.) se disolvió en cloruro de metileno (10
ml) y se enfrió a 0ºC. Luego, se adicionó diciclohexilcarbodiimida
(520 mg; 2.52 mmol; 2 eq.). La mezcla, después de la filtración de
DCU, se añadió a una solución que contenía TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(940 mg; 1.26 mmol; 1 eq.) y trietilamina (580 ml; 3.3 eq.) en
cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó
lentamente hasta la temperatura ambiente y se detuvo después de 24
h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) sulfato ácido de
potasio acuoso (100 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado
(100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/metanol {9/1} para obtener 530 mg (70%) de
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
como una espuma blanca.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(530 mg; 0.88 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (8 ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante
30 minutos a 0ºC. Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo
se agitó con éter y se filtró el TFA,
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
precipitado.
El producto TFA,
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(220 mg; 30%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C26H34N6O3, 502 g.mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,17 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH_{3} (Aib));
1,78 (s, 3H, C(O)CH_{3}); 2,23 (s, 3H, N CH_{3});
3,15 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,7 (m,1H,
(CH)\alpha); 5,55 (m, 1H, (CH)\alpha');
6,9-7,9 (m, 10H, 2 indoles); 8,2-8,8
(s, 4H, NH (amina) y 3 NH (amidas)); 10,8 (s, 2H, 2 N1H
(indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
503,19 [M+H]+.
En 5 ml de DMF, se añadieron sucesivamente TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-CHO
(230 mg; 0,31 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc) Pip-OH (130
mg; 0,38 mmol; 1,2 eq.), NMM (145 \mul; 4,2 eq.) y BOP (167 mg;
0,38 mmol; 1,2 eq.). Después de 15 minutos, la reacción concluyó.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) sulfato ácido de
potasio acuoso (50 ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
solvente se eliminó al vacío para obtener
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
como una espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
(0,31 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético (8
ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC.
Los solventes se eliminaron al vacío, el residuo se agitó con éter
y se filtró el TFA,
H-Pip-D-Trp-D
-gTrp-CHO.
El producto TFA,
H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
(127 mg; 42%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,81 (m, 2H, CH_{2} (Pip)); 2,3 (m, 2H, CH_{2} (Pip));
3,1 (m, 8H, 2 (CH_{2})\beta y 2 CH_{2} (Pip)); 4,68
(m, 1 H, (CH)\alpha); 5,3 y 5,73 (2m, 1H,
(CH)\alpha'); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indoles);
7,98 (2s, 1H, CHO (formil)); 8,2-9,2 (m, 6H, NH2 y
NH (Pip) y 3 NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m / z
516,37 [M+H]+, 538,27 [M + Na]+.
En 5 ml de DMF se añadieron sucesivamente TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(218 mg, 0,29 mmol; 1 eq.),
Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0,35 mmol; 1,2
eq.), NMM (135 \mul; 4,2 eq.) y BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1,2 eq.).
Después de 15 minutos, la reacción concluyó. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (50 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (50 ml, 1
M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al
vacío para obtener
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
como una espuma.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(0,29 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético (8
ml), anisol (1 ml) y tioanisol (1 ml) durante 30 minutos a 0ºC. Los
solventes se eliminaron al vacío, el residuo se agitó con éter y se
filtró el TFA,
H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
precipitado.
El producto TFA,
H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(135 mg; 47%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C29H35N7O3, 529 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,79 (m, 2H, CH_{2} (Pip)); 1,81 (s, 3H,
C(O)CH_{3}); 2,3 (m, 2H, CH_{2} (Pip)); 3,1 (m,
8H, 2(CH_{2})\beta y 2 CH_{2} (Pip)); 4,7 (m,
1H, (CH)\alpha); 5,6 (m, 1H, (CH) \alpha);
6,9-7,8 (m, 10H, 2 indoles); 8,2-9
(m, 6H, NH2 NH(Pip) y 3 NH (amidas)); 10,85 (m, 2H, 2 N1H
(indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
530,39 [M+H]+, 552,41 [M+Na]+.
En 5 ml de DMF se añadieron sucesivamente TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-CHO
(250 mg, 4,1 mmol; 1 eq.),
Fmoc-Isonipecotic-OH (144 mg; 4.1
mmol; 1,2 eq.), NMM (158 \mul; 4,2 eq.) y BOP (181 mg; 4,1 mmol;
1,2 eq.). Después de 15 minutos, la reacción concluyó. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (50 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (50
ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se
eliminó al vacío para obtener
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
como una espuma.
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
(4.1 mmol) se disolvió en una mezcla de DMF (8 ml) y piperidina (2
ml) y se dejó reposar durante 30 minutos. Los solventes se
eliminaron al vacío, el residuo se agitó con éter y se filtró el
Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
precipitado.
El producto
Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-CHO
(81 mg; 28%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,65 (m, 4H, 2 CH_{2} (Pip)); 2,4 (m, 1H, CH (Pip));
2,7-3,3 (m, 8H, 2 (CH_{2})\beta y 2
CH_{2} (Pip)); 4,6 (m, 1H, (CH)\alpha); 5,3 a 5,7 (2m,
1H, (CH)\alpha'); 6,9-7,7 (m, 10H, 2
indoles); 7,97 (2s, 1H, CHO (formil)); 8-8,8 (m, 4H,
NH (Pip) y 3 NH (amidas)); 10,9 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
501,36 [M+H]+.
En 5 ml de DMF se añadieron sucesivamente TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(250 mg, 0,33 mmol; 1 eq.),
Fmoc-Isonipecotic-OH (141 mg; 0,4
mmol; 1,2 eq.), NMM (155 \mul; 4,2 eq.) y BOP (178 mg; 0,4 mmol;
1,2 eq.). Después de 15 minutos, la reacción concluyó. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (50 ml) sulfato ácido de potasio acuoso (50
ml, 1 M), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se
eliminó al vacío para obtener
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
como una espuma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fmoc-Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(0.33 mmol) se disolvió en una mezcla de DMF (8 ml) y piperidina
(2 ml) y se dejó reposar por 30 minutos. Los solventes se eliminaron
al vacío, el residuo se agitó con éter y se filtró el
Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
precipitado.
El producto
Isonipecotil-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH_{3}
(65 mg; 13%) se purificó por HPLC preparativa (Waters, delta pak,
C18, 40x100 mm, 5 \mum, 100 A).
C29H34N6O3, 514 g.mol-1.
1H RMN de (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,66 (m, 4H, 2CH_{2} (Pip)); 1,79 (s, 3H,
C(O)CH_{3}); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2
(CH_{2})\beta y 2 CH_{2} (Pip)); 4,54 (m, 1H, (CH)\alpha); 5,59 (m, 1H, (CH) \alpha'); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indoles); 8-8,6 (m, 4H, NH (Pip) y 3 NH (amidas)); 10,82 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
(CH_{2})\beta y 2 CH_{2} (Pip)); 4,54 (m, 1H, (CH)\alpha); 5,59 (m, 1H, (CH) \alpha'); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indoles); 8-8,6 (m, 4H, NH (Pip) y 3 NH (amidas)); 10,82 (m, 2H, 2 N1H (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
515,44 [M+H]+.
Ejemplos
10-62
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar:
\newpage
\newpage
C30H32N4O3, 496 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,14 y 1,4 (2m, 6H, 2 CH_{3} (Aib));
3,17-3,55 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,82
(m, 1H, CH\alpha); 5,5 y 5,82 (2m, 1H, CH\alpha);
7,36-7,64 (m, 8H); 7,83-8 (m, 7H);
8,25- 9,45 (m, 5H).
Espectrometría de masa (FAB), m/z 497
[M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum C18 100A,
1 ml/min, 214 nm, eluente: H2O / ACN (Acetonitrilo) 0,1% TFA,
gradiente de ACN de 0 a 100% en 50 min), tr = 20.28 min, 99%.
Compuesto liofilizado.
C30H32N4O3, 496 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,18 y 1,36 (2m, 6H, 2 CH_{3} (Aib));
2,84-3,3 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,7
(m, 1H, CH\alpha); 5,45 y 5,73 (2m, 1H, CH\alpha);
7,47-7,51 (m, 6H); 7,76-8,06 (m,
11H); 8,36- 9,11 (m, 3H).
Espectrometría de masa (FAB), m/z 497
[M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum C18, 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O / ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 20.26 min, 95%. Compuesto
liofilizado.
C28H31N5O3, 485 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,15 y 1,42 (2m, 6H, 2 CH_{3} (Aib));
3,11-3,3 y 3,54-3,7 (m, 4H, 2
(CH_{2})\beta); 4,81 (m, 1H, CH\alpha); 5,4 y 5,74 (2m,
1H, CH\alpha); 7,06-7,2 (m, 3H);
7,34-7,65 (m, 6H); 7,91-8,1 (m,
4H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,55-9,5 (m,
3H); 10,95 (m, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (FAB), m/z 486
[M+H]+.
HPLC analítico (Delta Pak 5 \mum C18 100A, 1
ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN de 0
a 100% en 50 min), tr = 17.33 min, 92%. Compuesto liofilizado.
C28H31N5O3, 485 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,19 y 1,45 (2m, 6H, 2 CH_{3} (Aib));
2,93-3,3 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,71
(m, 1H, CH\alpha); 5,35 y 5,7 (2m, 1H, CH\alpha);
7,05-7,1 (m, 2H); 7,2-7,34 (m, 1 H);
7,47 - 7,53 (m, 4H); 7,64 (m, 1H); 7,78-8 (m, 8H);
8,48-9,37 (m, 2H); 10,88-11,04 (m,
1H, N1H).
Espectrometría de masa (FAB), m/z 486
[M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 17.30 min, 95%. Compuesto
liofilizado.
C28H31N5O3, 485 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,23 y 1,41 (2m, 6H, 2 CH_{3} (Aib));
2,92-3,15 (m, 2H, (CH_{2})\beta);
3,4-3,6 (m, 2H, (CH_{2})\beta); 4,63 (m,
1H, CH\alpha); 5,44 y 5,79 (2m, 1H, CH\alpha');
6,99-7,15 (m, 3H); 7,33 (m, 1H);
7,45-8,1 (m, 11H); 8,34-9,37 (m,
3H); 10,83 (m, 1H).
Espectrometría de masas (FAB), m/z 486
[M+H]+.
Análisis por HPLC (Protector simétrico 3,5
\mum, C18 100A 1 ml/min, 214 nm, eluente: H2O / ACN 0,1% TFA,
gradiente de ACN de 0 a 60% en 15 min, luego ACN desde 60 a 100% en
3 min), tr = 10.00 min, 99%. Compuesto liofilizado.
C28H31N5O3, 485 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,22 y 1,43 (2m, 6H, 2 CH_{3} CH_{3} (Aib));
2,85-3,3 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,64
(m, 1H, CH\alpha); 5,37 y 5,72 (2m, 1H, CH\alpha);
6,97-7,13 (m, 3H); 7,32 (m, 1H);
7,44-7,54 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1 H);
7,86-8,02 (m, 7H); 8,33-9,4 (m, 2H);
10,82 (m, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (FAB), m/z 486
[M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 25 min), tr = 9.00 min, 99%. Compuesto
liofilizado.
C26H32N6O3, 476 g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,12 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,32 (s, 3H, CH_{3} (Aib));
1,73 (m, 1H, CH_{2}); 2,01 (m, 1H, CH_{2}); 2,9 (m, 1H); 3,03
(m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,47 (m, 1H, CH\alpha); 5,10
y 5,52 (2m, 1H, CH\alpha'); 6,71-8,83 (m, 16H, 5H
(Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas), NH y NH2 (aminas), formil); 10,7
(m, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
477.46 [M+H]+, 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 9.40 min, 98%. Compuesto
liofilizado.
C26H32N6O3, 476g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,58 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,85 (m, 1H, CH_{2}); 2,2
(m, 1H, CH_{2}); 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (m,
1H); 4,5 (m; 1H, CH\alpha); 5,33 y 5,71 (2m, 1H, CH\alpha);
6,88-8,91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas)
, NH y NH2 (aminas), formil); 10,92 y 10,97 (2s, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
477,33 [M+I]+ 499,42 [M+Na]+ 953,51 [2M+ H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 10.35 mm, 98%. Compuesto
liofilizado.
C28H36N6O3, 504 g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,42 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,63 (s; 3H, CH_{3} (Aib));
2,72 (m, 3H, acetil); 2,4 (m, 2H, CH_{2}); 2,5 (m, 3H,
NCH_{3}); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,85 (m,
1 H, CH\alpha); 5,76 (m, 1H, CH\alpha);
7,04-8,86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH
(amidas), 2 NH (aminas); 11,02 (2s, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
505,31 [M+H]+; 527,70 [M+Na]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 10.20min, 98%. Compuesto
liofilizado.
C28H36N6O3 504g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,58 (s, 6H, 2 CH_{3} (Aib)); 1,81 (m, 3H, acetil); 1,98
(m, 1H, CH_{2}); 2,24 (m, 1H, CH_{2}); 2,54 (m, 3H, NCH_{3});
3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,71 (m,
1H); 4,52 (m, 1H, CH\alpha); 5,61 (m, 1H, CH\alpha);
6,9-8,92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidas),
2 NH (aminas)); 10,88 (s, 1H, N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
505,43 [M+H]+; 527,52 [M+Na]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 11 min, 98%. Compuesto liofilizado.
C28H36N6O3, 502 g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,2 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH_{3} (Aib));
2,29 (m, 3H, NCH_{3}); 2,99-3,33 (m, 4H, 2
(CH_{2})\beta); 4,68 (m, 1H, CH)\alpha); 5,3 y
5,69 (m, 1H, CH) \alpha); 6,97-7,72 (m, 10H, 2
indoles); 7,97 (2s, 1H, formil); 8,2-9,47 (m, 3H, 3
NH (amidas)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
503,45 [M+H]+
Análisis por HPLC (Protector simétrico 3,5
\mum C18 100A, 1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O / ACN 0,1% TFA,
gradiente de ACN de 0 a 100% en 15 min), tr = 6.63 min, 99%.
Compuesto liofilizado.
C29H36N6O3, 516 g.mol-1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,22 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH_{3} (Aib));
1,8 (s, 3H, acetil); 2,28 (d, 3H, NCH_{3});
2,96-3,22 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,7
(m, 1H, (CH)\alpha); 5,60 (m, 1H, (CH) \alpha');
6,98-7,75 (m, 10H, 2 indoles);
8,2-9,47 (m, 3H, 3 NH (amidas)); 10,84 (m, 2H, 2 NH
(indoles)).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
517,34 [M+H]+.
Análisis por HPLC (Protector simétrico 3,5
\mum C18 100A, 1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O / ACN 0.1% TFA,
gradiente de ACN de 0 a 100% en 15 min.), tr = 7.07 min, 99%.
Compuesto liofilizado.
C26H28N6O3, 472 g.mol-1.
\newpage
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1.11 y 1.5 (2m, 4H, 2 CH_{2} (Acc3));
2.91-3.12 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4.6
(m, 1H, CH\alpha); 5.3 y 5.7 (2m, 1H, CH\alpha) ;
6.97-7.17 (m, 6H, indoles); 7.32 (m, 2H, indoles);
7.62-7.72 (m, 2H, indoles); 7.97 (2s, 1H, formil);
8.27-8.92 (m, 5H, 3 NH (amidas) y NH2 (amina));
10.80-10.90 (4s, 2H, 2 N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
473.22 [M+H]+; 495.15 [M+Na]+; 945.47 [2M+H]+; 967.32 [2M +
Na]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA , gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 14.20 min, 98%. Compuesto
liofilizado.
C26H28N6O3, 472 g.mol-1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,51 y 2,31 (m, 8H, 4 CH_{2} (Acc5));
2,97-3,18 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,64
(m, 1H, CH\alpha); 5,31 y 5,69 (2m, 1H, CH\alpha) ;
6,96-7,34 (m, 8H, indoles);
7,62-7,74 (m, 2H, indoles); 7,96 (m, 3H, formil y
NH2 (amina)); 8,48-8,96 (m, 3H, 3 NH (amidas);
10,80-10,90 (4s, 2H, 2 N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
501,31 [M+H]+; 523,42 [M+Na]+; 101,37 [2M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min) tr = 15.35 min, 98%. Compuesto
liofilizado.
C26H28N6O3, 472 g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 1,29 - 1,57 (m, 8H, 4 CH_{2} (Acc6)); 1,89 y 2,04 (2m,
2H, CH_{2} (Acc6)); 2,95-3,17 (m, 4H, 2
(CH_{2})\beta; 4,61 (m, 1H, CH\alpha); 5,3 y 5,68 (2m,
1H, CH\alpha); 6,95-7,21 (m, 6H, indoles); 7,32
(m, 2H, indoles); 7,6 (m, 2H, indoles); 7,74 (m, 2H, indoles); 7,96
(m, 3H, formil y NH2 (amina)); 8,18-8,67 (m, 5H, 3
NH (amidas)); 10,77 - 10,89 (4s, 2H, 2N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
515.11 [M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min), tr = 15.9 min, 97%. Compuesto
liofilizado.
C26H28N6O3, 530 g.mol-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 0 (m, 1H, Dpg); 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg);
1,01-1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg);
2,82-2,95 (m, 4H, 2 (CH_{2})\beta); 4,59
(m, 1H, CH\alpha); 5,3 y 5,54 (2m, 1H, CH\alpha) ;
6,81-7,09 (m, 6H, indoles); 7,19 (m, 2H, indoles);
7,48 (m, 1 H, indoles); 7,6-7,68 (m, 5H, 1H
(indoles), formil y NH2 (amina); 7,83-8,82 (m, 3H, 3
NH (amidas)); 10,69 y 10,76 (2m, 2H, 2N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
531,24 [M+H]+.
Análisis por HPLC (Delta Pak 5 \mum, C18 100A,
1 ml / min, 214 nm, eluente: H2O /ACN 0,1% TFA, gradiente de ACN
de 0 a 100% en 50 min) tr = 15.35 min, 98%. Compuesto
liofilizado.
C26H25N7O3, 517 g.mol-1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
\delta 0,94 (t, 3H, NH CH_{2} CH_{3}); 1,01 (s, 3H, CH_{3}
(Aib)); 1,08 (s, 3H, CH_{3} (Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2);
2,95-3,15 (m, 6H, 2 (CH_{2})\beta y NH
CH_{2} CH_{3}); 4,43 (m, 1H, CH\alpha); 5,39 (m, 1H,
CH\alpha') ; 6,02 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 6,9-7,56
(m, 10H, indoles); 8 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 10,77 y 10,79 (2s, 2H,
2N1H).
Espectrometría de masa (Electrospray), m/z
518,4 [M+H]+ 540,3 [M+Na]+.
Análisis por HPLC (Protector simétrico 3,5
\mum, C18 100A 1 ml/min, 214 nm, eluente: H2O / ACN 0,1% TFA,
gradiente de ACN de 0 a 100% en 15 min), tr = 7,12 min, 99%.
Compuesto liofilizado.
Los ejemplos 60 al 62 son compuestos de
referencia.
Se emplearon ratas machos Sprague Dawley de 10
días de edad, con aproximadamente 25 g de peso corporal.
Las crías se recibieron al quinto día de nacidas
y se mantuvieron alojadas en condiciones controladas (22 \pm 2ºC,
65% de humedad y luz artificial de 06.00 a 20.00 h). Una dieta
estándar de alimento seco y agua estuvieron disponibles a las
madres ad limitum (A libre voluntad).
Una hora antes de los experimentos, las crías se
separaron de sus madres y se dividieron al azar en grupos de ocho.
Las crías se desafiaron intensivamente por vía subcutánea con 100
\mul de solvente (DMSO, 1:300 de dilución final en solución
salina fisiológica), hexarelina
(Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
usada como fármaco de referencia), o los nuevos compuestos (300
\mug / kg) y se sacrificaron por decapitación 15 minutos más
tarde.
La sangre del torso se colectó y centrifugó
inmediatamente: las muestras de plasma se almacenaron a -20ºC hasta
que fueron ensayadas para la determinación de la concentración de GH
en el plasma.
Las concentraciones plasmáticas de la hormona
del crecimiento se midieron por RIA, usando materiales
proporcionados por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades
Digestivas y Renales (NIDDK) de los Institutos Nacionales de Salud
de los Estados Unidos de América.
Los valores se expresaron en ng/ml de plasma,
referidos al estándar del NIDDK,
NIDDK-rata-GH-RP-2
(potencia 21 U/mg).
El mínimo valor detectable de GH de rata fue
alrededor de 1,0 ng/ml, y la variabilidad entre ensayos fue
aproximadamente del 6%.
Los resultados obtenidos de varias series de
ensayos, en los que fue determinada la actividad en vivo en ratas,
se relacionan en las tablas 1 a 10.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Adicionalmente, se estimó para el ejemplo 1
(H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO)
la dependencia con el tiempo de la actividad oral en el perro (1
mg/kg; por boca) Se emplearon perros Beagle bien entrenados, de
cualquier sexo, > 10 años, 10-15 kg de peso. Los
animales se alimentaron con alimento normal desecado y agua ad
libitum y se sometieron a un régimen de 12 h de luz/12 h de
oscuridad, comenzando a las 7.00 h. El compuesto se administró
oralmente a los perros, que estuvieron en ayunas desde las 16:00 h
del día anterior. Las muestras de sangre se tomaron 20 min antes
de la administración, y a los 15, 30, 60, 90, 120 y 180 min después
de la administración. Los resultados se presentan en la tabla
11.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH_{2}CH_{3}
Donde X = H ó N-Me.
2. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de la reivindicación 1.
3. La composición de la reivindicación 2, en
combinación con un portador aceptable farmacéuticamente.
4. La composición de la reivindicación 2, en
combinación con un estimulador adicional de la secreción de la
hormona del crecimiento.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para elevar
el nivel plasmático de la hormona del crecimiento en un
mamífero.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la deficiencia en la secreción de la hormona de
crecimiento.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del retraso de crecimiento en un niño.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos metabólicos relacionados con la
deficiencia en la secreción de la hormona del crecimiento en un
sujeto.
9. El uso como se reivindica en la
reivindicación 8, donde el sujeto es un sujeto envejecido
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
promover la cicatrización de heridas, la recuperación de
intervenciones quirúrgicas o de enfermedades debilitantes.
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