RU2270198C2 - Средства, усиливающие секрецию гормона роста - Google Patents

Средства, усиливающие секрецию гормона роста Download PDF

Info

Publication number
RU2270198C2
RU2270198C2 RU2002135312/04A RU2002135312A RU2270198C2 RU 2270198 C2 RU2270198 C2 RU 2270198C2 RU 2002135312/04 A RU2002135312/04 A RU 2002135312/04A RU 2002135312 A RU2002135312 A RU 2002135312A RU 2270198 C2 RU2270198 C2 RU 2270198C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trp
aib
gtrp
growth hormone
branched
Prior art date
Application number
RU2002135312/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002135312A (ru
Inventor
Жан МАРТИНЕ (FR)
Жан МАРТИНЕ
Жан-Алэн ФЕРЕНЦ (FR)
Жан-Алэн ФЕРЕНЦ
Венсан ГЕРЛАВЭ (FR)
Венсан ГЕРЛАВЭ
Original Assignee
Центарис АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центарис АГ filed Critical Центарис АГ
Publication of RU2002135312A publication Critical patent/RU2002135312A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2270198C2 publication Critical patent/RU2270198C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000001
где * означает, что атом углерода, который, когда он является хиральным атомом углерода, имеет R или S конфигурацию, один из R1 и R3 является атомом Н, а другой представляет собой группу формулы II
Figure 00000002
R2 означает Н, линейный или разветвленный C1-С6-алкил или одну из групп формул III-VI:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
R4 означает Н, линейный или разветвленный С1-С4-алкил;
R5 означает Н, линейный или разветвленный С1-С4-алкил, -NH-СН2-СН3;
R6 и R7 означают независимо друг от друга Н, линейный или разветвленный С1-С4-алкил;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 означают независимо друг от друга Н, линейный или разветвленный С1-С4-алкил; m имеет значение 0, 1 или 2. Соединения действуют в качестве средств, усиливающих секрецию гормона роста, что позволяет использовать их для повышения в плазме уровня гормона роста и для лечения дефицита секреции гормона роста, задержки роста у детей и нарушений обмена веществ, с недостатком секреции гормона роста. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям, которые полезны для введения млекопитающим с целью повышения в плазме уровня гормона роста.
Уровень техники
(а) Описание предшествующего уровня техники
Гормон роста (GH) или соматотропин, выделяемый гипофизом, входит в семейство гормонов, биологически активность которых является не только основой для роста в длину молодого организма, но также поддерживает целостность организма в зрелом возрасте. GH действует непосредственно или косвенно на периферийные органы, стимулируя синтез факторов роста (инсулин-подобного фактора роста-1 или IGF-I) или их рецепторов (эпидермальный фактор роста или EGF). Прямое действие GH является тем типом, которое относят к антиинсулиновому, что способствует расщеплению жира на уровне жировых тканей. Через его действие на IGF-1 (соматомедин С) синтез и секрецию GH стимулирует рост хрящей и костей (структурный рост), белковый синтез и клеточную пролиферацию в многочисленных периферийных органах, включая мышцы и кожу. Благодаря своей биологической активности GH участвует во взрослых организмах в поддержании состояния белкового анаболизма и играет первичную роль в регенерации ткани после травмы.
Уменьшение секреции GH с возрастом, демонстрируемое у людей и животных, способствует метаболическим изменениям в сторону катаболизма, который инициирует или участвует в старении организма. Потеря мышечной массы, накопление жировых тканей, деминерализация костей, потеря способности регенерации ткани после травм, которые наблюдаются в пожилом возрасте, коррелируются с уменьшением секреции GH.
Таким образом, GH является физиологическим анаболическим средством, абсолютно необходимым для роста детей и для управления белковым обменом взрослых.
Секреция гормона роста (GH) регулируется двумя гипоталамическими пептидами: GH-высвобождающим гормоном (GHRH), который оказывает стимулирующий эффект на высвобождение GH и соматостатином, который демонстрирует ингибирующее воздействие. В последние несколько лет было продемонстрировано, что секреция GH может также стимулироваться синтетическими олигопептидами, названными GH-высвобождающими пептидами (GHRP), такими как гексарелин и различные аналоги гексарелина (Ghigo et. al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Эти соединения действуют через механизм, который отличается от механизма действия GHRH (C.Y.Bowers, в "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Eds. B.Bercu и R.F.Walker, Pg.9-28, Springer-Verlag, New York 1996) и путем взаимодействия со специфическими рецепторами в гипофизе ((a) G.Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G.Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors в Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998). Недавно было продемонстровано, что GHRP рецепторы присутствуют не только в системе гиптоталамо-гипофиза, но даже в различных тканях человека, вообще не связанных с GH вывобождением (G.Muccioli et al., см. выше (а)).
GHRPs и их антагонисты описаны, например, в следующех публикациях: C.Y.Bowers, supra, R.Deghenghi, Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1996, pg.85-102; R.Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers Growth Hormone", J.Ped. End. Metab., 8, pg.311-313, 1996; R.Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, pg.85-87, 1997; К.Veeraraganavan et. al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary и Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, Pg.1149-1155, 1992; и Т.С.Somers et. al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15143 (May 23, 1996).
GH человека был получен с помощью генной инженерии приблизительно десять лет назад. До недавнего времени большинство применений GH было связано с задержкой роста у детей, теперь исследуют использование GH для взрослых. Фармакологическое применение GH, GHRPs и средств, усиливающих секрецию гормона роста, можно разделить на следующее три главных категории:
(b) Детский рост
Лечение с помощью рекомбинантного гормона роста человека показало, что он стимулируют рост у детей, имеющих карликовый гипофиз, почечную недостаточность, синдром Турнера и небольшой рост. Рекомбинантный GH человека теперь коммерчески доступен в Европе и в Соединенных Штатах для применения в случае замедления роста ребенка, вызванного недостатком GH, а также для лечения почечной недостаточности у детей. Другие его применения находятся в стадии клинического исследования.
(c) Лечение в течение длительного срока взрослых и пожилых пациентов
Снижение секреции GH вызывает изменения в организме с возрастом. Предварительные исследования лечения в течения года рекомбинантным GH человека показали увеличение мускульной массы и толщины кожи, снижение жировой массы при небольшом увеличении плотности кости у группы пожилых пациентов. В отношении остеопороза, как показали недавние исследования, рекомбинантный GH человека не увеличивает костную минерализацию, но, возможно, он может предотвращать деминерализацию костей в период пост-менопаузы у женщин. Дальнейшие исследования находятся в настоящее время в процессе реализации для демонстрации этой теории.
(d) Лечение взрослых и пожилых пациентов в течение короткого периода времени
В предклинических и клинических исследованиях было показано, что гормон роста стимулирует белковый анаболизм и заживление в случае ожогов, СПИДа и рака, при ранениях, а также стимулирует сращивание костей.
GH, GHRPs и средства, усиливающие секрецию гормона роста, также предназначены для фармакалогического и ветеринарного применения. GH, GHRPs и средства, усиливающие секрецию гормона роста, стимулируют рост свиней в течение периода их выкармливания за счет благоприятного влияния на рост мышечной ткани по сравнению с ростом жировых тканей, а также увеличивают надои коров и при этом не обнаруживаются нежелательные побочные эффекты, которые подвергли бы опасности здоровье животных, а также привели бы к вредным примесям в производимом мясе или молоке. Бычий соматотропин (BST) коммерчески доступен в США.
Большинство клинических исследований осуществляют в настоящее время с рекомбинантным GH. GHRPs и средства, усиливающие секрецию гормона роста, рассматриваются в качестве продуктов второго поколения, предназначенных для замены в ближайшем будущем использования GH в большинстве случаев. Соответственно применение GHRPs и средств, усиливающих секрецию гормона роста в настоящее время, имеет множество преимуществ перед использованим GH как такового.
Таким образом, имеется потребность в соединениях, которые в случае их введения млекопитающим, действуют в качестве средств, усиливающих секрецию гормона роста.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве средств, усиливающих секрецию гормона роста, и в целом к способам повышения в плазме уровня гормона роста у млекопитающих путем введения одного или нескольких соединений согласно изобретению. Изобретение также относится к способам лечения дефицита секреции гормона роста, стимулирования заживления ран, восстановления после хирургических операций или восстановления от изнурительных болезней, путем введения млекопитающим терапевтически эффективного количества одного из указанных соединений.
Подробное описание предпочтительных воплощений изобретения
В этом описании применены следующее сокращения: D обозначает декстро энантиомер, GH обозначает гормон роста, Boc обозначает трет-бутилоксикарбонил, Z обозначает бензилоксикарбонил, N-Me обозначает N-метил, Pip обозначает 4-амино-пиперидин-4-карбоксилат, Inip обозначает изонипекотил, т.е. пиперидин-4-карбоксилат, Aib обозначает α-аминоизобутирил, Nal обозначает β-нафтилаланин, Mrp обозначает 2-метил-Trp, и Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val и Gln обозначают аминокислоты аланина, лизина, фенилаланина, триптофана, гистидина, треонина, цистеина, тирозина, лейцина, глицина, серина, пролина, глутаминовой кислоты, аргинина, валина и глутамина соответственно. Кроме того, gTrp является группой формулы:
Figure 00000013
и gMrp является группой формулы:
Figure 00000014
где * означает, что атом углерода, который, когда является хиральным атомом углерода, имеет R или S конфигурацию. Соединения по изобретению имеют общую формулу I:
Figure 00000015
где * означает, что атом углерода, который, когда является хиральным атомом углерода, имеет R или S конфигурацию, один из R1 и R3 является атомом водорода и другой является группой формулы II:
Figure 00000016
R2 является атомом водорода, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой, циклоалкильной группой; (СН2)n-арильной группой, (СН2)n-гетероциклической группой, (СН2)n-циклоалкильной группой, метилсульфонильной группой, фенилсульфонильной группой, C(O)R8 группой или группой согласно одной из формул от III до VIII, представленных ниже:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
R4 является атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой, R5 является атомом водорода, линейной или разветвленной C1-C4 алкильной группой, (СН2)n-арильной группой, (СН2)n-гетероциклической группой, (СН2)n-циклоалкилькой группой или аминогруппой, R6 и R7 являются независимо друг от друга атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой, R8 является линейной или разветвленной группой C1-С6-алкильной группой, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо друг от друга являются атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой, m имеет значение 0, 1 или 2 и n имеет значение 1 или 2.
Предпочтительным воплощением изобретения являются соединения, в которых R2 представляет собой водород, R3 представляет собой группу формулы II и m имеет значение 0. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых линейный или разветвленный C1-C4 алкил представляет собой метил, линейный или разветвленный C1-С6 алкил представляет собой метил, этил или изо-бутил, арил представляет собой фенил или нафтил, циклоалкил представляет собой циклогексил и гетероциклическая группа представляет собой 4-пиперидинил или 3-пирролильную группу.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают следующее:
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
Figure 00000023
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
Figure 00000024
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Figure 00000025
В соответствии с настоящим изобретеним, было найдено, что соединения по изобретению являются полезными для повышения в плазме уровня гормона роста у млекопитающих. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения дефицита секреции гормона роста, замедления роста у детей и нарушений обмена веществ, связанных с недостатком секреции гормона роста, в особенности в пожилом возрасте.
Фармацевтически приемлемые соли указанных соединений могут быть также применены, если необходимо. Такие соли включают органические или неорганические аддитивные соли, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, фосфатные, сульфатные, ацетатные, сукцинатные, аскорбатные, тартратные, глюконатные, бензоатные, малатные, фумаратные, стеаратные или памоатные соли.
Фармацевтические композиции по изобретению являются полезными для повышения в плазме уровня гормона роста у млекопитающих, включая человека, так же как и для лечения дефицита секреции гормона роста, задержки роста у детей и нарушений обмена веществ, связанных с недостатком секреции гормона роста, в особенности в пожилом возрасте. Такие фармацевтические композиции могут включать соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли необязательно в смеси с носителем, наполнителем, связующим веществом, разбавителем, матриксом или покрытием с пролонгированным выделением. Примеры таких носителей, наполнителей, связующих веществ и разбавителей могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R.Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA; 1990.
Фармацевтические композиции по изобретению могут включать дополнительные средства, усиливающие секрецию гормона роста. Примеры соответствующих дополнительных средств, усиливающих секрецию гормонов роста, являются грелин (Ghrelin) (cf. M.Kojima то же, что al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-н-октаноил)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Любое из соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть получено в соответствии со знаниями из уровня техники, связанном с созданием лекарственного средства, которые пригодны для парантерального, буккального, ректального, вагинального, трансдермального, легочного или орального пути введения.
Тип состава лекарственного средства, содержащего соединение, может быть выбран согласно желаемой скорости высвобождения. Для примера, если соединения должны быть быстро введены, то предпочтительно назальное или внутривенное введение.
Лекарственные средства могут быть введены млекопитающим, включая людей, в терапевтически эффективной дозе, которая может быть легко определена специалистом в этой области и которая может варьироваться в зависимости от вида лекарственного препарата, возраста, пола и веса лечащегося пациента или субъекта, так же как от пути введения. Точный уровень может быть легко определен опытным путем.
ПРИМЕРЫ
Следующее примеры иллюстрируют эффективность наиболее предпочтительных соединений для лечения по настоящему изобретению.
Пример 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Полный синтез (проценты представляют выход, полученный при синтезе, как описано ниже):
Figure 00000026
Z-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-OH (8.9 г; 26 ммоль; 1 экв.) растворяют в диметиловом эфире (25 мл) и помещают на водяную со льдом баню при 0°С. Последовательно добавляют NMM (3.5 мл; 1.2 экв.), IBCF (4.1 мл; 1.2 экв.) и раствор аммиака 28% (8.9 мл; 5 экв.). Смесь разбавляют водой (100 мл), после чего продукт Z-D-Trp-NH2 выпадает в осадок. Его фильтруют и сушат в вакууме, что дает 8.58 г белого твердого вещества.
Выход=98%,
С19Н19N3О3, 337 г·моль-1
Rf=0.46 {Хлороформ/Метанол/Уксусная кислота (180/10/5)}.
1Н ЯМР (250 мГц, DMSO-d6): δ 2.9 (дд, 1Н, Нβ, Jββ'=14.5 Гц; Jβα=9.8 Гц); 3.1 (дд, 1Н, Нβ', Jβ'β=14.5 Гц; Jβ'α=4.3 Гц); 4.2 (сексдуплет, 1Н, Нα); 4.95 (с, 2Н, СН2 (Z)); 6.9-7.4 (м, 11Н); 7.5 (с, 1Н, Н2); 7.65 (д, 1Н, J=7.7 Гц); 10.8 (с, 1Н, NjН).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 338 [M+H]+, 360 [М+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2.
Z-D-Trp-NH2 (3 г; 8.9 ммоль; 1 экв.) растворяют в ДМФА (100 мл). К перемешиваемой смеси добавляют HCl 36% (845 мкл; 1.1 экв.), воду (2 мл) и палладий на активированном угле (95 мг, 0,1 экв.). Над раствором пробулькивают водород в течение 24 часов. После завершения реакции палладий фильтруют на целите. Растворитель удаляют в вакууме, что дает HCl, H-D-Trp-NH2 в виде бесцветного масла.
В 10 мл ДМФА последовательно добавляют HCl, H-D-Trp-NH2 (8.9 ммоль; 1 экв.), Boc-D-Trp-OH (2.98 г; 9.8 ммоль; 1.1 экв.), NMM (2.26 мл; 2.1 экв.) и ВОР (4,33 г; 1.1 экв.). Через час смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водным раствором гидросульфата калия (200 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает 4.35 г Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 в виде белого твердого вещества.
Выход=85%.
C27H31N5O4,489 г·моль-1.
Rf=0.48 {Хлороформ/Метанол/Уксусная кислота (85/10/5)}.
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.28 (с, 9Н, Вос); 2.75-3.36 (м, 4Н, 2(CH2)β;. 4.14 (м, 1Н, СНα); 4.52 (м, 1Н, СНα'); 6.83-7.84 (м, 14Н, 2 индола (10Н), NH2, NH (уретан) и NH (амид)); 10.82 (д, 1Н, J=2 Гц, N1H); 10.85 (д, 1Н, J=2 Гц, N1H),
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 490 [М+Н]+, 512 [M+Na]+, 979 [2М+Н]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 г; 6.13 ммоль; 1 экв.) растворяют в ацетонитриле (25 мл). К полученному раствору последовательно добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3.4 г; 2.5 экв.) и 4-диметиламинопиридин (150 мг; 0.2 экв.). Через час смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водным раствором гидросульфата калия (200 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном {5/5}, что дает 2.53 г Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 в виде белого твердого вещества.
Выход=60%.
С37Н47N5O8, 689 г·моль-1
Rf=0.23 {этилацетат/гексан (5/5)}.
1H ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.25 (с, 9Н, Boc); 1.58 (с, 9Н, Boc); 1.61 (с, 9Н, Boc); 2.75-3.4 (м, 4Н, 2 (CH2)β); 4.2 (м, 1Н, СНα'); 4.6 (м, 1Н, СНα); 7.06-8 (м, 14Н, 2 индола (10Н), NH (уретан), NH и NH2 (амиды)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H
Вос-D-(NiВос)Trp-D-(NiВос)Trp-NH2 (3 г; 4.3 ммоль; 1 экв.) растворяют в смеси ДМФА/ вода (18 мл/7 мл). Затем добавляют пиридин (772 мкл; 2.2 экв.) и Бис(трифторацетокси)иодбензол (2.1 г; 1.1 экв.). Через час смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водным раствором гидросульфата калия (200 мл, 1М) и водным раствором насыщенного хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H применяют непосредственно на следующей стадии процесса формилирования.
Rf=0.14 {этилацетат/гексан (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 г.моль-1.
1H ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.29 (с, 9Н, Boc); 1.61 (с, 18Н, 2 Boc); 2.13 (с, 2Н, NH2 (амин)); 3.1-2.8 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.2 (м, 1Н, СНα'); 4.85 (м, 1Н, СНα); 6.9-8 (м, 12Н, 2 индола (10Н), NH (уретан), NH(амид)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 662 [М+Н]+ 684 [M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (4.3 ммоль; 1 экв.) растворяют в ДМФА (20 мл). Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (815 мкл; 1.1 экв.) и 2,4,5-трихлорфенилформиат (1.08 г; 1.1 экв.). Через 30 минут смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водным раствором гидросульфата калия (200 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном {5/5}, что дает 2.07 г Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO в виде белого твердого вещества.
Выход=70%.
C37H47N5O8, 689 г.моль-1
Rf=0.27 {этилацетат/гексан (5/5)}.
1H ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.28 (с, 9Н, Boc); 1.6 (с, 9Н, Boc); 1.61 (с, 9Н, Boc); 2.75-3.1 (м, 4Н, 2(CH2)β); 4.25 (м, 1Н, (СН)αА&B); 5.39 (м, 0.4Н, (СН)α'B); 5.72; (м, 0.6Н, ((CH)α'A); 6.95-8.55 (м, 14Н, 2 индола (10Н), NH (уретан), 2 NH (амиды), СНО (формил)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO (1.98 г; 2.9 ммоль; 1 экв.) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (TFA) (16 мл), анизола (2 мл) и тиоанизола (2 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и высаживают TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO фильтруют.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 ммоль; 1 экв.), Boc-Aib-OH (700 мг; 1 экв.), NMM; (2.4 мл; 4.2 экв.) и ВОР (1.53 г; 1.2 экв.) последовательно добавляют в 10 мл ДМФА. Через час смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водным раствором гидросульфата калия (200 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл).
Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя с этилацетатом, что дает 1.16 г Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO в виде белого твердого вещества.
Выход=70%.
С31Н38N6O5, 574 г.моль-1.
Rf=0.26 {Хлороформ/Метанол/ Уксусная кислота (180/10/5)}.
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.21 (с, 6Н, 2 СН3(Aib)); 1.31 (с, 9Н, Boc); 2.98-3.12 (м, 4Н, 2(СН2)β); 4.47 (м, 1Н, (СН)αA&B); 5.2 (м, 0.4Н, (СН)α'B); 5.7 (м, 0.6Н, (СНα'B); 6.95-8.37 (м, 15Н, 2 индола (10Н), 3 NH (амиды), 1 NH (уретан), СНО (формил)); 10.89 (м, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 575 [М+Н]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+ 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 г; 1.7 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO фильтруют.
Продукт TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO очищают с помощью препаративной ЖХВД (высокоэффективной жидкостной хроматографии) (Waters, delta pak, С18, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
Выход=52%.
С26Н30N6О3,474 г.моль-1
1Н ЯМР (400 мГц, DMSO-d6)+1H/1H корреляция: δ 1.21 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.43 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 2.97 (м, 2Н, (СН2)β); 3.1 (м, 2Н, (СН2)β'); 4.62 (м, 1Н, (СН)αA&B); 5.32 (q, 0.4H, (СН)α'B); 5.71 (кв, 0.6Н, (СН)α'A); 7.3 (м, 4Н Н5 и Н6 (2 индола)); 7.06-7.2 (4d, 2Н, H2A то же, что Н2B (2 индола)); 7.3 (м, 2Н, Н4 или Н7 (2 индола)); 7.6-7.8 (4д, 2Н, Н4A и Н4B или H7A то же, что Н7B); 7.97 (с, 3Н, NH2 (Aib) и СНО (формил)); 8.2 (д, 0.4H, NH11B (диамино)); 8.3 (м, lH, NHA&B); 8.5 (д, 0.6Н, NH1A (диамино)); 8.69 (д, 0.6Н, NH2A (диамино)); 8.96 (д, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.8 (с, 0.6Н, N'H1A (индол)); 10.82 (с, 0.4H, N'H1B (индол)); 10.86 (с, 0.6Н, N1H2A (индол)); 10.91 (с, 0.4H, N1H2B (индол)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 475 [М+Н]+, 949 [2M+H]+.
Аналогичный синтез выполнен для следующих соединений:
Пример 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 г.моль-1
1H ЯМР (400 мГц, DMSO-d6)+1H/1H корреляция: δ 1.19 (с, 2Н, (СН3)1А (Aib)); 1.23 (с, 1Н, (СН3)1В (Aib)); 1.41 (с, 2Н, (СН3)2А (Aib)); 1.44 (с, 2Н, (СН2)2В (Aib)); 2.33-2.35 (4с, 6Н, 2СН3 (индолы)); 2.93 (м, 2Н, (СН2)β); 3.02 (м, 2Н, (СН2)β'); 4.65 (м, 0.6Н, (СН)αА; 4.71 (м, 0.4Н, (СН)αВ); 5.2 (м, 0.4H, (СНОα'В); 5.6 (м, 0.6Н, (СН)α'А; 6.95 (м, 4Н, Н5 и Н6 (2 индола)); 7.-19 (м, 2Н, Н4 или Н7 (2 индола)); 7,6 (м, 2Н, Н4 или H7 (2 индола)); 7.9 (с, 1Н, СНО (Формил)); 7.95 (с, 2Н, NH2 (Aib)); 8.05 (д, 0.4H, NH1B (диамино)); 8.3 (м, lH, NHA&B); 8.35 (м, 0.6Н, NH1A (диамино)); 8.4 (д, 0.6Н, NH2А (диамино)); 8,75 (д, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.69 (с, 0.6Н, N1H1A (индол)); 10.71 (с, 0.4H, N1H1B (индол)); 10.80 (с, 0.6Н, N1Н2А (индол)); 10.92 (с, 0.4H, N1H2B (индол)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 503.1 [М+Н]+.
Пример 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 мг; 1.5 ммоль; 2.6 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (156 мг; 0.75 ммоль; 1.3 экв.). Смесь после отфильтровывания DCU (дициклогексилмочевина) добавляют к раствору, содержащему TFA, H-D-Trp-D-gTrp-СНО (0.58 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (267 мкл; 3.3 экв.) в хлористом метилене (5 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и нагревание прекращают через 24 часа. Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/метанолом {9/1}, что дает 180 мг (53%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO в виде белой пены.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 мг; 0.3 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO фильтруют.
Продукт TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 мг; 15%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, delta pak, CIS, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
C27H32N6O3, 488 г.моль-1.
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.19 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.42 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 2.26 (с, 3Н, NCH3); 3.12 (м, 4Н, 2(СН2)β); 4.66 (м, 1Н, (СН)α); 5.32 то же, что 5.7 (м, 1Н, (СН)α'); 6.9-7.8 (м, 10Н, 2 индола); 8 (м, 1H, СНО (формил)); 8.2-9 (м, 4Н, 3 NH (амиды) то же, что NH (амин)); 10.87 (м, 2Н, 2 NJН (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 489.29 [М+Н]+.
Пример 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (0.72 ммоль; 1 экв.) растворяют в ДМФА (20 мл). Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (259 мл; 2.1 экв.) и уксусный ангидрид (749 мл; 1.1 экв.). Через час смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водным раствором гидросульфата калия (100 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном, что дает 370 мг (73%) Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 в виде белого твердого вещества.
Вос-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiВос)Trp-С(O)СН3 (350 мг; 0.5 ммоль; 1 экв.) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 фильтруют.
В 10 мл ДМФА, последовательно добавляют TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 ммоль; 1 экв.), Boc-Aib-OH (121 мг; 0.59 ммоль; 1.2 экв.), NMM (230 мкл; 4.2 экв.) и ВОР (265 мг; 1.2 экв.). Через час смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, что дает 249 мг (85%) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-С(O)СН3 в виде белой пены.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 мг; 0.42 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 фильтруют.
Продукт TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 мг; 23%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, delta pak, CI8, 40×100 мм, 5 мм, 100 А).
С27Н32N6О3, 488 г.моль-1.
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.22 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.44 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.8 (с, 3Н, С(О)СН3); 3.06 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.6 (м, 1Н, (СН)α; 5.6 (м, 1Н, (СН)α'); 6.9-7.8 (м, 10Н, 2 индола); 7.99 (с, 2Н, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (м, 3Н, 3 NH 5 (амиды)); 10.83 (с, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 489.32 [М+Н]+.
Пример 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1.09 г; 5.04 ммоль; 4 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (520 мг; 2.52 ммоль; 2 экв.). Смесь после отфильтровывания DCU добавляют к раствору, содержащему TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 мг; 1.26 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (580 мл; 3.3 экв.) в хлористом метилене (5 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и оставляют на 24 часа. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водным раствором гидросульфата калия (100 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/метанолом {9/1}, что дает 530 мг (70%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 в виде белой пены.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 мг; 0.88 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 фильтруют.
Продукт TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 мг; 30%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, delta pak, CIS, 40×100 мм, 5 мм, 100 А).
C26H34N6O3, 502 г.моль-1
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.17 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.4 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.78 (с, 3Н, С(О)СН3); 2.23 (с, 3Н, NCH3); 3.15 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.7 (м, 1Н, (СН)α); 5.55 (м, 1Н, (СН)α'); 6.9-7.9 (м, 10Н, 2 индола); 8,2-8.8 (с, 4Н, NH (амин) то же, что 3 NH (амиды)); 10.8 (с, 2Н, 2 NJН (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 503.19 [М+Н]+.
Пример 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
В 5 мл ДМФА последовательно добавляют TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 мг; 0.31 ммоль; 1 экв.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 мг; 0.38 ммоль; 1.2 экв.), NMM (145 мкл; 4.2 экв.) и ВОР (167 мг; 0.38 ммоль; 1.2 экв.). Через 15 минут реакция заканчивается. Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает Вос-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO в виде пены.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.3 1 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO фильтруют.
Продукт TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO (127, мг; 42%) с помощью препаративной
ЖХВД (Waters, delta pak, C18, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
С28Н33N7O3, 515 г.моль-1
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.81 (м, 2Н, CH2 (Pip)); 2.3 (м, 2Н, CH2(Pip)); 3.1 (м, 8Н, 2(СН2)β то же, что 2СН2 (Pip)); 4.68 (м, 1Н, (СН)α); 5.3 то же, что 5,73 (2 м, 1Н, (СН)α'); 6.9-7.7 (м, 10Н, 2 индола); 7.98 (2 с, 1Н, СНО (формил)); 8.2-9.2 (м, 6Н, NH2 то же, что NH (Pip) то же, что 3 NH (амиды)); 10.9 (м, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 516.37 [М+H]+, 538.27 [M+Na]+.
Пример 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
В 5 мл ДМФА последовательно добавляют TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 мг, 0.29 ммоль; 1 экв.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 мг; 0.35 ммоль; 1.2 экв.), NMM (135 мкл; 4.2 экв.) и ВОР (155 мг; 0.35 ммоль; 1.2 экв.). Через 15 минут реакция заканчивается. Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 в виде пены.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.29 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (8 мл), анизола (1 мл) и тиоанизола (1 мл) в течение 30 минут при 0°С. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 фильтруют.
Продукт TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 мг; 47%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, deltapak, CI8, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
С29Н35Н7O3, 529 г.моль-1
1H ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.79 (м, 2Н, СН2 (Pip)); 1.81 (с, 3Н, С(О)СН3); 2.3 (м, 2Н, СН2 (Pip)); 3.1 (м, 8Н, 2 (СН2)β то же, что 2 СН2 (Pip)); 4.7 (м, 1Н, (СН)α); 5.6 (м, 1Н, (СН)α' 6.9-7.8 (м, 10Н, 2 индола); 8.2-9 (м, 6Н, NH2 то же, что NH (Pip) то же, что 3 NH (амиды)); 10.85 (м, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 530.39 [M+H]+, 552.41 [M+Na]+.
Пример 8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO
В 5 мл ДМФА последовательно добавляют TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 мг, 4.1 ммоль; 1 экв.), Fmoc- Изонипекотик-ОН (144 мг; 4.1 ммоль; 1.2 экв.), NMM (158 мкл; 4.2 экв.) и ВОР (181 мг; 4.1 ммоль; 1.2 экв.). Через 15 минут реакция заканчивается. Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает Fmoc-Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO в виде пены.
Fmoc-Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1 ммоль) растворяют в смеси ДМФА (8 мл) и пиперидина (2 мл) и оставляют стоять в течение 30 минут. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO фильтруют.
Продукт Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 мг; 28%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, delta pak, CI8, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
C28H32N6O3, 500 г.моль-1
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.65 (м, 4Н, 2 СН2 (Pip)); 2.4 (м, 1Н, СН (Pip)); 2.7-3.3 (м, 8Н, 2(СН2)β то же, что 2 CH2 (Pip)); 4.6 (м, 1Н, (СН)α); 5.3 то же, что 5.7 (2 м, 1Н, (СН)α'); 6,9-7.7 (м, 10Н, 2 индола); 7.97 (2 с, 1Н, СНО (формил)); 8-8.8 (м, 4Н, NH (Pip) то же, что 3 NH (амиды)); 10.9 (м, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 501.36 [М+Н]+.
Пример 9 Изонипекотил-Р-Trp-Р-gTrp-С(O)СН3
В 5 мл ДМФА последовательно добавляют TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250mgs 0.33 ммоль; 1 экв.), Fmoc-Изонипекотик-OH (141 мг; 0.4 ммоль; 1.2 экв.), NMM (155 мкл; 4.2 экв.) и ВОР (178 мг; 0.4 ммоль; 1.2 экв.). Через 15 минут реакция заканчивается. Смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водным раствором гидросульфата калия (50 мл, 1М) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает Fmoc- Изонипекотил-D-Trp-D-Trp-С(O)СН3 в виде пены.
Fmoc-Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-С(O)СН3 (0.33 ммоль) растворяют в смеси ДМФА (8 мл) и пиперидина (2 мл) и оставляют стоять в течение 30 минут. Растворители удаляют в вакууме, осадок смешивают с эфиром и выпавший в осадок Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-С(O)СН3 фильтруют.
Продукт Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (65 мг; 13%) очищают с помощью препаративной ЖХВД (Waters, delta pak, CI8, 40×100 мм, 5 мкм, 100 А).
C29H34N6O3. 514 г·моль-1
1Н ЯМР (200 мГц, DMSO-d6): δ 1.66 (м, 4Н, 2 СН2 (Pip)); 1.79 (с, 3Н, С(О)СН3); 2.7-3.3 (м, 8Н, 2 (СН2)β то же, что 2 СН2 (Pip)); 4.54 (м, 1Н, (СН)α); 5.59 (м, 1Н, (СН)α'); 6.9-7.7 (м, 10Н, 2 индола); 8-8.6 (м, 4Н, NH (Pip) то же, что 3 NH (амиды)); 10.82 (м, 2Н, 2 N1H (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 515.44 [М+Н]+.
Примеры 10-62
Следующее соединения были получены аналогичными способами:
Пример 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Пример 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Пример 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Пример 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 15 N-Метилсульфонил-D-Trp-gTrp-СНО
Пример 16 N-Фенилсульфонил-D-Trp-gTrp-СНО
Пример 17 N-(3-Метил-бутаноил)-D-Trp-gTrp-СО-СН3
Пример 18 N-(3-Метил-бутаноил)-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Пример 21 Aib-D-Trp-gTrp-СОСН2-фенил
Пример 22 Aib-D-Trp-gTrp-СО-пиперидин-4-ил
Пример 23 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-пиррол-3-ил
Пример 24 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2циклогексил
Пример 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTip-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
Пример 27 N-Ме-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СН2-фенил
Пример 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-пиррол-3-ил
Пример 29 Н-Ме-Aib-D-Trp-gTrp-СО-СН2-СН2-циклогексил
Пример 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 31 N-(3-амино-3-метил-бутаноил)-D-Trp-gTrp-СО-СН3
Пример 32 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 33 N-Acetyl-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 34 N-Формил-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 35 N-Формил-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 36 N-(1,1-диметил-2-амино-2-кетоэтил)-D-Trp-gTrp-СНО
Пример 37 N-(2-амино-2-метил-пропил)-D-Trp-gTrp-СНО
Пример 38 N-(2-амино-2-метил-пропил)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-Изонипекотил
Пример 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-CrO)CH3
Пример 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Пример 42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-формил
С30Н32N4O3, 496 г.моль-1.
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.14 и 1.4 (2 м, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 3.17-3.55 (м, 4Н, 2(СН2)β); 4.82 (м, 1Н, СНα); 5.5 и 5.82 (2 м, 1H, CHα); 7.36-7.64 (м, 8Н); 7.83-8 (м, 7Н); 8.25-9.45 (м, 5Н).
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 497 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография (Delta Pak 5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr (время задержки)=20.28 мин, 99%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-формил
С30Н32N4O3, 496
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.18 и 1.36 (2 м, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.84-3.3 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.7 (м, 1H, СНα); 5.45 и 5.73 (2 м, 1H, CHα); 7.47-7.51 (м, 6Н); 7.76-8.06 (м, 11Н); 8.36-9.11 (м, 3Н).
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 497 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О / ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин.), tr=20.26 мм, 95%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 44 H-Aib-(D)-l-Nal-(D)-gTrp-формил
С28Н3IN3O3, 485 г.моль-1.
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.15 и 1.42 (2 м, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 3.11-3.3 и 3.54-3.7 (м, 4Н, 2 (CH2)β); 4.81 (м, 1Н, СНα); 5.4 и 5.74 (2 м, 1H, CHα'); 7.06-7.2 (м, 3Н); 7.34-7.65 (м, 6Н); 7.91-8.1 (м, 4Н); 8.2-8.4 (м, 1H); 8.55-9.5 (м, 3Н); 10.95 (м, 1H, N1Н).
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 486 [M+H]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до100% ACN в 50 мин), tr=17.33 мм, 92%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-формил
С28Н31N5O3, 485 г.моль-1.
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.19 и 1.45 (2 м, 6Н, 2 CH3(Aib)); 2.93-3,3 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.71 (м, 1H, CHα); 5.35 и 5.7 (2 м, 1H, CHα'); 7.05-7.1 (м, 2Н); 7.2-7.34 (м, 1H); 7.47-7.53 (м, 4Н); 7.64 (м, 1H); 7.78-8 (м, 8Н); 8.48-9.37 (м, 2Н); 10.88-11.04 (м, 1H, N1H).
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 486 [М+Н]-1.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в SO мин), tr=17.30 мин, 95%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-l-Nal-формил
C28H31N5O3,485 г.моль-1.
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d4): δ 1.23 и 1.41 (2 м, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.92-3.15 (м, 2Н, (СН2)β); 3.4-3.6 (м, 2Н, (СН2)β; 4.63 (м, 1H, CHα'); 5.44 и 5.79 (2 м, 1H, CHα'); 6.99-7.15 (м, 3Н); 7.33 (м, 1H); 7.45-8.1 (м, 11H); 8.34-9.37 (м, 3Н); 10.83 (м, 1H).
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 486 (М+Н)+.
Аналитическая ВЭЖХ (Симметричная защита 3.5 мк С 18 100А, I мл/мин, 214 нм, элюент: Н2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 60% ACN в 15 мин, затем от 60 до 100% ACN в 3 мин), tr=10.00 мин, 99%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 47 H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-формил
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.22 и 1.43 (2 м, 6Н, 2 СН3 (Aib)); 2.85-3.3 (м, 4Н, 2 (СН2)β); 4.64 (м, 1Н, СНα); 5.37 и 5.72 (2 м, 1H, СНα'); 6.97-7.13 (м, 3Н); 7.32 (м, 1Н); 7.44-7.54 (м, 3Н); 7.66 (д, 1H); 7.78 (м, 1H); 7.86-8.02 (м, 7Н); 8.33-9.4 (м, 2Н); 10.82(м, 1H, N'H).)
Масс-спектрометрия (FAB), м/е 486 [M+H]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta pak 5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до100% ACN в 25 мин), tr=9.00 мин, 99%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-формил
C26H32N6O3, 476 г.моль-1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.12 (с, 3Н, СН3(Aib)); 1.32 (с, 3Н, СН3(Aib)); 1.73 (м, 1H, СН2); 2.01 (м, 1H, СН2); 2.9 (м, 1H); 3.03 (м, 1Н); 3.13(м, 2Н); 3.54(м, 1H); 4.47 (м, 1H, СНα); 5.10 и 5.52 (2 м, 1H, СНα'); 6.71-8.83 (м, 16Н, 5Н (Trp). 4Н (Dht), 3 NH (амиды), NH и NH2 (амины), формил); 10.7 (м, 1H, N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 477.46 [М+Н]+ 499.42 [M+Na]+; 953.51 [2М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr=9.40 мин, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-формил
C26H32N6O3, 476 г.моль-1
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.58 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.85 (м, 1Н, СН2); 2.2 (м, 1Н, СН2,); 3.1 (д, 2Н); 3.35 (м, 2Н); 3.56 (м, 1Н); 3.7 (м, 1Н); 4.5 (м, 1H, СНα); 5.33 и 5.71 (2 м, 1H, CHα'); 6.88-8.91 (м, 16Н, 5Н (Trp). 4H (Dht), 3 NH (амиды), NH и NH2 10 (амины), формил); 10.92 и 10.97 (2c, 1H, N'H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 477.33 [M+I]+; 499.42 [M+Na]+ 953.51 [2М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100A, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в SO мин), tr=10.35 мм, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-ацетил
С28Н36N6О3, 504 г.моль-1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.42 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.63 (с, 3Н, СН3(Aib)); 2.72 (м, 3Н, ацетил); 2.4 (м, 2Н, СН2); 2.5 (м, 3Н, NCH3); 3.2-3.5 (м, 4H); 3.85 (м, 1H); 4.85 (м, 1H, СНα); 5.76 (м, 1H, СНα'); 7.04-8.86 (м, 14Н, 5Н (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиды), 2 NH (амины)); 11.02 (2с, 1H, N1Н).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 505,31 [М+Н]+; 527,70 [M+Na]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100A, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr=10.20 мин, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 51 N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-ацетил
C28H36N6O3, 504 г.моль-1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.58 (с, 6Н, 2 СН3(Aib)); 1.81 (м, 3Н, ацетил); 1.98 (м, 1H, СН2); 2.24 (м, 1H, СН3); 2.54 (м, 3Н, NCH3); 3.08 (д, 2Н); 3.31 (м, 2Н); 3.4 (м, 1H); 3.59 (м, 1H); 3.71 (м, 1H); 4.52 (м, 1H, СНα'); 5.61 (м, 1H, СНα'); 6.9-8.92 (м, 14Н, 5Н (Tip), 4H (Dht), 3 NH (амиды), 2 NH (амины)); 10.88 (с, 1Н, N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 505.43 [M+H]+; 527.52 [M+Na]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100A, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до100% ACN в 50 мин), tr=11 мин, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-формил
С28Н36N6О3, 502 г.моль-1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.2 (с, 3Н, CH3(Aib)); 1.39 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 2.29 (м, 3Н, NCH3); 2.99-3.33 (м, 4H, 2 (CH2)β); 4.68 (м, 1Н, СН)α); 5.3 и 5.69 (м, 1Н, СН)α'); 6.97-7.72 (м, 10Н, 2 индола); 7.97 (2с, 1Н, формил); 8.2-9.47 (м, 3Н, 3 NH (амиды)); 10.85 (м, 2Н, 2 NH (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 503.45 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Симметричная защита 3.5 мк С18 100A, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 15 мин), tr=6.63 мин, 99%.
Сушка соединения вымораживанием.
Пример 53 N(Me)2-Aib-D-Trp-(D)-gTrp-ацетил
С29Н36N6О3, 516 г.моль-1.
1H ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): δ 1.22 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.4 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.8 (с, 3Н, ацетил); 2.28 (д, 3Н, NCH3); 2.96-3.22 (м, 4H, 2 (СН2)β); 4.7 (м, 1Н, (СН)α); 5.60 5 (м, 1Н, (СН)α'); 6.98-7.75 (м, 10Н, 2 индола); 8.2-9.47 (м, 3Н, 3 NH (амиды)); 10.84 (м, 2Н, 2 NH (индолы)).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 517.34 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Симметричная защита 3.5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до100% ACN в 15 мин), tr=7.07 мм, 99%.
Сушка соединения вымораживанием.
Пример 54 Н-Асс2-(D)-Trp-(D)-gTrp-формил
С26Н28N6O3, 472 г.моль-1
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.11 и 1.5 (2 м, 4H,2 CH2(Acc3)); 2.91-3.12 (м, 4Н, 2 (СН2)β; 4.6 (м, 1Н, СНα); 5.3 и 5.7 (2 м, 1Н, СНα'); 6.91-1 М (м, 6Н, индолы); 7.32 0 (м, 2Н, индолы); 7.62-7.72 (м, 2Н, индолы); 7.97 (2с, 1Н, формил); 8.27-8.92 (м, 5Н, 3NH (амиды) и NH2 (амин)); 10.80-10.90 (4с, 2Н, 2 N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е-473.22 [М+Н]+; 495.15 [M+Na]+ 945.47 [2M+H]+; 967.32 [2M+Na]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С18 100A, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% 5 TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr=14.20 мин, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 55 Н-Асс5-(D)-Trp-(D)-Trp-формил
C26H28N6O3, 472 г.моль-1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.51 и 2.31 (м, 8Н, 4 СН2 (Асе5)); 2.97-3.18 (м, 0 4Н, 2 (СН2)β; 4.64 (м, 1Н, СНα); 5.31 и 5.69 (2 м, 1Н, СНα'); 6.96-7.34 (м, 8Н, индолы); 7.62-7.74 (м, 2Н, индолы); 7.96 (м, 3Н, формил и NH2 (амин)); 8.48-8.96 (м, 3Н, 3 NH (амиды); 10.80-10.90 (4s, 2H, 2 N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 501.31 [М+Н]+; 523.42 [М-Na]+; 101.37 [2M+H]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5μ С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr=15.35 мин, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 56 Н-Асс6-(D)-Trp-(D)-Trp-формил
С26Н28N6О3, 472 г.моль-1
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.29-1.57 (м, 8Н, 4 СН2 (Асс6)); 1.89 и 2.04 (2 м, 2Н, СН2(Асс6)); 2.95-3.17 (м, 4Н, 2 (CH2)β; 4.61 (м, 1Н, СНα); 5.3 и 5.68 (2 м, 1Н, СНα'); 6.95-7.21 (м, 6Н, индолы); 7.32 (м, 2Н, индолы); 7.6 (м, 2Н, индолы); 7.74 (м, 2Н, индолы); 7.96 (м, 3Н, формил и NH2 (амин)); 8.18-8.67 (м, 5Н, 3 NH (амиды)); 10.77-10.89 (4s, 2H, 2N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 515.11 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 50 мин), tr=15.9 мин, 97%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-формил
C26H28N6O3, 530 г.моль-1
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0 (м, 1Н, Dpg); 0.40 (м, 3Н, Dpg); 0.70 (м, 4Н, Dpg); 1.01-1.51 (м, 5Н, Dpg); 1.76 (м, 1Н, Dpg); 2.82-2.95 (м. 4Н, 2 (СН2)β; 4.59 (м, 1Н, СНα); 5.3 и 5.54 (2 м, 1Н, СНα'); 6.81-7.09 (м, 6Н, индолы); 7.19 (м, 2Н, индолы); 7.48 (м, 1Н, индолы); 7.6-7.68 (м, 5Н, 1Н (индолы), формил и NH2 (амин); 7.83-8.82 (м, 3Н, 3 NH (амиды)); 1 0,69 и 1 0.76 (2 м, 2Н, 2N1H).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 531.24 [М+Н]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Delta Pak 5μ С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA градиент от 0 до100% ACN в 50 мм), tr=15.35 мм, 98%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
С26Н25Н7O3, 530 г.моль-1
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.94 (т, 3Н, NHCH2CH3); 1.01 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.08 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1.8 (sl, 2Н, NH2); 2.95-3.15 (м, 6Н, 2 (СН2)β и NHCH2CH3); 4.43 (м, 1Н, СНα); 5.39 (м, 1Н, СНα'); 6.02 (м, 1Н); 6.22 (м, 1Н); 6.9-7.56 (м, 10Н, индолы); 8 (м, 1Н); 8.31 (м, 1Н); 10,77 и 10.79 (2s, 2H, 2N1Н).
Масс-спектрометрия (Электроспрей), м/е 518.4 [М+Н]+; 540.3 [M+Na]+.
Аналитическая ВЭЖХ (Симметричная защита 3.5 мк С 18 100А, 1 мл/мин, 214 нм, элюент: Н2О/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100% ACN в 15 мин), tr=7.12 мин, 99%. Сушка соединения вымораживанием.
Пример 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
Пример 60 Н-Aib-(R)-Ме-Trp-(D)-gTrp-формил
Пример 61 Н-Aib-(D)-Trp-(R)-Ме-gTrp-формил
Пример 62 Н-Ме-Aib-(D)-Trp-(R)-Ме-gTrp-ацетил
Пример 63 ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ПО ВЫСВОБОЖДЕНИЮ ГОРМОНА РОСТА НОВЫМИ СРЕДСТВАМИ, УСИЛИВАЮЩИМИ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА, У НОВОРОЖДЕННЫХ КРЫС
Животные
Для опытов используют крыс, самцов, в возрасте 10-дней Sprague Dawley, вес тела около 25 г.
Для опытов используют пятидневных щенков, содержащихся в следующих контролируемых условиях (22±2°С, 65% влажность и искусственный свет от 06.00 до 20.00 часов). Стандартная сухая диета и вода были доступны как добавка к материнскому кормлению.
Эксперимент
За час до эксперимента щенков отделяют от их матерей и хаотично делят на группы по восемь щенков в каждой группе.
Щенкам быстро вводят подкожно 100 мкл растворителя (DMSO, окончательное разбавление 1:300 в физиологическом растворе), гесарелин (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, используемый как контроль) или новые соединения (300 μг/кг) и убивают декапитацией 15 мин позже.
Артериальную кровь собирают и немедленно центрифугируют. Образцы плазмы хранят при -20°С до проведения опытов по определению в плазме концентраций GH.
Концентрации гормона роста в плазме измеряют с помощью RIA, используя материалы, поставляемые National Institute of Diabetes, Digestive и Kidney Diseases (NIDDK) of the National Institute of Health U.S.A.
Величины выражают в определениях NIDDK-крыса-GH-RP-2 стандарта (эффективность 21 ед/мг) в виде нг/мл плазмы,
Минимально определяемая величина GH крысы составляет приблизительно 1.0 нг/мл и колеблется внутри эксперимента в пределах приблизительно 6%.
Полученные результаты из нескольких серий испытаний, в которых активность на крысах определялась in vivo, представлены в следующих таблицах с 1 по 10.
Таблица 1
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8±39.4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58±6.3
РАСТВОРИТЕЛЬ   15.0±8.0
ГЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202±32.7;.
Таблица 2
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6±12.6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104.7±13.5
5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 175.5±37.2
РАСТВОРИТЕЛЬ   20.7±0.9
ГЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-ffis-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5±27.2
Таблица 3
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
6 Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO 109.7±10.1
7 Pir-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 53.1±6.6
8 Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO 94.2±8.6
9 Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 61.2±10.8
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79.8±22.4
22 Aib-D-Trp-gTrp-CO-пиперидин-4-ил 153.6±30.6
РАСТВОРИТЕЛЬ   22.3±5
ГЕКСАРЕЛИН Tyr-AJa-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.7±8.4
Таблица 4
Пример Структура ГОРМОН РОСТА
нг/мл
39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-Изонипекотил 97.1±21.0
40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188.2±28.5
41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75.4±15.0
РАСТВОРИТЕЛЬ   10.55±2.65
ГЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5±12.9
Таблица 5
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-формил 25.05±06.00
43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-формил 37.33±19.74
44 H-Aib-(D)-1-Nal-(D)-gTrp-формил 15.04±03.30
45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-формил 13.91±03.87
46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-формил 8.26±01.09
47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-формил 9.04±04.03
РАСТВОРИТЕЛЬ   6.49±01.18
ГЕКСАРЕЛИН   276.01±23.5
Таблица 6
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-формил 17.49±2.40
49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-формил 24.35±4.85
50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-ацетил 11.17±1.35
51 H(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-ацетил 19.38±4.16
РАСТВОРИТЕЛЬ   14.65±0,92
ГЕКСАРЕЛИН   91.61±4.09
Таблица 7
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-формил 121.43±29
53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)gTrp-ацетил 26.80±5.64
РАСТВОРИТЕЛЬ   7.89±1.77
ГЕКСАРЕЛИН   172.5±38.53
Таблица 8
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
60 H-Aib-®-Me-Trp-(D)-gTrp-формил 21.02±3.43
61 H-Aib-(D)-Trp-®-Me-gTrp-формил 152.25±43,76
62 H-Me-Aib-(D)-Trp-®-Me-gTrp-ацетил 171.78±10.32
РАСТВОРИТЕЛЬ   7.89±1.77
ГЕКСАРЕЛИН   172.5±38.53
Таблица 9
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
54 Н-Асс3-(D)-Trp-(D)-Trp-формил 7.89±3.20
55 Н-Асс5-(D)-Trp-(D)-Trp-формил 11.46±1.18
56 Н-Асс6-(D)-Trp-(D)-Trp-формил 8.49±0.40
57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-формил 18.38±2.88
РАСТВОРИТЕЛЬ   17.32±1.70
ГЕКСАРЕЛИН   89.91±3.04
Таблица 10
Пример Структура ГОРМОН РОСТА нг/мл
58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 376.48±43.24
59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 179.53±24.65
РАСТВОРИТЕЛЬ   7.89±1.77
ГЕКСАРЕЛИН   172.5±38.53
Кроме того, была определена зависимость активности от времени при оральном введении у собаки (1 мг/кг; внутрь) по примеру 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Были исследованы хорошо подготовленные гончие собаки любого пола, >10 лет, 10-15 кг веса. Животные питались нормальной сухой едой с водой и были на режиме 12 часов освещение/12 часов темнота, начиная с 7.00. Собакам, которые голодали, начиная с 16.00 часов предшествующего дня, орально вводят соединение. Образцы крови забирают за 20 мин до введения, в процессе введения, и в течение 15, 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения. Результаты приведены в таблице 11.
Таблица 11
Пример Кличка собаки    
1 DAKOTA JORMA RAZ DEGAN FORRES TLEE MARKU S TAYLOR Значение величин SEM
т(мин) Концентрация ГОРМОНА РОСТА (нг/ мл)
                 
-20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 2.32 2.07 0.38
0 0.35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79 1.03
15 2.11 8.91 3.58 6.38 6.11 4.8 5.32 1.02
30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 5.5 1.07
60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84
90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3,59 0.66
120 3.58 2.48 1,94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38
180 3,46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 0.36
                 
AUC 328.53 658.38 510.64 888.91 944.26 721.34 675.35 94.4
SEM=Среднеквадратичное отклонение
AUC=Область под кривой

Claims (17)

1. Соединение формулы I
Figure 00000027
где * означает, что атом углерода, который, когда он является хиральным атомом углерода, имеет R- или S-конфигурацию, один из R1 и R3 является атомом водорода, и другой представляет собой группу формулы II
Figure 00000028
R2 является атомом водорода, линейной или разветвленной C1-С6-алкильной группой или группой согласно одной из формул с III по VI
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
R4 является атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой;
R5 является атомом водорода, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой или -NH-СН2-СН3 группой;
R6 и R7 являются независимо друг от друга атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 являются независимо друг от друга атомом водорода или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группой, m имеет значение 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород, а R3 представляет собой группу формулы II.
3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой водород, R3 представляет собой группу формулы II, и m имеет значение 0.
4. Соединение по п.3, где линейная или разветвленная С1-С4-алкильная группа представляет собой метил, линейная или разветвленная C1-С6-алкильная группа представляет собой метил, этил или изобутил.
5. Соединение, которое представляет собой H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-С(O)NHCH2СН3.
6. Соединение, которое представляет собой N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3.
7. Соединение, которое представляет собой
Figure 00000033
8. Соединение, которое представляет собой
Figure 00000034
9. Соединение, которое представляет собой
Figure 00000035
10. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений обмена веществ, связанных с недостатком секреции гормона роста, содержащая соединение по п.1.
11. Композиция по п.10, которая представляет собой комбинацию соединения по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Композиция по п.10, которая представляет собой комбинацию соединения по п.1 с дополнительным средством, усиливающим секрецию гормона роста.
13. Способ повышения в плазме уровня гормона роста у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
14. Способ лечения дефицита секреции гормона роста, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
15. Способ лечения замедления роста у детей, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
16. Способ лечения нарушений обмена веществ, связанных с недостатком секреции гормона роста, в особенности в пожилом возрасте, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
17. Способ промотирования процесса заживления ран, восстановления после хирургических операций или восстановления от изнурительных болезней, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
RU2002135312/04A 2000-06-13 2001-06-13 Средства, усиливающие секрецию гормона роста RU2270198C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US60/211326 2000-06-13
US60/211,326 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
US60/234,928 2000-09-26
US60/234928 2000-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002135312A RU2002135312A (ru) 2004-12-10
RU2270198C2 true RU2270198C2 (ru) 2006-02-20

Family

ID=26906052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002135312/04A RU2270198C2 (ru) 2000-06-13 2001-06-13 Средства, усиливающие секрецию гормона роста

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (ru)
EP (1) EP1289951B1 (ru)
JP (2) JP3522265B2 (ru)
KR (1) KR100825109B1 (ru)
CN (1) CN1232507C (ru)
AR (1) AR029941A1 (ru)
AT (3) ATE302181T1 (ru)
AU (2) AU2001266066B2 (ru)
BG (3) BG66130B1 (ru)
BR (1) BRPI0111591B8 (ru)
CA (1) CA2407659C (ru)
CY (2) CY1107710T1 (ru)
CZ (2) CZ305279B6 (ru)
DE (3) DE60112753T2 (ru)
DK (3) DK1524272T3 (ru)
ES (3) ES2292900T3 (ru)
FR (1) FR19C1044I2 (ru)
HK (1) HK1054224A1 (ru)
HU (1) HU229233B1 (ru)
IL (2) IL153067A0 (ru)
MX (1) MXPA02011899A (ru)
NL (1) NL300999I2 (ru)
NO (1) NO323873B1 (ru)
NZ (1) NZ522280A (ru)
PL (1) PL216676B1 (ru)
PT (2) PT1344773E (ru)
RU (1) RU2270198C2 (ru)
SK (1) SK287169B6 (ru)
TW (2) TW200831076A (ru)
WO (1) WO2001096300A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US8138218B2 (en) * 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
KR20200108494A (ko) 2012-10-24 2020-09-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
PL3939590T3 (pl) * 2015-09-21 2024-03-25 Lumos Pharma, Inc. Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU6606601A (en) 2001-12-24
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
PT1344773E (pt) 2007-11-27
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG110708A (en) 2010-12-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
IL153067A0 (en) 2003-06-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NO323873B1 (no) 2007-07-16
PL363081A1 (en) 2004-11-15
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
AR029941A1 (es) 2003-07-23
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
TWI305529B (en) 2009-01-21
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BG110771A (bg) 2011-03-31
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
NO20025893L (no) 2003-02-10
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
TW200831076A (en) 2008-08-01
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
US7297681B2 (en) 2007-11-20
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CN1431998A (zh) 2003-07-23
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
NZ522280A (en) 2004-09-24
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (ru) 2019-09-08
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
DK1344773T3 (da) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2270198C2 (ru) Средства, усиливающие секрецию гормона роста
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
EP1524272B1 (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
JP4173541B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
BRPI9611229B1 (pt) Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4'-piperdin] -1'-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080614

PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20141024