BG107379A - Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа - Google Patents
Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа Download PDFInfo
- Publication number
- BG107379A BG107379A BG107379A BG10737902A BG107379A BG 107379 A BG107379 A BG 107379A BG 107379 A BG107379 A BG 107379A BG 10737902 A BG10737902 A BG 10737902A BG 107379 A BG107379 A BG 107379A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- trp
- aib
- gtrp
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединения с формула, които са приложими за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително при хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, свързани с недостатъчната секреция на растежен хормон.
Description
ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до съединения, които при приложение върху бозайници повишават плазменото ниво на растежния хормон.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА (а) Растежният хормон (GH) или соматотропинът се произвежда от хипофизата и представлява група от хормони, чиято биологична активност е фундаментална за правилния растеж на младия организъм, а също и за поддържането на цялостта на възрастния организъм. GH въздейства пряко или непряко върху периферните органи чрез стимулиране на синтеза на растежни фактори (инсулиноподобен растежен фактор-I или IGF-I) или техните рецептори (епидермален растежен фактор или EGF). Прякото действие на GH е от типа, определян като антиинсулинов, което улеснява липолизата на нивото на мастната тъкан. Чрез въздействието си върху синтезата и секрецията на IGFI (соматомедин С) GH стимулира растежа на хрущялите и костите (структурен растеж), белтъчния синтез и клетъчната пролиферация в много от периферните Ч» органи, включително мускулите и кожата. Чрез биологичното си действие при възрастните GH участва в поддържането на белтъчния анаболизъм и играе първостепенна роля в тъканната регенерация след травма.
С възрастта при хората и животните секрецията на GH се понижава, което способства за постепенна промяна на метаболизма към катаболизъм, което инициира или участва в остаряването на организма. С напредване на възрастта се наблюдават някои промени като загуба на мускулна маса, натрупване на мастна тъкан, костна деминерализация, намаляване на капацитета за тъканна регенерация след наранявания, които са свързани с понижаването на секрецията на GH.
GH е физиологичен анаболитен агент, абсолютно необходим за правилния растеж на децата и за контрола на белтъчния метаболизъм при възрастните.
Секрецията на растежния хормон (GH) се регулира от два пептида, произвеждани от хипоталамуса: GH-отделящ хормон (GHRH), който стимулира отделянето на GH, и соматостатин, който има потискащо действие, известно е, че секрецията на GH може да се стимулира още от синтетични олигопептиди, означавани като GH-отделящи пептиди (GHRP) като хексарелин и негови разнообразни аналози (Chigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Тези съединения действат по механизъм, който е различен от този на GHRH (С. Y. Bowers, в “Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues”, Eds. B. Bercu and R. F. Walker, pg. 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996), чрез взаимодействие със специфични рецептори, локализирани в хипоталамуса и в хипофизата ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998;
(b) G. Muccioli, “Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans”, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Севиля, Испания, 1998). Наскоро бе установено, че GHRP рецепторите присъстват не само в хипоталамохипофизната система, но дори и в различни човешки тъкани, които не са пряко свързани с отделянето на GH (G. Muccioli et al., виж по-горе (а)).
GHRPnTe и техните антагонисти са описани, например, в следните публикации: С. Y. Bowers, по-горе, R. Deghenghi et al., “Growth Hormone Releasing Peptides”, пак там, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., “Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone”, J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311313, 1996; R. Deghenghi, “The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues”, Acta Pediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., “Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes”, Life Sci., 50, pg. 11491155, 1992; и T. C. Somers et al., “Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23 май 1996).
Човешкият GH се произвежда чрез генно инженерство от около десет години. Едва от скоро повечето приложения на GH се свързват със забавянето на растежа при деца, а сега се изследват приложенията на GH при възрастни. Фармакологичните приложения на GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се класифицират в следните три основни категории.
(b) Растеж при децата
Установено е, че третирането с рекомбинантен човешки растежен хормон стимулира растежа при деца с хипофизен нанизъм, бъбречна недостатъчност, синдром на Търнър и нисък ръст. Сега рекомбинантният човешки GH се продава в Европа и Съединените Щати за лечение на изоставане в растежа поради GH недостатъчност и за детска бъбречна недостатъчност. Другите приложения се изпитват клинично в момента.
(c) Продължително лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
Понижаването на секрецията на GH предизвиква промени в структурата на тялото по време на остаряването. Предварителните изследвания на едногодишно лечение с рекомбинантен човешки GH показват увеличаване на мускулната маса и удебеляване на кожата, понижаване на мастните натрупвания и леко повишаване на плътността на костите при група възрастни пациенти. По отношение на остеопорозата, последните изследвания предполагат, че рекомбинантният човешки GH не понижава костната минерализация, но се предполага, че може да предотврати костната деминеализация при жени в постменструален период. Напоследък и други изследвания са на път да потвърдят тази теория.
(d) Краткотрайно лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
При предклинични и клинични изследвания е установено, че растежният хормон стимулира белтъчния анаболизъм и заздравяването на рани от изгаряне, СПИН и рак, а също и заздравяването на рани и на счупени кости.
GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се прилагат и във ветеринарната медицина. GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон стимулирт растежа при прасета по време на техния период на надебеляване чрез натрупване на мускулна тъкан вместо мастна и увеличаване на продукцията на мляко при кравите, без никакви нежелани странични ефекти, които биха могли да застрашат здравето на животните и без остатъци в произведеното месо и мляко. Говеждият соматотропин (В ST) вече се продава в САЩ.
Напоследък повечето клинични изследвания се провеждат с рекомбинантен GH. GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон са второ поколение продукти, които в близко бъдеще ще заместят GH в почти всички случаи. Съответно, приложението на GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон, има множество предимства пред приложението само на GH.
Задача на настоящото изобретение е да се създадат съединения, които при приемането им от бозайници действат като средствата, засилващи секрецията на растежен хормон.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задачата на изобретението се решава като се създават нови съединения, които действат като средства, засилващи секрецията на хормон на растежа, а също и до метод за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници чрез приемането на едно или повече съединения съгласно изобретението. Също така изобретението се отнася до методи за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания, чрез приемане от бозайници на едно от тези съединения в терапевтично ефективно количество.
В описанието се използват следните съкращения: D е десен енантиомер, GH е растежен хормон, Вос е третична бутилоксикарбонилна група, Z е бензилоксикарбонилна група, N-Me е N-метилова група, Pip е 4 аминопиперидин-4-карбоксилат, Inip изонипекотилна група, например, пиперидин-4-карбоксилат, Aib е α-аминоизобутирилова група, Nal е βнафтилаланин, Мгр е 2-метил-Тгр и Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu,
Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val, Gin са, съответно, аминокиселините аланин, лизин, фенилаланин, триптофан, хистидин, треонин, цистеин, тирозин, левцин, глицин, серин, пролин, глутаминова киселина, аргинин, валин и глутамин. gTrp е група със следната формула н
Ν ,Н
и gMrp е група с формула
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация. Съединенията съгласно изобретението са с обща формула I:
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация, като единият от R1 и R3 представлява водороден атом, а другият представлява група с обща формула II:
сн2 (П)
R представлява водороден атом, линейна или разклонена СГС6 алкилова група, арилова група, хетероциклична група, циклоалкилова група, (СН2)Парилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група, метилсулфонилова група, фенилсулфонилова група, C(O)R8 група или група от една от следните формули от III до VIII:
R11 О I II
R15 О I. II (VI)
HN
R4 е водороден атом или линейна или разклонена СГС4 алкилова група, R5 е водороден атом, линейна или разклонена Cj-C4 алкилова група, (СН2)п-арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-Циклоалкилова група или амино група, R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена СгС4 алкилова група, R8 представлява линейна или разклонена Ci-C6 алкилова група, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена СгС4 алкилова група, m е 0,1 или 2, а η е 1 или 2.
В предпочитан вариант на изобретението са включени съединения, където R представлява водороден атом, R е група от формула I и m е 0. Особено предпочитани са съединения, където линейната или разклонена С]-С4 алкилова група представлява метилова група, линейната или разклонена СГС6 алкилова група представлява метилова група, етилова или i-бутилова група, ариловата група представлява фенилова или нафтилова група, циклоалкиловата група представлява циклохексилова група и хетероцикличната група представлява 4-пиперидинова или 3-пиролова група.
Специално предпочитаните съединения съгласно изобретението включват следните:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Η
Η
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници. Освен това, съединенията съгласно изобретението са полезни при лечението на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст.
По желание би могло да се използват и фармацевтично приемливите соли на тези съединения. Тези соли включват киселинни соли на органични и неорганични киселини като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартарат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат или памоат.
Фармацевтични композиции съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст. Такива фармацевтични композиции могат да включват съединение съгласно изобретението или съответна негова фармацевтично приемлива сол, както и добавен по желание носител, ексципиент, помощно вещество, разредител, основа или бавно разтворима обвивка. Примери за такива носители, ексципиенти, помощни вещества и разредители могат да бъдат открити в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Фармацевтичните композиции съгласно изобретението могат да включват допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон. Примери за подходящи средства, засилващи секрецията на растежен хормон, са Ghrelin (cf. М. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-OKTaHomi)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-ValGln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Wr
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Всяко от съединенията съгласно изобретението може да бъде формулирано от специалист в областта с цел производство на медикаменти, подходящи за парентерално, букално, ректално, вагинално, трансдермално, пулмонално или перорално приемане.
Типът на формулиране на медикамента, съдържащ съединението, може да се подбере според желаната степен на отделяне в организма. Например, ако съединенията ще се усвояват бързо, се предпочитат назалния и интравенозния път на приемане.
Ч* Медикаментите могат да се приемат от бозайници, включително и хора, в терапевтично ефективни дози, които могат лесно да бъдат определени от специалист. Дозите могат да варират според вида, възрастта, пола и теглото на пациента, а също и от начина на приемане. Точното ниво може лесно да се определи емпирично.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следните примери илюстрират ефективността на повечето от предпочитаните съединения, използвани при лечението съгласно изобретението.
Пример 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Тотален синтез (процентите представляват добива, получен при синтеза, описан по-долу):
Z-D-Trp-OH
1) IBCF, NMM, DME, 0°С.
2) ΝΉ4ΟΗ
Z-D-Trp-NH2
85%
1) Н2, Pd/C, DMF, Н2О, HCI
2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
13%
Boc-D-Trp-D-Trp- NH2
60% t-Boc2O, DMAP кат., безводен CH4CN
I
Вос-О-(^Вос)Тгр-О-(^Вос)Тгр-НН2
1) BTIB, пиридин, DMF/ H2O
2) 2,4,5-трихлорофенилформиат, DIEA, DMF
Boc-D-(№Boc)Trp-D-(N’Boc)Trp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH ▼
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) пречистване чрез препаративна HPLC
H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO
Z-D-Trp-NH?
Z-D-Тгр-ОН (8.9 g; 26 mmol; 1 eq.) се разтваря в DME (25 ml) и се оставя да се охлади на ледена водна баня до 0°С. Последователно се добавят NMM (3.5 ml; 1.2 eq.), IBCF (4.1 ml; 1.2 eq.) и 28 % разтвор на амоняк (8.9 ml; 5 eq.). Сместа се разрежда с вода (100 ml) и продуктът Z-D-Trp-NH2 се утаява. Последният се филтрира и се изсушава във вакуум до получаването на 8.58 g твърдо бяло вещество.
Добив = 98 %
Ci9H19N3O3, 337 g.mol
Rf = 0.46 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)} ’Н NMR (250 MHZ, DMSO-d6): δ 2.9 (dd, IH, Hp, Jpp· = 14.5Hz; Jpa = 9.8Hz); 3.1 (dd, IH, Hp-, Jp>p = 14.5Hz; Jp’a = 4.3Hz); 4.2 (хексагонална структура, IH, H«); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, IH, H2); 7.65 (d, IH, J = 7.7Hz); 10.8 (s, IH, NlH).
Мас-спектрометрия (Електроспрей), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH?
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (100 ml). Последователно се добавят HCI 36 % (845 μΐ; 1.1 eq.), вода (2 ml) и паладий върху активен въглен (95 mg; 0.1 eq.). Разтворът се продухва с водород в продължение на 24 часа. След приключване на реакцията паладият се филтрира през целит. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на НС1 и H-D-Trp-NH2 като безцветна маслообразна течност.
В 10 ml DMF се добавят последователно HCI, H-D-Trp-NH2 (8.9 mmol; 1 eq.), Boc-D-Trp-OH (2.98 g; 9.8 mmol; 1.1 eq.), NMM (2.26 ml; 2.1 eq.) и BOP (4.33 g; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на 4.35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 85 %
C27H31N5O4, 489 g.mol -1.
Rf = 0.48 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (85/10/5)} ’Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.36 (m, 4Н, 2 (СН2)Р; 4.14 (m, 1Н, СНД; 4.52 (т, 1Н, СН»); 6.83-7.84 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH2, NH (уретан) и NH (амид)); 10.82 (d, IH, J = 2Hz, N^); 10.85 (d, IH, J 2Hz, N’H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-iN^oclTrp-D-iN^ocITrp-NH^
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6.13 mmol; 1 eq.) се разтваря в ацетонитрил (25 ml). Към този разтвор последователно се добавят диАей-бутилдикарбонат (3.4 g; 2.5 eq.) и 4-диметиламинопиридин (150 mg; 0.2 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.53 g Вос-О-(№Вос)Тгр-О-(№Вос)Тгр-МН2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 60 % c37H47N5o8.689g.mol
Rf = 0.23 {етилацетат/хексан (5/5)} *Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H, Вос); 1.58 (s, 9Н, Вос); 1.61 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.4 (m, 4Н, 2 (СН2)Р ); 4.2 (т, 1Н, СН«.); 4.6 (т, IH, CHJ; 7.06-8 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH (уретан), NH и NH2 (амиди)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-iN’BoclTrp-D-giN’BocITrp-H
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-NH2 (3 g; 4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от DMF/вода (18 ml / 7 ml). След това се прибавят пиридин (772 μΐ; 2.2 eq.) и бис(трифлуороацетокси)йодобензен (2.1 g; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H се използва веднага за следващата реакция на формилиране.
Rf = 0.14 {етилацетат/хексан (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g.mol ’.
’HNMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 18Н, Вос); 2.13 (s, 2Н, NH2 (амин)); 3.1-2.8 (m, 4Н, 2 (СН2)₽); 4.2 (m, 1Н, CHJ; 4.85 (m, 1Н, СН«); 6.9-8 (m, 12H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH (амид)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-iN’BoclTrp-D-g-iN’BoclTrD-CHO
Boc-D-(N’Boc)Trp-D-g-(N’Boc)Trp-H (4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (815 μΐ; 1.1 eq.) и 2,4,5-трихлорофенилформиат (1.08 g; 1.1 eq.). След 30 минути сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.07 g Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g=(N1Boc)Trp-CHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C37H47N5O8, 689 g.mol
Rf=0.27 {етилацетат/хексан (5/5)} ’Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9Н, Вос); 1.6 (s, 9Н, Вос); 1.61 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.1 (m, 4Н, 2 (СН2)Р ); 4.25 (m, 1Н, (СН)аА&в); 5.39 (т, 0,4Н, (СН)а’в); 5.72 (т, 0,6Н, (СН)а’А); 6.95-8.55 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH (уретан), 2NH (амиди), СНО (формилова група)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-gz(N1Boc)Trp-CHO (1.98 g; 2.9 mmol; 1 eq.) ce разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (16 ml), анизол (2 ml) и тиоанизол (2 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-DTrp-D-gTrp-CHO се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2.9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2.4 ml; 4.2 eq.) и BOP (1.53 g; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 1.16 g Boc-_Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C31H38N6O5, 574 g.mol'1.
Rf = 0.26 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}.
’Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boc); 2.98-3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.47 (m, IH, (CH)aA&B); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a’B); 5.7 (m, 0,6H, (CH)a’A); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 индоли (10H), 3 NH (амиди), 1 NH (уретан), CHO (формилова група)); 10.89 (m, 2H, 2 N’H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1.7 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5pm, 100 A).
Добив = 52 %.
C26H30N6O3, 474 g.mol ’’.
’H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + ’Н/’Н корелация : δ 1.21 (s, ЗН, CH3(Aib)); 1.43 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH2)P); 3.1 (m, 2H, 2 (CH2)P); 4.62 (m, IH, (CH)aA&B); 5.32 (q, 0.4H, (CH)a’B); 5.71 (q, 0,6H, (CH)a’A); 7.3 (m, 4H, H5 и Нб (2 индоли)); 7.06-7.2 (4d, 2H, H2A и H2B (2 индоли)); 7.3 (m, 2Н, Н4 или Н7 (2 индоли)); 7.6-7.8 (4d, 2Н, Н4А и Н4В или Н7А и Н7В); 7.97 (s, ЗН, NH2(Aib)) и СНО (формилова група)); 8.2 (d, 0.4Н, NH]B (диамино група)); 8.3 (m, IH, NHa&b); 8.5 (d, 0.6Н, NHjA (диамино група)); 8.69 (d, 0.6Н, NH2A (диамино група)); 8.96 (d, 0.4Н, NH2B (диамино група)); 10.8 (s, 0.6Н, Ν’Η1α (индол)); 10.82 (s, 0.4Н, №Н]В (индол)); 10.86 (s, 0.6Н, №н2А (индол)); 10.91 (s, 0.4Н, N’H2b (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 475 [М+Н]+, 949 [2M+Na]+.
По аналогичен начин се извършва синтезът на следните съединения:
Пример 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 g.mol ’H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + ‘H/’H корелация: δ 1.19 (s, 2H, (CH3)1A (Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1.41(s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1.44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (индоли)); 2.93 (m, 2H, (CH2)P); 3.02 (m, 2H, 2 (CH2)P); 4.65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4.71 (m, 0,4H, (CH)aB); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a’B); 5.6 (m, 0,6H, (CH)a’A); 6.95 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.19 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.6 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.9 (s, 1H, СНО (формилова група)); 7.95 (s, 2H, NH2(Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NH1B (диамино)); 8.3 (m, 1H, NHa&b); 8.35 (m, 0.6H, NHiA (диамино)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (диамино)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.69 (s, 0.6H, N*HiA (индол)); 10.71 (s, 0.4H, №н)В (индол)); 10.80 (s, 0.6H, N’H2a (индол)); 10.92 (s, 0.4H, N’H^ (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.1 [M+H]+.
Пример 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1.5 mmol; 2.6 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (156 mg; 0.75 mmol; 1.3 eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.58 mmol; 1 eq.) и триетиламин (267 μΐ; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна темература и затоплянето се прекратява след 24 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 180 mg (53 %) Вос-N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-CHO като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0.3 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5pm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol ’.
*H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.19 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.66 (m, IH, (CH)a); 5.32 и
5.7 (m, IH, (CH)a); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8 (m, IH, CHO (формилова група)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (амиди) и NH (амин)); 10.87 (m, 2H, 2 N^ (индоли)) Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.29 [M+H]+.
Пример 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(NlBoc)Trp-H(0.72 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (259 ml; 2.1 eq.) и оцетен анхидрид (749 ml; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан до получаването на 370 mg Boc-D(№Вос)Тгр-О-^(№Вос)Тгр-С(О)СН3 като твърдо бяло вещество.
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N1Boc)Trp-C(O)CH3 (350 mg; 0.5 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0.59 mmol; 1.2 eq.), NMM (230 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (265 mg; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 като бяла пяна.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0.42 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 mg; 23 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol !.
*H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.8 (s, 3H, C(O)CH3); 3.06 (m, 4H, 2 (CH2)₽); 4.6 (m, 1H, (CH)e); 5.6 (m, 1H, (CH)a); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (амиди)); 10.83 (s, 2H, 2 №н (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.32 [M+H]'.
Пример 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH(1.09 g; 5.04 mmol; 4 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (520 mg; 2.52 mmol; 2 eq.). След филтрация c DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1.26 mmol; 1 eq.) и триетиламин (580 ml; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна темература и затоплянето се прекратява след 24 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна . хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 530 mg (70 %) Boc-N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0.88 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 mg; 30 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
С2бН34^О3, 502 g.mol \ ‘H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.78 (s, 3H, C(O)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, IH, (CH)O); 5.55 (m, IH, (CH)O·); 6.9-7.9 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (амин) и 3 NH (амиди)); 10.8 (s, 2H, 2 N]H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.19 [M+H]+.
Пример 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0.31 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)PipOH (130 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.), NMM (145 pl; 4.2 eq.) и BOP (167 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Boc-(N4Boc)Pip-DTrp-D-gTrp-CHO като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO ( 0.31 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol 1.
lH NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН2)ри 2 CH2 (Pip)); 4.68 (m, 1H, (CH)O); 5.3 и 5.73 (2m, 1H, (CH)a ); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.98 (2s, 1H, СНО (формилова група)); 8.2-
9.2 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 N’H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 516.37 [M+H]+, 538.27 [M+Na]+.
Пример 7 Pip-D Trp-D-gTrp-C(O)CH3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg; 0.29 mmol; 1 eq.), Boc(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.), NMM (135 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (155 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.29 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 mg; 47 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H35N7O3, 529 g.mol \ ’H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1.81 (s, 3H, C(O)CH3); 2.3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН2)ри 2 CH2 (Pip)); 4.7 (m, 1H, (CH) a); 5.6 (m, 1H, (CH)a>); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.85 (m, 2H, 2 №Н (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 530.39 [M+H]+, 552.41 [M+Na]+.
Пример 8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg; 4.1 mmol; 1 eq.), Fmocизонипекотичен-ОН (144 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.), NMM (158 pl; 4.2 eq.) и BOP (181 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHHneKOTM-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTwi-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 минути. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mol *.
!H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2.4 (m, IH, CH (Pip)); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (СН2)ри 2 CH2 (Pip)); 4.6 (m, IH, (CH)«); 5.3 и 5.73 (2m, IH, (CH)a); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, IH, СНО (формилова група)); 8-8.8 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 N'H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.36 [M+H]+.
to*
Пример 9 Изонипекотил-О-Тгр-О-§Тгр-С(О)СНз
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg; 0.33 mmol; 1 eq.), Fmocизонипекотичен-ОН (141 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.), NMM (155 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (178 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, Ч* филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHHneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.33 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 минути. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил^-Тгр-О-£Тгр-С(О)СН3 се филтрира.
Продуктът изонипекотил-О-Тгр-О^Тгр-С(О)СНз (65 mg; 13 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H34N6O3, 514 g.mol *.
'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1.79 (s, 3H, С(О)СНз); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (CH2)p и 2 CH2 (Pip)); 4.54 (m, 1H, (CH)a); 5.59 (m, 1H, (CH)a ); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 8-8.6 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.82 (m, 2H, 2 N^ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.44 [M+H]+.
Примери 10-62
Следващите съединения се получават по подобен начин:
Пример 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Пример 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Пример 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Пример 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 15 Х-метилсулфонил-П-Тгр^Тгр-СНО
Пример 16 Х-фенилсулфонил-О-Тгр-^Тгр-СНО
Пример 17 Х-(3-метилбутаноил)-0-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 18 N-(3-метил бута ноил)-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Ч** Пример 21 Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-фенил
Пример 22 А1Ь-О-Тгр^Тгр-СО-пиперидин-4-ил
Пример 23 Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-пирол-З-ил
Пример 24 Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-СНг-циклохексил
Пример 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Пример 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-фенил
Пример 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-пирол-З-ил
Пример 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-СНг-циклохексил
Пример 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 31 Х-(3-амино-3-метилбутаноил)-О-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 32 №-ацетил-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 33 М-ацетил-П-Тгр-§Тгр-СО-СН3
Пример 34 1Ч-формил-О-Тгр-§Тгр-СНО
Пример 35 N-tjiopMmi-D-Trp-gTrp-CO-CHj
Пример 36 ^(1,1-диметил-2-амино-2-кетоетил)-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 37 1Ч-(2-амино-2-метилпропил)-0-Тгр-^Тгр-СНО
Пример 38 №(2-амино-2-метилпропил)-В-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил
Пример 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Пример 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Пример 42 Н-А1Ь-(П)-1-№1^-(Л)-1-№1-формил
C30H32N4O3, 496 g.mol '.
*Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.14 и 1.4 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 3.173.55 (m, 4Н, 2 (СН2)Р ); 4.82 (m, 1Н, СНа); 5.5 и 5.82 (2т, 1Н, СНа); 7.36-7.64 (т, 8Н); 7.83-8 (т, 7Н); 8.25-9.45 (т, 5Н).
Mac-спектрометрия (FAB), m/z 497 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ Cl8 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.28 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal^opMm3
C30H32N4O3, 496 g.mol lH RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.18 и 1.36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.84-
3.3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, IH, CHa); 5.45 и 5.73 (2m, IH, CHa); 7.47-7.51 (m, 6H); 7.76-8.06 (m, 1 IH); 8.36-9.11 (m, 3H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5pC18 100A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.26 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 44 Н-А1Ь-(О)-1-№а1-^-(О)-§Тгр-формил
C28H31N5O3, 485 g.mol ’Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.15 и 1.42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.11-
3.3 и 3.54-3.7 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.81 (m, IH, СНа); 5.4 и 5.74 (2m, IH, СНа); 7.06-7.2 (m, ЗН); 7.34-7.65 (m, 6Н); 7.91-8.1 (m, 4Н); 8.2-8.4 (m, IH); 8.55-9.5 (m, ЗН); 10.95 (m, 1Н,№Н).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.33 min, 92 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 45 Н-А1Ь-(О)-2-№а1^-(О)-8Тгр-формил
СгвНзх^Оз, 485 g.mol '.
’Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.19 и 1.45 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.93-
3.3 (m, 4Н, 2 (СН2)р); 4.71 (m, IH, CHJ; 5.35 и 5.7 (2т, 1Н, СНа); 7.05-7.1 (т, 2Н); 7.2-7.34 (т, 1Н); 7.47-7.53 (т, 4Н); 7.64 (т, 1Н); 7.78-8 (т, 8Н); 8.48-9.37 (т, 2Н); 10.88-11.04 (т, ΙΗ,^Η).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: 4, H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.30 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 46 Н-А1Ь-(О)-Тгр-8-(П)-1-Ма1-формил
C28H31N5O3, 485 g.mol \ 'Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.23 и 1.41 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.923.15 (m, 2Н, (СН2)р); 3.4-3.6 (m, 2Н, (СН2)Р); 4.63 (т, 1Н, СНа); 5.44 и 5.79 (2т, 1Н, СНа ); 6.99-7.15 (т, ЗН); 7.33 (т, 1Н); 7.45-8.1 (т, 11Н); 8.34-9.37 (т, ЗН); 10.83 (т, 1Н).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (с кожух 3.5 μ С18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 60 % ACN за 15 min, след това от 60 до 100 % ACN за 3 min), време = 10.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 47 Н-А1Ь-(П)-Тгр^-(О)-2-^а1-формил
C28H3]N5O3, 485 g.mol '.
’Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 и 1.43 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.85-
3.3 (m, 4Н, 2 (СН2)р); 4.64 (m, 1Н, СН«); 5.37 и 5.72 (2т, 1Н, CH*·); 6.97-7.13 (т, ЗН); 7.32 (т, 1Н); 7.44-7.54 (т, ЗН); 7.66 (d, 1Н); 7.78 (т, 1Н); 7.86-8.02 (т, 7Н); 8.33-9.4 (т, 2Н); 10.82 (т, 1Н, №Н).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ Cl8 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 25 min), време = 9.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S) -gDht-формил
С2бН32ИбО3, 476 g.mol JH RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.12 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.32 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.73 (m, IH, CH2); 2.01 (m, IH, CH2); 2.9 (m, IH); 3.03 (m, IH); 3.13 (m, 2H); 3.54 (m, IH); 4.47 (m, IH, CH«); 5.10 и 5.52 (2m, IH, CHr); 6.71-8.83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група);
10.7 (m, ΙΗ,Ν'Η).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+H]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 9.40 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 49 Н-А1Ь-(О)-3(К/8)-ОЬ1-(П)^Тгр-формил
СгбНзгИбОз, 476 g.mol ’.
RMN ’Н (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.58 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.85 (m, 1Н, CH2); 2.2 (m, 1H, CH2); 3.1 (d, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 4.5 (m, 1H, CH«); 5.33 и 5.71 (2m, 1H, CHa·); 6.88-8.91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.92 и 10.97 (2s, 1Н, N*H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+I]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-aijeT^
С28Нзб^О3, 504 g.mol *.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.42 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.63 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 2.72 (m, ЗН, ацетилова група); 2.4 (m, 2Н, СН2); 2.5 (т, ЗН, NCH3); 3.23.5 (т, 4Н); 3.85 (т, 1Н); 4.85 (т, 1Н, СН«); 5.76 (т, 1Н, CHJ; 7.04-8.86 (т, 14Н, 5Н (Trp), 4Н (Dht), 3 ΝΉ (амиди), 2 NH (амини)); 11.02 (2s, 1Н, №Н).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.31 [М+Н]+ 527.70 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 51 N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-aiieTmi
C28H36N6O3, 504 g.mol ’.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 6H, 2 CH3 (Aib)); 1.81 (m, 3H, ацетилова група); 1.98 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 1H, CH2); 2.54 (m, 3H, NCH3); 3.08 (d, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.52 (m, 1H, CH«); 5.61 (m, 1H, CIV); 6.9-8.92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 10.88 (s, 1H, N’H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.43 [M+H]+ 527.52 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 11 min,
%. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 52 М(Ме)2-А1Ь-(П)-Тгр-(П)^Тгр-формил
СгвИзбИбОз, 502 g.mol 'Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.2 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.39 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 2.29 (m, ЗН, NCH3); 2.99-3.33 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.68 (m, 1Н, CH«); 5.69 (m, 1H, СНд’); 6.97-7.72 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, 1H, формил); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.85(m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.45 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 6.63 min,
%. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-aiieTi!m
C29H36N6O3, 516 g.mol 'Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.4 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.8 (s, ЗН, ацетил); 2.28 (d, ЗН, NCH3); 2.96-3.22 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, 1H, CHa); 5.60 (m, 1H, CHaO; 6.98-7.75 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.84(m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 517.34 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.07 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 54 Н-Асс3-(О)-Тгр-(О)-§Тгр-формил
C26H28N6O3, 472 g.mol'1.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.11 и 1.5 (2m, 4Н, 2СН2 (Асс3)); 2.913.12 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.6 (т, 1Н, СНа); 5.3 и 5.7 (2т, 1Н, CHJ; 6.97-7.17 (т.
6Н, индоли); 7.32 (m, 2Н, индоли); 7.62-7.72 (m, 2Н, индоли); 7.97 (2s, 1Н, формил); 8.27-8.92 (т, 5Н, 3 NH (амиди) и NH2 (амин)); 10.80-10.90 (4s, 2Н, 2№н).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 473.22 [М+Н]+; 495.15 [M+Na]T 945.47 [2М+Н]+; 967.32 [2M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ С18 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 14.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 55 Н-Асс5-(П)-Тгр-(Л)-§Тгр-формил
C26H28N6O3, 472 g.mol λ ’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.51 и 2.31 (m, 8H, 4CH2 (Acc5)); 2.973.18 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.64 (m, 1Н, CHa); 5.31 и 5.69 (2m, 1Н, CH»’); 6.96-7.34 (m, 8H, индоли); 7.62-7.74 (m, 2H, индоли); 7.96 (m, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.48-8.96 (m, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.80-10.90 (4s, 2H, 2N*H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.31 [M+H]+; 523.42 [M+Na]+; 101.37 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 56 Н-Асс6-(О)-Тгр-(0)-^Тгр-формил
C26H28N6O3, 472 g.mol ‘Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.29-1.57 (m, 8H, 4 CH2 (Acc6)); 1.89 и 2.04 (2m, 2Н, СН2 (Acc6)); 2.95-3.17 (m, 4Н, 2 (СН2)Р ); 4.61 (m, 1Н, CH»); 5.3 и 5.68 (2m, 1H, CHa); 6.95-7.21 (m, 6H, индоли); 7.32 (m, 2H, индоли); 7.6 (m, 2H, индоли); 7.74 (m, 2H, индоли); 7.96 (m, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.18-8.67 (m, 5H, 3 NH (амиди)); 10.77-10.89 (4s, 2H, 2N‘H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.11 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.9 min, 97 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-φopмил
С2бН28НбОз, 530 g.mol ’.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 0 (m, IH, Dpg); 0.40 (m, 3H, Dpg); 0.70 (m, 4H, Dpg); 1.01-1.51 (m, 5H, Dpg); 1.76 (m, IH, Dpg); 2.82-2.95 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.59 (m, IH, CHJ; 5.3 и 5.54 (2m, IH, CFU); 6.81-7.09 (m, 6H, индоли); 7.19 (m, 2H, индоли); 7.48 (m, IH, индоли); 7.6-7.68 (m, 5H, IH (индоли), формил и NH2 (амин)); 7.83-8.82 (m, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.69 и 10.76 (2m, 2Н, 2N*H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 531.24 [M+I]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
C26H25N7O3, 517 g.mol·1.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 0.94 (t, ЗН, NHCH2CH3); 1.01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (si, 2H, NH2); 2.95-3.15 (m, 6H, 2 (CH2)P) и NHCH2CH3); 4.43 (m, 1H, CHa); 5.39 (m, IH, CH^); 6.02 (m, IH); 6.22 (m, IH); 6.9-7.56 (m, 10H, индоли); 8 (m, 1H); 8.31 (m, IH); 10.77 и 10.79 (2s, 2H, 2N!H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 518.4 [M+H]+; 540.3 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.12 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
Пример 60 Н-А1Ь-(К)-Ме-Тгр-(О)^Тгр-формил
Пример 61 Н-А1Ь-(О)-Тгр-(К)-Ме^Тгр-формил
Пример 62 Н-Ме-А1Ь-(В)-Тгр-(К)-Ме-§Тгр-ацетил
Пример 63 Оценяване на действието на средства, засилващи секрецията на растежен хормон, при малки плъхове
Опитни животни
Използват се 10-дневни мъжки плъхове Sprague Dawley, с телесно тегло около 25 g.
Плъхчетата се взимат петия ден след раждането и се отглеждат при контролирани условия (22±2°С, 65 % влажност и изкуствена светлина от 06.00 до 20.00 часа). За хранилките е позволена стандартна суха диета и вода в неограничено количество.
Опитна процедура
Един час преди опитите плъхчетата се отделят от хранилките и се разпределят по случаен принцип в групи от по осем плъха.
Плъхчетата се инжектират подкожно с 100 μΐ разтворител (DMSO, крайно разреждане 1:300 във физиологичен разтвор), хексарелин (Tyr-Ala-HisD-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 се използва като сравнително съединение) или нови съединения (300 pg/kg), като след 15 min се умъртвяват чрез декапитиране.
Кръвта от трупа се събира и се центрофугира веднага. Плазмените проби се съхраняват при -20°С до момента на изследване на плазмените концентрации на GH.
Концентрациите на растежен хормон в плазмата се измерват с RIA като се използват материали от National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) на National Institute of Health (САЩ).
Стойностите се изразяват според GH-RP-2 стандарта на NIDDK за плъхове (капацитет 21U/mg) в ng/ml плазма.
Минималната стойност на GH, която може да се установи при плъхове, е около 1.0 ng/ml, като стойността може да варира между различните проби около 6 %.
Получените резултати от няколко серии тестове, при които е определена действието при плъхове in vivo, са показани в таблици 1 до 10.
Таблица 1
Пример | Съединение | GH ng/ml |
1 | H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO | 158.8±39.4 |
13 | H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO | 58±6.3 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 15.0±8.0 | |
ХЕКСАРЕЛИН | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 | 202±32.7 |
Таблица 2
Пример | Съединение | GH ng/ml |
3 | N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO | 86.6±12.6 |
4 | H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 104.7±13.5 |
5 | N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 175.5±37.2 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 20.7±0.9 | |
ХЕКСАРЕЛИН | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 | 134.5±27.2 |
Таблица 3
Пример | Съединение | GH ng/ml |
6 | Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO | 109.7±10.1 |
7 | Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 53.1±6.6 |
8 | Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO | 94.2±8.6 |
9 | Изонипекотил-О-Тгр-Е)-^Тгр-С(О)СНЗ | 61.2±10.8 |
19 | Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 | 79.8±22.4 |
22 | А1Ь-О-Тгр^Тгр-СО-пиперидин-4-ил | 153.6±30.6 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 22.3±5 | |
ХЕКСАРЕЛИН | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 | 114.7±8.4 |
Таблица 4
Пример | Съединение | GH ng/ml |
39 | N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил | 97.1±21.0 |
40 | N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 | 188.2±28.5 |
41 | H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 | 75.4±15.0 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 10.55±2.65 | |
ХЕКСАРЕЛИН | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 | 114.5±12.9 |
Таблица 5
Пример | Съединение | GH ng/ml |
42 | H- Aib-(D)-1 -Nal-g-(D)-1 -Nal-формил | 25.05±06.00 |
43 | H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-(|)opMnn | 37.33+19.74 | |
44 | Н-Aib-(D)-1 -Nal-(D)-gTrp-$ | юрмил | 15.04±03.30 |
45 | H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-4 | юрмил | 13.91±03.87 |
46 | Н- Aib-(D)-Trp-g-(D)-1 -Nal-< | формил | 8.26±01.09 |
47 | H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-< | формил | 9.04±04.03 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 6.49±01.18 | ||
ХЕКСАРЕЛИН | 276.01±23.5 |
Таблица 6
Пример | Съединение | GH ng/ml | |
48 | H-Aib-(D)-Trp-(D>3(R/S)-gDht-<j | юрмил | 17.49±2.40 |
49 | H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-<j | юрмил | 24.35±4.85 |
50 | N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gl | Dht-ацетил | 11.17=4=1.35 |
51 | H(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-aueTmi | 19.38±4.16 | |
РАЗТВОРИТЕЛ | 14.65±0.92 | ||
ХЕКСАРЕЛИН | 91.61 ±4.09 |
Таблица 7
Пример | Съединение | GH ng/ml |
52 | N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-4)opMM | 121.43±29 |
53 | N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-a4eTnn | 26.80±5.64 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 7.89=1=1.77 | |
ХЕКСАРЕЛИН | 172.5±38.53 |
Таблица 8
Пример | Съединение | GH ng/ml |
60 | H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp^opMHH | 21.02±3.43 |
61 | Н-А1Ь-(О)-Тгр-(К)-Ме^Тгр-формил | 152.28±43.76 |
62 | H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-ane™i | 171.78±1.77 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 7.89±1.77 | |
ХЕКСАРЕЛИН | 172.5±38.53 |
Таблица 9
Пример | Съединение | GH ng/ml |
54 | Н-АссЗ-(D)-Trp-(D)-gTrp^opMH л | 7.89±3.20 |
55 | H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-4opMwi | 11.46=4=1.18 |
56 | H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-4>opM№i | 8.49±0.40 |
57 | H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-^opMWi | 18.38±2.88 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 17.32±1.70 | |
ХЕКСАРЕЛИН | 89.91±3.04 |
Таблица 10
Пример | Съединение | GH ng/ml |
58 | H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 | 376.48±43.24 |
59 | N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 | 179.53±24.65 |
РАЗТВОРИТЕЛ | 7.89±1.77 | |
ХЕКСАРЕЛИН | 172.5±38.53 |
Също така за пример 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO) се измерва пероралното действие в зависимост от времето при кучета (1 mg/kg; перорално). Използват се добре обучени кучета (порода бийгъл) от който и да е пол, под 10 години, всеки с тегло 10-15 kg. Животните се хранят нормално със V суха храна и вода в неограничено количество и се държат на 12-часов режим свтло-тъмно, който започва в 7.00 часа. Съединението се приема перорално, като животните са оставени без храна от 16.00 часа на предишния ден. Кръвни проби се взимат 20 min преди приемането, при самото приемане и 15, 30, 60, 90, 120 и 180 min след приемането. Резултатите са дадени в Таблица 11.
Таблица 11
Пример | ИМЕ HA КУЧЕТО | |||||||
1 | ДАКОТА | ДЖОРМА | РАЗ ДЕГАН | ФОРЕСТ ЛИЙ | МАРКЪС | ТЕЙЛЪР | Средна стойност | SEM |
t (min) | Концентрация на GH (ng/ml) | |||||||
-20 | 0.48 | 3.58 | 2.14 | 1.43 | 2.45 | 2.32 | 2.07 | 0.38 |
0 | 0.35 | 2.75 | 1.64 | 2.01 | 2.55 | 1.41 | 1.79 | 1.03 |
15 | 2.11 | 8.91 | 3.58 | 6.38 | 6.11 | 4.8 | 5.32 | 1.02 |
30 | 0.54 | 6.85 | 6.37 | 8.48 | 6.9 | 3.89 | 5.5 | 1.07 |
60 | 0.17 | 2.65 | 3.02 | 4.41 | 6.51 | 4.34 | 3.52 | 0.84 |
90 | 0.4 | 2.47 | 2.61 | 6.42 | 5.18 | 4.43 | 3.59 | 0.66 |
120 | 3.58 | 2.48 | 1.94 | 3.71 | 4.54 | 4.28 | 3.42 | 0.38 |
180 | 3.46 | 2.82 | 1.49 | 3.18 | 4.12 | 3.18 | 3.04 | 0.36 |
AUC | 328.53 | 658.38 | 510.64 | 888.91 | 944.26 | 721.34 | 675.35 | 94.47 |
SEM = Стандартно отклонение
AUC = Област под кривата
Claims (14)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:1 .Съединение от формула I където представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атомV хирален, има R или S конфигурация, като единият от R и R представлява водороден атом, а другият представлява група с обща формула II:R2 представлява водороден атом, линейна или разклонена Ci-Сб алкилова група, арилова група, хетероциклична група, циклоалкилова група, (СН2)Парилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група, g метилсулфонилова група, фенилсулфонилова група, C(O)R група или група от една от следните формули от III до VIII:R11 0 R12/N-^\ н3с \зн3 ру) / \Н3С СНз (V) οН3с СН3 одщR4 представлява водороден атом или линейна или разклонена С]-С4 алкилова група, R5 представлява водороден атом, линейна или разклонена СГС4 алкилова група, (СН2)п-арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)пциклоалкипова група или амино група, R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена СГС4 алкилова група, R8 е линейна или разклонена СгСб алкилова група, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена СГС4 алкилова група, m е 0, 1 или 2, а η е 1 или 2.
- 2.Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че в случаите когато R2 представлява водороден атом, R3 представлява група от формула II и m е 0.
- 3.Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че линейната или разклонена Ci-C4 алкилова група представлява метилова група, линейната или разклонена СрСб алкилова група представлява метилова група, етилова или i-бутилова група, ариловата група представлява фенилова или нафтилова група, циклоалкиловата група представлява циклохексилова група и хетероцикличната група представлява 4-пиперидинова или 3-пиролова група.
- 4. Съединение със следната формула
- 5. Съединение със следната формула
- 6. Съединение със следната формула
- 7. Фармацевтична композиция, характеризираща се с това, че включва съединение съгласно претенция 1.
- 8. Композиция съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че е в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
- 9. Композиция съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че е в комбинация с допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон.
- 10. Метод за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници, характеризиращ се с това, че включва приемането от бозайници на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 11. Метод за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, характеризиращ се с това, че включва приемането от бозайници на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 12. Метод за лечение на забавен растеж при деца, характеризиращ се с това, че включва приемането от бозайници на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 13. Метод за лечение на метаболитни нарушения, свързани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст, характеризиращ се с това, че включва приемането от бозайници на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 14. Метод за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания, характеризиращ се с това, че включва приемането от бозайници на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21132600P | 2000-06-13 | 2000-06-13 | |
US23492800P | 2000-09-26 | 2000-09-26 | |
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) | 2000-06-13 | 2001-06-13 | Growth hormone secretagogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107379A true BG107379A (bg) | 2003-09-30 |
BG66130B1 BG66130B1 (bg) | 2011-06-30 |
Family
ID=26906052
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107379A BG66130B1 (bg) | 2000-06-13 | 2002-12-12 | Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа |
BG10110708A BG66216B1 (bg) | 2000-06-13 | 2010-07-21 | Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа |
BG10110771A BG66217B1 (bg) | 2000-06-13 | 2010-10-18 | Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG10110708A BG66216B1 (bg) | 2000-06-13 | 2010-07-21 | Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа |
BG10110771A BG66217B1 (bg) | 2000-06-13 | 2010-10-18 | Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6861409B2 (bg) |
EP (1) | EP1289951B1 (bg) |
JP (2) | JP3522265B2 (bg) |
KR (1) | KR100825109B1 (bg) |
CN (1) | CN1232507C (bg) |
AR (1) | AR029941A1 (bg) |
AT (3) | ATE302181T1 (bg) |
AU (2) | AU2001266066B2 (bg) |
BG (3) | BG66130B1 (bg) |
BR (1) | BRPI0111591B8 (bg) |
CA (1) | CA2407659C (bg) |
CY (2) | CY1107710T1 (bg) |
CZ (2) | CZ305279B6 (bg) |
DE (3) | DE60112753T2 (bg) |
DK (3) | DK1524272T3 (bg) |
ES (3) | ES2292900T3 (bg) |
FR (1) | FR19C1044I2 (bg) |
HK (1) | HK1054224A1 (bg) |
HU (1) | HU229233B1 (bg) |
IL (2) | IL153067A0 (bg) |
MX (1) | MXPA02011899A (bg) |
NL (1) | NL300999I2 (bg) |
NO (1) | NO323873B1 (bg) |
NZ (1) | NZ522280A (bg) |
PL (1) | PL216676B1 (bg) |
PT (2) | PT1344773E (bg) |
RU (1) | RU2270198C2 (bg) |
SK (1) | SK287169B6 (bg) |
TW (2) | TW200831076A (bg) |
WO (1) | WO2001096300A1 (bg) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE302181T1 (de) * | 2000-06-13 | 2005-09-15 | Zentaris Gmbh | Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen |
CU23157A1 (es) * | 2001-01-03 | 2006-07-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7034050B2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-04-25 | Romano Deghenghi | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |
US8138218B2 (en) * | 2005-07-22 | 2012-03-20 | Ipsen Pharma S.A.S. | Growth hormone secretagogues |
EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
GB0603295D0 (en) | 2006-02-18 | 2006-03-29 | Ardana Bioscience Ltd | Methods and kits |
CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
US7763707B2 (en) * | 2006-03-13 | 2010-07-27 | Liat Mintz | Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation |
AU2008241532A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-10-30 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
EP2103602A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
US8431642B2 (en) * | 2008-06-09 | 2013-04-30 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom |
EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
US8747922B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones |
US9198889B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Quality IP Holdings, LLC | Methods for treating post-traumatic stress disorder |
US8747921B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods for improving health in humans |
US10300101B2 (en) | 2012-09-19 | 2019-05-28 | Quality IP Holdings, LLC | Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility |
US9066953B2 (en) | 2012-09-20 | 2015-06-30 | Quality IP Holdings, LLC | Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans |
US10292957B2 (en) | 2012-09-20 | 2019-05-21 | Quality IP Holdings, LLC | Compositions and methods for treating fibromyalgia |
US8715752B2 (en) | 2012-09-20 | 2014-05-06 | Quality Ip Holdings, Inc. | Compositions for increasing human growth hormone levels |
US8747923B2 (en) | 2012-09-20 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods for improving health in canines |
KR20200108494A (ko) | 2012-10-24 | 2020-09-18 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 근위축성 측삭 경화증 치료제 |
CN105330720A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备马昔瑞林的方法 |
PL3939590T3 (pl) * | 2015-09-21 | 2024-03-25 | Lumos Pharma, Inc. | Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu |
US10894072B2 (en) | 2017-02-13 | 2021-01-19 | IP Quality Holdings, LLC | Compositions and methods for treating fibromyalgia |
US10288629B1 (en) | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
WO2022017599A1 (en) | 2020-07-22 | 2022-01-27 | Aeterna Zentaris Gmbh | A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU637316B2 (en) * | 1988-01-28 | 1993-05-27 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
US5536814A (en) * | 1993-09-27 | 1996-07-16 | La Jolla Cancer Research Foundation | Integrin-binding peptides |
EP0730578A4 (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US6025471A (en) * | 1998-06-03 | 2000-02-15 | Deghenghi; Romano | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides |
ATE302181T1 (de) * | 2000-06-13 | 2005-09-15 | Zentaris Gmbh | Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen |
-
2001
- 2001-06-13 AT AT01943504T patent/ATE302181T1/de active
- 2001-06-13 PT PT03075950T patent/PT1344773E/pt unknown
- 2001-06-13 CZ CZ2011-585A patent/CZ305279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 JP JP2002510444A patent/JP3522265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 MX MXPA02011899A patent/MXPA02011899A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 EP EP01943504A patent/EP1289951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 ES ES03075950T patent/ES2292900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006717 patent/WO2001096300A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 KR KR1020027016614A patent/KR100825109B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 SK SK1756-2002A patent/SK287169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 PT PT05075086T patent/PT1524272E/pt unknown
- 2001-06-13 DE DE60112753T patent/DE60112753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 DK DK05075086T patent/DK1524272T3/da active
- 2001-06-13 DK DK03075950T patent/DK1344773T3/da active
- 2001-06-13 ES ES01943504T patent/ES2250416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 IL IL15306701A patent/IL153067A0/xx unknown
- 2001-06-13 BR BRPI0111591A patent/BRPI0111591B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 DE DE60128494T patent/DE60128494T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 HU HU0302026A patent/HU229233B1/hu active IP Right Revival
- 2001-06-13 CA CA2407659A patent/CA2407659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 NZ NZ522280A patent/NZ522280A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 DE DE60130025T patent/DE60130025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AU AU2001266066A patent/AU2001266066B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 AR ARP010102827A patent/AR029941A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 CZ CZ20024095A patent/CZ303173B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 DK DK01943504T patent/DK1289951T3/da active
- 2001-06-13 PL PL363081A patent/PL216676B1/pl unknown
- 2001-06-13 ES ES05075086T patent/ES2288724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 CN CNB018104916A patent/CN1232507C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AU AU6606601A patent/AU6606601A/xx active Pending
- 2001-06-13 AT AT05075086T patent/ATE362472T1/de active
- 2001-06-13 RU RU2002135312/04A patent/RU2270198C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AT AT03075950T patent/ATE370119T1/de active
- 2001-06-13 US US09/880,498 patent/US6861409B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 TW TW097111056A patent/TW200831076A/zh unknown
- 2001-08-01 TW TW090114317A patent/TWI305529B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-24 IL IL153067A patent/IL153067A/en active IP Right Grant
- 2002-12-09 NO NO20025893A patent/NO323873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 BG BG107379A patent/BG66130B1/bg unknown
-
2003
- 2003-06-02 JP JP2003156884A patent/JP4932132B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-27 HK HK03106131A patent/HK1054224A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-04 US US10/837,620 patent/US7297681B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-07 CY CY20071101051T patent/CY1107710T1/el unknown
- 2007-11-08 CY CY20071101443T patent/CY1107793T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-21 BG BG10110708A patent/BG66216B1/bg unknown
- 2010-10-18 BG BG10110771A patent/BG66217B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-05 NL NL300999C patent/NL300999I2/nl unknown
- 2019-07-08 FR FR19C1044C patent/FR19C1044I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2270198C2 (ru) | Средства, усиливающие секрецию гормона роста | |
AU2001266066A1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
US7250399B2 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity | |
EP1524272B1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
ZA200208896B (en) | Growth hormone secretagogues. | |
EA000528B1 (ru) | Полиморфные формы стимулятора секреции гормона роста | |
BRPI9611229B1 (pt) | Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4'-piperdin] -1'-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition |