BG110771A - Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа - Google Patents

Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа Download PDF

Info

Publication number
BG110771A
BG110771A BG10110771A BG11077110A BG110771A BG 110771 A BG110771 A BG 110771A BG 10110771 A BG10110771 A BG 10110771A BG 11077110 A BG11077110 A BG 11077110A BG 110771 A BG110771 A BG 110771A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trp
aib
gtrp
boc
cho
Prior art date
Application number
BG10110771A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66217B1 (bg
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of BG110771A publication Critical patent/BG110771A/bg
Publication of BG66217B1 publication Critical patent/BG66217B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения от формула X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O) NHCH2CH3, които са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, свързани с недостатъчна секреция на растежен хормон.

Description

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до съединения, които при приложение върху бозайници повишават плазменото ниво на растежния хормон.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
(а) Растежният хормон (GH) или соматотропинът се произвежда от хипофизата и представлява група от хормони, чиято биологична активност е фундаментална за правилния растеж на младия организъм, а също и за поддържането на цялостта на възрастния организъм. GH въздейства пряко или непряко върху периферните органи чрез стимулиране на синтеза на растежни фактори (инсулиноподобен растежен фактор-I или IGF-Ι) или техните рецептори (епидермален растежен фактор или EGF). Прякото действие на GH е от типа, определян като антиинсулинов, което улеснява липолизата на нивото на мастната тъкан. Чрез въздействието си върху синтезата и секрецията на IGFI (соматомедин С) GH стимулира растежа на хрущялите и костите (структурен растеж), белтъчния синтез и клетъчната пролиферация в много от периферните органи, включително мускулите и кожата. Чрез биологичното си действие при възрастните GH участва в поддържането на белтъчния анаболизъм и играе първостепенна роля в тъканната регенерация след травма.
С възрастта при хората и животните секрецията на GH се понижава, което способства за постепенна промяна на метаболизма към катаболизъм, което инициира или участва в остаряването на организма. С напредване на възрастта се наблюдават някои промени като загуба на мускулна маса, натрупване на мастна тъкан, костна деминерализация, намаляване на капацитета за тъканна регенерация след наранявания, които са свързани с понижаването на секрецията на GH.
GH е физиологичен анаболитен агент, абсолютно необходим за правилния растеж на децата и за контрола на белтъчния метаболизъм при възрастните.
Секрецията на растежния хормон (GH) се регулира от два пептида, произвеждани от хипоталамуса: GH-отделящ хормон (GHRH), който стимулира отделянето на GH, и соматостатин, който има потискащо действие, известно е, че секрецията на GH може да се стимулира още от синтетични олигопептиди, означавани като GH-отделящи пептиди (GHRP) като хексарелин и негови разнообразни аналози (Chigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Тези съединения действат по механизъм, който е различен от този на GHRH (С. Y. Bowers, в “Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues”, Eds. B. Bercu and R. F. Walker, pg. 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996), чрез взаимодействие със специфични рецептори, локализирани в хипоталамуса и в хипофизата ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998;
(b) G. Muccioli, “Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans”, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Севиля, Испания, 1998). Наскоро бе установено, че GHRP рецепторите присъстват не само в хипоталамохипофизната система, но дори и в различни човешки тъкани, които не са пряко свързани с отделянето на GH (G. Muccioli et al., виж по-горе (а)).
GHRPHTe и техните антагонисти са описани, например, в следните публикации: С. Y. Bowers, по-горе, R. Deghenghi et al., “Growth Hormone Releasing Peptides”, пак там, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., “Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone”, J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311313, 1996; R. Deghenghi, “The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues”, Acta Pediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., “Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes”, Life Sci., 50, pg. 11491155, 1992; и T. C. Somers et al., “Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23 май 1996).
Човешкият GH се произвежда чрез генно инженерство от около десет години. Едва от скоро повечето приложения на GH се свързват със забавянето на растежа при деца, а сега се изследват приложенията на GH при възрастни. Фармакологичните приложения на GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се класифицират в следните три основни категории.
(b) Растеж при децата
Установено е, че третирането с рекомбинантен човешки растежен хормон стимулира растежа при деца с хипофизен нанизъм, бъбречна недостатъчност, синдром на Търнър и нисък ръст. Сега рекомбинантният човешки GH се продава в Европа и Съединените Щати за лечение на изоставане в растежа поради GH недостатъчност и за детска бъбречна недостатъчност. Другите приложения се изпитват клинично в момента.
(c) Продължително лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
Понижаването на секрецията на GH предизвиква промени в структурата на тялото по време на остаряването. Предварителните изследвания на едногодишно лечение с рекомбинантен човешки GH показват увеличаване на мускулната маса и удебеляване на кожата, понижаване на мастните натрупвания и леко повишаване на плътността на костите при група възрастни пациенти. По отношение на остеопорозата, последните изследвания предполагат, че рекомбинантният човешки GH не понижава костната минерализация, но се предполага, че може да предотврати костната деминеализация при жени в постменструален период. Напоследък и други изследвания са на път да потвърдят тази теория.
(d) Краткотрайно лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
При предклинични и клинични изследвания е установено, че растежният хормон стимулира белтъчния анаболизъм и заздравяването на рани от изгаряне, СПИН и рак, а също и заздравяването на рани и на счупени кости.
GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се прилагат и във ветеринарната медицина. GH, GHRPh и средствата, ··· ··· · · · ··· ·· · · · · · · · · ·· засилващи секрецията на растежен хормон стимулирт растежа при прасета по време на техния период на надебеляване чрез натрупване на мускулна тъкан вместо мастна и увеличаване на продукцията на мляко при кравите, без никакви нежелани странични ефекти, които биха могли да застрашат здравето на животните и без остатъци в произведеното месо и мляко. Говеждият соматотропин (ВST) вече се продава в САЩ.
Напоследък повечето клинични изследвания се провеждат с рекомбинантен GH. GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон са второ поколение продукти, които в близко бъдеще ще заместят GH в почти всички случаи. Съответно, приложението на GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон, има множество предимства пред приложението само на GH.
Задача на настоящото изобретение е да се създадат съединения, които при приемането им от бозайници действат като средствата, засилващи секрецията на растежен хормон.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задачата на изобретението се решава като се създават нови съединения, които действат като средства, засилващи секрецията на хормон на растежа, а също и до метод за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници чрез приемането на едно или повече съединения съгласно изобретението. Също така изобретението се отнася до методи за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания, чрез приемане от бозайници на едно от тези съединения в терапевтично ефективно количество.
В описанието се използват следните съкращения: D е десен енантиомер,
GH е растежен хормон, Вос е третична бутилоксикарбонилна група, Z е бензилоксикарбонилна група, N-Me е N-метилова група, Pip е 45 аминопиперидин-4-карбоксилат, Inip изонипекотилна група, например, пиперидин-4-карбоксилат, Aib е α-аминоизобутирилова група, Nal е βнафтилаланин, Мгр е 2-метил-Тгр и Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu,
Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Vai, Gin са, съответно, аминокиселините аланин, лизин, фенилаланин, триптофан, хистидин, треонин, цистеин, тирозин, левцин, глицин, серин, пролин, глутаминова киселина, аргинин, валин и глутамин. gTrp е група със следната формула
Н и gMrp е група с формула
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация. Съединенията съгласно изобретението са с обща формула I:
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация, като единият от R1 и R3 представлява водороден атом, а другият представлява група с обща формула II:
R представлява водороден атом, линейна или разклонена Ci-Сб алкилова група, арилова група, хетероциклична група, циклоалкилова група, (СН2)„арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група, метилсулфонилова група, фенилсулфонилова група, C(O)R8 група или група от една от следните формули от III до VIII:
© Н2 R11 о
Н3С СНзО (Щ) Н3с Ън3
о
H2N^C^ '
Н3С СН3 (УШ)
R4 е водороден атом или линейна или разклонена С1-С4 алкилова група, R5 е водороден атом, линейна или разклонена С1-С4 алкилова група, (СН2)п-арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група или амино група, R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом или о
линейна или разклонена С1-С4 алкилова група, R представлява линейна или разклонена СгСб алкилова група, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена С1-С4 алкилова група, m е 0, 1 или 2, а η е 1 или 2.
« · 9 · ♦ 9 ·
• · * ·♦ 4 ·
• · » · » • · ·
·· а* ··· · · ··· «·
В предпочитан вариант на изобретението са включени съединения, където R представлява водороден атом, R е група от формула I и m е 0. Особено предпочитани са съединения, където линейната или разклонена СГС4 алкилова група представлява метилова група, линейната или разклонена СгСб алкилова група представлява метилова група, етилова или i-бутилова група, ариловата група представлява фенилова или нафтилова група, циклоалкиловата група представлява циклохексилова група и хетероцикличната група представлява 4-пиперидинова или 3-пиролова група.
Специално предпочитаните съединения съгласно изобретението
включват следните:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
н
© N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
Н
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници. Освен това, съединенията съгласно изобретението са полезни при лечението на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст.
По желание би могло да се използват и фармацевтично приемливите соли на тези съединения. Тези соли включват киселинни соли на органични и неорганични киселини като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартарат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат или памоат.
Фармацевтични композиции съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст. Такива фармацевтични композиции могат да включват съединение съгласно изобретението или съответна негова фармацевтично приемлива сол, както и добавен по желание носител, ексципиент, помощно вещество, разредител, основа или бавно разтворима обвивка. Примери за такива носители, ексципиенти, помощни вещества и разредители могат да бъдат открити в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Фармацевтичните композиции съгласно изобретението могат да включват допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон. Примери за подходящи средства, засилващи секрецията на растежен хормон, са Ghrelin (cf. М. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-OKTaHomi)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-ValGln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Всяко от съединенията съгласно изобретението може да бъде формулирано от специалист в областта с цел производство на медикаменти, подходящи за парентерално, букално, ректално, вагинално, трансдермално, пулмонално или перорално приемане.
Типът на формулиране на медикамента, съдържащ съединението, може да се подбере според желаната степен на отделяне в организма. Например, ако съединенията ще се усвояват бързо, се предпочитат назалния и интравенозния път на приемане.
Медикаментите могат да се приемат от бозайници, включително и хора, в терапевтично ефективни дози, които могат лесно да бъдат определени от специалист. Дозите могат да варират според вида, възрастта, пола и теглото на пациента, а също и от начина на приемане. Точното ниво може лесно да се определи емпирично.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следните примери илюстрират ефективността на повечето от предпочитаните съединения, използвани при лечението съгласно изобретението.
Пример 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Тотален синтез (процентите представляват добива, получен при синтеза, описан по-долу):
Z-D-Trp-OH
98%
1) IBCF, NMM, DME, 0°С.
2) NH4OH
Z-D-Trp-NH2
13%
85%
1) Н2, Pd/C, DMF, Н2О, НС1
2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
Boc-D-Trp-D-Trp- NH2
60% t-Boc2O, DMAP кат., безводен CH4CN
Boc-D-iN’Boc^rp-D-tN’BocKrp-NHz
1) BTIB, пиридин, DMF/ H2O
2) 2,4,5-трихлорофенилформиат, DIEA, DMF
Boc-D-^Boc^rp-D-^Boc^rp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C 70% 2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) пречистване чрез препаративна HPLC
H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO
Z-D-Trp-NH,
Z-D-Trp-OH (8.9 g; 26 mmol; 1 eq.) се разтваря в DME (25 ml) и се оставя да се охлади на ледена водна баня до 0°С. Последователно се добавят NMM (3.5 ml; 1.2 eq.), IBCF (4.1 ml; 1.2 eq.) и 28 % разтвор на амоняк (8.9 ml; 5 eq.). Сместа се разрежда с вода (100 ml) и продуктът Z-D-Trp-NH2 се утаява. Последният се филтрира и се изсушава във вакуум до получаването на 8.58 g твърдо бяло вещество.
Добив = 98 %
C19H19N3O3,337 g.mol
Rf = 0.46 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)} ’Н NMR (250 MHZ, DMSO-d6): δ 2.9 (dd, Ш, Hp, Jpp- = 14.5Hz; JPa = 9.8Hz); 3.1 (dd, IH, Hp>, Jp p = 14.5Hz; Jp-a = 4.3Hz); 4.2 (хексагонална структура, Ш, Ha); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, IH, H2); 7.65 (d, IH, J = 7.7Hz); 10.8 (s, ΙΗ,Ν’Η).
Мас-спектрометрия (Електроспрей), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH?
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (100 ml). Последователно се добавят HC1 36 % (845 μΐ; 1.1 eq.), вода (2 ml) и паладий върху активен въглен (95 mg; 0.1 eq.). Разтворът се продухва с водород в продължение на 24 часа. След приключване на реакцията паладият се филтрира през целит. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на НС1 и H-D-Trp-NH2 като безцветна маслообразна течност.
В 10 ml DMF се добавят последователно НС1, H-D-Trp-NH2 (8.9 mmol; 1 eq.), Boc-D-Trp-OH (2.98 g; 9.8 mmol; 1.1 eq.), NMM (2.26 ml; 2.1 eq.) и BOP (4.33 g; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, • ·9 ·· · · • · · • · · • · ·
..... 12 филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на 4.35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 85 %
C27H31N5O4,489 g.mol
Rf = 0.48 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (85/10/5)}
Ή NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.36 (m, 4Н, 2 (СН2)Р; 4.14 (m, 1Н, СНц); 4.52 (т, 1Н, СНа); 6.83-7.84 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH2, NH (уретан) и NH (амид)); 10.82 (d, IH, J = 2Hz, N^); 10.85 (d, IH, J = 2Hz, №H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-iN^ocITrp-D-iN^oclTip-NH,
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6.13 mmol; 1 eq.) се разтваря в ацетонитрил (25 ml). Към този разтвор последователно се добавят ди^еЛ-бутилдикарбонат (3.4 g; 2.5 eq.) и 4-диметиламинопиридин (150 mg; 0.2 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.53 g Boc-D-(N1Boc)Trp-D-(N1Boc)Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 60 %
C37H«N5Os, 689 g.mol
Rf = 0.23 {етилацетат/хексан (5/5)} *Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H, Boc); 1.58 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.4 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.2 (m, IH, CHa>); 4.6 (m, IH, CHa); 7.06-8 (m, 14H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH и NH2 (амиди)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-iN^oclTrp-D-giN^oclTrp-H
Boc-D-(№Boc)Trp-D-g-(№Boc)Trp-NH2 (3 g; 4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от DMF/вода (18 ml / 7 ml). След това се прибавят пиридин (772 μΐ; 2.2 eq.) и бис(трифлуороацетокси)йодобензен (2.1 g; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Boc-D-(№Boc)Trp-D-g-(N‘Boc)Trp-H се използва веднага за следващата реакция на формилиране.
Rf = 0.14 {етилацетат/хексан (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g.mor’.
!Н NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 18Н, Вос); 2.13 (s, 2Н, NH2 (амин)); 3.1-2.8 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.2 (m, IH, СН«·); 4.85 (m, IH, CHa); 6.9-8 (m, 12H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH (амид)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-fN^ocITrp-D-g-fN^ocITrp-CHO
Boc-D-^Boc^rp-D-g-^BocyTrp-H (4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (815 μΐ; 1.1 eq.) и 2,4,5-трихлорофенилформиат (1.08 g; 1.1 eq.). След 30 минути сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.07 g Вос-О-(№Вос)Тгр-О-^(№Вос)Тгр-СНО като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C37H47N5O8, 689 g.mol \
Rf = 0.27 {етилацетат/хексан (5/5)} 'HNMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9Н, Вос); 1.6 (s, 9Н, Вос); 1.61 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.1 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.25 (т, 1Н, (СН)аА4в); 5.39 (т, 0,4Н, (СН)а’в); 5.72 (т, 0,6Н, (СН)а’А); 6.95-8.55 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH (уретан), 2NH (амиди), СНО (формилова група)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-gz(N1Boc)Trp-CHO (1.98 g; 2.9 mmol; 1 eq.) ce разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (16 ml), анизол (2 ml) и тиоанизол (2 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-DTrp-D-gTrp-CHO се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2.9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2.4 ml; 4.2 eq.) и BOP (1.53 g; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 1.16 g Boc-_Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C31H38N6O5, 574 g.mol .
• A ·
Rf- 0.26 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}.
'Η NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boc); 2.98-3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.47 (m, 1H, (CH)aA&B); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a’B); 5.7 (m, 0,6H, (CH)a’A); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 индоли (10H), 3 NH (амиди), 1 NH (уретан), CHO (формилова група)); 10.89 (m, 2H, 2 NlH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO ф Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1.7 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8,40x100 mm, 5pm, 100 A).
Добив = 52 %.
С26Нз<ЛО3, 474 g.mol Λ 'H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + 'Н/'Н корелация : δ 1.21 (s, 3H, © CH3(Aib)); 1.43 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH2)P ); 3.1 (m, 2H, 2 (CH2)P);
4.62 (m, IH, (СН^алв); 5.32 (q, 0.4H, (CH)a’B); 5.71 (q, 0,6H, (CH)a’A); 7.3 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.06-7.2 (4d, 2H, H2A и H2B (2 индоли)); 7.3 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.6-7.8 (4d, 2H, HiA и Н® или H7A и H7B); 7.97 (s, 3H, NH2(Aib)) и CHO (формилова група)); 8.2 (d, 0.4H, NH® (диамино група)); 8.3 (m, IH, NHA&B); 8.5 (d, 0.6H, NHiA (диамино група)); 8.69 (d, 0.6H, NH2A (диамино група)); 8.96 (d, 0.4H, NH2B (диамино група)); 10.8 (s, 0.6H, N1HjA (индол)); 10.82 (s, 0.4H, ΝΉιβ (индол)); 10.86 (s, 0.6H, NlH2A (индол)); 10.91 (s, 0.4H, N1H2B (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 475 [M+H]+, 949 [2M+Na]+.
По аналогичен начин се извършва синтезът на следните съединения:
• to
Пример 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 g.mol \ ’H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) + Wh корелация: δ 1.19 (s, 2H, (CH3)iA (Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1.41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1.44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (индоли)); 2.93 (m, 2H, (CH2)P); 3.02 (m, 2H, 2 (CH2)P); 4.65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4.71 (m, 0,4H, (CH)aB); 5.2 (m, 0.4H, (CH)a’B);
5.6 (m, 0,6H, (CH)a’A); 6.95 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.19 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.6 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.9 (s, 1H, CHO (формилова група)); 7.95 (s, 2H, NH2(Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NHiB (диамино)); 8.3 (m, 1H, NHa&b); 8.35 (m, 0.6H, NHJA (диамино)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (диамино)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.69 (s, 0.6H, N!H1A (индол)); 10.71 (s, 0.4H, №нш (индол)); 10.80 (s, 0.6H, №н2а (индол)); 10.92 (s, 0.4H, N!H2b (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.1 [M+H]+.
Пример 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1.5 mmol; 2.6 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (156 mg; 0.75 mmol; 1.3 eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.58 mmol; 1 eq.) и триетиламин (267 μΐ; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна темература и затоплянето се прекратява след 24 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 180 mg (53 %) Boc-N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-CHO като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0.3 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5pm, 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol \ ’H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.19 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.66 (m, IH, (CH)a); 5.32 и
5.7 (m, IH, (CH)a>); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8 (m, IH, CHO (формилова група)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (амиди) и NH (амин)); 10.87 (m, 2H, 2 N!H (индоли)) Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.29 [M+H]+.
Пример 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H(0.72 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (259 ml; 2.1 eq.) и оцетен анхидрид (749 ml; 1.1 eq.). След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан до получаването на 370 mg Boc-D(№Вос)Тгр-О^(№Вос)Тгр-С(О)СН3 като твърдо бяло вещество.
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N*Boc)Trp-C(O)CH3 (350 mg; 0.5 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във
вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0.59 mmol; 1.2 eq.), NMM (230 pl; 4.2 eq.) и BOP (265 mg; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 час сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се ф пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 като бяла пяна.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0.42 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 mg; 23 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, ® 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol -1.
'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.8 (s, 3H, C(O)CH3); 3.06 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.6 (m, IH, (CH)a); 5.6 (m, IH, (CH)a>); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (амиди)); 10.83 (s, 2H, 2 N!H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.32 [M+H]+.
Пример 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH(1.09 g; 5.04 mmol; 4 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (520 mg; 2.52 mmol; 2 eq.). След филтрация c DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1.26 mmol; 1 eq.) и триетиламин (580 ml; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна темература и затоплянето се прекратява след 24 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 530 mg (70 %) Boc-N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTip-C(O)CH3 (530 mg; 0.88 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 mg; 30 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5mm, 100 A).
C26H34N6O3, 502 g.mol
Ή RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.78 (s, 3H, C(O)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, IH, (CH)a); 5.55 (m, IH, (CH)a>); 6.9-7.9 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (амин) и 3 NH (амиди)); 10.8 (s, 2H, 2 Ν*Η (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.19 [M+H]+.
Пример 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0.31 mmol; 1 eq.), Boc-C^Bo^PipOH (130 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.), NMM (145 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (167 mg; 0.38 • 99
mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Boc-(N4Boc)Pip-DTrp-D-gTrp-CHO като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO ( 0.31 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol \ ’H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН2)₽и 2 CH2 (Pip)); 4.68 (m, IH, (CH)a); 5.3 и 5.73 (2m, IH, (CH)a>); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.98 (2s, IH, CHO (формилова група)); 8.2-
9.2 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 N*H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 516.37 [M+H]+, 538.27 [M+Na]+.
Пример 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg; 0.29 mmol; 1 eq.), Boc(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.), NMM (135 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (155 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, • · • · филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0-29 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 минути при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 mg; 47 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm,
100 A).
C29H35N7O3, 529 g.mol -1.
'H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1.81 (s, 3H, C(O)CH3); 2.3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН2)ри 2 CH2 (Pip)); 4.7 (m, IH, (CH) a); 5.6 (m, IH, (CH)a-); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9 (m, 6H, NH2 и NH
(Pip) и 3 NH (амиди)); 10.85 (m, 2H, 2 N!H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 530.39 [M+H]+, 552.41 [M+Na]+.
Пример 8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg; 4.1 mmol; 1 eq.), Fmocизонипекотичен-ОН (144 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.), NMM (158 μΐ; 4.2 eq.) и BOP (181 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHnneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTHfl-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 ·· 4 минути. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, С18, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H32N6O3,500 g.mol Λ ’H NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2.4 (m, IH, CH (Pip)); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (СН2)ри 2 CH2 (Pip)); 4.6 (m, IH, (CH)a); 5.3 и 5.73 (2m, IH, (CH)a); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, IH, CHO (формилова група)); 8-8.8 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 №н (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.36 [M+H]+.
Пример 9 Изонипекотил-0-Тгр-0-§Тгр-С(0)СН3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg; 0.33 mmol; 1 eq.), Fmocизонипекотичен-ОН (141 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.), NMM (155 pl; 4.2 eq.) и BOP (178 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 минути реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHHneKOT^-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като пяна.
Fmoc-H3OHnneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.33 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 минути. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-0-Тгр-О^Тгр-С(0)СН3 се филтрира.
Продуктът H3OHHneK0mi-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (65 mg; 13 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H34N6O3,514g.mol ’Η NMR (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1.79 (s, 3H,
С(О)СНз); 2.7-3.3 (m, 8H, 2 (CH2)P и 2 CH2 (Pip)); 4.54 (m, 1H, (CH)a); 5.59 (m,
1H, (CH)a·); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 8-8.6 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди));
10.82 (m, 2H, 2 N*H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.44 [M+H]+.
Примери 10-62
Следващите съединения се получават по подобен начин:
Пример 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO ф Пример 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Пример 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Пример 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 15 №-метилсулфонил-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 161\-фенилсулфонил-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 17 Н-(3-метилбутаноил)-П-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 18 №-(3-метилбутаноил)-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 © Пример 21 А1Ь-Л-Тгр^Тгр-СО-СН2-фенил
Пример 22 А1Ь-О-Тгр^Тгр-СО-пиперидин-4-ил
Пример 23 А1Ь-П-Тгр^Тгр-СО-СН2-пирол-3-ил
Пример 24 А1Ь-П-Тгр^Тгр-СО-СН2-СН2-циклохексил
Пример 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Пример 27 М-Ме-А1Ь-0-Тгр^Тгр-СО-СН2-фенил
Пример 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СНг-пирол-З-ил
Пример 29 Н-Ме-А1Ь-0-Тгр^Тгр-СО-СН2-СН2-циклохексил
Пример 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 31 М-(3-амино-3-метилбутаноил)-О-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 32 N-aijeTHn-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 33 N-auei^-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 34№формил-О-Тгр^Тгр-СНО
Пример 35 Х-формил-В-Тгр^Тгр-СО-СНз
Пример 36 М-(1,1-диметил-2-амино-2-кетоетил)-0-Тгр-^Тгр-СНО
Пример 37№(2-амино-2-метилпропил)-0-Тгр^Тгр-СНО
Пример 38 К-(2-амино-2-метилпропил)-П-Тгр^Тгр-СО-СН3
Пример 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил
Пример 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Пример 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Пример 42 Н-А1Ь-(Л)-1^а1^-(0)-1-На1-формил
C30H32N4O3,496 g.mol \ JH RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.14 и 1.4 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 3.173.55 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.82 (m, 1Н, СНа); 5.5 и 5.82 (2т, 1Н, СНа); 7.36-7.64 (т, 8Н); 7.83-8 (т, 7Н); 8.25-9.45 (т, 5Н).
Mac-спектрометрия (FAB), m/z 497 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.28 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal^opM^i
СзоНз^Оз, 496 g.mol λ 'Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.18 и 1.36 (2m, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.84-
3.3 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.7 (m, 1Н, СНа); 5.45 и 5.73 (2m, 1Н, СНа); 7.47-7.51 (m, 6Н); 7.76-8.06 (m, 1 IH); 8.36-9.11 (m, 3H).
Mac-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.26 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 44 H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-gTrp-(j)opMHn
C28H31N5O3,485 g.mol
Ή RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.15 и 1.42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.11-
3.3 и 3.54-3.7 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.81 (m, IH, CHa); 5.4 и 5.74 (2m, IH, CHa<); 7.06-7.2 (m, 3H); 7.34-7.65 (m, 6H); 7.91-8.1 (m, 4H); 8.2-8.4 (m, IH); 8.55-9.5 (m, 3H); 10.95 (m, IH, N’H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5pC18 100A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.33 min, 92 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 45 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-gTrp-(|)opMH.T
C28H3iN5O3, 485 g.mol l.
]H RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.19 и 1.45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.93-
3.3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.71 (m, IH, CHa); 5.35 и 5.7 (2m, IH, CHa); 7.05-7.1 (m, 2H); 7.2-7.34 (m, IH); 7.47-7.53 (m, 4H); 7.64 (m, IH); 7.78-8 (m, 8H); 8.48-9.37 (m,2H); 10.88-11.04 (m, ΙΗ,Ν'Η).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.30 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 46 II-Aib-(D)-Trp-g-(D)-l-Nal-(|)opMHH
C28H3iN5O3, 485 g.mol·1.
!Н RMN (200 ΜΗΖ, DMSO-d6): δ 1.23 и 1.41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.923.15 (m, 2H, (CH2)P); 3.4-3.6 (m, 2Н, (СН2)Р); 4.63 (m, IH, СНа-); 5.44 и 5.79 (2m, IH, СН,.); 6.99-7.15 (m, ЗН); 7.33 (m, IH); 7.45-8.1 (m, 11H); 8.34-9.37 (m, 3H); 10.83 (m, IH).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
• ♦
Аналитична HPLC (с кожух 3.5 μ С18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент:
H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 60 % ACN за 15 min, след това от 60 до
100 % ACN за 3 min), време = 10.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-(J)opMHn
C28H31N5O3,485 g.mol -1.
‘Н RMN (200 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 и 1.43 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.85-
3.3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.64 (m, IH, CHa); 5.37 и 5.72 (2m, 1Н, CH„·); 6.97-7.13 (m, 0 ЗН); 7.32 (m, Ш); 7.44-7.54 (m, ЗН); 7.66 (d, IH); 7.78 (m, IH); 7.86-8.02 (m, 7H); 8.33-9.4 (m, 2H); 10.82 (m, IH, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 25 min), време = 9.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S) -gDht-формил
C26H32N6O3,476 g.mol λ ’Η RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.12 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.32 (s, ЗН, CH3 ® (Aib)); 1.73 (m, IH, CH2); 2.01 (m, IH, CH2); 2.9 (m, IH); 3.03 (m, IH); 3.13 (m,
2H); 3.54 (m, IH); 4.47 (m, IH, CHa); 5.10 и 5.52 (2m, IH, CHa); 6.71-8.83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група);
10.7 (m, IH, N*H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+H]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5gC18 100A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 9.40 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp^opMnn
С2бН32НбО3,476 g.mol \
RMN Ή (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.85 (m, IH, CH2); 2.2 (m, IH, CH2); 3.1 (d, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.56 (m, IH); 3.7 (m, IH); 4.5 (m, IH, СН„); 5.33 и 5.71 (2m, IH, CHa); 6.88-8.91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.92 и 10.97 (2s, IH, N!H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+I]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-a4ei^
C28H36N6O3,504 g.mol 'н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.63 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2.72 (m, ЗН, ацетилова група); 2.4 (m, 2H, CH2); 2.5 (m, 3H, NCH3); 3.2-
3.5 (m, 4H); 3.85 (m, IH); 4.85 (m, IH, СН«); 5.76 (m, IH, CHa·); 7.04-8.86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 11.02 (2s, IH, N*H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.31 [M+H]+ 527.70 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 51 N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-aueiiM
C28H36N6O3, 504 g.mol λ !Η RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 6H, 2 CH3 (Aib)); 1.81 (m, 3H, ацетилова група); 1.98 (m, IH, CH2); 2.24 (m, IH, CH2); 2.54 (m, 3H, NCH3); 3.08 (d, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.4 (m, IH); 3.59 (m, IH); 3.71 (m, IH); 4.52 (m, IH, CHa>); 5.61 (m, IH, CHa>); 6.9-8.92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 10.88 (s, IH, №H).
• ·
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.43 [M+H]+ 527.52 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент:
H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 11 min,
%. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-<|)opMHn
СгвИзбИбОз, 502 g.mol \ *Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.2 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 1.39 (s, ЗН, СН3 (Aib)); 2.29 (m, ЗН, NCH3); 2.99-3.33 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.68 (m, IH, CH«); 5.69 (m, Ш, СНц>); 6.97-7.72 (m, 10Н, 2 индоли); 7.97 (2s, Ш, формил); 8.2-9.47 (m, ЗН, 3 NH (амиди)), 10.85(m, 2Н, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.45 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (с кожух 3.5 μ С18 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 6.63 min,
%. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-aneTHn
C29H36N6O3, 516 g.mol 'Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.22 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.4 (s, ЗН, CH3 ® (Aib)); 1.8 (s, ЗН, ацетил); 2.28 (d, 3H, NCH3); 2.96-3.22 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.7 (m, IH, СНц); 5.60 (m, IH, CHa>); 6.98-7.75 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.84(m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 517.34 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.07 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 54 Н-Асс3-(О)-Тгр-(О)^Тгр-формил
C26H28N6O3, 472g.mor'.
'н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.11 и 1.5 (2m, 4Н, 2СН2 (Acc3)); 2.913.12 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4.6 (m, IH, CH,); 5.3 и 5.7 (2m, IH, CH,·); 6.97-7.17 (m,
6Н, индоли); 7.32 (m, 2Н, индоли); 7.62-7.72 (m, 2Н, индоли); 7.97 (2s, 1Н, формил); 8.27-8.92 (т, 5Н, 3 NH (амиди) и NH2 (амин)); 10.80-10.90 (4s, 2Н, 2N’H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 473.22 [М+Н]+; 495.15 [M+Na]+ 945.47 [2М+Н]+; 967.32 [2M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ С18 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 14.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 55 Н-Асс5-(О)-Тгр-(О)^Тгр-формил
С2бН28МбОз, 472 g.mol \ JH RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1.51 и 2.31 (m, 8Н, 4СН2 (Асс5)); 2.97-
3.18 (m, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.64 (т, 1Н, СНа); 5.31 и 5.69 (2т, 1Н, СНа>); 6.96-7.34 (т, 8Н, индоли); 7.62-7.74 (т, 2Н, индоли); 7.96 (т, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.48-8.96 (т, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.80-10.90 (4s, 2Н, 2№Н).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.31 [М+Н]+; 523.42 [M+Na]+; 101.37 [2Μ+Η]+·
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 56 Н-Асс6-(О)-Тгр-(П)-§Тгр-формил
C26H28N6O3, 472 g.mol ’Н RMN (400 ΜΗΖ, DMSO-d6): δ 1.29-1.57 (m, 8Η, 4 СН2 (Асс6)); 1.89 и 2.04 (2m, 2Н, СН2 (Асс6)); 2.95-3.17 (т, 4Н, 2 (СН2)Р); 4.61 (т, 1Н, СНа); 5.3 и 5.68 (2т, 1Н, СНа’); 6.95-7.21 (т, 6Н, индоли); 7.32 (т, 2Н, индоли); 7.6 (т, 2Н, индоли); 7.74 (т, 2Н, индоли); 7.96 (т, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.18-8.67 (т, 5Н, 3 NH (амиди)); 10.77-10.89 (4s, 2Н, 2NlH).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.11 [М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент:
H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.9 min,
%. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-φopмил
C26H28N6O3, 530 g.mol *1.
’Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 0 (m, IH, Dpg); 0.40 (m, 3H, Dpg); 0.70 (m, 4H, Dpg); 1.01-1.51 (m, 5H, Dpg); 1.76 (m, IH, Dpg); 2.82-2.95 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4.59 (m, IH, CHa); 5.3 и 5.54 (2m, IH, CHa>); 6.81-7.09 (m, 6H, индоли);
7.19 (m, 2H, индоли); 7.48 (m, IH, индоли); 7.6-7.68 (m, 5H, IH (индоли), формил и NH2 (амин)); 7.83-8.82 (m, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.69 и 10.76 (2m, 2Н, 2N!H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 531.24 [M+I]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 μ Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
C26H25N7O3,517 g-mol1.
*Н RMN (400 MHZ, DMSO-d6): δ 0.94 (t, ЗН, NHCH2CH3); 1.01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (si, 2H, NH2); 2.95-3.15 (m, 6H, 2 (CH2)P) и NHCH2CH3); 4.43 (m, IH, CHa); 5.39 (m, IH, CHa·); 6.02 (m, IH); 6.22 (m, IH); 6.9-7.56 (m, 10H, индоли); 8 (m, IH); 8.31 (m, IH); 10.77 и 10.79 (2s, 2H, 2№h).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 518.4 [M+H]+; 540.3 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 μ C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.12 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
Пример 60 Н-А1Ь-(И)-Ме-Тгр-(О)^Тгр-формил
Пример 61 Н-А1Ь-(1))-Тгр-(К)-Ме^Тгр-формил
Пример 62 H-Me-Aib-(D) Trp-(R)-Me-gTrp-aiieTiM
Пример 63 Оценяване на действието на средства, засилващи секрецията на растежен хормон, при малки плъхове
Опитни животни
Използват се 10-дневни мъжки плъхове Sprague Dawley, с телесно тегло около 25 g.
Плъхчетата се взимат петия ден след раждането и се отглеждат при контролирани условия (22±2°С, 65 % влажност и изкуствена светлина от 06.00 до 20.00 часа). За хранилките е позволена стандартна суха диета и вода в неограничено количество.
Опитна процедура
Един час преди опитите плъхчетата се отделят от хранилките и се разпределят по случаен принцип в групи от по осем плъха.
Плъхчетата се инжектират подкожно с 100 μΐ разтворител (DMSO, крайно разреждане 1:300 във физиологичен разтвор), хексарелин (Tyr-Ala-HisD-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 се използва като сравнително съединение) или нови съединения (300 pg/kg), като след 15 min се умъртвяват чрез декапитиране.
Кръвта от трупа се събира и се центрофугира веднага. Плазмените проби се съхраняват при -20°С до момента на изследване на плазмените концентрации на GH.
Концентрациите на растежен хормон в плазмата се измерват с RIA като се използват материали от National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) на National Institute of Health (САЩ).
Стойностите се изразяват според GH-RP-2 стандарта на NIDDK за плъхове (капацитет 21U/mg) в ng/ml плазма.
Минималната стойност на GH, която може да се установи при плъхове, е около 1.0 ng/ml, като стойността може да варира между различните проби около 6 %.
• ·
Получените резултати от няколко серии тестове, при които е определена действието при плъхове in vivo, са показани в таблици 1 до 10.
Таблица 1
Пример Съединение GH ng/ml
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8439.4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 5846.3
РАЗТВОРИТЕЛ 15.048.0
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202432.7
Таблица 2
Пример Съединение GH ng/ml
3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6412.6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104.7413.5
5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 175.5437.2
РАЗТВОРИТЕЛ 20.740.9
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5427.2
Таблица 3
Пример Съединение GH ng/ml
6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109.7±10.1
7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 53.146.6
8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO 94.248.6
9 H3OHHneKOTHH-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 61.24=10.8
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79.8422.4
22 А1Ь-О-Тгр^Тгр-СО-пиперидин-4-ил 153.6430.6
РАЗТВОРИТЕЛ 22.345
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.748.4
Таблица 4
Пример Съединение GH ng/ml
39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил 97.1421.0
40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188.2428.5
41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75.4415.0
РАЗТВОРИТЕЛ 10.5542.65
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5412.9
Таблица 5
Пример Съединение GH ng/ml
42 H-Aib-(D)-1 -Nal-g-(D)-1 -Nal-формил 25.05406.00
• ·
43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-c|)opMmi 37.33±19.74
44 Н-Aib-(D)-1 -Nal-(D)-gTrp-c])opMwi 15.04±03.30
45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-(j)opMiui 13.91±03.87
46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1 -Nal-формил 8.26±01.09
47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-<^opMM 9.04±04.03
РАЗТВОРИТЕЛ 6.49±01.18
ХЕКСАРЕЛИН 276.01±23.5
Таблица 6
Пример Съединение GH ng/ml
48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-c| юрмил 17.49±2.40
49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-(] юрмил 24.35±4.85
50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gl Dht-ацетил 11.17±1.35
51 H(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-aneTHn 19.38±4.16
РАЗТВОРИТЕЛ 14.65±0.92
ХЕКСАРЕЛИН 91.61±4.09
Таблица 7
Пример Съединение GH ng/ml
52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-(])opMTOi 121.43±29
53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-apeTWi 26.80±5.64
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Таблица 8
Пример Съединение GH ng/ml
60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp^opMTOi 21.02±3.43
61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp^opMmi 152.28±43.76
62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-aneTmi 171.78±1.77
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Таблица 9
Пример Съединение GH ng/ml
54 H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrp-C юрмил 7.89±3.20
55 H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-(j юрмил 11.46±1.18
56 H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-t юрмил 8.49±0.40
57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp^opMmi 18.38±2.88
РАЗТВОРИТЕЛ 17.32±1.70
ХЕКСАРЕЛИН 89.91±3.04
Таблица 10
Пример Съединение GH ng/ml
58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 376.48±43.24
59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 179.53±24.65
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Също така за пример 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO) се измерва пероралното действие в зависимост от времето при кучета (1 mg/kg; перорално). Използват се добре обучени кучета (порода бийгъл) от който и да е пол, под 10 години, всеки с тегло 10-15 kg. Животните се хранят нормално със суха храна и вода в неограничено количество и се държат на 12-часов режим свтло-тъмно, който започва в 7.00 часа. Съединението се приема перорално, като животните са оставени без храна от 16.00 часа на предишния ден. Кръвни проби се взимат 20 min преди приемането, при самото приемане и 15, 30, 60, 90,120 и 180 min след приемането. Резултатите са дадени в Таблица 11.
Таблица 11
Пример ИМЕ HA КУЧЕТО
1 ДАКОТА ДЖОРМА РАЗ ДЕГАН ФОРЕСТ ЛИЙ МАРКЪС ТЕЙЛЪР Средна стойност SEM
t (min) Концентрация на GH (ng/ml)
-20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 2.32 2.07 0.38
0 0.35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79 1.03
15 2.11 8.91 3.58 6.38 6.11 4.8 5.32 1.02
30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 5.5 1.07
60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84
90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3.59 0.66
120 3.58 2.48 1.94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38
180 3.46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 0.36
AUC 328.53 658.38 510.64 888.91 944.26 721.34 675.35 94.47
SEM = Стандартно отклонение
AUC = Област под кривата

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:
    1. Съединение съгласно формула X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O) NHCH2CH3, характеризиращо се с това, че X = Н или N-Me.
  2. 2. Фармацевтична композиция, характеризираща се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  3. 3. Композиция съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че е в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  4. 4. Композиция съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че е в комбинация с допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон.
  5. 5. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници.
  6. 6. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон.
  7. 7. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на забавен растеж при деца.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на пациент с метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон.
  9. 9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че пациентът е възрастен пациент.
  10. 10. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания.
BG10110771A 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа BG66217B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110771A true BG110771A (bg) 2011-03-31
BG66217B1 BG66217B1 (bg) 2012-05-31

Family

ID=26906052

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110708A BG66216B1 (bg) 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110771A BG66217B1 (bg) 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110708A BG66216B1 (bg) 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (bg)
EP (1) EP1289951B1 (bg)
JP (2) JP3522265B2 (bg)
KR (1) KR100825109B1 (bg)
CN (1) CN1232507C (bg)
AR (1) AR029941A1 (bg)
AT (3) ATE302181T1 (bg)
AU (2) AU2001266066B2 (bg)
BG (3) BG66130B1 (bg)
BR (1) BRPI0111591B8 (bg)
CA (1) CA2407659C (bg)
CY (2) CY1107710T1 (bg)
CZ (2) CZ305279B6 (bg)
DE (3) DE60112753T2 (bg)
DK (3) DK1524272T3 (bg)
ES (3) ES2292900T3 (bg)
FR (1) FR19C1044I2 (bg)
HK (1) HK1054224A1 (bg)
HU (1) HU229233B1 (bg)
IL (2) IL153067A0 (bg)
MX (1) MXPA02011899A (bg)
NL (1) NL300999I2 (bg)
NO (1) NO323873B1 (bg)
NZ (1) NZ522280A (bg)
PL (1) PL216676B1 (bg)
PT (2) PT1344773E (bg)
RU (1) RU2270198C2 (bg)
SK (1) SK287169B6 (bg)
TW (2) TW200831076A (bg)
WO (1) WO2001096300A1 (bg)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US8138218B2 (en) * 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
KR20200108494A (ko) 2012-10-24 2020-09-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
PL3939590T3 (pl) * 2015-09-21 2024-03-25 Lumos Pharma, Inc. Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU6606601A (en) 2001-12-24
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
PT1344773E (pt) 2007-11-27
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG110708A (bg) 2010-12-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
IL153067A0 (en) 2003-06-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NO323873B1 (no) 2007-07-16
PL363081A1 (en) 2004-11-15
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
AR029941A1 (es) 2003-07-23
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
TWI305529B (en) 2009-01-21
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
NO20025893L (no) 2003-02-10
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
TW200831076A (en) 2008-08-01
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
US7297681B2 (en) 2007-11-20
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CN1431998A (zh) 2003-07-23
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
NZ522280A (en) 2004-09-24
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (bg) 2019-09-08
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
DK1344773T3 (da) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG110771A (bg) Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
EP1344773B1 (en) Growth hormone secretagogues
AU707946B2 (en) Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
BRPI9611229B1 (pt) Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4&#39;-piperdin] -1&#39;-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition