CZ20024095A3 - Sloučeniny zvyšující sekreci růstového hormonu - Google Patents
Sloučeniny zvyšující sekreci růstového hormonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024095A3 CZ20024095A3 CZ20024095A CZ20024095A CZ20024095A3 CZ 20024095 A3 CZ20024095 A3 CZ 20024095A3 CZ 20024095 A CZ20024095 A CZ 20024095A CZ 20024095 A CZ20024095 A CZ 20024095A CZ 20024095 A3 CZ20024095 A3 CZ 20024095A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trp
- aib
- gtrp
- growth hormone
- group
- Prior art date
Links
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 11
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 45
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 21
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 12
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- -1 N-Me is N-methyl Natural products 0.000 description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 5
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 3
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 2
- KPDLITGXUYMJEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C KPDLITGXUYMJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 2
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 2
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical group [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- FONJQLLBGLSRAV-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) formate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OC=O)C=C1Cl FONJQLLBGLSRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 108010069113 somatocrinin receptor Proteins 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou použitelné pro zvyšování hladiny růstového hormonu v plasmě při podávání savci.
Dosavadní stav techniky (a) Popis dosavadního stavu
Růstový hormon (GH) neboli somatotropin, který je sekrenovaný hypofýzou, tvoří skupinu hormonů, jejichž biologické účinky jsou základem růstu mladého organismu do výšky, ale také udržování jeho integrity v dospělosti. Růstový hormon působí přímo nebo nepřímo na periferní orgány stimulací syntézy růstových faktorů (růstový faktor-l podobný inzulínu, IGF-I) nebo jejich receptorů (epidermální růstový faktor, EGF). Přímé působení růstového hormonu patří k typu označovanému jako antiinzulinový, který působí ve prospěch lipolýzy na úrovni adipozních tkání. Působením růstového hormonu na syntézu a sekreci IGF-I (somatomedin C) stimuluje růstový hormon růst chrupavky a kostí (strukturní růst), syntézu proteinů a proliferaci řady periferních orgánů, včetně svalů a kůže. Svými biologickými účinky se růstový hormon v dospělém organismu účastní při udržování stavu proteinového anabolismu a hraje primární úlohu při ději regenerace tkání po úrazu.
Snižování sekrece růstového hormonu s věkem prokázané u lidí a zvířat zvyšuje metabolický posun směrem ke katabolismu, který zahajuje nebo který se účastní stárnutí organismu. Úbytek svalové hmoty, akumulace adipozních tkání, demineralizace kostí, ztráta schopnosti regenerace tkáně po úraze, což jsou děje pozorované u starších lidí, korelují s poklesem sekrece růstového hormonu.
• ·
Růstový hormon je tedy fyziologický anabolický prostředek absolutně nezbytný pro růst dětí do výšky, který navíc řídí metabolismus proteinů u dospělých.
Sekrece růstového hormonu (growth hormone, GH) je regulována dvěma peptidy hypothalamu: hormonem uvolňujícím růstový hormon (GH-releasing hormone, GHRH), který působí stimulačně na uvolňování růstového hormonu, a somatostatinem, který má inhibiční vliv. V posledních letech zjistilo několik autorů, že sekrece růstového hormonu může být také stimulována syntetickými oligopeptidy označovanými jako peptidy uvolňující růstový hormon (GH-releasing peptides, GHRP) jako je hexarelin a různé analogy hexarelinu (Ghigo a další, European Journal of Endocrinology, 136, 445 - 460, 1997). Tyto sloučeniny působí mechanismem, který je odlišný od mechanismu působení GHRH (C. Y. Bowers, „Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues“, ed. B. Berou a R. F. Walker, str. 9 28, Springer-Verlag, New York 1996) a interakcí se specifickými receptory lokalizovanými v hypothalamu a hypofýze ((a) G. Muccioli a další, Journal of Endocrinology, 157, 99 - 106, 1998; (b) G. Muccioli, „Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans“, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Španělsko, 1998). V poslední době se ukázalo, že receptory pro GHRP jsou přítomny nejen v hypothalamo-hypofyzárním systému, ale i v různých lidských tkáních, které obecně nesouvisejí s uvolňováním růstového hormonu (G. Muccioli a další, viz výše (a)).
GHRP a jejich antagonisté se popisují například v následujících publikacích: C. Y. Bowers, výše, R. Deghenghi, „Growth Hormone Releasing Peptides, tamtéž, 1996, str. 85 - 102; R. Deghenghi a další, „Smáli Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone“, J. Ped. End. Metab., 8, str. 311 - 313, 1996; R. Deghenghi, „The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues“, Acta Paediatr. dod., 423, str. 85 - 87, 1997; K. Veeraraganavan a další, „Growth Hormone Releasing Peptides • · · • 4 ·
(GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes“, Life Sci., 50, str. 1149 - 1155, 1992; a T. C. Somers a další, „Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23. květen 1996).
Lidský růstový hormon se již přibližně deset let vyrábí metodami genetického inženýrství. Až do nedávná se růstový hormon většinou používal v souvislosti s opožděným růstem dětí a nyní se studují využití růstového hormonu u dospělých. Farmakologické účinky růstového hormonu, peptidů uvolňujících růstový hormon a látek zvyšujících sekreci růstového hormonu je možno roztřídit do následujících tří hlavních kategorií.
(b) Růst dětí
Bylo ukázáno, že léčení rekombinantním lidským růstovým hormonem stimuluje růst u dětí s trpasličím vzrůstem hypofyzárního původu, různými typy ledvinové nedostatečnosti, Turnérovým syndromem a malou postavou. Rekombinantní lidský růstový hormon se současně komerčně dodává v Evropě a ve Spojených státech pro léčení opožděného růstu dětí způsobeného deficiencí růstového hormonu a pro léčení dětské ledvinové nedostatečnosti různých typů. Další možná využití se v současnosti klinicky testují.
(c) Dlouhodobé léčení dospělých a starších osob
Pokles sekrece růstového hormonu způsobuje změnu složení lidského těla v průběhu stárnutí. Předběžné studie léčení rekombinantním lidským růstovým hormonem v trvání jednoho roku v populaci starších pacientů uvádějí zvýšení svalové hmotnosti a tloušťky kůže, snížení hmotnosti tuku a mírné zvýšení hustoty kostí. Co se týče osteoporózy, poslední studie ukazují, že rekombinantní lidský růstový hormon nezvyšuje mineralizaci kostí, ale mohl by
-4 zabraňovat demineralizaci kostí u žen po menopauze. V současnosti se provádějí další studie, které by prokázaly tuto teorii.
(d) Krátkodobé léčení dospělých a starších pacientů
V předklinických a klinických studiích bylo ukázáno, že růstový hormon stimuluje anabolismus proteinů a léčení v případě popálenin, AIDS a rakoviny, hojení ran a kostí.
Růstový hormon, peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující sekreci růstového hormonu mohou také nalézt použití ve veterinárním a humánním lékařství. Růstový hormon, peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující sekreci růstového hormonu stimulují růst vepřů v období výkrmu tím, že podporují ukládání svalových tkání namísto tukových tkání, a zvyšují produkci mléka u krav, a to bez jakýchkoli nežádoucích vedlejších účinků, které by ohrožovaly zdraví zvířat, a bez jakýchkoli zbytkových množství v produkovaném mase nebo mléce. Ve Spojených státech se v současnosti komerčně používá hovězí somatotropin (BST).
Většina v současnosti probíhajících klinických studií byla prováděna s použitím rekombinantního růstového hormonu. Peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující jeho sekreci jsou považovány za produkty druhé generace, které mají v blízké budoucnosti ve většině případů nahradit použití růstového hormonu. Použití peptidů uvolňujících růstový hormon a látek podporujících sekreci růstového hormonu přináší tedy proti použití samotného růstového hormonu řadu výhod.
Proto je zapotřebí vyvinout další sloučeniny, které při podávání savci působí jako látky podporující sekreci růstového hormonu.
-5• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které působí stimulačně na sekreci růstového hormonu, a obecně způsobu zvýšení hladiny růstového hormonu v plasmě u savce podáváním jedné nebo více sloučenin podle vynálezu. Vynález se tako týká způsobu léčení nedostatečné sekrece růstového hormonu, podpory hojení ran, zotavení z chirurgického zákroku nebo zneschopňující nemoci podáváním jedné z těchto sloučenin v terapeuticky účinném množství savci.
Podrobný popis výhodných provedení
V popisu se používají následující zkratky: D je dextro enantiomer, GH je růstový hormon, Boc je terc-butyloxykarbonyl, Z je benzyloxykarbonyl, N-Me je N-methyl, Pip je 4-aminopiperidin-4-karboxylát, Inip je isonipekotyl, tj. piperidin-4-karboxylát, Aib je a-aminoisobutyryl, Nal je β-naftylalanin, Mrp je 2-methyl-Trp, a Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val a Gin jsou aminokyseliny alanin, lysin, fenylalanin, tryptofan, histidin, threonin, cystein, tyrosin, leucin, glycin, serin, prolin, kyselina glutamová, arginin, valin a glutamin. Navíc gTrp je skupina vzorce
a gMrp skupina vzorce
kde * znamená atom uhlíku, který, pokud jde o chirální atom uhlíku, má konfiguraci R nebo S.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I:
kde * je atom uhlíku, který v případě chirálního atomu uhlíku má konfiguraci R nebo S, jedna ze skupin R1 a R3 znamená atom vodíku a druhá je skupina vzorce II
R2 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci-C6-alkyl, aryl, heterocyklickou skupinu a cykloalkylovou skupinu, skupinu (CH2)n-aryl, (CH2)n-heterocyklickou skupinu, (CH2)ncykloalkylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, skupinu C(O)R8 nebo skupinu vzorců III až Vlil níže;
R
I R1°> H3C' h2
W
CHaó
Cm) ,11
I.
HgC CH3 qy)
o
II
H2N^^
H3C CH3 (ΥΠΙ)
R4 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou skupinu C-i-C^alkyl, R5 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci-C4-alkyl, skupinu (CH2)n-aryl, (CH2)nheterocyklickou skupinu, (CH2)n-cykloalkylovou skupinu nebo aminovou skupinu, R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku nebo přímá
- 8 • ·· ·
nebo rozvětvená C-i-C4-alkylová skupina, R8 je přímá nebo rozvětvená CvCs-alkylová skupina, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4-alkylová skupina, m je 0, 1 nebo 2 a n je 1 nebo 2.
Výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny, kde R2 je atom vodíku, R3 je skupina vzorce II a m je 0. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde přímý nebo rozvětvený Ci-C4-alkyl je methyl, přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyl je methyl, ethyl nebo i-butyl, aryl je fenyl nebo naftyl, cykloalkyl je cyklohexyl a heterocyklická skupina je skupina 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolyl.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující látky:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
H
- 9 >···
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro zvýšení hladiny růstového hormonu v plasmě u savce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou dále použitelné pro léčení deficience sekrece růstového hormonu, zpomalení růstu u dětí a metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece růstového hormonu, zvláště u starších osob.
V případě potřeby mohou být také použity farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Mezi tyto soli patří organické nebo anorganické adični soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, sulfát, acetát, sukcinát, askorbát, tartrát, glukonát, benzoát, malát, fumarát, stearát nebo pamoát.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou použitelné pro zvyšování hladiny růstového hormonu v plasmě u savce, stejně jako pro léčení deficience sekrece růstového hormonu, zpomalení růstu dětí a metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece růstového hormonu, zvláště u starších osob. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, popřípadě ve směsi s nosičem, pomocnou látkou, vehikulem, ředivem, matricí nebo povlakem způsobujícím prodloužené uvolňování. Příklady těchto nosičů, pomocných látek, vehikul řediv je ····
| • • · | • 4 • 4 | ·· 4 | 4 | ·· 4 |
| • | • | • | 4 | 4 |
| 4 | • | • · | • | 4 |
| • | • | • | • | 4 |
| • · | ···· |
možno nalézt v publikaci Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat další látky zvyšující sekreci růstového hormonu. Příklady vhodných dalších látek podporujících sekreci růstového hormonu jsou látky Ghrelin (srovnej M. Kojima a další, Nátuře, 402 (1999), 656 - 660), GHRP-1, GHRP-2 a GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-oktanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-GlnArg-Val-GIn-GIn-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-AlaLys-Leu-GIn-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Kterákoli ze sloučenin podle předkládaného vynálezu může být formulována odborníkem v oboru za poskytnutí farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro parenterální, bukální, rektální, vaginální, transdermální, puimonární nebo orální způsoby podávání.
Typ formulace nebo farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny může být zvolen na základě požadovaného způsobu podávání. Jestliže mají být sloučeniny podány rychle, je výhodná nosní nebo intravenózní cesta.
Farmaceutické prostředky mohou být podávány savcům včetně člověka v terapeuticky účinné dávce, kterou může odborník v oboru snadno určit, a která se bude lišit podle druhu, věku, pohlaví a hmotnosti léčeného pacienta nebo subjektu stejně jako podle způsobu podávání. Přesnou úroveň je možno snadno zjistit empiricky.
- 11 • ·· ·
«· ··
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují účinnost většiny výhodných sloučenin používaných pří léčení podle předkládaného vynálezu.
Příklad 1
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Úplná syntéza (procenta představují výtěžky získané při následující syntéze):
%
Z-D-Trp-OH | 1) IBCF, NMM, DME, 0 °C 98 % Φ 2) NH4OH
Z-D-Trp-NH2 | 1) H2, Pd/C, DMF, H2O, HCI % 1 2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
Boc-D-Trp-D-Trp-N H2 % | t-Boc2O, DMAP kat. bezvodý CH3CN i
Boc-D- (N'Boc)Trp-D- (N‘Boc)Trp-NH2 | 1) BTIB, pyridin, DMF/H2O % 1 2) 4,5-trichlorfenyiformát, DIEA, DMF
Boc-D- (N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-CHO | 1) TFA/anisol/thioanisoi (8/1/1), 0 °C 70 % 1 2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO | 1) TFA/anisol/thioanisoi (8/1/1), 0 °C % 1 2) čištění preparativní HPLC
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO • •toto w »· toto to ···· ··· • · · · · · ·· · ···· · • · ·· ··· • ·« ··· ···· ·* ····
Z-D-Trp-NH?
Z-D-Trp-OH (8,9 g; 26 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DME (25 ml) a umístěn v ledové lázni při teplotě 0 °C. Postupně byly přidány NMM (3,5 ml; 1,2 ekv.), IBCF (4,1 ml; 1,2 ekv.) a 28% roztok amoniaku (8,9 ml; 5 ekv.). Směs byla zředěna vodou (100 ml) a produkt Z-D-Trp-NH2 se vysrážel. Byl zfiltrován ve vakuu za získání 8,58 g bílé pevné látky.
Výtěžek = 98 %.
C19H19N3O3, 337 g.mol1.
Rf = 0,46 {chloroform/methanol/kyselina octová (180/10/5)}.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2,9 (dd, 1H, Hp, Jpp· = 14,5 Hz; Jpa = 9,8 Hz); 3,1 (dd, 1H, Ηβ·, Jp.p = 14,5 Hz; Jp<a = 4,3 Hz); 4,2 (sextet, 1H, Ho); 4,95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6,9 - 7,4 (m, 11H); 7,5 (s, 1H, H2); 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 10,8 (s, 1H, N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Naf, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-NH2 (3g; 8,9 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (100 ml). K míchané směsi byly přidány 36% HCl (845 pl; 1,1 ekv.), voda (2 ml) a paladium na aktivním uhlí (95 mg, 0,1 ekv.). Tento roztok byl probubláván vodíkem 24 hod. Když byla reakce ukončena, paladium bylo zfiltrováno přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno za získání HCl, H-D-Trp-NH2 jako bezbarvého oleje.
Do 10 ml DMF byly postupně přidány HCl, H-D-Trp-NH2 (8,9 mmol; 1 ekv.), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 ekv.), NMM (2,26 ml; 2,1 ekv.) a BOP (4,33g; 1,1 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 mi), vodným roztokem f* 94 *·
94 9 4 9 4 4
4 9 9 4 9
- 13 »««»
9 4·
494 44 9444 hydrogensíranu draselného (200 ml, 1M) a nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, za získání 4,35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 85 %.
C27H31N5O41 489 g.mol \
Rf = 0,48 {chloroform/methanol/kyselina octová (85/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,36 (m, 4H, 2(CH2)p; 4,14 (m, 1H, CHa); 4,52 (m, 1H, CHď); 6,83 - 7,84 (m, 14H, 2 indoly (10H), NH2, NH (urethan) a NH (amid)); 10,82 (d, 1H, J = 2Hz, N!H); 10,85 (d, 1H, J = 2Hz, N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 490 [M+Hf, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6,13 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v acetonitrilu (25 ml). Do tohoto roztoku byly postupně přidány di-terc-butyldikarbonát (3,4 g; 2,5 ekv.) a 4-dimethylaminopyridin (150 mg; 0,2 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M) a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan {5/5} za získání 2,53 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 60 %.
C37H47N5O8, 689 g.mol1.
Rf = 0,23 {ethylacetát/hexan (5/5)).
| Λ «0*0 · | «0 | 00 | 00 | |
| « e | ·· | • 0 | « 0 | 0 |
| 0 * | • | 0 | • 0 | |
| 0 0 « | 0 | • | 0 · 0 | 0 |
| • 00 | • | 0 | « · | 0 |
| • 0 0· | 00 | 0000 |
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,4 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,2 (m, 1H, CHa); 4,6 (m, 1H, CHa); 7,06 - 8 (m, 14H, 2 indoly (1 OH), NH (urethan), NH a NH2 (amidy)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Naf.
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 (3 g; 4,3 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi DMF/voda (18 ml/7 ml). Potom byly přidány pyridin (772 μΙ; 2,2 ekv.) a bis-(trifluoracetoxy)jodbenzen (2,1 g; 1,1 ekv.). Po hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M) a vodným nasyceným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(NlBoc)Trp-H byl použit ihned pro další formylační reakci.
Rf = 0,14 {ethylacetát/hexan (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g.mol1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H,
Boc); 2,13 (s, 2H, NH2 (amin)); 3,1 - 2,8 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,2 (m, 1H, CHa); 4,85 (m, 1H, CHa); 6,9 - 8 (m, 12H, 2 indoly (10H), NH (urethan), NH (amid)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
• · · · * · ·
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H (4,3 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). Potom byly přidány N,N-diisopropylethyIamin (815 pl; 1,1 ekv.) a 2,4,5-trichlorfenylformát (1,08 g; 1,1 ekv.). Po 30 min byla směs zředěna ethylacetátem (100 mol) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan {5/5} za získání 2,07 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-CHO jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 70 %.
C37H47N5O8, 689 g.mol1.
Rf = 0,27 {ethylacetát/hexan (5/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 - 3,1 (m, 4H, 2(ΟΗ2)β); 4,25 (m, 1H, (CH)cca&b); 5,39 (m, 0,4H, (CH)a‘B); 5,72 (m, 0,6H, (CH)ďA); 6,95 8,55 (m, 14H, 2 indoly (10H), NH (urethan), 2 NH (amidy), CHO (formyl)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-^BocjTrp-D-g^BocjTrp-CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (16 ml), anisolu (2 ml) a thioanisolu (2 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-D-Trp-DgTrp-CHO byla odfiltrována.
• · · ·
- 16 • · · · *
TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 mmol; 1 ekv.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 ekv.), NMM (2,4 ml; 4,2 ekv.) a BOP (1,53 g; 1,2 ekv.) byly postupně přidány do 10 ml DMF. Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 1,16 g Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 70 %.
C31H38N6O5, 574 g.mor1.
Rf = 0,26 {chloroform/methanol/kyselina octová (180/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98 - 3,12 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,47 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a‘B); 5,7 (m, 0,6H, (CH)a‘A); 6,95 - 8,37 (m, 15H, 2 indoly (1 OH), 3 NH (amidy), 1 NH (urethan), CHO (formyl)); 10,89 (m, 2H, 2 N'H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 575 [M+Hf, 597 [M+Naf, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO byla odfiltrována.
• · · ·
- 17 • 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 • · · · · · ·
999 ·· ··· ···· ·· 9999
Produkt, TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO, byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
Výtěžek = 52 %.
C26H30N6O3, 474 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) + 1H/1H korelace: δ 1,21 (s, 3H,
CH3 (Aib)); 1,43 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH2)p); 3,1 (m, 2H, (CH2)p·); 4,62 (m, 1H, (CH)aA&B); 5,32 (q, 0,4H, (CH)a‘B); 5,71 (q,
0,6H, (CH)a‘A); 7,3 (m, 4H, H5 a H6 (2 indoly)); 7,06 - 7,2 (4d, 2H, H2A a H2B (2 indoly)); 7,3 (m, 2H, H4 nebo H? (2 indoly)); 7,6 - 7,8 (4d, 2H,
H4A a H4B nebo H7A a H7B); 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) a CHO (formyl)); 8,2 (d, 0,4H, NH1B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,5 (d, 0,6H, NH1A (diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,8 (s, 0,6H, N1H1A (indol)); 10,82 (s, 0,4H, N1H1B (indol));
10,86 (s, 0,6H, N1H2A (indol)); 10,91 (s, 0,4H, N1H2B (indol)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 475 [M+H]+, 949 [2M+H]+.
Analogická syntéza byla provedena pro následující sloučeniny:
Příklad 2
H-Aib-D-Mrp-D-qMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 g.mol·1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) + 1H/1H korelace: δ 1,19 (s, 2H, (CH3)iA (Aib)); 1,23 (s, 1H, (CH3)iB (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2,33 - 2,35 (4s, 6H, 2CH3 (indoly)); 2,93 (m, 2H, (CH2)p); 3,02 (m, 2H, (CH2)p); 4,65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4,71 (m, 0,4H, (CH)aB); 5,2 (m, 0,4H, (CH)ct‘B); 5,6 (m, 0,6H, (CH)a‘A); 6,95 (m, 4H, H5 a H6 (2 indoly)); 7,19 (m, 2H, H4 nebo H7 (2 indoly)); 7,6 (m, • · · · · · · 99 1 1 · · · · · · ·
2H, H4 nebo H7 (2 indoly)); 7,9 (s, 1H, CHO (formyl)); 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NH1B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,35 (m, 0,6H, NH-ia (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH2a (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, N1H1A (indol)); 10,71 (s, 0,4H, N1H1B (indol)); 10,80 (s, 0,6H, N1H2A (indol)); 10,92 (s, 0,4H, N1H2B (indol)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,1 [M+H]+.
Příklad 3
N-Me-Aib-D-Trp-D-qTrp-CHQ
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 ekv.) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a ochlazen na 0 °C. Potom byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 ekv.). Směs, po zfiltrování DCU, byla přidána k roztoku obsahujícímu TFA, H-D-Trp-DgTrp-CHO (0,58 mmol; 1 ekv.) a triethylamin (267 pl; 3,3 ekv.) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla pomalu zahřáta na teplotu laboratoře a reakce byla ukončena po 24 hod. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/methanol {9/1} za získání 180 mg (53 %) Boc-N-Me-Aib-DTrp-D-gTrp-CHO jako bílé pěny.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl smíchán s etherem a vysrážená TFA sůl N-Me-AibD-Trp-D-gTrp-CHO byla zfiltrována.
• · · · ·· ·· ·· • · · ···· « · · • · .. · · · ' ·
Produkt, TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,26 (s, 3H, NCH3); 3,12 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,66 (m, 1H, (CH)a); 5,32 a 5,7 (m, 1H, (CH)ď); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoly); 8 (m, 1H, CHO (formyl)); 8,2 - 9 (m, 4H, 3 NH (amidy) a NH (amin)); 10,87 (m, 2H, 2 N1H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 489,29 [M+H]+.
Příklad 4
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CHg
Boc-D-(NlBoc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H (0,72 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). Potom byly přidány N,N-diisopropylethylamin (259 ml; 2,1 ekv.) a acetanhydrid (749 ml; 1,1 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodným hydrogensíranem draselným (100 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan za získání 370 mg (73 %) Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(O)CH3 jako bílé pevné látky.
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-C(O)CH3 (350 mg; 0,5 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
• ♦· ♦
- 20 • · · · · · ♦ * • -· .............· . · · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9
999 9999 99 9999
Do 10 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,5 mmol; 1 ekv.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 ekv.), NMM (230 pl; 4,2 ekv.) a BOP (265 mg; 1,2 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako bílé pěny.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0,42 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 mg; 23 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, C(O)CH3); 3,06 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,6 (m, 1H, (CH)a); 5,6 (m, 1H, (CH)ď); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoly); 7,99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,2 - 8,6 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,83 (s, 2H, 2 N1H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 489,32 [M+H]+.
• ·· ·
-21 Příklad 5
N-Me-Aib-D-T rp-D-gT rp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 ekv.) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a ochlazen na 0 °C. Potom byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (520 mg; 2,52 mmol; 2 ekv.). Směs, po zfiltrování DCU, byla přidána k roztoku obsahujícímu TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1,26 mmol; 1 ekv.) a triethylamin (580 ml; 3,3 ekv.) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla pomalu ohřátá na teplotu laboratoře a reakce byla ukončena po 24 hod. Směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem draselným (100 ml), vodným hydrogensíranem draselným (100 ml, 1M) a nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml). Organická vrstva byla sušena síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/methanol {9/1} za získání 530 mg (70 %) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako bílé pěny.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0,88 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
Produkt, TFA sul N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 mg; 30 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 mm, 100 A).
C26H34N6O3, 502 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,78 (s, 3H, C(O)CH3); 2,23 (s, 3H, NCH3); 3,15 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,7 (m, 1H, (CH)a); 5,55 (m, 1H, (CH)a«); 6,9 - 7,9 (m, • ·· ·
- 22 ♦ · · · · · · · · · • · - ·.........· · · . 9 • · · · ····· • · · ·· ♦ · » ··· ·· ··· ···· ·· ····
10H, 2 indoly); 8,2 - 8,8 (s, 4H, NH (amin) a 3 NH (amidy)); 10,8 (s,
2H, 2 N1H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,19 [M+Hf.
Příklad 6
Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
K 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0,31 mmol; 1 ekv.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0,38 mmol; 1,2 ekv.), NMM (145 μΙ; 4,2 ekv.) a BOP (167 mg; 0,38 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředena ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Boc(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO jako pěny.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,31 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a TFA sůl Η-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 m, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3,1 (m, 8H, 2(CH2)P a 2CH2 (Pip)); 4,68 (m, 1H, (CH)); 5,3 a 5,73 (2m, 1H, (CH)ď); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indoly); 7,98 (2s, 1H, • ·· ·
- 23 9 9
9
99 9
CHO (formyl)); 8,2 - 9,2 (m, 6H, NH2 a NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,9 (m, 2H, 2 N1H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 516,37 [M+Hf, 538,27 [M+Naf.
Příklad 7
Pip-D-T rp-D-gT rp-C(O)CH3
Do 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg, 0,29 mmol; 1 ekv.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0,35 mmol; 1,2 ekv.), NMM (135 pl; 4,2 ekv.) a BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředena ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání Boc-(N4Boc)PipD-Trp-D-gTrp-C(O)CH jako pěny.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0,29 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 mg; 47 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H35N7O3, 529 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1,81 (s, 3H, C(O)CH3); 2,3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3,1 (m, 8H, 2 (CH2)P a 2 CH2 (Pip)); 4,7 (m, 1H, (CH)cc); 5,6 (m, 1H, (CH)a); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2
| 4 4 44 4 • 4 • · | 4 4 4 • | 44 4 4 4 | 44 | 4 4 4 4 | |
| 4 4 | 4 4 | ||||
| 4 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 4 4 4 4 | 4* | 4444 |
indoly); 8,2 - 9 (m, 6H, NH2 a NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,85 (m, 2H, 2 N1H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 530,39 [M+H]+, 552,41 [M+Na]+.
Přiklad 8
Isonipekotyl-D-T rp-D-gT rp-CHO
Do 5 ml DMF byla přidána TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg, 4,1 mmol; 1 ekv.), Fmoc-isonipekotát-OH (144 mg; 4,1 mmol; 1,2 ekv.), NMM (158 pl; 4,2 ekv.) a BOP (181 mg; 4,1 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Fmoc-isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO jako pěny.
Fmoc-isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO (4,1 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (8 ml) a piperidinu (2 ml) a ponechán stát 30 min. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážený isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO byl zfiltrován.
Produkt isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28 %) byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2,4 (m, 1H, CH (Pip)); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 (CH2)P a 2 CH2 (Pip)); 4,6 (m, 1H, (CH)a); 5,3 a 5,7 (2m, 1H, (CH)ď); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indoly); 7,97 (2s, 1H, CHO (formyl)); 8 - 8,8 (m, 4H, NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,9 (m, 2H, 2 N1H (indoly)).
• ·· · ·· ·· t· • ·· · · · · · ♦ -- · ♦ . · · · • · · · · · · · • · · · · · · • «· ··· ···· ·· ····
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 501,36 [M+Hf.
Příklad 9 lsonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Do 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg, 0,33 mmol; 1 ekv.), Fmoc-isonipekotát-OH (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 ekv.), NMM (155 pl; 4,2 ekv.) a BOP (178 mg; 0,4 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Fmoc-isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako pěny.
Fmoc-isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,33 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (8 ml) a piperidinu (2 ml) a ponechán stát 30 min. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážený isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 byl zfiltrován.
Produkt isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (65 mg; 13 %) byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H34N6O3, 514 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1,66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1,79 (s, 3H, C(O)CH3); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 (CH2)P a 2 CH2 (Pip)); 4,54 (m, 1H, (CH)„); 5,59 (m, 1H, (CH)ď); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indoly); 8 - 8,6 (m, 4H, NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,82 (m, 2H, 2 N1H (indoly)).
• ·· ·
-26 • · · ·· · · « ··· 99 9999999 99 9999
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 515,44 [M+Hf.
Příklady 10-62
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad 10 | H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO |
| Příklad 11 | H-Aib-Trp-gTrp-CHO |
| Příklad 12 | H-Aib-Tip-D-gTrp-CHO |
| Příklad 13 | H-D-Trp-gTrp-CHO |
| Příklad 14 | N-Me-D-Trp-gTrp-CHO |
| Příklad 15 | N-Methylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO |
| Příklad 16 | N-Fenylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO |
| Příklad 17 | N-(3-Methylbutanoyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 |
| Příklad 18 | N-(3-Methylbutanoyl)-D-T rp-gT rp-CHO |
| Příklad 19 | Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 |
Příklad 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
| Příklad 21 | Aib-D-T rp-gT rp-CO-CH2-fenyl |
| Příklad 22 | Aib-D-Trp-gTrp-CO-piperidin-4-yl |
| Příklad 23 | Aib-D-T rp-gT rp-CO-GH2-pyrol-3-yl |
| Příklad 24 | Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-cyklohexyl |
| Příklad 25 | N-Me-Aib-D-T rp-gT rp-CO-CH2-CH3 |
| Příklad 26 | N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 |
| Příklad 27 | N-Me-Aib-D-T rp-gT rp-CO-CH2-fenyl |
| Příklad 28 | N-Me-Aib-D-T rp-gT rp-CO-CH2-pyrrol-3-yl |
- 27 • * ·» to* ** ·· · ·· * ♦ » · » • « ·' · · ·· - * • · · · to*··· ··· ·· ··* ·»· »· »·····* a* ··<·
Příklad 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-cyklohexyl Příklad 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 31 N-(3-amino-3-methylbutanoyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Příklad 32 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 33 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Příklad 34 N-Formyl-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 35 N-Formyl-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Příklad 36 N-(1,1 -dimethyl-2-amino-2-ketoethyl)-D-Trp-gTrp-CHO Příklad 37 N-(2-amino-2-methylpropyl)-D-Trp-gTrp-CHO Příklad 38 N-(2-amino-2-methylpropyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Příklad 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-isonipekotyl Příklad 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 Příklad 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Příklad 42
H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-formyl
C30H32N4O3, 496 g.mol1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 a 1,4 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3,17 - 3,55 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,82 (m, 1H, CHct); 5,5 a 5,82 (2m, 1H, CHct); 7,36 - 7,64 (m, 8H); 7,83 - 8 (m, 7H); 8,25 - 9,45 (m, 5H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 20,28 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
| • 4<4* | 4 44 | • 4 | 4» | ||
| • 4 | 4 t | * 4 | 4 | • | • |
| • 4 . | • | 4 | 4 4 | 4 | |
| • · · | 4 | 4 | » · | 4 | 4 |
| • 4 4 | • | • | « | 4 | 4 |
| 4· 44 | 44 | • 444 |
Příklad 43
H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formyl
C30H32N4O3, 496 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,18 a 1,36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,84 - 3,3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,7 (m, 1H, CHcc); 5,45 a 5,73 (2m, 1H, CHa); 7,47 - 7,51 (m, 6H); 7,76 - 8,06 (m, 11H); 8,36 - 9,11 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ, C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % AON v 50 min), tr = 20,26 mm, 95 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 44
H-Aib-(D)-1 -Nal-g-(D)-T rp-formyl
C28H31N5O3, 485 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 a 1,42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3,11 - 3,3 a 3,54 - 3,7 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,81 (m, 1H, CHa); 5,4 a 5,74 (2m, 1H, CHa); 7,06 - 7,2 (m, 3H); 7,34 - 7,65 (m, 6H); 7,91 8,1 (m, 4H); 8,2 - 8,4 (m, 1H); 8,55 - 9,5 (m, 3H); 10,95 (m, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % AON v 50 min), tr = 17,33 mm, 92 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 45
H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-Trp-formyl
C28H31N5O3, 485 g.mol'1.
- 29 ·· ·· ·· • · » · · • ♦ · « • · ·· ·· ·« 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 a 1,45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,93 - 3,3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,71 (m, 1H, CHa); 5,35 a 5,7 (2m, 1H, CHa-); 7,05 - 7,1 (m, 2H); 7,2 - 7,34 (m, 1H); 7,47 - 7,53 (m, 4H); 7,64 (m, 1H); 7,78 - 8 (m, 8H); 8,48 - 9,37 (m, 2H); 10,88 - 11,04 (m, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 17,30 min, 95 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 46
H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-formyl
C28H31N5O3j 485 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 a 1,41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,92 - 3,15 (m, 2H, (CH2)P); 3,4 - 3,6 (m, 2H, (CH2)P); 4,63 (m, 1H, CHa); 5,44 a 5,79 (2m, 1H, CHa); 6,99 - 7,15 (m, 3H); 7,33 (m, 1H); 7,45 - 8,1 (m, 11H); 8,34 - 9,37 (m, 3H); 10,83 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Symmetry shíeld 3,5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 60 % ACN v 15 min, potom 60 až 100 % ACN ve 3 min), tr = 10,00 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 47
H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-formyl
C28H3iN5O3, 485 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 a 1,43 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,85 - 3,3 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,37 a 5,72
- 30 (2m, 1H, CHa); 6,97 - 7,13 (m, 3H); 7,32 (m, 1H); 7,44 - 7,54 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,86 - 8,02 (m, 7H); 8,33 - 9,4 (m, 2H); 10,82 (m, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie(FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 25 min), tr = 9,00 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 48
H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3-(R/S)Dht-formyl
C26H32N6O3, 476 g.mol 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,32 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,73 (m, 1H, CH2); 2,01 (m, 1H, CH2); 2,9 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,47 (m, 1H, CHa); 5,10 a 5,52 (2m, 1H, CHď); 6,71 - 8,83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), NH a NH2 (aminy), formyl); 10,7 (m, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 477,46 [M+H]+ 499,42 [M+Na]+; 953,51 [2M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 9,40 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 49
H-Aib-(D)-3(R/S)Dht-g-(D)-Trp-formyl
C26H32N6O3, 476 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,85 (m, 1H, CH2); 2,2 (m, 1H, CH2); 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 4,5 (m, 1H, CH«); 5,33 a 5,71 (2m, 1H, CHa); 6,88 Λ ·
8,91 (m, 16Η, 5Η (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), NH a NH2 (aminy), formyl); 10,92 a 10,97 (2s, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 477,33 [M+l]+; 499,42 [M+Naf; 953,51 [2M+Hf.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr =
10,35 mm, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 50
N-Me-Aib-(D)-Trp-g-(D)-3(R/S)Dht-acetyl
C28H36N6O3, 504 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (s, 3H, CH3 (Alb)); 1,63 (s, 3H, CH3 (Alb)); 2,72 (m, 3H, acetyl); 2,4 (m, 2H, CH2); 2,5 (m, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,85 (m, 1H, CHa); 5,76 (m, 1H, CHa); 7,04 - 8,86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), 2 NH (aminy)); 11,02 (2s, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 505,31 [M+Hf; 527,70 [M+Na]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 10,20 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 51
N-Me-Aib-(D)-3(R/S)Dht-g-(D)-Trp-acetyl
028Η36Ν603, 504 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 6H, 2 CH3 (Alb)); 1,81 (m, 3H, acetyl); 1,98 (m, 1H, CH2); 2,24 (m, 1H, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,71 (m,
- 32 • ·· ·
1H) ; 4,52 (m, 1H, CHa); 5,61 (m, 1H, CHď); 6,9 - 8,92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), 2 NH (aminy)); 10,83 (s, 1H, N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 505,43 [M+H]+; 527,52 [M+Na]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18, 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 11 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 52
N(Me)2-Aib-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl
Ο28Η36Ν6Ο3, 502 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,29 (m, 3H, NCH3); 2,99 - 3,33 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,68 (m, 1H, CH)a); 5,3 a 5,69 (m, 1H, CH)ď); 6,97 - 7,72 (m, 10H, 2 indoly); 7,97 (2s, 1H, formyl); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,45 [M+H]+.
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr = 6,63 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 53
N(Me)2-Aib-D-T rp-D-qT rp-acetyl
C29H36N6O3, 516 g.mol'1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, acetyl); 2,28 (d, 3H, NCH3); 2,96 - 3,22 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, 1H, (CH)a); 5,60 (m, 1H, (CH)ď); 6,98 - 7,75 (m,
- 33 10H, 2 indoly); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 517,34 [M+H]+.
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr = 7,07 mm, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 54
H-Acc3-(D)-Trp- (D)-gTrp-formyl
C26H28N6O3, 472 g.mol1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 a 1,5 (2m, 4H, 2 CH2 (Acc3)); 2,91 - 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,6 (m, 1H, CHa); 5,3 a 5,7 (2m, 1H, CHď); 6,97 - 7,17 (m, 6H, indoly); 7,32 (m, 2H, indoly); 7,62 - 7,72 (m, 2H, indoly); 7,97 (2s, 1H, formyl); 8,27 - 8,92 (m, 5H, 3 NH (amidy) a NH2 (amin)); 10,80 - 10,90 (4s, 2H, 2 N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 473,22 [M+Hf; 495,15 [M+Na]+; 945,47 [2M+H]+; 967,32 [2M+Na]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 14,20 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 55
H-Acc5-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl
C26H28N6O3, 472 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,51 a 2,31 (m, 8H, 4 CH2 (Acc5)); 2,97 - 3,18 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,31 a 5,69 (2m, 1H, CHď); 6,96 - 7,34 (m, 8H, indoly); 7,62 - 7,74 (m, 2H, indoly);
- 34 7,96 (m, 3H, formyl a NH2 (amin)); 8,48 - 8,96 (m, 3H, 3 NH (amidy); 10,80 - 10,90 (4s, 2H, 2 N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 501,31 [M+H]+; 523,42 [M+Na]+; 101,37 [2M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr =
15,35 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 56
H-Acc6-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl
C26H2gNgO3, 472 g.mol1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 - 1,57 (m, 8H, 4 CH2 (Acc6)); 1,89 a 2,04 (2m, 2H, CH2 (Acc6)); 2,95 - 3,17 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,61 (m, 1H, CHa); 5,3 a 5,68 (2m, 1H, CHa·); 6,95 - 7,21 (m, 6H, indoly); 7,32 (m, 2H, indoly); 7,6 (m, 2H, indoly); 7,74 (m, 2H, indoly); 7,96 (m, 3H, formyl a NH2 (amin)); 8,18 - 8,67 (m, 5H, 3 NH (amidy)); 10,77 - 10,89 (4s, 2H, 2N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 515,11 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 15,9 min, 97 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 57
H-Dpg-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl
C26H28N6O3, 530 g mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0 (m, 1H, Dpg); 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01 - 1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg); 2,82 - 2,95 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,59 (m, 1H, CHa); 5,3 a 5,54 (2m, 1H,
- 35 • · · ·
CHa); 6,81 - 7,09 (m, 6H, indoly); 7,19 (m, 2H, indoly); 7,48 (m, 1H, indoly); 7,6 - 7,68 (m, 5H, 1H (indoly), formyl a NH2 (amin); 7,83 - 8,82 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,69 a 10,76 (2m, 2H, 2N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 531,24 [M+lf.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 mm), tr =
15,35 mm, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 58
H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
C26H25N7O3, 517 g.mol'1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, 3H, NHCH2CH3); 1,01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2); 2,95 3,15 (m, 6H, 2 (CH2)P a NHCH2CH3); 4,43 (m, 1H, CHa); 5,39 (m, 1H, CHa); 6,02 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 6,9 - 7,56 (m, 10H, indoly); 8 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 10,77 a 10,79 (2s, 2H, 2N1H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 518,4 [M+H]+; 540,3 [M+Na]+.
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr = 7,12 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
Příklad 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-formyl
Příklad 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formyl
Příklad 62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetyl
- 36 • » * ·
Příklad 63 Vyhodnocení aktivity nových látek zvyšujících sekreci růstového hormonu při uvolňování růstového hormonu na krysích mláďatech
Pokusná zvířata
Byli používáni samci krys Sprague Dawley stáří deseti dnů o hmotnosti přibližně 25 g. Mláďata byla získána pátý den po narození a byla umístěna za řízených podmínek (22 ± 2 °C, 65 % vlhkost a umělé světlo od 06,00 do 20,00 hod). Podle libosti byla matkám k dispozici suchá dieta a voda.
Postup experimentu
Jeden den před experimentem byla mláďata odebrána matkám a náhodně rozdělena do skupin vždy po osmi.
Mláďatům bylo subkutánně podáno 100 pl rozpouštědla (DMSO, konečné ředění 1 : 300 ve fyziologickém roztoku), hexarelinu (Tyr-AlaHis-D-Mrp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-NH2, použitý jako referenční léčivo) nebo nové sloučeniny (300 pg/kg) a o 15 min později byla zvířata usmrcena dekapitací. Ihned byla odebrána a zcentrifugována krev. Vzorky plasmy byly uchovávány při -20 °C až do testu na zjištění koncentrací růstového hormonu v plasmě.
Koncentrace růstového hormonu v plasmě byly měřeny metodou RIA s použitím materiálů poskytnutých National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) úřadu National Institute of Health USA.
Hodnoty byly vyjádřeny na základě standardu NIDDK-rat-GHRP-2 (účinnost 21 U/mg) jako ng/ml plasmy.
Minimální detekovatelná hodnota růstového hormonu krysy byla přibližně 1,0 ng/ml a variabilita mezi jednotlivými testy byla přibližně 6 %.
- 37 Získané výsledky několika řad testů, při kterých byla zjišťována aktivita u krys in vivo, jsou uvedeny v tabulkách 1 až 10.
Tabulkal
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 1 | H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO | 158,8 ± 39,4 |
| 13 | H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO | 58 ± 6,3 |
| Rozpouštědlo | 15,0 ± 8,0 | |
| Hexarelin | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-NH2 | 202 ± 32,7 |
Tabulka 2
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 3 | N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO | 86,6 ± 12,6 |
| 4 | H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 104,7 ± 13,5 |
| 5 | N-Me-Aib-D-T rp-D-gT rp-C(O)CH3 | 175,5 ± 37,2 |
| Rozpouštědlo | 20,7 + 0,9 | |
| Hexarelin | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-NH2 | 134,5 ± 27,2 |
Tabulka 3
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 6 | Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO | 109,7 ± 10,1 |
| 7 | Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 53,1 ± 6,6 |
| 8 | Isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO | 94,2 ± 8,6 |
| 9 | lsonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 | 61,2 ± 10,8 |
| 19 | Aib-D-T rp-gT rp-CO-CH2-Ch3 | 79,8 ±22,4 |
| 20 | Aib-D-T rp-gT rp-CO-pi perid in-4-y I | 153,6 + 30,6 |
| Rozpouštědlo | 22,3 ± 5 | |
| Hexarelin | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-NH2 | 114,7 ± 8,4 |
- 38 • 4 4 4 4 4
Tabulka 4
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 39 | N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-isonipekotyl | 97,1 ± 21,0 |
| 40 | N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 | 188,2 ± 28,5 |
| 41 | H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 | 75,4 ± 15,0 |
| Rozpouštědlo | 10,55 ± 2,65 | |
| Hexarelin | Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-NH2 | 114,5 ± 12,9 |
Tabulka 5
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 42 | H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-formyl | 25,05 ± 06,00 |
| 43 | H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-formyl | 37,33 ± 19,74 |
| 44 | H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Trp-formyl | 15,04 ± 03,30 |
| 45 | H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-1-Trp-formyl | 13,91 ± 03,87 |
| 46 | H-Aib-(D)-T rp-g-(D)-1 -Nal-formyl | 8,26 ± 01,09 |
| 47 | H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-formyl | 9,04 + 04,03 |
| Rozpouštědlo | 6,49 ± 01,18 | |
| Hexarelin | 276,01 ± 23,5 |
Tabulka 6
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 48 | H-Aib-(D)-Trp-g-3(R/S)Dht-formyl | 17,49 ± 2,40 |
| 49 | Η-Aib- (D)-3(R/S)Dht-(D)-Trp-formyl | 24,35 ± 4,85 |
| 50 | N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)Dht-acetyl | 11,17 ± 1,35 |
| 51 | H-Me-Aib-(D)-3(R/S)Dht-(D)-Trp-acetyl | 19,38 ± 4,16 |
| Rozpouštědlo | 14,65 ± 0,92 | |
| Hexarelin | 91,61 ± 4,09 |
- 39 |·
Tabulka Ί
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 52 | N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl | 121,43 ±29 |
| 53 | N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl | 26,80 ± 5,64 |
| Rozpouštědlo | 7,89 ± 1,77 | |
| Hexarelin | 172,5 ± 38,53 |
Tabulka 8
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 60 | H-Aib-(R)-Me-T rp-(D)-gT rp-formyl | 21,02 ± 3,43 |
| 61 | H-Aib-(D)-T rp-(R)-Me-gT rp-formyl | 52,28 ± 43,76 |
| 62 | H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-acetyl | 171,78 + 10,32 |
| Rozpouštědlo | 7,89 ± 1,77 | |
| Hexarelin | 172,5 ± 38,53 |
Tabulka 9
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 54 | H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl | 7,89 ± 3,20 |
| 55 | H-Acc5-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl | 11,46 ± 1,18 |
| 56 | H-Acc®-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl | 8,49 ± 0,40 |
| 57 | H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl | 18,38 ± 2,88 |
| Rozpouštědlo | 17,32 + 1,70 | |
| Hexarelin | 89,91 ± 3,04 |
-40 • * · ·
• · *· • · « « » * • t ♦ • · » »9 ·«·»
Tabulka 10
| Příklad | Struktura | GH ng/ml |
| 58 | H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 | 376,48 ± 43,24 |
| 59 | N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 | 179,53 ± 24,65 |
| Rozpouštědlo | 7,89 ± 1,77 | |
| Hexarelin | 172,5 ± 38,53 |
Dále byla zjišťována časová závislost koncentrace růstového hormonu po orálním podání psovi (1 mg/kg; per os) pro sloučeninu z příkladu 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Byli použiti dobře vytrénovaní psi bígl obou pohlaví, >10 let, 10 až 15 kg hmotnosti. Zvířata byla krmena normální suchou stravou a vodou podle libosti a byla udržována v režimu 12 hod světla/12 hod tmy s počátkem v 7,00. Sloučenina byla podávána orálně psům, kteří hladověli od 16,00 předcházejícího dne. 20 min před podáním, v okamžiku podání a 15, 30, 60, 90, 120 a 180 min po podání byly odebírány vzorky krve. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
- 41 • · «« · ·♦ · • «
9
9 9
999 99
9 9 * 9 94 « · · 9 * · · • · » · *
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 9999 99 9999
Tabulka 11
| Příkl. | Jméno psa | |||||||
| 1 | DAKOTA | JORMA | RAZ DEGAN | FORREST LEE | MARKUS | TAYLOR | MEAN VALUE | SEM |
| t (min) | Koncentrace GH (ng/ml) | |||||||
| -20 | 0,48 | 3,58 | 2,14 | 1,43 | 2,45 | 2,32 | 2,07 | 0,38 |
| 0 | 0,35 | 2,75 | 1,64 | 2,01 | 2,55 | 1,41 | 1,79 | 1,03 |
| 15 | 2,11 | 8,91 | 3,58 | 6,38 | 6,11 | 4,8 | 5,32 | 1,02 |
| 30 | 0,54 | 6,85 | 6,37 | 8,48 | 6,9 | 3,89 | 5,5 | 1,07 |
| 60 | 0,17 | 2,65 | 3,02 | 4,31 | 6,51 | 4,34 | 3,52 | 0,84 |
| 90 | 0,4 | 2,47 | 2,61 | 6,42 | 5,18 | 4,43 | 3,59 | 0,66 |
| 120 | 3,58 | 2,48 | 1,94 | 3,71 | 4,54 | 4,28 | 3,42 | 0,38 |
| 180 | 3,46 | 2,82 | 1,49 | 3,18 | 4,12 | 3,18 | 3,04 | 0,36 |
| AUC | 328,53 | 658,38 | 510,64 | 888,91 | 944,26 | 721,34 | 675,35 | 94,47 |
SEM = standardní odchylka AUC = oblast pod křivkou
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY »♦·· • 4 4 • 4 · • 44 444 4 4 • 444* 4444ZOO.Z - c{£>1. Sloučeniny obecného vzorce I kde * je atom uhlíku, který v případě chirálního atomu uhlíku má konfiguraci R nebo S, jedna ze skupin R1 a R3 znamená atom vodíku a druhá je skupina vzorce IIR2 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou skupinu CrCe-alkyl, aryl, heterocyklickou skupinu a cykloalkylovou skupinu, skupinu (CH2)n-aryl, (CH2)n-heterocyklickou skupinu, (CH2)n-cykloalkylovou skupinu, methylsuifonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, skupinu C(O)R8 nebo skupinu vzorců lil ažVlil:-43 • · · • · · ·· ····I HÁ h3cz \;h3o qh) >12/'R11 O &h3c ^h3 (IV)H3C CH3 β/) ΗΝΆ (νΠ)O η,νΑ/H3c CH3 (VĚJ)R4 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou skupinu C-i-C4-alkyl, R5 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou skupinu C-i-C4-alkyl, skupinu (CH2)n-aryl, (CH2)n-heterocyklickou skupinu, (CFhjn-cykloalkylovou skupinu nebo aminovou skupinu, R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku nebo přímá-44 4· • φ «4 4 4 4 • 4 44 4 4 • 4 44« 4444 nebo rozvětvená Ci-C4-alkyiová skupina, R8 je přímá nebo rozvětvená Ci-Ce-alkylová skupina, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4-alkylová skupina, m je 0, 1 nebo 2 a n je 1 nebo 2.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 je atom vodíku, R3 je skupina vzorce II a m je 0.
- 3. Sloučeniny podle nároku 2 kde přímý nebo rozvětvený Ci-C4-alkyl je methyl, přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyl je methyl, ethyl nebo i-butyl, aryl je fenyl nebo naftyl, cykloalkyl je cyklohexyl a heterocyklická skupina je skupina 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolyl.
- 4. Sloučenina, kterou je
- 5. Sloučenina, kterou je-45 • ·« · « · · · » *9 9 » · · « · ·9 · · · · * ·999 99 9999999 ·· ···«
- 6. Sloučenina, kterou je
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 9. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je v kombinaci s další látkou podporující sekreci růstového hormonu.
- 10. Způsob zvýšení hladiny růstového hormonu v plasmě u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
- 11. Způsob léčení deficience sekrece růstového hormonu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.0000-46 00« ·* ·· • 00 9 0 0 0 0 • 0 ♦ · · * • 9 · 0 · 0 · 00 0 0 0 0 0 00 00 *00 0000 ·« 000«
- 12. Způsob léčení zpomalení růstu dítěte, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 13. Způsob léčení metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece růstového hormonu, zvláště u starších osob, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 14. Způsob podpory hojení ran, zotavování z chirurgického zákroku nebo zotavování ze zneschopňujících onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21132600P | 2000-06-13 | 2000-06-13 | |
| US23492800P | 2000-09-26 | 2000-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024095A3 true CZ20024095A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ303173B6 CZ303173B6 (cs) | 2012-05-16 |
Family
ID=26906052
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024095A CZ303173B6 (cs) | 2000-06-13 | 2001-06-13 | Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu |
| CZ2011-585A CZ305279B6 (cs) | 2000-06-13 | 2001-06-13 | Deriváty tryptofanu zvyšující sekreci růstového hormonu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-585A CZ305279B6 (cs) | 2000-06-13 | 2001-06-13 | Deriváty tryptofanu zvyšující sekreci růstového hormonu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6861409B2 (cs) |
| EP (1) | EP1289951B1 (cs) |
| JP (2) | JP3522265B2 (cs) |
| KR (1) | KR100825109B1 (cs) |
| CN (1) | CN1232507C (cs) |
| AR (1) | AR029941A1 (cs) |
| AT (3) | ATE302181T1 (cs) |
| AU (2) | AU6606601A (cs) |
| BG (3) | BG66130B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0111591B8 (cs) |
| CA (1) | CA2407659C (cs) |
| CY (2) | CY1107710T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ303173B6 (cs) |
| DE (3) | DE60112753T2 (cs) |
| DK (3) | DK1289951T3 (cs) |
| ES (3) | ES2292900T3 (cs) |
| FR (1) | FR19C1044I2 (cs) |
| HU (1) | HU229233B1 (cs) |
| IL (2) | IL153067A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011899A (cs) |
| NL (1) | NL300999I2 (cs) |
| NO (1) | NO323873B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522280A (cs) |
| PL (1) | PL216676B1 (cs) |
| PT (2) | PT1344773E (cs) |
| RU (1) | RU2270198C2 (cs) |
| SK (1) | SK287169B6 (cs) |
| TW (2) | TW200831076A (cs) |
| WO (1) | WO2001096300A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK287169B6 (sk) * | 2000-06-13 | 2010-02-08 | Zentaris Ag | Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| CU23157A1 (es) * | 2001-01-03 | 2006-07-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| US7034050B2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-04-25 | Romano Deghenghi | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |
| ES2410132T3 (es) * | 2005-07-22 | 2013-07-01 | Ipsen Pharma | Secretagogos de la hormona del crecimiento. |
| EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
| GB0603295D0 (en) * | 2006-02-18 | 2006-03-29 | Ardana Bioscience Ltd | Methods and kits |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| US7763707B2 (en) * | 2006-03-13 | 2010-07-27 | Liat Mintz | Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation |
| AU2008241532A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-10-30 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
| EP2103602A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
| US8431642B2 (en) * | 2008-06-09 | 2013-04-30 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom |
| EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
| US8747922B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones |
| US10300101B2 (en) | 2012-09-19 | 2019-05-28 | Quality IP Holdings, LLC | Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility |
| US9198889B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Quality IP Holdings, LLC | Methods for treating post-traumatic stress disorder |
| US8747921B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods for improving health in humans |
| US8715752B2 (en) | 2012-09-20 | 2014-05-06 | Quality Ip Holdings, Inc. | Compositions for increasing human growth hormone levels |
| US8747923B2 (en) | 2012-09-20 | 2014-06-10 | Quality Ip Holdings, Inc. | Methods for improving health in canines |
| US10292957B2 (en) | 2012-09-20 | 2019-05-21 | Quality IP Holdings, LLC | Compositions and methods for treating fibromyalgia |
| US9066953B2 (en) | 2012-09-20 | 2015-06-30 | Quality IP Holdings, LLC | Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans |
| CN110354265A (zh) | 2012-10-24 | 2019-10-22 | 第一三共株式会社 | 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂 |
| CN105330720A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备马昔瑞林的方法 |
| EP4296679A3 (en) * | 2015-09-21 | 2024-04-10 | Lumos Pharma, Inc. | Detecting and treating growth hormone deficiency |
| US10894072B2 (en) | 2017-02-13 | 2021-01-19 | IP Quality Holdings, LLC | Compositions and methods for treating fibromyalgia |
| US10288629B1 (en) | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
| AU2020460118B2 (en) | 2020-07-22 | 2024-11-07 | Aeterna Zentaris Gmbh | A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880778A (en) * | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| DE68922602T2 (de) * | 1988-01-28 | 1995-12-07 | Polygen Holding Corp | Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung. |
| US5536814A (en) * | 1993-09-27 | 1996-07-16 | La Jolla Cancer Research Foundation | Integrin-binding peptides |
| AU684878B2 (en) * | 1993-11-24 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s) |
| US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| US6025471A (en) * | 1998-06-03 | 2000-02-15 | Deghenghi; Romano | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides |
| SK287169B6 (sk) * | 2000-06-13 | 2010-02-08 | Zentaris Ag | Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
-
2001
- 2001-06-13 SK SK1756-2002A patent/SK287169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 IL IL15306701A patent/IL153067A0/xx unknown
- 2001-06-13 RU RU2002135312/04A patent/RU2270198C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 NZ NZ522280A patent/NZ522280A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CZ CZ20024095A patent/CZ303173B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AR ARP010102827A patent/AR029941A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 DK DK01943504T patent/DK1289951T3/da active
- 2001-06-13 DE DE60112753T patent/DE60112753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AU AU6606601A patent/AU6606601A/xx active Pending
- 2001-06-13 ES ES03075950T patent/ES2292900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 ES ES01943504T patent/ES2250416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 BR BRPI0111591A patent/BRPI0111591B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AT AT01943504T patent/ATE302181T1/de active
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006717 patent/WO2001096300A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 AT AT05075086T patent/ATE362472T1/de active
- 2001-06-13 CA CA2407659A patent/CA2407659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 JP JP2002510444A patent/JP3522265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 HU HU0302026A patent/HU229233B1/hu active IP Right Revival
- 2001-06-13 DK DK05075086T patent/DK1524272T3/da active
- 2001-06-13 AU AU2001266066A patent/AU2001266066B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 EP EP01943504A patent/EP1289951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 PT PT03075950T patent/PT1344773E/pt unknown
- 2001-06-13 US US09/880,498 patent/US6861409B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 PL PL363081A patent/PL216676B1/pl unknown
- 2001-06-13 KR KR1020027016614A patent/KR100825109B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 CZ CZ2011-585A patent/CZ305279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 DE DE60130025T patent/DE60130025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 PT PT05075086T patent/PT1524272E/pt unknown
- 2001-06-13 ES ES05075086T patent/ES2288724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 DE DE60128494T patent/DE60128494T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 MX MXPA02011899A patent/MXPA02011899A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 AT AT03075950T patent/ATE370119T1/de active
- 2001-06-13 DK DK03075950T patent/DK1344773T3/da active
- 2001-06-13 CN CNB018104916A patent/CN1232507C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 TW TW097111056A patent/TW200831076A/zh unknown
- 2001-08-01 TW TW090114317A patent/TWI305529B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-24 IL IL153067A patent/IL153067A/en active IP Right Grant
- 2002-12-09 NO NO20025893A patent/NO323873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 BG BG107379A patent/BG66130B1/bg unknown
-
2003
- 2003-06-02 JP JP2003156884A patent/JP4932132B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-04 US US10/837,620 patent/US7297681B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-07 CY CY20071101051T patent/CY1107710T1/el unknown
- 2007-11-08 CY CY20071101443T patent/CY1107793T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-21 BG BG10110708A patent/BG66216B1/bg unknown
- 2010-10-18 BG BG10110771A patent/BG66217B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-05 NL NL300999C patent/NL300999I2/nl unknown
- 2019-07-08 FR FR19C1044C patent/FR19C1044I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20024095A3 (cs) | Sloučeniny zvyšující sekreci růstového hormonu | |
| AU2001266066A1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
| EP1524272B1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
| HK1075449A1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
| HK1075449B (en) | Growth hormone secretagogues | |
| HK1054224B (en) | Growth hormone secretagogues | |
| HK1056555B (en) | Growth hormone secretagogues | |
| ZA200208896B (en) | Growth hormone secretagogues. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210613 |