CZ303173B6 - Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu - Google Patents

Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu Download PDF

Info

Publication number
CZ303173B6
CZ303173B6 CZ20024095A CZ20024095A CZ303173B6 CZ 303173 B6 CZ303173 B6 CZ 303173B6 CZ 20024095 A CZ20024095 A CZ 20024095A CZ 20024095 A CZ20024095 A CZ 20024095A CZ 303173 B6 CZ303173 B6 CZ 303173B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trp
aib
gtrp
growth hormone
boc
Prior art date
Application number
CZ20024095A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024095A3 (cs
Inventor
Martinez@Jean
Fehrentz@Jean-Alain
Guerlavais@Vincent
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of CZ20024095A3 publication Critical patent/CZ20024095A3/cs
Publication of CZ303173B6 publication Critical patent/CZ303173B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Predkládané rešení se týká derivátu indolu vzorce I, který je použitelný pro zvýšení hladiny rustového hormonu v plazme u savcu i pro lécení deficience sekrece rustového hormonu, zpomaleného rustu u detí a metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece rustového hormonu.

Description

Deriváty indolu zvyšující sekreci růstového hormonu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů indolu, které jsou použitelné pro zvyšování hladiny růstového hormonu v plazmě při podávání savci.
i o Dosavadní stav techniky (a) Popis dosavadního stavu
Růstový hormon (GH) neboli somatotropin, který je sekretovaný hypofyzou, tvoří skupinu hor15 monů, jejichž biologické účinky jsou základem růstu mladého organismu do výšky, ale také udržování jeho integrity v dospělosti. Růstový hormon působí přímo nebo nepřímo na periferní orgány stimulací syntézy růstových faktorů (růstový faktor-I podobný inzulínu, IGF—I) nebo jejich receptorů (epidermální růstový faktor, EGF). Přímé působení růstového hormonu patří k typu označovanému jako anti inzulínový, který působí ve prospěch lipolýzy na úrovni adipóz20 nich tkání. Působením růstového hormonu na syntézu a sekreci IGF-I (somatomedin C) stimuluje růstový hormon růst chrupavky a kostí (strukturní růst), syntézu proteinů a proliferaci řady periferních orgánů, včetně svalů a kůže. Svými biologickými účinky se růstový hormon v dospělém organismu účastní při udržování stavu proteinového anabolismu a hraje primární úlohu při ději regenerace tkání po úrazu.
Snižování sekrece růstového hormonu s věkem prokázané u lidí a zvířat zvyšuje metabolický posun směrem ke katabolismu, který zahajuje nebo který se účastní stárnutí organismu. Úbytek svalové hmoty, akumulace adipózních tkání, dem ineral izace kostí, ztráta schopnosti regenerace tkáně po úrazu, což jsou děje pozorované u starších Udí, korelují s poklesem sekrece růstového hormonu.
Růstový hormon je tedy fyziologický anabolický prostředek absolutně nezbytný pro růst dětí do výšky, který navíc řídí metabolismus proteinů u dospělých.
Sekrece růstového hormonu (growth hormone, GH) je regulována dvěma peptidy hypothalamu: hormonem uvolňujícím růstový hormon (GH-releasing hormone, GHRH), který působí stimulačně na uvolňování růstového hormonu, a somatostatinem, který má inhibiční vliv. V posledních letech zjistilo několik autorů, že sekrece růstového hormonu může být také stimulována syntetickými oligopeptidy označovanými jako peptidy uvolňující růstový hormon (GH-releasing pepti40 des, GHRP), jako je hexarelin a různé analogy hexarelinu (Ghigo a další, European Journal of Endocrinology, 136,445 - 460, 1997). Tyto sloučeniny působí mechanismem, který je odlišný od mechanismu působení GHRH (C. Y. Bowers, „Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues“, ed. B. Bercu a R. F. Walker, str. 9 - 28, Springer-Verlag, New York 1996) a interakcí se specifickými receptory lokalizovanými v hypothalamu a hypofyze ((a) G. Muccioli a další, Journal of
Endocrinology, 157, 99 - 106, 1998; (b) G. Muccioli, „Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans“, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Španělsko, 1998). V poslední době se ukázalo, že receptory pro GHRP jsou přítomny nejen v hypothalamo-hypoíyzámím systému, ale i v různých lidských tkáních, které obecně nesouvisejí s uvolňováním růstového hormonu (G. Muccioli a další, viz výše (a)).
GHRP ajejich antagonisté se popisují například v následujících publikacích: C. Y. Bowers, výše,
R. Deghenghi, „Growth Hormone Releasing Peptides“, tamtéž, 1996, str. 85 - 102; R. Deghenghi a další, „Smáli Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone“, J. Ped. End. Metab., 8, str.
311-313, 1996; R. Deghenghi, „The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone
Secretagogues“, Acta Paediatr. dod., 423, str. 85 - 87, 1997; K. Veeraraganavan a další, „Growth
- 1 CZ 303173 B6
Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes“, Life Sci., 50, str. 1149 - 1155, 1992; a T. C. Somers a další, „Low Molecuiar Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23. květen 1996).
Lidský růstový hormon se již přibližně deset let vyrábí metodami genetického inženýrství. Až donedávna se růstový hormon většinou používal v souvislosti s opožděným růstem dětí a nyní se studují využití růstového hormonu u dospělých. Farmakologické účinky růstového hormonu, peptidů uvolňujících růstový hormon a látek zvyšujících sekreci růstového hormonu je možno roztřídit do následujících tří hlavních kategorií.
(b) Růst dětí
Bylo ukázáno, že léčení rekombinantním lidským růstovým hormonem stimuluje růst u dětí s trpasličím vzrůstem hypoíyzámího původu, různými typy ledvinové nedostatečnosti. Turnérovým syndromem a malou postavou. Rekombinantní lidský růstový hormon se současně komerčně dodává v Evropě a ve Spojených státech pro léčení opožděného růstu dětí způsobeného deficiencí růstového hormonu a pro léčení dětské ledvinové nedostatečnosti různých typů. Další možná využití se v současnosti klinicky testují.
(c) Dlouhodobé léčení dospělých a starších osob
Pokles sekrece růstového hormonu způsobuje změnu složení lidského těla v průběhu stárnutí. Předběžné studie léčení rekombinantním lidským růstovým hormonem v trvání jednoho roku v populaci starších pacientů uvádějí zvýšení svalové hmotnosti a tloušťky kůže, snížení hmotnosti tuku a mírné zvýšení hustoty kostí. Co se týče osteoporózy, poslední studie ukazují, že rekombinantní lidský růstový hormon nezvyšuje mineralizaci kostí, ale mohl by zabraňovat demineralizaci kostí u žen po menopauze. V současnosti se provádějí další studie, které by prokázaly tuto teorii.
(d) Krátkodobé léčení dospělých a starších pacientů
V předklinických a klinických studiích bylo ukázáno, že růstový hormon stimuluje anabolismus proteinů a léčení v případě popálenin, AIDS a rakoviny, hojení ran a kostí.
Růstový hormon, peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující sekreci růstového hormonu mohou také nalézt použití ve veterinárním a humánním lékařství. Růstový hormon, peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující sekreci růstového hormonu svalových tkání namísto tukových tkání, a zvyšují produkci mléka u krav, a to bez jakýchkoli nežádoucích vedlejších účinků, které by ohrožovaly zdraví zvířat, a bez jakýchkoli zbytkových množství v produkovaném mase nebo mléce. Ve Spojených státech se v současnosti komerčně používá hovězí somatotropin (BST).
Většina v současnosti probíhajících klinických studií byla prováděna s použitím rekombinantního růstového hormonu. Peptidy uvolňující růstový hormon a látky podporující jeho sekreci jsou považovány za produkty druhé generace, které mají v blízké budoucnosti ve většině případů nahradit použití růstového hormonu. Použití peptidů uvolňujících růstový hormon a látek podporujících sekreci růstového hormonu přináší tedy proti použití samotného růstového hormonu řadu výhod.
Proto je zapotřebí vyvinout další sloučeniny, které při podávání savci působí jako látky podporuj ící sekreci růstového hormonu.
-2CZ 303173 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nové sloučeniny, která působí stimulačně na sekreci růstového hormonu, a jejího použití v léčivu pro zvýšení hladiny růstového hormonu v plazmě u savce jejím podáváním. Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro léčení nedostatečné sekrece růstového hormonu, podporu hojení ran, zotavení z chirurgického zákroku nebo zneschopftující nemoci podáváním v terapeuticky účinném množství savci.
Podrobný popis výhodných provedení
V popisu se používají následující zkratky: D je dextro enantiomer, GH je růstový hormon, Boc je /erc-buty loxy karbony i, Z je benzyloxykarbonyl, N-Me je JV-methyl, Pip je 4-aminopiperidtn-4karboxylát, Inip je isonipekotyl, tj. piperidin-4-karboxylát, Aib je α-aminoisobutyryl, Nal je βnaftylalanin, Mrp je 2-methyl-Trp, a Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro,
Glu, Arg, Val a Gin jsou aminokyseliny alanin, lysin, fenylalanin, tryptofan, histidin, threonin, cystein, tyrosin, leucin, glycin, serin, prolin, kyselina glutamová, arginin, valin a glutamin.
IBCF je isobutylchloroformiát, NMM je /V-methylmorfolin, DME je dimethylether, BOP je benzotriazol-I-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát, DMF je dimethylformamid,
DMAP je 4-dimethylaminopyridin, BTIB je bis(trifluoracetoxy)jodbenzen, DIEA je ΛζΑ-diisopropy Iethy lamin, TFA je kyselina trifluoroctová, DMSO je dimethylsulfoxid, DCU je dicyklohexylmočovina, Fmoc je fluorenyImethyloxykarbonyl a ACN je acetonitril.
Navíc g Trp je skupina vzorce a gMrp skupina vzorce
H kde * znamená atom uhlíku, který, pokud jde o chirální atom uhlíku, má konfiguraci R nebo S.
Sloučeninou podle vynálezu je
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
-3CZ 303173 B6
Podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že sloučenina podle vynálezu je použitelná pro zvýšení hladiny růstového hormonu v plazmě u savce. Sloučenina podle předkládaného vynálezu je dále použitelná pro léčení defic ience sekrece růstového hormonu, zpomalení růstu u dětí a metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece růstového hormonu, zvláště u starších osob.
V případě potřeby mohou být také použity farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Mezi tyto soli patří organické nebo anorganické adiční soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, sulfát, acetát, sukcinát, askorbát, tartrát, glukonát, benzoát, malát, fumarát, stearát nebo pamoát.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou použitelné pro zvyšování hladiny růstového hormonu v plazmě u savce, stejně jako pro léčení deficience sekrece růstového hormonu, zpomalení růstu dětí a metabolických poruch souvisejících s deficiencí sekrece růstového hormonu, zvláště u starších osob. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípadě ve směsi s nosičem, pomocnou látkou, vehikulem, ředivem, matricí nebo povlakem způsobujícím prodloužené uvolňování. Příklady těchto nosičů, pomocných látek, vehikul, řediv je možno nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat další látky zvyšující sekreci růstového hormonu. Příklady vhodných dalších látek podporujících sekreci růstového hormonu jsou látky Ghrelin (srovnej M. Kojima a další, Nátuře, 402 (1999), 656 - 660), GHRP-1, GHRP-2 a GHRP-6.
Gh re I in: G ly-Ser-Ser(<3-rc—oktanoy I )-Phe-Leu-Ser-Pro-G lu-H i s-G ln-Arg-Val-G 1 n-G InArg-Ly s-G lu-Ser-Lys-Ly s-Pro-Pro-A la-Ly s-Leu-G ln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být formulována odborníkem v oboru za poskytnutí farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro parenterální, bukální, rektální, vaginální, transdermální, pulmonámí nebo orální způsoby podávání.
Typ formulace nebo farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny může být zvolen na základě požadovaného způsobu podávání. Jestliže mají být sloučeniny podány rychle, je výhodná nosní nebo intravenózní cesta.
Farmaceutické prostředky mohou být podávány savcům včetně člověka v terapeuticky účinné dávce, kterou může odborník v oboru snadno určit, a která se bude lišit podle druhu, věku, pohlaví a hmotnosti léčeného pacienta nebo subjektu stejně jako podle způsobu podávání. Přesnou úroveň je možno snadno zjistit empiricky.
-4CZ 303173 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklad 1 ilustruje účinnost sloučeniny podle předkládaného vynálezu používané při léčení. Ostatní příklady jsou srovnávací.
Příklad 1
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO io
Úplná syntéza (procenta představují výtěžky získané při následující syntéze):
% %
13% ! 60% %
70% %
Z-D—Trp-NH2
Z-D-Trp-OH
I 1) tBCF, NMM, DME, 0 “C 4 2) NH4OH
Z-D-Trp-NH2 | 1) H2, Pd/C, DMF, H2O, HCI 4 2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
Boc-D-T rp-D-T rp-NH2 | t-Boc2O, DMAP kat. bezvodý CH3CN
Boc-D- (N'Boc)Trp-D- (N'Boc)Trp-NHa | 1) BTIB, pyridin, DMF/HaO I 2) 4,5-trichlorfenylformÍát, DIEA, DMF
Boc-D- (N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-CHO | 1) TFA/anisol/thioanisol (8/1/1), 0 °C 1 2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH
Boc-Aib-D-T rp-D-gT rp-CHO | 1) TFA/anisol/thioanisol (8/1/1), 0 °C 1 2) čištění preparativní HPLC
H-Aib-D-T rp-D-gT rp-CHO
Z-D-Trp-OH (8,9 g; 26 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DME (25 ml) a umístěn v ledové lázni pri teplotě 0 °C. Postupně byly přidány NMM (3,5 ml; 1,2 ekv.), IBCF (4,1 ml; 1,2 ekv.) a 28% roztok amoniaku (8,9 ml; 5 ekv.). Směs byla zředěna vodou (100 ml) a produkt Z-D-Trp-NH2 se vysrážel. Byl zfiltrován ve vakuu za získání 8,5 8g bílé pevné látky.
Výtěžek = 98 %.
-5CZ 303173 B6
C|t)H19N3O3, 337 g.mol
Rf= 0,46 {chloroform/methanol/kyselina octová(180/10/5)}.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2,9 (dd, IH, Hp, Jpp- = 14,5 Hz; JPa = 9,8 Hz); 3,1 (dd, IH, Hp, Jp,p = 14,5 Hz; Jp„ - 4,3 Hz); 4,2 (sextet, IH, Ha); 4,95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6,9-7,4 (m, 1 IH),
7,5 (s, 1 Η, H2); 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 10,8 (s, 1H, N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+. 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-T rp-D-T rp-N H2
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8,9 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (100 ml). K míchané směsi byly přidány 36% HCI (845 μΐ; 1,1 ekv.), voda (2 ml) a palladium na aktivním uhlí (95 mg, 0,1 ekv.). Tento roztok byl probubláván vodíkem 24 hod. Když byla reakce ukončena, palladium bylo zfíltrováno přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno za získání HCI, H-D-Trp-NH2 jako bezbarvého oleje.
Do 10 ml DMF byly postupně přidány HCI, H-D-Trp-NH2 (8,9 mmol; 1 ekv.), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 ekv.), NMM (2,26 ml; 2,1 ekv.) a BOP (4,33 g; 1,1 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným roztokem hydrogens Íránu draselného (200 ml, ÍM) a nasyceným vodným chloridem sodným (lOOml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, za získání 4,35 g Boc-D-Trp-D-Trp-N H2 jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 85%.
C77H31N5O4, 489 g.mol \
Rf= 0,48 {chloroform/methanol/kyselinaoctová (85/10/5)}.
'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75-3,36 (m, 4H, 2(CH2)P; 4,14 (m, IH, CHa); 4,52 (m, IH, CHa); 6,83 - 7,84 (m, 14H, 2 indoly (10H), NH2, NH (urethan) a NH (amid)); 10,82 (d, 1H, J = 2 Hz, N'H); 10,85 (d, IH, J = 2 Hz, N‘H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+. Boc-D-ÍNOocjTrp-D-ÍNHoc) Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-N H2 (3 g; 6,13 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v acetonitrilu (25 ml). Do tohoto roztoku byly postupně přidány di-tezc-butyldikarbonát (3,4 g; 2,5 ekv.) a 4-dimethylaminopyridin (150 mg; 0,2 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (lOOml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M) a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan { 5/5} za získání 2,53 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2 jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 60 %.
C37H47N5O8, 689 g.mol l.
Rf = 0,23 {ethylacetát/hexan (5/5)).
-6CZ 303173 B6 'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 3,4 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,2 (m, IH, CHa); 4,6 (m, IH, CHa); 7,06- 8 (m, 14H, 2 indoly (1 OH), NH (urethan), NH a NH2 (amidy)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 690 [M+H]+. 712 [M+Na]+. 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]\
Boc-D-CN'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H
Boc-D-(N,Boc)Trp-D-(NlBoc)Trp-NH2 (3 g; 4,3 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi DMF/voda (18 ml/7 ml). Potom byly přidány pyridin (772 μΐ; 2,2 ekv.) a bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (2,1 g; 1,1 ekv.). Po l hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, ÍM) a vodným nasyceným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Boc-D-(N’Boc)TrpD-g(N'Boc)Trp-H byl použit ihned pro další formylační reakci.
Rf = 0,14 (ethylacetát/hexan (7/3)}.
CkH^NjO,, 661 g.mol·1.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2 Boc); 2,13 (s, 2H, NH, (amin)); 3,1 - 2,8 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,2 (m, IH, CH„); 4,85 (m, IH, CH„); 6,9 - 8 (m, 12H, 2 indoly (10H), NH (urethan), NH (amid)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]’.
Boc-D-ÍNOocyTrp-D-gíNiBocyrrp-CHO
Boc-D-^OocjTrp-D-gíNOocjTrp-H (4,3 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). Potom byly přidány N, N-d i i sopropy lethy lamin (815 μΐ; 1,1 ekv.) a 2,4,5-trichlorfenylformiát (1,08 g;
1,1 ekv.). Po 30 min byla směs zředěna ethylacetátem (lOOml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan {5/5} za získání 2,07 g Boc-D-(N'Boc)TrpD-g(N'Boc)Trp-CHO jako bílé pevné látky.
Výtěžek =70%.
C„H4,N5O8, 689 g.mo|-'.
Rf = 0,27 (ethylacetát/hexan (5/5)}.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75 3,1 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,25 (m, IH, (CH)aAAB); 5,39 (m, 0,4H, (CH)cťB); 5,72 (m, 0,6H, (CH)a\); 6,95 - 8,55 (m, 14H, 2 indoly (10H), NH (urethan), 2 NH (amidy), CHO (formyl)). Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]\ Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
-7CZ 303Í73 B6
Boc-D-TN^ocjTrp-D-gíN^ocjTrp-CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (16 ml), anisolu (2 ml) a thioanisolu (2 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-D-Trp-D-gTrpCHO byla odfiltrována.
TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9 mmol; 1 ekv.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 ekv.), NMM (2,4 ml; 4,2 ekv.) a BOP (1,53 g; 1,2 ekv.) byly postupně přidány do 10 ml DMF. Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml), vodným hydrogensíranem draselným (200 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva byia sušena nad síranem sodným, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 1,16 g Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO jako bílé pevné látky.
Výtěžek = 70 %.
C,lH38N6O5, 574 g.morl.
Rf= 0,26 {chloroform/methanol/kyselina octová (180/10/5)}.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98 - 3,12 (m, 4H, 2(CH2)p); 4,47 (m, IH, CH)aA&B); 5,2 (m, 0,4H, (CH)ďB); 5,7 (tn, 0,6H, (CH)a'A); 6,95 - 8,37 (m, 15H, 2 indoly (10H), 3 NH (amidy), 1 NH (urethan), CHO (formyl)); 10,89 (m, 2H, 2 N'H (indoly)).
Hmotnostní spektroskopie (elektrorozprašování), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min pri 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Aib~D-Trp-D-gTrp-CHO byla odfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO, byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 gm, 100 A).
Výtěžek-52%.
C,6H,„N6O,,474 g.mol~'.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) + 'H/'H korelace: δ 1,21 (s, 3H, CH, (Aib)); 1,43 (s, 3H, CH, (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH2)P); 3,1 (m, 2H, (CH2)B); 4,62 (m, IH, (CHaAM); 5,32 (q, 0,4H, (CH)<x'a); 5,71 (q, 0,6H, (CH)a'A); 7,3 (m, 4H, H, a H6 (2 indoly); 7,06 - 7,2 (4d, 2H, H2A a H2B (2 indoly)); 7,3 (m, 2H, H. nebo H, (2 indoly)); 7,6 - 7,8 (4d, 2H, H4A a H4B neb H,A a H7B); 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) a CHO (formyl)); 8,2 (d, 0,4H, NHia (diamino)); 8,3 (m, IH, NHaíb); 8,5 (d, 0,6H, NH|A (diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10, 8 (s, 0,6H, N'H,a (indol)); 10,82 (s, 0,4H, N'H,b (indol)); 10,86 (s, 0,6H, N'H2a (indol)); 10,91 (s, 0,4H,N'H2B (indol)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 475 [M+H]*. 949 [2M+H]+.
Analogická syntéza byla provedena pro následující sloučeniny:
-8CZ 303173 B6
Příklad 2
H-Aib-lT-Mrp-D-gMrp-CHO 5 C28H34N6O3, 502 g.mol 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) + 'Η/’Η korelace: δ 1,19 (s, 2H, (CH3)1A (Aib)); 1,23 (s, IH, (CH3)1B (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH3)1A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH^b (Aib)); 2,33 - 2,35 (4s, 6H,
2CH3 (indoly)); 2,93 (m, 2H, (CH2)P); 3,02 (m, 2H, (CH2)P); 4,65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4,71 (m, ío 0,4H, (CH)aB); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a p); 5,6 (m, 0,6H, (CH)cx'A); 6,95 (m, 4H, H5 a H6 (2 indoly)); 7,19 (m, 2H, H4 nebo H7 (2 indoly)); 7,6 (m, 2H, H4 nebo H7 (2 indoly)); 7,9 (s, 1H,
CHO (formyl)); 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NHiB (diamino)); 8,3 (m, IH, NHa&b);
8,35 (m, 0,6H, NH)A (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (diamino));
10,69 (s, 0,6H, NlH1A (indol)); 10,71 (s, 0,4H, NlH,B (indol)); 10,80 ($, 0,6H, N'H2a (indol)); 15 10,92 (s, 0,4H, N'H2b (indol)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,1 [M+H]+.
Příklad 3
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 ekv.) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a ochlazen na 0 °C. Potom byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 ekv.). Směs, po zfiltrování DCU, byla přidána k roztoku obsahujícímu TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,58 mmol; 1 ekv.) a triethylamin (267 μΐ; 3,3 ekv.) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla pomalu zahřáta na teplotu laboratoře a reakce byla ukončena po 24 hod. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, ÍM), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl Čištěn bleskovou ehromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/methanol {9/1} za získání 180 mg (53 %) Boc-N-Me—Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO jako bílé pěny.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0°C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl smíchán s etherem a vysrážená TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-DgTrp-CHO byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39 mg; 15%), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 μηη, 100 A).
C27H32N6O3) 488 g.mol'.
*H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,26 (s, 3H, NCH3); 3,12 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,66 (m, IH, (CH)«); 5,32 a 5,7 (m, IH, (CH)a); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoly); 8 )m, IH, CHO (formyl)); 8,2 - 9 (m, 4H, 3 NH (amidy) a NH (amin)); 10,87 (m, 2H, 2 N’H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 489,29 [M+H]+.
-9CZ 303173 B6
Příklad 4
H-Aíb-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-EH^fBocjTrp-D-gíN^oc^rp-H (0,72 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). Potom byly přidány N, ΛΜ i isopropy lethy lamin (259 ml; 2,1 ekv.) a acetanhydrid (749 ml;
1,1 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodným hydrogensíranem draselným (100 ml, IM), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan za získání 370 mg (73 %) Boc-D(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp—C(O)CH3 jako bílé pevné látky.
Boc-D-íNBocjTrp-D-gCsfBocyTrp-CíOjCH} (350 mg; 0,5 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-DTrp-D-gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
Do 10 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,5 mmol; 1 ekv.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 ekv.), NMM (230 μΐ; 4,2 ekv.) a BOP (265 mg; 1,2 ekv.). Po 1 hod byla směs zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, IM), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako bílé pěny.
Boc-Aíb-D“Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (240 mg; 0,42 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrpC(O)CH3 byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (80 mg; 23 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18,40 x 100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g.mol '.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, C(O)CH3); 3,06 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,6 (m, IH, (CH)a); 5,6 (m, IH, (CH)a); 6,9 - 7,8 (m, 10H, 2 indoly); 7,99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,2 - 8,6 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,83 (s, 2H, 2 N'H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 489,32 [M+H]+.
Příklad 5
N-Me-A ib-D—T rp—D—gT rp—C(O)C H3
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 ekv.) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a ochlazen na 0 °C. Potom by přidán dicyklohexylkarbodiimid (520 mg; 2,52 mmol; 2 ekv.). Směs, po zťiltrování DCU, byla přidána k roztoku obsahujícímu TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940 mg; 1,26 mmol; 1 ekv.) a triethylamin (580 ml; 3,3 ekv.) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla pomalu ohřátá na tepotu laboratoře a reakce byla ukončena po 24 hod. Směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem drasel-10CZ 303173 B6 ným (100 ml), vodným hydrogen síranem draselným (100 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/methanol {9/1} za získání 530 mg (70 %) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D5 gTrp-C(O)CH3 jako bílé pěny.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0,88 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min pri 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-Dio gTrp-C(O)CH3 byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220 mg; 30 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40 x 100 mm, 5 mm, 100 A).
C26H34N6O3, 502 g.moL1.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,78 (s, 3H, C(O)CH3); 2,23 (s, 3H, NCH3); 3,15 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,7 (m, IH, (CH)a); 5,55 (m, IH, (CH)a);
6,9 - 7,9 (m, 10H, 2 indoly); 8,2 - 8,8 (s, 4H, NH (amin) a 3 NH (amidy)); 10,8 (s, 2H, 2 N*H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,19 [M+H]+.
Příklad 6
Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
K 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0,31 mmol;
1 ekv.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0,38 mmol; 1,2 ekv.), NMM (145 μΐ; 4,2 ekv.) a BOP (167 mg; 0,3 8 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promytá nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Boc—(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO jako pěny.
Boc-(N4 Boc) Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,31 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min pri 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a TFA sůl H-PÍp-D-Trp-D-gTrp-CHO byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18,40 x 100 mm, 5 m, 100 A).
C28Hj,N7O3, 515 g.mol'.
'HNMR (200 Mhz, DMSO-d‘): 8 1,81 (m, 2H, CH2 (Píp)); 2,3 (m, 2H, CH2 (Píp)); 3,1 (m, 8H, 2(CH2)p a 2CH2 (Pip)); 4,68 (m, IH, (CH)); 5,3 a 5,73 (2m, IH, (CH)a); 6,9-7,7 (m, 10H, 2 indoly); 7,98 (2s, IH, CHO (formyl)); 8,2-9,2 (m, 6H, NH2 a NH (Pip)) a 3 NH (amidy));
10,9 (m, 2H, 2 N'H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 516,37 [M+H]+; 538,27 [M+Na]*.
Příklad 7
Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
-11CZ 303173 B6
Do 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg, 0,29 mmol; 1 ekv.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0,35 mmol; 1,2 ekv.), NMM (135 μί;
4,2 ekv.) a BOP (155 mg; 0,35 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zre5 děna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhliěitanetn sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako pěny.
io Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp~D-gTrp-C(O)CH3 (0,29 mmol) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (8 ml), anisolu (1 ml) a thioanisolu (1 ml) 30 min při 0 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážená TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrpC(O)CHi byla zfiltrována.
Produkt, TFA sůl H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135 mg; 47 %), byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18, 40 x 100 mm, 5 μιη, 100 A).
C2,H35N,O3l 529 g.mor'.
'HNMR(200 MHz, DMSO-d6); δ 1,79 (m, 2H, CH2 (Píp)); 1,81 (s, 3H, C(O)CH3); 2,3 (m, 2H, CH, (Pip)); 3,1 (m, 8H, 2(CH2)P a 2 CH2 (Pip)); 4,7 (m, IH, (CH)„); 5,6 (m, IH, (CH)ď); 6,9 7,8 (m, 10H, 2 indoly); 8,2 - 9 (m, 6H, NH2 a NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,85 (m, 2H, N'H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 530,39 [M+H]+, 552,41 [M+Na]+.
Příklad 8
Isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO
Do 5 ml DMF byl přidána TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg, 4,1 mmol; 1 ekv.), Fmocisonipekotát-OH (144 mg; 4,1 mmol; 1,2 ekv.), NMM (158 μΐ; 4,2 ekv.) a BOP (181 mg;
4,1 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, 1M), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Fmoc-ison ipekoty 1-D-Trp-D-gTrp-CHO jako pěny.
Fmoc-isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO (4,1 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (8 ml) a piperidinu (2 ml) a ponechán stát 30 min. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vy srážený i son ipekoty 1-D-Trp-D-gTrp-CHO byl zfiltrován.
Produkt isonipekoty 1-D-Trp-D-gTrp-CHO (81 mg; 28%) byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18,40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mof1.
'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2,4 (m, IH, CH (Pip)); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 (CH2)p a 2 CH2 (Pip)); 4,6 (m, IH, (CH)a); 5,3 a 5,7 (2m, IH, (CH)a); 6,9 - 7,7 (m,
10H, 2 indoly); 7,97 (2s, IH, CHO (formyl)); 8 - 8,8 (m, 4H, NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,9 (m, 2H,N'H (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 501,36 [M+H].
-12CZ 303173 B6
Příklad 9 lsonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Do 5 ml DMF byly postupně přidány TFA sůl H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg, 0,33 mmol; 1 ekv.), Fmoc-isonipekotát-OH (141 mg; 0,4 mmol; 1,2 ekv.), NMM (155 μΐ;
4,2 ekv.) a BOP (178 mg; 0,4 mmol; 1,2 ekv.). Po 15 min byla reakce u konce. Směs byla zředěna ethylacetátem (25 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličítanem sodným (50 ml), vodným hydrogensíranem draselným (50 ml, ÍM), a nasyceným vodným chloridem sodným (50 io ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání Fmoc-isonipekotyl-D-Trp_D-gTrp-C(0)CH3 jako pěny.
Fmoc-Ísonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,33 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (8 ml) a piperidinu (2 ml) a ponechán stát 30 min. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, zbytek byl míchán s etherem a vysrážený isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 byl zfiltrován.
Produkt isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (65 mg; 13 %) byl čištěn preparativní HPLC (Waters, delta pak, C18,40 x 100 mm, 5 pm, 100 A).
C29H34N6O3, 514 g.mor1.
'H NMR (200 MHz, DMSO—dĎ): δ 1,66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1,79 (s, 3H, C(O)CH3); 2,7 - 3,3 (m, 8H, 2 CHhjp a 2 CH2 (Píp)); 4,54 (m, IH, (CH)a); 5,59 (m, IH, (CH)a); 6,9 - 7,7 (m, 10H, 2 indoly); 8 - 8,6 (m, 4H, NH (Pip) a 3 NH (amidy)); 10,82 (m, 2H, (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 514,44 [M+H]+.
Příklady 10-62
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
Příklad 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO
Příklad 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
Příklad 13 H-Aíb-(D)-Trp“gTrp~CHO
Příklad 14 A-Me-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 15 iV-Methylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO Příklad 16 A-Fenylsulfonyl-D-Trp-gTrp-CHO Příklad 17 N-(3-Methylbutanoy l)-D-Trp-gTrp-CO“CH3 Příklad 18 /V-(3-Methy lbutanoy l)-D-Trp-gTrp-<HO Příklad 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CHr-CH3 Příklad 20 Aib-D-Trp-gTrpCO-CH2-CH(CH3><H3 Příklad 21 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CHz-feny 1
-13CZ 303173 B6
Příklad 22 Aíb-D-Trp-gTrp-CO-piperidin-4-yl
Příklad 23 Aib-D-Trp-gTrp-COCH2-pynOl-3-yl Příklad 24 Aih^D-Tr^gTrp-COCH2-CH2-cyklohexyl Příklad 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CHr-CHj Příklad 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-<O-CH2-CH(CH3)-CH3 Příklad 27 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CHz-fenyl Příklad 28 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH^pyrrol-3-yl Příklad 29 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CHz-CH^yklohexyl Příklad 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO io
Příklad 31 2V-(3-amino-3-methylbutanoyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Příklad 32 A-Acetyl-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 33 /V-Acetyl-D-Trp-gTrp™CO-CH3
Příklad 34 V-Formyl-D-Trp-gTrp-CHO
Příklad 35 A-Formyl-D-Trp-gTrp-<O-CH3
Příklad 36 A-( 1,1 -dimethyl-2-amino-2-ketoethy 1)-D-T rp-gT rp-CHO Příklad 37 /V-(2-amino-2-methylpropyl)-D-Trp-gTrp-CHO Příklad 38 7V-(2-amino-2-methylpropyl)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Příklad 39 A-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-isonipekotyl Příklad 40 7V-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 Příklad 41 H-Aib~D-Tip-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
Příklad 42
H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nal~formyl
C30H32N4O3, 496 g.mof1.
'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 a 1,14 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3,17 - 3,55 (m, 4H, 2(CH2)P); 4,82 (m, IH, CHa); 5,5 a 5,82 (2m, IH, CHa); 7,36 - 7,64 (m, 8H); 7,83 - 8 (m, 7H); 8,25-9,45 (m,5H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 497 [M+H]\
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 20,28 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
-14CZ 303173 B6
Příklad 43
Η-Aib—(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal—formyl 5 C30H22N4O3,496 g.mol ’H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 a 1,36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,84 - 3,3 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, IH, CHa); 5,45 a 5,73 (2m, IH, CHct); 7,47-7,51 (m, 6H); 7,76 -8,06 (m, 11H); 8,36-9,11 (m,3H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 20,26 min, 95 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 44
H-Aib-(D)-1 -Nal-(D)-gTrp-formyl
C28H3,N5O3, 485 g.mor1.
'HNMR(200 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 a 1,42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3,11 -3,3 a3,54-3,7 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,81 (m, IH, CH«); 5,4 a 5,74 (2m, IH, CHa); 7,06 - 7,2 (m, 3H); 7,34 - 7,65 (m,
6H); 7,91 - 8,1 (m, 4H); 8,2 - 8,4 (m, IH); 8,55 - 9,5 (m, 3H); 10,95 (m, IH, N'H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, 30 gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 17,33 min, 92 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 45
H-Aib_(D)-2—Nal--(D)-gTrp-formyl
C28H31N5O3, 485 g.mol 'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 a 1,45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,93 - 3,3 (m, 4H, 2 40 (CH2)p); 4,71 (m, IH, CHa); 5,35 a 5,7 (2m, IH, CHa); 7,05 - 7,1 (m, 2H); 7,2 - 7,34 (m, 1H);
7,47 - 7,53 (m, 4H); 7,64 (m, IH); 7,78 - 8 (m, 8H); 8,48-9,37 (m, 2H); 10,88 - 11,04 (m, IH, N*H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 17,30 min, 95 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 46
H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1 -Nal-formyl
C2,H3,N5O3( 485 frmol *.
-15CZ 303173 Β6 ‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 a 1,41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2,92 - 3,15 (m, 2H, (CH2)P); 3,4 - 3,6 (m, 2H, CH2)P); 4,63 (m, IH, CHtt); 5,44 a 5,79 (2m, IH, CH*); 6,99-7,15 (m, 3H); 7,33 (m, IH); 7,45-8,1 (m, I IH); 8,34-9,37(m, 3H); 10,83 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]4.
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 60 % ACN v 15 min, potom 60 až 100 % ACN ve 3 min), tr = 10,00 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 47
H-A ib-D-T rp—g-D-2-Nal-formy 1
CmHjiNíO,, 485 g-mol1.
'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 a 1,43 (2m, 6H, 2 CH, (Aib)); 2,85 - 3,3 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,64 (m, IH, CH„); 5,37 a 5,72 (2m, IH, CHď); 6,97 - 7,13 (m, 3H); 7,32 (m, IH); 7,44 - 7,54 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,86 - 8,02 (m, 7H); 8,33 - 9,4 (m, 2H); 10,82 (m, ΙΗ,Ν'Η).
Hmotnostní spektrometrie (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 25 min), tr - 9,00 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 48
H-Aib-(D)-Trp-(D)-3-(^5>-gDht-formyl
C2f,H32N6O,, 476 g.mol'1.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 3H, CHj (Aib)); 1,32 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,73 (m, IH, CH2); 2,01 (m, IH, CH2); 2,9 (m, IH); 3,03 (tn, IH); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, IH); 4,47 (m, IH, CH„); 5,10 a 5,52 (2m, IH, CH„); 6,71 -8,83 (m, 16H, 5H (Tip), 4H (Dht), 3 NH (amidy), NH aNH2 (aminy), formyl); 10,7 (m, IH, N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 477,46 [M+H]+; 499,42 [M+Na+; 953,51 [2M+H]+.
Analytická HPLC (Delta pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 9,40 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 49
H-Aib-<D)-3(/ř,5)Dht-(D)-gTrp-formyl C26H,2N6O3,476g.mor'.
-16CZ 303173 B6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,85 (m, 1H,CH2; 2,2 (m, 1H,CH2);
3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, IH); 3,7 (m, IH); 4,5 (m, IH, CHa); 5,33 a 5,71 (2m, IH, CHa ); 6,88 -8,91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), NH a NH2 (aminy), formyl); 10,92 a 10,97 (2s, ΙΗ,Ν'Η).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), tn/z 477,33 [M+H]+; 499,42 [M+Na+]; 953,51 [2M+H]\
Analytická HPLC (Delta pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, io gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr - 10,35 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 50
N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(/?,S)“gDht-acetyl
C28H36N6O3, 504 g.mol“1.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,63 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,72 (m, 20 3H, acetyl); 2,4 (m, 2H, CH2); 2,5 (m, 3H,NCH3); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,85 (m, IH); 4,85 (m, IH,
CHa); 5,76 (m, IH, CHa); 7,04 -8,86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), 2 NH (aminy)); ll,02(2s, ΙΗ,Ν'Η).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 505,31 [M+H]+; 527,70 [M+Na+],
Analytická HPLC (Delta pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 10,20 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad51
N(Me)-Aib-<D)-3(/í5)-Dht-(D)-gTrp-acetyl
C28H36N6O3, 504g.mor'.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 6H, 2 CH3 (Aib)); 1,81 (s, 3H, acetyl); 1,98 (m, IH, CH2); 2,24 (m, IH, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, IH); 3,59 (m, IH); 3,71 (m, IH); 4,52 (m, IH, CHa); 5,61 (m, IH, CHa); 6,9-8,92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (amidy), 2 NH (aminy)); 10,83 (s, IH, NlH).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 505,43 [M+H]+; 527,52 [M+Na+],
Analytická HPLC (Delta pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent; H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr - 11 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 52
N(Me)r-Aib-(D)“Trp-(D)-gTrp-fonnyl 50 C 28Η36Νύθ3, 502 g.mol 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,29 (m, 3H,
NCH3); 2,99 - 3,33 (m, 4H, 2 CH2)P); 4,68 (m, IH, CH)a); 5,3 - 5,69 (m, IH, (CH)a); 6,97 - 17CZ 303173 B6
7,72 (tn, 10H, 2 indoly); 7,97 (2s, IH, formyl); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 503,45 [M+H].
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr = 6,63 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 53
N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl
C29H36N6O3, 516 g.mor'.
'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 1,22 (s, 3H, CH, (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH, (Aib)); 1,8 (s, 3H, acetyl); 2,28 (d, 3H, NCH,); 2,96 - 3,22 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, IH, (CH)„); 5,60 (m, IH, (CH),); 6,98 - 7,75 (m, Ι0Η, 2 indoly); 8,2 - 9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indoly)).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 517,34 [M+H].
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ 08 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr = 7,07 min, 99 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 54
H-Acc3-( D)-T rp-(D)-gT rp-formy 1
C26H28N6O3, 472 g.mor1.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 a 1,5 (2m, 4H, 2 CH3 (Acc3)); 2,91 - 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,6 (m, IH, CH«); 5,3 - 5,7 (2m, IH, CHa); 6,97 - 7,17 (m, 6H, indoly); 7,32 (m, 2H, indoly); 7,62 - 7,72 (m, 2H, indoly); 7,97 (2s, IH, formyl); 8,27 - 8,92 (m, 5H, 3 NH (amidy) a NH2 (amin)); 10,80 - 10,90 (4s, 2H, 2 N*H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 473,22 [M+H]+; 495,15 [M+Na]+; 945,47 [2M+Hf; 967,32 [2M+Na]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ 08 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent; H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 14,20 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 55
H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C2óH2gN6O3, 472 g.mor'.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,51 a 2,31 (m, 8H, 4 CH2 (Acc5)); 2,97 - 3,18 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,31 a 5,69 (2m, IH, CHa); 6,96 - 7,34 (m, 8H, indoly); 7,62 - 7,74 (m, 2H, indoly); 7,96 (m, 3H, formyl a NH2 (amin)); 8,48 - 8,96 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,80 10,90 (4s, 2H,2N'H).
-18CZ 303173 B6
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 501,31 [M+H]+; 523,42 [M+Na]+; 101,37 [2M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr = 15,35 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 56 io
H-Accó-(D)-T rp-( D)-gT rp-formy 1 C26H28N6O3, 472 g.mo|·'.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 a 1,57 (m, 8H, 4 CH2 (Acc6)); 1,89 a 2,04 (2m, 2H, CH2 (Acc6)); 2,95 - 3,17 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,61 (m, IH, CH«); 5,3 a 5,68 (2m, IH, CH«); 6,95 7,21 (m, 6H, indoly); 7,32 (m, 2H, indoly); 7,6 (m, 2H, indoly); 7,74 (m, 2H, indoly); 7,96 (m,3H, formyl a NH2 (amin)); 8,18 -8,67 (m, 5H, 3 NH (amidy)); 10,77 - 10,89 (4s, 2H, 2N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 515,11 [M+H]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ Cl8 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr - 15,9 min, 97 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 57
H-Dpg-{D)-Trp-(D)-gT rp-formy I
C26H28N6O3, 530g.mo|-'.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0 (m, IH, Dpg); 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01
- 1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, IH, Dpg); 2,82-2,95 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,59 (m, IH, CH„); 5,3 a
5,54 (2m, IH, CHa ); 6,81 - 7,09 (m, 6H, indoly); 7,19 (m, 2H, indoly); 7,48 (m, IH, indoly); 7,6
- 7,68 (m, 5H, IH (indoly), formyl a NH2 (amin)); 7,83 - 8,82 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,69 a
10,76 (2m,2H,2N'H).
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 531,24 [M+í]+.
Analytická HPLC (Delta Pak 5μ C18 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 50 min), tr - 15,35 min, 98 %. Lyofilizovaná sloučenina.
Příklad 58
H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3
CmH2SN7O3, 517 g.mor‘.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, 3H, NHCHjCHj); 1,01 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,08 (s,
3H, CH3 (Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2); 2,95 - 3,15 (m, 6H, 2 (CH2)P a NHCH2CH3); 4,43 (m, IH,
CH„); 5,39 (m, IH, CH„); 6,02 (m, IH); 6,22 (m, IH), 6,9 - 7,56 (m, 10H, indoly); 8 (m, IH);
8,31 (m, IH); 10,77 a 10,79 (2s, 2H, 2N'H).
-19CZ 303173 B6
Hmotnostní spektrometrie (elektrorozprašování), m/z 518,4 [M+H]+; 540,3 [M+Na]+.
Analytická HPLC (Symmetry shield 3,5μ 08 100A, 1 ml/1 min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 až 100 % ACN v 15 min), tr= 7,12 min, 99 %. Lyofílizovaná sloučenina. Příklad 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D>-gTrp-C(O)NHCH2CH3
Příklad 60 H-Aib-(/?PMe-Trp-(D>-gTrp-formyl
Příklad 61 H-Aíb-(D)-Trp-(A’)-Me-gTrp-formyl
Příklad 62 H-Me-Aib-(D)-Trp~</?)-Me-gTrp-acetyl
Příklad 63 Vyhodnocení aktivity nových látek zvyšujících sekreci růstového hormonu při uvolňování růstového hormonu na krysích mláďatech
Pokusná zvířata
Byli používáni samci krys Spraguje Dawley stáří deseti dnů o hmotnosti přibližně 25 g. Mláďata byla získána pátý den po narození a byla umístěna za řízených podmínek (22 ± 2 °C, 65% vlhkost a umělé světlo od 06,00 do 20,00 hod). Podle libostí byla matkám k dispozici suchá dieta a voda. Postup experimentu
Jeden den před experimentem byla mláďata odebrána matkám a náhodně rozdělena do skupin vždy po osmi.
Mláďatům bylo subkutánně podáno 100 μΙ rozpouštědla (DMSO, konečné ředění 1 : 300 ve fyziologickém roztoku), hexarelinu (Tyr-Ala-His~D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, použitý jako referenční léčivo) nebo nové sloučeniny (300 μί£^) a o 15 min později byla zvířata usmrcena dekapitací. Ihned byla odebrána a zcentrifugována krev. Vzorky plazmy byly uchovávány při -20 °C až do testu na zjištění koncentrací růstového hormonu v plazmě.
Koncentrace růstového hormonu v plazmě byly měřeny metodou RLA s použitím materiálů poskytnutých National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) úřadu National Institute of Health USA.
Hodnoty byly vyjádřeny na základě standardu NIDDK-rat-GH-RP-2 (účinnost 21 U/mg) jako ng/ml plazmy.
Minimální detekovatelná hodnota růstového hormonu krysy byla přibližně 1,0 ng/ml a variabilita mezi jednotlivými testy byla přibližně 6 %,
Získané výsledky několika řad testů, při kterých byla zjišťována aktivita u krys in vivo, jsou uvedeny v tabulkách 1 až 10.
-20CZ 303173 B6
Tabulka 1
Přiklad Struktura GH ng/ml
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158,8 ±39,4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58 ± 6,3
Rozpouštědlo 15,0 ± 8,0
Hexarelin Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202 ± 32,7
Tabulka 2
Přiklad Struktura GH ng/ml
3 N-Me-Aib-D-T rp-D-gT rp-CHO 86,6 ± 12,6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104,7 ± 13,5
5 N-Me-Aib-D-T rp-D-gTrp-C(O)CH3 175,5 ± 37,2
Rozpouštědlo 20,7 + 0,9
Hexarelin T yr-Ala-His-D-Mrp-Ala-T rp-D-Phe-Lys-NH2 134,5 ±27,2
Tabulka 3
Přiklad Struktura GH ng/ml
6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109,7 ± 10,1
7 Pip-D*Trp-D-gTrp-C(O)CH3 53,1 ± 6,6
8 Isonipekotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO 94,2 + 8,6
9 lsonipekotyl-D-T rp-D-gT rp-C(O)CH3 61,2 ± 10,8
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79,8 ± 22,4
22 Aib-D-T rp-gT rp-CO-piperidin-4-yl 153,6 + 30,6
Rozpouštědlo 22,3 ± 5
Hexarelin Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-OPhe<ys-NH2 114,7 ±8,4
-21 CZ 303173 B6
Tabulka 4
-22CZ 303173 B6
Tabulka 7
Přiklad Struktura GH ng/ml
52 N(Me)2-Aib-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl 121,43 ± 29
53 N (Me)2-Aib-(D)-T rp-(D)-gT rp-acetyl 26,80 ± 5,64
Rozpouštědlo 7,89 ± 1,77
Hexarelin 172,5 ± 38,53
Tabulka 8
Přiklad Struktura GH ng/ml
60 H-Aib-(R)-Me-T rp-(D)-gT rp-formyl 21,02 + 3,43
61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-formyl 52,28 ± 43,76
62 H-Me-Aib-(D)-T rp-(/?)-Me-gT rp-acetyl 171,78 ± 10,32
Rozpouštědlo 7,89 ± 1,77
Hexarelin 172,5 ±38,53
Tabulka 9
Příklad Struktura GH ng/ml
54 H-Acc3-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl 7,89 ± 3,20
55 H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gT rp-formyl 11,46 ± 1,18
56 H-Acce-(D)-T rp-(D)-gT rp-formyl 8,49 ± 0,40
57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gT rp-formyl 18,38 ±2,88
Rozpouštědlo 17,32 ± 1,70
Hexarelin 89,91 ± 3,04
-23*
Tabulka 10
Příklad Struktura GH ng/ml
58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCHaCH3 376,48 ± 43,24
59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCHaCH3 179,53 ±24,65
Rozpouštědlo 7,89 ± 1,77
Hexarelin 172,5 ±38,53
Dále bylá zjišťována časová závislost koncentrace růstového hormonu po orálním podání psovi (1 mg/kg; per os) pro sloučeninu z příkladu 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Byli použiti dobře vytrénovaní psi bígl obou pohlaví, >10 let, 10 až 15 kg hmotnosti. Zvířata byla krmena normální suchou stravou a vodou podle libosti a byla udržována v režimu 12 hod světla/12 hod tmy s počátkem v 7,00. Sloučenina byla podávána orálně psům, kteří hladověli od 16,00 předcházejícího dne. 20 min před podáním, v okamžiku podání a 15, 30, 60, 90, 120 a 180 min po podání byly odebírány vzorky krve. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
Příkl. Jméno psa
1 DAKOTA JORMA RAZ DEQAN FORREST LEE MARKUS TAYLOR STŘEDNÍ HODNOTA SEM
t (min) Koncentrace GH (ng/ml)
-20 0,48 3,58 2,14 1,43 2,45 2,32 2,07 0,38
0 0,35 2,75 1,64 2,01 2,55 1,41 1,79 1,03
15 2,11 8,91 3,58 6,38 6,11 4,8 5,32 1,02
30 0,54 6,85 6,37 8,48 6,9 3,89 5,5 1,07
60 0,17 2,65 3,02 4,31 6,51 4,34 3,52 0,84
90 0,4 2,47 2,61 6,42 5,18 4,43 3,59 0,66
120 3,58 2,48 1,94 3,71 4,54 4,28 3,42 0,38
180 3,46 2,82 1,49 3,18 4,12 3,18 3,04 0,36
AUC 328,53 658,38 510,64 888,91 944,26 721,34 675,35 94,47
SEM = standardní odchylka AUC = oblast pod křivkou

Claims (10)

  1. 5 1. Derivát indolu, kterým je
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát indolu podle io nároku 1.
  3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    15
  4. 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je v kombinaci s další látkou podporující sekreci růstového hormonu.
  5. 5. Použití derivátu indolu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro zvýšení hladiny růstového hormonu v plazmě u savce.
  6. 6. Použití derivátu indolu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení deficience sekrece růstového hormonu.
  7. 7. Použití derivátu indolu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zpomalení růstu dítěte.
  8. 8. Použití derivátu indolu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení metabol ických poruch souvisejících s defíciencí sekrece růstového hormonu u subjektu.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde subjektem je subjekt vyššího věku.
  10. 10. Použití derivátu indolu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro podporu hojení ran, zotavování z chirurgického zákroku nebo zotavování ze zneschopňujících onemocnění.
CZ20024095A 2000-06-13 2001-06-13 Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu CZ303173B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024095A3 CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
CZ303173B6 true CZ303173B6 (cs) 2012-05-16

Family

ID=26906052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024095A CZ303173B6 (cs) 2000-06-13 2001-06-13 Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu
CZ2011-585A CZ305279B6 (cs) 2000-06-13 2001-06-13 Deriváty tryptofanu zvyšující sekreci růstového hormonu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-585A CZ305279B6 (cs) 2000-06-13 2001-06-13 Deriváty tryptofanu zvyšující sekreci růstového hormonu

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6861409B2 (cs)
EP (1) EP1289951B1 (cs)
JP (2) JP3522265B2 (cs)
KR (1) KR100825109B1 (cs)
CN (1) CN1232507C (cs)
AR (1) AR029941A1 (cs)
AT (3) ATE302181T1 (cs)
AU (2) AU6606601A (cs)
BG (3) BG66130B1 (cs)
BR (1) BRPI0111591B8 (cs)
CA (1) CA2407659C (cs)
CY (2) CY1107710T1 (cs)
CZ (2) CZ303173B6 (cs)
DE (3) DE60112753T2 (cs)
DK (3) DK1289951T3 (cs)
ES (3) ES2292900T3 (cs)
FR (1) FR19C1044I2 (cs)
HU (1) HU229233B1 (cs)
IL (2) IL153067A0 (cs)
MX (1) MXPA02011899A (cs)
NL (1) NL300999I2 (cs)
NO (1) NO323873B1 (cs)
NZ (1) NZ522280A (cs)
PL (1) PL216676B1 (cs)
PT (2) PT1344773E (cs)
RU (1) RU2270198C2 (cs)
SK (1) SK287169B6 (cs)
TW (2) TW200831076A (cs)
WO (1) WO2001096300A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287169B6 (sk) * 2000-06-13 2010-02-08 Zentaris Ag Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
ES2410132T3 (es) * 2005-07-22 2013-07-01 Ipsen Pharma Secretagogos de la hormona del crecimiento.
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) * 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
CN110354265A (zh) 2012-10-24 2019-10-22 第一三共株式会社 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
EP4296679A3 (en) * 2015-09-21 2024-04-10 Lumos Pharma, Inc. Detecting and treating growth hormone deficiency
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
AU2020460118B2 (en) 2020-07-22 2024-11-07 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880778A (en) * 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
DE68922602T2 (de) * 1988-01-28 1995-12-07 Polygen Holding Corp Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung.
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
SK287169B6 (sk) * 2000-06-13 2010-02-08 Zentaris Ag Zlúčeniny zvyšujúce sekréciu rastového hormónu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
McDowell R. S. et al.:"Growth hormone secretagogues: characterization, efficacy and minimal bioactive conformation" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, vol. 92, str. 11165-11169 (cely dokument) *
Patchett A. A. et al.:"Design and biological activities of L-163191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagogue" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, vol. 92, str. 7001-7005 (cely dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1344773T3 (da) 2007-12-27
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
PT1344773E (pt) 2007-11-27
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
US7297681B2 (en) 2007-11-20
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
TW200831076A (en) 2008-08-01
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
NZ522280A (en) 2004-09-24
CN1431998A (zh) 2003-07-23
BG110771A (bg) 2011-03-31
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
PT1524272E (pt) 2007-07-25
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591A (pt) 2003-05-06
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
AR029941A1 (es) 2003-07-23
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
NO20025893L (no) 2003-02-10
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
TWI305529B (en) 2009-01-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
CN1232507C (zh) 2005-12-21
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
CA2407659C (en) 2010-11-09
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
NO323873B1 (no) 2007-07-16
IL153067A (en) 2010-05-31
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
IL153067A0 (en) 2003-06-24
FR19C1044I1 (cs) 2019-09-08
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
AU6606601A (en) 2001-12-24
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
BG110708A (en) 2010-12-30
PL363081A1 (en) 2004-11-15
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DK1289951T3 (da) 2005-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303173B6 (cs) Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
EP1344773B1 (en) Growth hormone secretagogues
HK1056555B (en) Growth hormone secretagogues
HK1056555A1 (en) Growth hormone secretagogues
HK1054224B (en) Growth hormone secretagogues
HK1075449B (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210613