BG66216B1 - Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа - Google Patents

Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа Download PDF

Info

Publication number
BG66216B1
BG66216B1 BG10110708A BG11070810A BG66216B1 BG 66216 B1 BG66216 B1 BG 66216B1 BG 10110708 A BG10110708 A BG 10110708A BG 11070810 A BG11070810 A BG 11070810A BG 66216 B1 BG66216 B1 BG 66216B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trp
aib
group
gtrp
boc
Prior art date
Application number
BG10110708A
Other languages
English (en)
Other versions
BG110708A (bg
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of BG110708A publication Critical patent/BG110708A/bg
Publication of BG66216B1 publication Critical patent/BG66216B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула (I) @които са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и до използване на съединения с формула (I) за производство на медикамент за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, свързани с недостатъчна секреция на растежен хормон.

Description

Област на приложение
Изобретението се отнася до съединения, които при приложение върху бозайници повишават плазменото ниво на растежния хормон.
Предшестващо състояние на техниката (а) Растежният хормон (GH) или соматотропинът се произвежда от хипофизата и представлява група от хормони, чиято биологична активност е фундаментална за правилния растеж на младия организъм, а също и за поддържането на целостта на възрастния организъм. GH въздейства пряко или непряко върху периферните органи чрез стимулиране на синтеза на растежни фактори (инсулиноподобен растежен фактор-I или IGF-I) или техните рецептори (епидермален растежен фактор или EGF). Прякото действие на GH е от типа, определян като антиинсулинов, което улеснява липолизата на нивото на мастната тъкан. Чрез въздействието си върху синтезата и секрецията на IGF-I (соматомедин С) GH стимулира растежа на хрущялите и костите (структурен растеж), белтъчния синтез и клетъчната пролиферация в много от периферните органи, включително мускулите и кожата. Чрез биологичното си действие при възрастните GH участва в поддържането на белтъчния анаболизъм и играе първостепенна роля в тъканната регенерация след травма.
С възрастта при хората и животните секрецията на GH се понижава, което способства за постепенна промяна на метаболизма към катаболизъм, което инициира или участва в остаряването на организма. С напредване на възрастта се наблюдават някои промени като загуба на мускулна маса, натрупване на мастна тъкан, костна деминерализация, намаляване на капацитета за тъканна регенерация след наранявания, които са свързани с понижаването на секрецията на GH.
GH е физиологичен анаболитен агент, абсолютно необходим за правилния растеж на децата и за контрола на белтъчния метаболизъм при възрастните.
Секрецията на растежния хормон (GH) се регулира от два пептида, произвеждани от хипоталамуса: GH-отделящ хормон (GHRH), който стимулира отделянето на GH, и соматостатин, който има потискащо действие, известно е, че секрецията на GH може да се стимулира още от синтетични олигопептиди, означавани като GH-отделящи пептиди (GHRP) като хексарелин и негови разнообразни аналози (Chigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Тези съединения действат по механизъм, който е различен от този на GHRH (С. Y. Bowers, в “Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues”, Eds. B. Bercu and R. F. Walker, pg. 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996), чрез взаимодействие със специфични рецептори, локализирани в хипоталамуса и в хипофизата ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, “Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans”, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Севиля, Испания, 1998). Наскоро бе установено, че GHRP рецепторите присъстват не само в хипоталамо-хипофизната система, но дори и в различни човешки тъкани, които не са пряко свързани с отделянето на GH (G. Muccioli et al., виж по-горе (а)).
GHRPnTe и техните антагонисти са описани, например, в следните публикации: С. Y. Bowers, по-горе, R. Deghenghi et al., “Growth Hormone Releasing Peptides”, пак там, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., “Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone”, J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311-313,1996; R. Deghenghi, “The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues”, Acta Pediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., “Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes”, Life Sci., 50, pg. 11491155,1992; и T. C. Somers et al., “Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 1996/015148 (23 май 1996).
Човешкият GH се произвежда чрез генно инженерство от около десет години. Едва от скоро повечето приложения на GH се свързват със забавянето на растежа при деца, а сега се изследват приложенията на GH при възрастни.
66216 Bl
Фармакологичните приложения на GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се класифицират в следните три основни категории.
(b) Растеж при децата
Установено е, че третирането с рекомбинантен човешки растежен хормон стимулира растежа при деца с хипофизен нанизъм, бъбречна недостатъчност, синдром на Търнър и нисък ръст. Сега рекомбинантният човешки GH се продава в Европа и Съединените щати за лечение на изоставане в растежа поради GH недостатъчност и за детска бъбречна недостатъчност. Другите приложения се изпитват клинично в момента.
(c) Продължително лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
Понижаването на секрецията на GH предизвиква промени в структурата на тялото по време на остаряването. Предварителните изследвания на едногодишно лечение с рекомбинантен човешки GH показват увеличаване на мускулната маса и удебеляване на кожата, понижаване на мастните натрупвания и леко повишаване на плътността на костите при група възрастни пациенти. По отношение на остеопорозата, последните изследвания предполагат, че рекомбинантният човешки GH не понижава костната минерализация, но се предполага, че може да предотврати костната деминерализация при жени в постменструален период. Напоследък и други изследвания са на път да потвърдят тази теория.
(d) Краткотрайно лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
При предклинични и клинични изследвания е установено, че растежният хормон стимулира белтъчния анаболизъм и заздравяването на рани от изгаряне, СПИН и рак, а също и заздравяването на рани и на счупени кости.
GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се прилагат и във ветеринарната медицина. GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон стимулират растежа при прасета по време на техния период на надебеляване чрез натрупване на мускулна тъкан вместо мастна и увеличаване на продукцията на мляко при кравите, без никакви нежелани странични ефекти, които биха могли да застрашат здравето на животните и без остатъци в произведеното месо и мляко. Говеждият соматотропин (BST) вече се продава в САЩ.
Напоследък повечето клинични изследвания се провеждат с рекомбинантен GH. GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон са второ поколение продукти, които в близко бъдеще ще заместят GH в почти всички случаи. Съответно, приложението на GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон, има множество предимства пред приложението само на GH.
Задача на настоящото изобретение е да се създадат съединения, които при приемането им от бозайници действат като средствата, засилващи секрецията на растежен хормон.
Техническа същност на изобретението
Задачата на изобретението се решава като се създават нови съединения, които действат като средства, засилващи секрецията на хормон на растежа, а също и до метод за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници чрез приемането на едно или повече съединения съгласно изобретението. Също така изобретението се отнася до използване на съединения съгласно изобретението в терапевтично ефективно количество за производство на медикаменти за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания, за приемане от бозайници.
В описанието се използват следните съкращения: D е десен енантиомер, GH е растежен хормон, Вос е третична бутилоксикарбонилна група, Z е бензилоксикарбонилна група, N-Me е N-метилова група, Pip е 4-аминопиперидин-4карбоксилат, Inip изонипекотилна група, например, пиперидин-4-карбоксилат, Aib е алфааминоизобутирилова група, Nal е бетанафтилаланин, Мгр е 2-метил-Тгр и Ala, Lys, Phe, Тгр, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val, Gin са, съответно, аминокиселините аланин, лизин, фенилаланин, триптофан, хистидин, треонин, цистеин, тирозин, левцин, глицин, серин, пролин, глутаминова киселина, аргинин, валии и глутамин. gTrp е група със следната формула
66216 Bl
и gMrp е група с формула
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация. Съединенията съгласно 20 изобретението са с обща формула I:
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация, като единият от R1 и R3 представлява водороден атом, а другият представлява група с обща формула II:
R2 представлява водороден атом, линейна или разклонена С-С6 алкилова група, арилова група, хетероциклична група, циклоалкилова група, (СН2)п-арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група, метилсулфонилова група, фенилсулфонилова група, C(O)R8 група или група от една от следните формули от III до VIII:
R11 0
HSC сн3
(IV) (VI) H’N Jv
НзС СН3 (УШ)
66216 Bl
R4 е водороден атом или линейна или разклонена Cj-C4 алкилова група, R5 е водороден атом, линейна или разклонена С3-С4 алкилова група, (СН2)п-арилова група, (СН2)п-хетероциклична група, (СН2)п-циклоалкилова група или амино група, R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена Cj-C4 алкилова група, R8 представлява линейна или разклонена С]-С6 алкилова група, R9, R'°, R, R12, R13, R14, R'5 и R16, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена С]-С4 алкилова група, m е 0, 1 или 2, а η е 1 или 2.
В предпочитан вариант на изобретението са включени съединения, където R2 представлява водороден атом, R3 е група от формула I и m е 0. Особено предпочитани са съединения, където линейната или разклонена Cj-C4 алкилова група представлява метилова група, линейната или разклонена С3-С6 алкилова група представлява метилова група, етилова или i-бутилова група, ариловата група представлява фенилова или нафтилова група, циклоалкиловата група представлява циклохексилова група и хетероцикличната група представлява 4-пиперидинова или 3пиролова група.
Специално предпочитаните съединения съгласно изобретението включват следните:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
Η
Η
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници. Освен това, съединенията съгласно изобретението са полезни при лечението на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст.
По желание би могло да се използват и фармацевтично приемливите соли на тези съединения. Тези соли включват киселинни соли на органични и неорганични киселини като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартарат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат или памоат.
Фармацевтични композиции съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст. Такива фармацевтични композиции могат да включват съединение съгласно изобретението или съответна негова фармацевтично приемлива сол, както и добавен по желание носител, ексципиент, помощно вещество, разредител, основа или бавно разтворима обвивка. Примери за такива носители, ексципиенти, помощни вещества и разредители могат да бъдат открити в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
66216 Bl
Фармацевтичните композиции съгласно изобретението могат да включват допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон. Примери за подходящи средства, засилващи секрецията на растежен хормон, са Ghrelin (cf. М. Kojlma et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-oKTaHOHn)-PheLeu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-ArgLys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-GlnPro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-6eTa-Nal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-6eTa-Nal-Ala-Trp-D-PheLys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH,
Всяко от съединенията съгласно изобретението може да бъде формулирано от специалист в областта с цел производство на медикаменти, подходящи за парентерално, букално, ректално, вагинално, трансдермално, пулмонално или перорално приемане.
Типът на формулиране на медикамента, съдържащ съединението, може да се подбере според желаната степен на отделяне в организма. Например, ако съединенията ще се усвояват бързо, се предпочитат назалния и интравенозния път на приемане.
Медикаментите могат да се приемат от бозайници, включително и хора, в терапевтично ефективни дози, които могат лесно да бъдат определени от специалист. Дозите могат да варират според вида, възрастта, пола и теглото на пациента, а също и от начина на приемане. Точното ниво може лесно да се определи емпирично.
Примерно изпълнение на изобретението
Следните примери илюстрират ефективността на повечето от предпочитаните съединения, използвани при лечението съгласно изобретението.
Пример 1. H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Тотален синтез (процентите представляват добива, получен при синтеза, описан по-долу):
66216 Bl
Z-D-Trp-OH
1) IBCF, NMM, DME, 0°C.
2) NH<OH
Z-D-Trp-NH2
85%
1) H2, Pd/C, DMF, H2O, HC1
2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
Boc-D-Trp-D-Trp- NH2
60% t-Boc2O, DMAP кат., безводен CH4CN
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2
1) BTIB, пиридин, DMF/ H2O
2) 2,4,5-трихлорофенилформиат, DIEA, DMF
Boc-D4NlBoc)Trp-D-(N'Boc)Tip-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) пречистване чрез препаративна HPLC
H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO
66216 Bl
Z-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-OH (8.9 g; 26 mmol; 1 eq.) ce разтваря в DME (25 ml) и се оставя да се охлади на ледена водна баня до 0°С. Последователно се добавят NMM (3.5 ml; 1.2 eq.), IBCF (4.1 ml;
1.2 eq.) и 28 % разтвор на амоняк (8.9 ml; 5 eq.). Сместа се разрежда с вода (100 ml) и продуктът Z-D-Trp-NH2 се утаява. Последният се филтрира и се изсушава във вакуум до получаването на 8.58 g твърдо бяло вещество.
Добив = 98 %
C19H19N3O3,337g.mol‘1.
Rf = 0.46 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6): делта 2.9 (dd, 1H, H^, J,,,,,, = 14.5 Hz; .I,.,.,, = 9.8 Hz); 3.1 (dd, 1H, Η,, J,,- 14.5 Hz;
=4.3 Hz); 4.2 (хексагонална структура, 1H, Ηωφβ); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, 1H, H2); 7.65 (d, 1H, J - 7.7 Hz); 10.8 (s, 1H, N’H).
Мас-спектрометрия (Електроспрей), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) ce разтваря в DMF (100 ml). Последователно ce добавят HC1 36 % (845 microl; 1.1 eq.), вода (2 ml) и паладий върху активен въглен (95 mg; 0.1 eq.). Разтворът се продухва с водород в продължение на 24 h. След приключване на реакцията паладият се филтрира през целит. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на НС1 и H-D-Trp-NH2 като безцветна маслообразна течност.
В 10 ml DMF се добавят последователно НС1, H-D-Trp-NH2 (8.9 mmol; 1 eq.), Boc-D-TrpОН (2.98 g; 9.8 mmol; 1.1 eq.), NMM (2.26 ml;
2.1 eq.) и BOP (4.33 g; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда c етилацетат (100 ml) и се промива c наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на 4.35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 85 %
C27H31N504,489g.mol·*.
Rf = 0.48 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (85/10/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.28 (s, 9H, Boc); 2.75-3.36 (m, 4Н, 2 (СН^; 4.14 (π, 1Н, СН^); 4.52 (m, 1Н, СНшфа); 6.83-7.84 (m, 14Н, 2 индоли (1 OH), NH2, NH (уретан) и NH (амид)); 10.82 (d, 1Н, J = 2Hz, N’H); 10.85 (d, lH,J = 2Hz, N’H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-(N‘Boc)Trp-D-(N’Boc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6.13 mmol; 1 eq.) се разтваря в ацетонитрил (25 ml). Към този разтвор последователно се добавят ди-tertбутилдикарбонат (3.4 g; 2.5 eq.) и 4диметиламинопиридин (150 mg; 0.2 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.53 g Boc-D-(N'Boc)TrpD-(N’Boc)Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 60 %
C37H47N5O8,689 g.mol1.
Rf = 0.23 {етилацетат/хексан (5/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.25 (s, 9H, Boc); 1.58 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.4 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.2 (m, 1H, СН,фа.);
4.6 (m, 1H, ΟΗωφιι); 7.06-8 (m, 14H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH и NH2 (амиди)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-(№Boc)Trp-D-g-(N'Boc)Trp-H
Вос-0-(№Вос)Тгр-0^-(Н’Вос)Тгр-№12(3 g; 4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от DMF/ вода (18 ml/7 ml). След това се прибавят пиридин (772 microl; 2.2 eq.) и бис(трифлуороацетокси)йодобензен (2.1 g; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М)
66216 Bl и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Вос-0-(№Вос)Тгр-0^-(№Вос)ТгрН се използва веднага за следващата реакция на формилиране.
Rf = 0.14 {етилацетат/хексан (7/3)}.
C36H47N5O7,661 g.mol'1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.29 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 18H, Boc); 2.13 (s, 2H, NH2 (амин)); 3.1-2.8 (m, 4H, 2 (CH^); 4.2 (m, 1H, СНшф,); 4.85 (m, 1H, СНшфа); 6.9-8 (m, 12H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH (амид)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-(N’Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-CHO Boc-D-(N’Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H (4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (815 microl; 1.1 eq.) и 2,4,5-трихлорофенилформиат (1.08 g; 1.1 eq.). След 30 min сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.07 g Boc-D-fN'BocyTrp-Dg-(N'Boc)Trp-CHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C37H47N5O8,689 g-mol1.
Rf = 0.27 {етилацетат/хексан (5/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.28 (s, 9H, Boc); 1.6 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.1 (m, 4H, 2 (СН2)6ета); 4.25 (m, 1H, (СН)алфаА&в); 5.39 (m, 0,4H, (СН)алфа’в); 5.72 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95-8.55 (m, 14H, 2 индоли (10H), NH (уретан), 2NH (амиди), CHO (формилова група)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [Μ+Η]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-CHO (1.98 g; 2.9 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (16 ml), анизол (2 ml) и тиоанизол (2 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2.9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2.4 ml;
4.2 eq.) и BOP (1.53 g; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 1.16 g Boc-_Aib-D-Trp-D-gTrpСНО като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C3IH38N6O5, 574 g.mol-1.
Rf = 0.26 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1,21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boc); 2.98-3.12 (m, 4H, 2 (CH^); 4.47 (m, 1H, (СН)алфаА&в);
5.2 (m, 0.4H, (СН)алфа’в); 5.7 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 индоли (10H), 3 NH (амиди), 1 NH (уретан), CHO (формилова група)); 10.89 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1.7 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
Добив = 52 %.
CAW 474 g.mol·1.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) + Ή/Ή корелация: делта 1.21 (s, ЗН, CH3(Aib)); 1.43 (s, ЗН, CH3(Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH^); 3.1 (m, 2H, 2 (CH^); 4.62 (m, 1H, (СН)алфаА&в); 5.32
66216 Bl (q, 0.4H, (СН)алфа’в); 5.71 (q, 0,6H, (СН)алфа’А); 7.3 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.06-7.2 (4d, 2H, H2A и H2B (2 индоли)); 7.3 (m, 2H, H4 или 1^ (2 индоли)); 7.6-7.8 (4d, 2H, H4A и H4B или H7A и Нта); 7.97 (s, 3H, NH2(Aib)) и CHO (формилова група)); 8.2 (d, 0.4H, NH1B (диамино група)); 8.3 (m, 1H, NH^); 8.5 (d, 0.6H, NH1A (диамино група)); 8.69 (d, 0.6H, NH2A (диамино група)); 8.96 (d, 0.4H, NH2B (диамино група)); 10.8 (s, 0.6H, ΝΉ1Α (индол)); 10.82 (s, 0.4H, N’H)B (индол)); 10.86 (s, 0.6Н, ΝΉ2Α (индол)); 10.91 (s, 0.4H, ΝΉ2Β (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 475 [М+Н]+, 949 [2M+Na]+.
По аналогичен начин се извършва синтезът на следните съединения:
Пример 2. H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C2gH34N6O3, 502 g.mol'1.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) + Ή/Ή корелация: делта 1.19 (s, 2H, (CH3)1A(Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1.41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib));
1.44 (s, 2H, (0¾ (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (индоли)); 2.93 (m, 2H, (ΟΗ2)^); 3.02 (m, 2H, 2 (CH^); 4.65 (m, 0,6H, (СН)алфаА); 4.71 (m, 0,4H, (СН)алфав); 5.2 (m, 0.4H, (СН)алфа’в);
5.6 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.19 (m, 2H, H4 или H7(2 индоли));
7.6 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.9 (s, 1H, CHO (формилова група)); 7.95 (s, 2H, NH2(Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NH1B (диамино)); 8.3 (m, 1H, NHa&b); 8.35 (m, 0.6H, NH]A (диамино)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (диамино)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.69 (s, 0.6H, №Н1А (индол)); 10.71 (s, 0.4H, ΝΉ1Β (индол)); 10.80 (s, 0.6H, N'H,A (индол)); 10.92 (s, 0.4H, N’H2B (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
503.1 [M+H]+.
Пример 3. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1.5 mmol; 2.6 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (156 mg; 0.75 mmol;
1.3 eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrpСНО (0.58 mmol; 1 eq.) и триетиламин (267 microl; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и затоплянето се прекратява след 24 h. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 180 mg (53 %) Boc-N-MeAib-D-Trp-D-gTrp-CHO като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-0-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0.3 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO (39 mg; 15 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C27H32N6O3,488g.mol·'.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.19 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2 (CH^); 4.66 (m, 1H, (CH)^); 5.32 и 5.7 (m, 1H, (CH)^.); 6.97.8 (m, 10H, 2 индоли); 8 (m, 1H, CHO (формилова група)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (амиди) и NH (амин)); 10.87 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли))
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.29 [M+H]+.
Пример 4. H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H (0.72 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Νдиизопропилетиламин (259 ml; 2.1 eq.) и оцетен анхидрид (749 ml; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан до получаването на 370 mg Boc-D-(N’Boc)Trp-Dg-(N'Boc)Trp-C(O)CH3 като твърдо бяло вещество.
66216 Bl
Вос-О-(№Вос)Тгр-О^(№Вос)ТгрC(O)CH3 (350 mg; 0.5 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 mmol;
eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0.59 mmol; 1.2 eq.), NMM (230 microl; 4.2 eq.) и BOP (265 mg; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0.42 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, НAib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (80 mg; 23 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol1.
>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.8 (s, 3H, C(O)CH3); 3.06 (m, 4H, 2 (СЩ)^); 4.6 (m, 1H, (CH)^); 5.6 (m, 1H, (CH)^.); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (амиди)); 10.83 (s, 2H, 2 N'H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.32 [M+H]+.
Пример 5. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpC(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1.09 g; 5.04 mmol; 4 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (520 mg; 2.52 mmol;
eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (940 mg; 1.26 mmol; 1 eq.) и триетиламин (580 ml; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и затоплянето се прекратява след 24 h. Сместа се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 530 mg (70 %) ВосN-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0.88 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (220 mg; 30 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C26H34N6O3,502g.mol->.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.78 (s, 3H, C(O)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (CH^); 4.7 (m, 1H, (CH)^); 5.55 (m, 1H, (СН)алфа·)’ 6.9-7.9 (m’ 10H> 2 индоли); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (амин) и 3 NH (амиди)); 10.8 (s, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.19 [M+H]+.
Пример 6. Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0.31 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.), NMM (145 microl; 4.2 eq.) и BOP (167 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml,
66216 Bl
IM) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.31 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, deltapak, CIS, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C28H33N7O3, 515 g.mol1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2.3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН^и 2 CH2 (Pip)); 4.68 (m, 1H, (CH)^); 5.3 и 5.73 (2m, 1H, (CH)^,); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.98 (2s, 1H, CHO (формилова група)); 8.2-9.2 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 516.37 [M+H]+, 538.27 [M+Na]+.
Пример 7. Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg; 0.29 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.), NMM (135 microl; 4.2 eq.) и BOP (155 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.29 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (135 mg; 47 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C29H35N7O3,529g.mol-’.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.79 (m, 2H, CH, (Pip)); 1.81 (s, 3H, C(O)CH3); 2.3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СН^и 2 CH2 (Pip)); 4.7 (m, 1H, (СН)алфа); 5.6 (m, 1H, (CH)^,); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.85 (m, 2H, 2 N'H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 530.39 [M+H]+, 552.41 [M+Na]+.
Пример 8. Изонипекотил-D-Trp-D-gTrpCHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg; 4.1 mmol; 1 eq.), Fmoc-изонипекотичен-ОН (144 mg;
4.1 mmol; 1.2 eq.), NMM (158 microl; 4.2 eq.) и BOP (181 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHHneKomn-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 min. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrpСНО се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrpСНО (81 mg; 28 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C28H32N6O3,500 g.mol1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2.4 (m, 1H, CH (Pip)); 2.7-
3.3 (m, 8H, 2 (СН^и 2 CH2 (Pip)); 4.6 (m, 1H, (CH)^a); 5.3 и 5.73 (2m, 1H, (CH)^,); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, 1H, CHO (формилова група)); 8-8.8 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
66216 Bl
501.36 [M+H]+.
Пример 9. Изонипекотил-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg; 0.33 mmol; 1 eq.), Fmoc-изонипекотичен-ОН (141 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.), NMM (155 microl; 4.2 eq.) и BOP (178 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmocизонипекотил-О-Тгр-О^Тгр-С(О)СН3 като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTHn-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (0.33 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 min. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (65 mg; 13 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C29H34N6O3,514g.mol’’.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1.79 (s, 3H, C(O)CH3); 2.7-
3.3 (m, 8H, 2 (CH^h 2 CH2 (Pip)); 4.54 (m, 1H, (CH)^a); 5.59 (m, 1H, (CH)^.); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 8-8.6 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.82 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
515.44 [M+H]+.
Примери 10-62
Следващите съединения се получават по подобен начин.
Пример 10. H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Пример 11. H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Пример 12.H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO Пример 13. H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO Пример 14. N-Me-D-Trp-gTrp-CHO Пример 15.К-метилсулфонил-Е)-Тгр^ТгрСНО
Пример 16. Ь1-фенилсулфонил-О-ТгрgTrp-CHO
Пример 17.1Ч-(3-метилбутаноил)-О-ТгрgTrp-CO-CH3
Пример 18. Ь1-(3-метилбутаноил)-О-ТгрgTrp-CHO
Пример 19. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 20. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2СЩСН^С^
Пример 21. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2фенил
Пример 22. Aib-D-Trp-gTrp-COпиперидин-4-ил
Пример 23. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2пирол-3-ил
Пример 24. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2циклохексил
Пример 25. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COС^-СН,
Пример 26. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН^СЩСН^Нз
Пример 27. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН2-фенил
Пример 28. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН2-пирол-3-ил
Пример 29. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН2-СН2-циклохексил
Пример 30. Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 31. К-(3-амино-3метилбутаношЦ-О-Тгр^Тгр-СО-СЦ
Пример 32. N-aneTHn-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 33. N-aneTwi-D-Trp-gTrp-CO-CHj
Пример 34. N^opMwi-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 35. И-формил-О-Тгр^Тгр-СО-СЦ
Пример 36. М-(1,1-диметил-2-амино-2KeToeTHn)-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 37. К-(2-амино-2-метилпропил)D-Trp-gTrp-CHO
Пример 38. М-(2-амино-2-метилпропил)D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 39. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpизонипекотил
Пример 40. N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-DgTrp-QO)^
Пример 41. H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrpС(О)СН3
Пример 42. H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nalформил
C30H32N4O3,496 g/mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.14 и 1.4 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.17-3.55 (m, 4H, 2 (CH^); 4.82 (m, 1Н, СНалфа); 5.5 и 5.82 (2m, 1Н, СНалфа); 7.36-7.64 (m, 8H); 7.83-8 (m, 7H);
66216 Bl
8.25-9.45 (m, 5H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.28 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 43.
C30H32N4O3? 496 g-m01’'·
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.18 и 1.36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.84-3.3 (m, 4H, 2 (CH^); 4.7 (m, 1H, СНалфа); 5.45 и 5.73 (2m, 1H, СНалфа); 7.47-7.51 (m, 6H); 7.76-8.06 (m, 11H); 8.36-9.11 (m, 3H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
АналитичнаHPLC (Deltapak 5 micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време - 20.26 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 44. H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-gTrpформил адДОз.485 g-mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.15 и 1.42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.11-3.3 и 3.54-3.7 (m, 4Н, 2 (CH2)gJ; 4.81 (m, 1Н, СН^); 5.4 и 5.74 (2m, 1Н, СН^,); 7.06-7.2 (m, ЗН); 7.347.65 (m, 6Н); 7.91-8.1 (m, 4Н); 8.2-8.4 (m, 1Н); 8.55-9.5 (m, ЗН); 10.95 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.33 min, 92 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 45. H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-gTrpформил
C28H31N5O3,485 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.19 и 1.45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.93-3.3 (m, 4H, 2 TOgJ; 4.71 (m, 1H, CH^); 5.35 и 5.7 (2m, 1H, CH^,); 7.05-7.1 (m, 2H); 7.2-7.34 (m, 1H);
7.47- 7.53 (m, 4H); 7.64 (m, 1H); 7.78-8 (m, 8H);
8.48- 9.37 (m, 2H); 10.88-11.04 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18
100 A, 1 ml/min, 214 run, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.30 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 46. H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-l-Nalформил
C28H3]N5O3,485 g.mol·1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.23 и 1.41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.92-3.15 (m, 2H, (CH^gJ; 3.4-3.6 (m, 2H, (CH2)gJ; 4.63 (m, 1H, CHJ; 5.44 и 5.79 (2m, 1H, СНмф,); 6.99-7.15 (m, 3H); 7.33 (m, 1H); 7.45-8.1 (m, 11H); 8.349.37 (m, 3H); 10.83 (m, 1H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 60 % ACN за 15 min, след това от 60 до 100 % ACN за 3 min), време = 10.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 47. H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nalформил
C28H31N5O3,485 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 и 1.43 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.85-3.3 (m, 4H, 2 (CH2)gJ; 4.64 (m, 1H, CH^); 5.37 и 5.72 (2m, 1H, CH^,); 6.97-7.13 (m, 3H); 7.32 (m, 1H); 7.447.54 (m, 3H); 7.66 (d, 1H); 7.78 (m, 1H); 7.868.02 (m, 7H); 8.33-9.4 (m, 2H); 10.82 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 25 min), време = 9.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 48. H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)gDht-формил C26H32N6O3’ 476 g·1»01'1·
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.12 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.32 (s, ЗН, CH3(Aib)); 1.73 (m, 1H, CH2); 2.01 (m, 1H, CH2); 2.9 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.13 (m, 2H); 3.54 (m, 1H); 4.47 <m’ 1H’ CHJ; 5.10 и 5.52 (2m, 1H, CH^,); 6.71-8.83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.7 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
66216 Bl
477.46 [M+H]+499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 9.40 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 49. H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)gTrp-формил
C26H32N6O3,476 g.mol1.
RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.58 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.85 (m, 1H, CH,); 2.2 (m, 1H, CH2); 3.1 (d, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.7 (m, 1H);4.5 (m, 1H,CH^); 5.33 и5.71 (2m, 1H, CH^,); 6.88-8.91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.92 и 10.97 (2s, 1Н, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+I]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: Η,Ο/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 50. N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/ S)-gDht-aueTnn
C28H36N6O3,504 g.mol-1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.63 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.72 (m, ЗН, ацетилова група); 2.4 (m, 2H, CH2); 2.5 (m, 3H, NCH,); 3.2-3.5 (m, 4H); 3.85 (m, 1H);
4.85 (m, 1H, CH^); 5.76 (m, 1H, CH^,); 7.04-
8.86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 11.02 (2s, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.31 [M+H]+ 527.70 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 51. N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht(D)-gTrp-aiieran C28H36N6°3’ 504g.mol-‘.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.58 (s, 6H, 2 CH, (Aib)); 1.81 (m, ЗН, ацетилова група); 1.98 (m, IH, CH2); 2.24 (m, 1H, CH2); 2.54 (m, 3H, NCH,); 3.08 (d, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.52 (m, 1H, CH.*,); 5.61 (m, 1H, СНмфа,); 6.9-8.92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини));
10.88 (s, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.43 [M+H]+ 527.52 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro Cl 8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 11 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 52. N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)gTrp-формил
CaH^,Or502g.mol'.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.39 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.29 (m, 3H, NCH,); 2.99-3.33 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.68 (m, 1H, CH^a); 5.69 (m, 1H, CH,,,); 6.977.72 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, 1H, формил); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.85 (m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
503.45 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 6.63 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 53. N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)gTrp-ацетил
C29H36N6O3, 516 g.mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.4 (s, ЗН, CH, (Aib)); 1.8 (s, ЗН, ацетил); 2.28 (d, 3H, NCH3); 2.96-3.22 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.7 (m, 1H, СН,фа); 5.60 (m, 1H, СНшфа.); 6.98-7.75 (m, 10H, 2 индоли); 8.29.47 (тГзН, 3 NH (амиди)), 10.84 (m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 517.34 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.07 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 54. H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
0^^0,,472^01-1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.11 и 1.5 (2m, 4Н, 2СН2 (Асс3)); 2.91-3.12 (m, 4Н, 2 (CH2)6J; 4.6 (т, 1Н, СН^); 5.3 и 5.7 (2т, 1Н, ΟΗωφ,); 6.97-7.17(т, 6Н,индоли); 7.32(т,2Н, индоли); 7.62-7.72 (т, 2Н, индоли); 7.97 (2s,
66216 Bl
Ш, формил); 8.27-8.92 (m, 5Н, 3 NH (амиди) и NH2 (амин)); 10.80-10.90 (4s, 2Н, 2ΝΉ).
Мас-спекгрометрия (Electrospray), m/z 473.22 [М+Н]+; 495.15 [M+Na]+945.47 [2М+Н]+; 967.32 [2M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 micro С18 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 14.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 55. H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
C26H2m>472g.mol·'.
>Н RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.51 и 2.31 (m, 8Н, 4СН2 (Асс5)); 2.97-3.18 (т, 4Н, 2 (СН^); 4.64 (т, 1Н, СН^); 5.31 и 5.69 (2т, 1Н, СНмфа.); 6.96-7.34 (т, 8Н, индоли); 7.62-7.74 (т, 2Н, индоли); 7.96 (т, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.48-8.96 (т, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.8010.90 (4s, 2Н, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.31 [М+Н]+; 523.42 [M+Na]+; 101.37 [2М+Н]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 micro С18 100 А, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 56. H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
C26H28N6O3,472 g-mol'1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.291.57 (m, 8H, 4 CH2 (Acc6)); 1.89 и 2.04 (2m, 2H, CH2 (Acc6)); 2.95-3.17 (m, 4H, 2 (CH^); 4.61 (m, 1H, СНшфа); 5.3 и 5.68 (2m, 1H, CH^,); 6.957.21 (m, 6H, индоли); 7.32 (m, 2H, индоли); 7.6 (m, 2H, индоли); 7.74 (m, 2H, индоли); 7.96 (m, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.18-8.67 (m, 5H, 3 NH (амиди)); 10.77-10.89 (4s, 2H, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.11 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.9 min, 97 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 57. H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
C26H28N6O3,530g.mol·'.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 0 (m, 1Н, Dpg); 0.40 (m, ЗН, Dpg); 0.70 (m, 4H, Dpg);
1.01-1.51 (m, 5H, Dpg); 1.76 (m, 1H, Dpg); 2.822.95 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.59 (m, 1H, CH^a);
5.3 и 5.54 (2m, 1H, СНшфа.); 6.81-7.09 (m, 6H, индоли); 7.19 (m, 2H, индоли); 7.48 (m, 1H, индоли); 7.6-7.68 (m, 5H, 1H (индоли), формил и NH2 (амин)); 7.83-8.82 (m, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.69 и 10.76 (2m, 2Н, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 531.24 [M+I]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 58. H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpC/OINHCHjCHj
C26H25N7O3, 517 g.mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 0.94 (t, 3H, NHCH2CH3); 1.01 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (si, 2H, NH,); 2.95-3.15 (m, 6H, 2 (CH^) и NHCH2CH3); 4.43 (m, 1H, CH .); 5.39 (m, 1H, CH .,); 6.02 (m, 1H); 6.22 (mJH); 6.9-7.56 (m, 10H,*индоли); 8 (m, 1H); 8.31 (m, 1H); 10.77 и 10.79 (2s, 2H, 2N’H).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 518.4 [M+H]+; 540.3 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.12 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 59. N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpC(O)NHCH2CH3
Пример 60. H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrpформил
Пример 61. H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrpформил
Пример 62. H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-MegTrp-ацетил
Пример 63. Оценяване на действието на средства, засилващи секрецията на растежен хормон, при малки плъхове
Опитни животни
Използват се 10-дневни мъжки плъхове Sprague Dawley, с телесно тегло около 25 g.
Плъхчетата се взимат петия ден след раждането и се отглеждат при контролирани условия (22±2°С, 65 % влажност и изкуствена светлина от 06.00 до 20.00 h). За хранилките е
66216 Bl позволена стандартна суха диета и вода в неограничено количество.
Опитна процедура h преди опитите плъхчетата се отделят от хранилките и се разпределят по случаен принцип в групи от по осем плъха.
Плъхчетата се инжектират подкожно със 100 microl разтворител (DMSO, крайно разреждане 1:300 във физиологичен разтвор), хексарелин (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-PheLys-NH2 се използва като сравнително съединение) или нови съединения (300 (microg/kg), като след 15 min се умъртвяват чрез декапитиране.
Кръвта от трупа се събира и се центрофугира веднага. Плазмените проби се съхраняват 15 при -20°С до момента на изследване на плазмените концентрации на GH.
Концентрациите на растежен хормон в плазмата се измерват с RIA като се използват материали от National Institute of Diabetes, 5 Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) на National Institute of Health (САЩ).
Стойностите се изразяват според GH-RP2 стандарта на NIDDK за плъхове (капацитет 21 U/mg) в ng/ml плазма.
Минималната стойност на GH, която може да се установи при плъхове, е около 1.0 ng/ml, като стойността може да варира между различните проби около 6 %.
Получените резултати от няколко серии тестове, при които е определено действието при плъхове in vivo, са показани в таблици от 1 до 10.
66216 Bl
Таблица 1
Пример Съединение GH ng/ml
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8±39.4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58±6.3
РАЗТВОРИТЕЛ 15.0±8.0
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202±32.7
Таблица 2
Пример Съединение GH ng/ml
3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6±12.6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104.7±13.5
5 N-Me-Aib4>Trp-D-gTrp-C(O)CH3 175.5±37.2
РАЗТВОРИТЕЛ 20.7±0.9
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5±27.2
Таблица 3
Пример Съединение GH ng/ml
6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109.7±10.1
7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 53.1±6.6
8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO 94.2±8.6
9 Изонипекотил4>Тгр4>^Тгр-С(О)СНЗ 61.2±10.8
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79.8±22.4
22 А1Ь-О-Тгр-йТгр-СО-пиперидин-4-ил 153.6±30.6
РАЗТВОРИТЕЛ 22.3±5
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.7±8.4
Таблица 4
Пример Съединение GH ng/ml
39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил 97.H21.0
40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188.2±28.5
41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75.4±15.0
РАЗТВОРИТЕЛ 10.55±2.65
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5±12.9
Таблица 5
Пример Съединение GH ng/ml
42 H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nal^oPMHfl 25.05±06.00
66216 Bl
43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-$oPMWn 37.33*19.74
44 Н-Aib-(D> 1 -Nal-(D)-gTrp-(|)opMKn 15.04±03.30
45 H-Aib-(D)-2-Nal«(D)-gTrp-4>opMiui 13.91±03.87
46 Н- Aib-(D)-Trp-g-(D)-1 -Nal-формил 8.26±01.09
47 H-Aib-(D)-Tm-g-(D)-2-Nal-(j)opMHn 9.04±04.03
РАЗТВОРИТЕЛ 6.49±01.18
ХЕКСАРЕЛИН 276.0H23.5
Таблица 6
Пример Съединение GH ng/ml
48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S>gDht^pMWi 17.49±2.40
49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-(|)opMHn 24.35±4.85
50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-aueTHn 11.17*1.35
51 H(Me)-Aib-(D>3(R/S)-Dht-(D)-gT^-aueTwi 19.38±4.16
РАЗТВОРИТЕЛ 14.65±0.92
ХЕКСАРЕЛИН 91.61±4.09
Таблица 7
Пример Съединение GH ng/ml
52 К(Ме)2-А1Ь-(О)-Тгр-(О)-8Тгр-формил 121.43*29
53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-aueTHfl 26.80±5.64
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89*1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Таблица 8
Пример Съединение GH ng/ml
60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-(lx)pMJUi 21.02±3.43
61 Н-А1Ь-(О)-Тф-(К)-Ме-^Тгр-формил 152.28±43.76
62 Н-Ме-А1Ь-(О)-Тгр-(К)-Ме-яТгр-ацетил 171.78*1.77
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Таблица 9
Пример Съединение GH ng/ml
54 Н-АссЗ-(О)-Тгр-(О)-яТгр-формил 7.89±3.20
55 H-Acc5-(D)-Trp-<D)-gTrp^opMiui 11.46*1.18
56 H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp^opMHn 8.49±0.40
57 Н-Е>рВ-(О)-ТгрЧО)-яТгр-формил 18.38±2.88
РАЗТВОРИТЕЛ 17.32*1.70
ХЕКСАРЕЛИН 89.91*3.04
66216 Bl
Таблица 10
Пример Съединение GH ng/ml
58 H-Aib4D>Trp<D)-gTti>C(O)NHCH2CH3 376.48±43.24
59 N-Me-Aib4D>Trp4D>gTn>C(O)NHCH2CH3 179.53±24.65
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Също така за пример 1 (H-Aib-D-Trp-DgTrp-CHO) се измерва пероралното действие в зависимост от времето при кучета (1 mg/kg; перорално). Използват се добре обучени кучета (порода бийгъл) от който и да е пол, под 10 години, всеки с тегло 10-15 kg. Животните се хранят нормално със суха храна и вода в неограничено количество и се държат на 12-часов режим светло-тъмно, който започва в 7.00 h. Съединението се приема перорално, като животните са оставени без храна от 16.00 h на предишния ден. Кръвни проби се взимат 20 min преди приемането, при самото приемане и 15, 30, 60, 90, 120 и 180 min след приемането. Резултатите са дадени в Таблица 11.
Таблица 11
Пример ИМЕ HA КУЧЕТО
1 ДАКОТА ДЖОРМА РАЗ ДЕГАН ФОРЕСТ ЛИЙ МАРКЪС ТЕЙЛЪР Средна стойност SEM
t (min) Концентрация на GH (ng/ml)
-20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 2.32 2.07 0.38
0 0.35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79 1.03
15 2.11 8.91 3.58 6.38 6.11 4.8 5.32 1.02
30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 5.5 1.07
60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84
90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3.59 0.66
120 3.58 2.48 1.94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38
180 3.46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 0.36
AUC 328.53 658.38 510.64 888.91 944.26 721.34 675.35 94.47
SEM ж Стандартно отклонение AUC “ Област под кривата
Патентни претенции

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение съгласно формула I където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация; R1 е водороден атом; R3 е група съгласно формула II
    66216 Bl
    R11 0 нДн?
    αν)
    R4 представлява водороден атом или линейна или разклонена С]-С4 алкилова група, R5 представлява водороден атом, линейна или разклонена С (-С4 алкилова група, (СН2)п-арилова група, където ариловата група е фенилова или нафтилова група, (СН2)п-хетероциклична група, където хетероцикличната група е изонипекотилова група, (СН2)п-циклоалкилова група, където н
    н циклоалкиловата група е циклохексилова група, или амино група, R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом или линейна или разклонена Ct-C4 алкилова група, R11 и R12 представляващ независимо един от друг, водороден атом или линейна или разклонена Cj-C4 алкилова група, m е 0, а η е 1 или 2.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че линейната или разклонената Cj-С^алкилова група е метилова група.
  3. 3. Съединение, характеризиращо се с това, че е н·
    Н
  4. 4. Съединение съгласно формула
  5. 5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  6. 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че е в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че е в комбинация с допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници.
  9. 9. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон.
  10. 10. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на забавен растеж при деца.
  11. 11. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на пациент с метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон.
  12. 12. Използване съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че пациентът е възрастен пациент.
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания.
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1797 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Р. Курукафова
    Пор. № 67475
BG10110708A 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа BG66216B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110708A BG110708A (bg) 2010-12-30
BG66216B1 true BG66216B1 (bg) 2012-05-31

Family

ID=26906052

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110708A BG66216B1 (bg) 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110771A BG66217B1 (bg) 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10110771A BG66217B1 (bg) 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (bg)
EP (1) EP1289951B1 (bg)
JP (2) JP3522265B2 (bg)
KR (1) KR100825109B1 (bg)
CN (1) CN1232507C (bg)
AR (1) AR029941A1 (bg)
AT (3) ATE302181T1 (bg)
AU (2) AU2001266066B2 (bg)
BG (3) BG66130B1 (bg)
BR (1) BRPI0111591B8 (bg)
CA (1) CA2407659C (bg)
CY (2) CY1107710T1 (bg)
CZ (2) CZ305279B6 (bg)
DE (3) DE60112753T2 (bg)
DK (3) DK1524272T3 (bg)
ES (3) ES2292900T3 (bg)
FR (1) FR19C1044I2 (bg)
HK (1) HK1054224A1 (bg)
HU (1) HU229233B1 (bg)
IL (2) IL153067A0 (bg)
MX (1) MXPA02011899A (bg)
NL (1) NL300999I2 (bg)
NO (1) NO323873B1 (bg)
NZ (1) NZ522280A (bg)
PL (1) PL216676B1 (bg)
PT (2) PT1344773E (bg)
RU (1) RU2270198C2 (bg)
SK (1) SK287169B6 (bg)
TW (2) TW200831076A (bg)
WO (1) WO2001096300A1 (bg)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US8138218B2 (en) * 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
KR20200108494A (ko) 2012-10-24 2020-09-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
PL3939590T3 (pl) * 2015-09-21 2024-03-25 Lumos Pharma, Inc. Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU6606601A (en) 2001-12-24
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
PT1344773E (pt) 2007-11-27
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG110708A (bg) 2010-12-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
IL153067A0 (en) 2003-06-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NO323873B1 (no) 2007-07-16
PL363081A1 (en) 2004-11-15
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
AR029941A1 (es) 2003-07-23
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
TWI305529B (en) 2009-01-21
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BG110771A (bg) 2011-03-31
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
NO20025893L (no) 2003-02-10
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
TW200831076A (en) 2008-08-01
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
US7297681B2 (en) 2007-11-20
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CN1431998A (zh) 2003-07-23
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
NZ522280A (en) 2004-09-24
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (bg) 2019-09-08
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
DK1344773T3 (da) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66216B1 (bg) Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
US7250399B2 (en) Compounds having growth hormone releasing activity
EP1524272B1 (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
BRPI9611229B1 (pt) Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4&#39;-piperdin] -1&#39;-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition
MXPA98003351A (en) ot. POLYMORPHIC FORMS OF A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE