PL216676B1 - Związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL216676B1
PL216676B1 PL363081A PL36308101A PL216676B1 PL 216676 B1 PL216676 B1 PL 216676B1 PL 363081 A PL363081 A PL 363081A PL 36308101 A PL36308101 A PL 36308101A PL 216676 B1 PL216676 B1 PL 216676B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trp
aib
boc
compound
growth hormone
Prior art date
Application number
PL363081A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363081A1 (pl
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Aeterna Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aeterna Zentaris Gmbh filed Critical Aeterna Zentaris Gmbh
Publication of PL363081A1 publication Critical patent/PL363081A1/pl
Publication of PL216676B1 publication Critical patent/PL216676B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy związków, które są przydatne do podawania ssakowi, przez co podwyższa się poziom hormonu wzrostu w osoczu.
Tło wynalazku (a) Opis stanu techniki
Hormon wzrostu (GH) albo somatotropina, wydzielany przez przysadkę, stanowi rodzinę hormonów, których aktywność biologiczna jest zasadnicza dla liniowego wzrostu młodego organizmu, a także dla utrzymania integralności w jego stanie dorosłym. GH działa bezpośrednio lub pośrednio na narządy obwodowe przez stymulowanie syntezy czynników wzrostu (insulinopodobnego czynnika wzrostu I albo IGF-I) lub ich receptorów (naskórkowego czynnika wzrostu albo EGF). Bezpośrednie działanie GH jest typu określanego jako przeciwinsulinowy, który sprzyja lipolizie na poziomie tkanek tłuszczowych. Przez swoje działanie na syntezę i wydzielanie IGF-I (somatomedyny C), GH stymuluje wzrost chrząstki i kości (wzrost strukturalny), syntezę białek i proliferację komórek w wielu narządach obwodowych, łącznie z mięśniami i skórą. Przez swoją aktywność biologiczną, u dorosłych GH uczestniczy w utrzymaniu stanu anabolizmu białek, i odgrywa pierwszorzędną rolę w zjawisku regeneracji tkanek po urazie.
Spadek wydzielania GH z wiekiem, wykazany u ludzi i zwierząt, sprzyja zmianie metabolizmu w stronę katabolizmu, który inicjuje lub bierze udział w starzeniu się organizmu. Utrata masy mięśni, nagromadzenie tkanek tłuszczowych, demineralizacja kości, utrata zdolności regeneracji tkanki po urazie, które obserwuje się u starszych osobników, korelują ze spadkiem wydzielania GH.
GH jest zatem fizjologicznym środkiem anabolicznym, który jest bezwzględnie niezbędny do liniowego wzrostu dzieci i który reguluje metabolizm białek u dorosłych.
Wydzielanie hormonu wzrostu (GH) jest regulowane przez dwa peptydy podwzgórza: hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), który wywiera stymulujący wpływ na uwalnianie GH, i somatostatyna, która wykazuje wpływ hamujący. W ostatnich paru latach, kilku badaczy wykazało, że wydzielanie GH może także być stymulowane przez oligopeptydy syntetyczne nazywane peptydami uwalniającymi GH (GHRP) takie jak heksarelina i rozmaite analogi heksareliny (Ghigo i in., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Te związki działają przez mechanizm, który jest odmienny od mechanizmu GHRH (C.Y. Bowers, w Xenohiotic Growth Hormone Secretagogues'', red. B.Bercu i R.F. Walker, str. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996) i przez oddziaływanie ze swoistymi receptorami zlokalizowanymi w podwzgórzu i przysadce ((a) G. Muccioli i in., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muecioli, Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Hiszpania, 1998). Ostatnio wykazano, że receptory GHRP są obecne nie tylko w układzie podwzgórzowo-przysadkowym, ale nawet w rozmaitych tkankach ludzkich ogólnie nie związanych z uwalnianiem GH (G. Muecioli i in., patrz wyżej (a)).
GHRP i ich antagoniści są opisani, na przykład, w następujących publikacjach: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, Growth Hormone Releasing Peptides, ibidem, 1996, str. 85-102; R. Deghenghi i in., Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone, J. Ped. End. Metab., 8, str. 311-313, 1996; R. Deghenghi, The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Seoretagogues, Acta Paediatr. Suppl., 423, str. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan i in., Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes, Life Sci., 50, str. 1149-1155, 1992; i T.C. Somers i in., Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Seoretagogues, WO 96/15148 (23 maja 1996).
Ludzki GH został wytworzony około dziesięciu lat temu metodami inżynierii genetycznej. Do niedawna większość zastosowań GH dotyczyła opóźnienia wzrostu u dziecka, a obecnie bada się zastosowania GH u dorosłych. Zastosowania farmakologiczne GH, GHRP i środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu mogą być klasyfikowane w następujących trzech głównych kategoriach.
(b) Wzrost dzieci
Wykazano, że leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu stymuluje wzrost u dzieci z karłowatością przysadkową, niewydolnościami nerek, zespołem Turnera i niskim wzrostem. Rekombinowany ludzki GH jest obecnie wprowadzony do handlu w Europie i w Stanach Zjednoczonych do leczenia powodowanego przez niedobór GH opóźnienia wzrostu u dziecka i dziecięcej niewydolności nerek. Inne zastosowania znajdują się w fazie badań klinicznych.
PL 216 676 B1 (c) Długotrwałe leczenie pacjentów dorosłych i starszych
Podczas starzenia się spadek wydzielania GH powoduje zmiany składu ciała. Wstępne badania jednorocznego leczenia rekombinowanym ludzkim GH opisały wzrost masy mięśni i grubości skóry, spadek masy tłuszczu przy nieznacznym zwiększeniu gęstości kości w populacji starych pacjentów. Co się tyczy osteoporozy, niedawne badania sugerują, że rekombinowany ludzki GH nie zwiększa mineralizacji kości, ale sugeruje się, że może zapobiegać demineralizacji kości u kobiet po menopauzie. Obecnie toczą się dalsze badania w celu wykazania tej teorii.
(d) Leczenie krótkookresowe pacjentów dorosłych i starszych
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano, że hormon wzrostu stymuluje anabolizm białek i gojenie się w przypadkach oparzenia, AIDS i raka, przy gojeniu się ran i kości.
GH, GHRP i środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu są także przewidziane do weterynaryjnych zastosowań farmakologicznych. GH, GHRP i środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu stymulują wzrost świń podczas okresu ich tuczenia przez sprzyjanie odkładaniu tkanki mięśniowej zamiast tkanek tłuszczowych i zwiększają wytwarzanie mleka u krów, i to bez żadnych niepożądanych efektów ubocznych, które mogłyby zagrażać zwierzętom i bez żadnej pozostałości w wytwarzanym mięsie lub mleku. Somatotropina wołowa (BST) jest obecnie wprowadzona do handlu w Stanach Zjednoczonych.
Większość obecnie podjętych badań klinicznych prowadzono przy użyciu rekombinowanego GH. GHRP i środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu uważa się za produkt drugiej generacji przewidziany do zastąpienia w bliskiej przyszłości zastosowań GH w większości przypadków. Odpowiednio, zastosowanie GHRP i środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu oferuje szereg korzyści wobec stosowania samego GH.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na związki, które podane ssakowi, działają jako środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I
1 w którym * oznacza atom węgla, który jeśli jest chiralny, to ma konfigurację R lub S, R1 oznacza 3 atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze II
',Α / \ n3C CH3 (IV)
R4 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R5 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, m wynosi 0.
PL 216 676 B1
Korzystnie w związkach liniowa lub rozgałęziona grupa C1-C4 alkilowa jest grupą metylową. Korzystny związek stanowi związek o następującym wzorze:
Korzystny związek stanowi związek o następującym wzorze:
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku określonego wyżej do wytwarzania leku do podwyższania u ssaka poziomu hormonu wzrostu w osoczu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego wyżej do wytwarzania leku do leczenia niedoboru wydzielania hormonu wzrostu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego wyżej do wytwarzania leku do leczenia opóźnienia wzrostu u dziecka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego wyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób metabolicznych związanych z niedoborem wydzielania hormonu wzrostu, w szczególności u osób w starszym wieku.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego wyżej do wytwarzania leku do ułatwiania gojenia się ran, odzyskiwania zdrowia po operacji lub odzyskiwania zdrowia po wycieńczającej chorobie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc nowe związki, które działają jako środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu i, ogólnie, sposób podwyższania w osoczu poziomu hormonu wzrostu u ssaka przez podawanie mu jednego lub więcej związków według wynalazku. Wynalazek dotyczy także zastosowania związków do leczenia niedoboru wydzielania hormonu wzrostu, ułatwiania gojenia się ran, odzyskiwania zdrowia po operacji lub odzyskiwania zdrowia po wycieńczającej chorobie, przez podawanie ssakowi jednego z tych związków w ilości terapeutycznie skutecznej.
Szczegółowy opis korzystnych wykonań
W niniejszym opisie stosowane są następujące skróty: D oznacza enancjomer prawoskrętny, GH oznacza hormon wzrostu, Boc oznacza grupę tert-butyloksykarbonylową, Z oznacza grupę benzyloksykarbonylową, N-Me oznacza grupę N-metylową, Pip oznacza grupę 4-amino-piperydyno-4-karboksylanową, Inip oznacza grupę izonipekotylową, tj. grupę piperydyno-4-karboksylanową, Aib oznacza grupę α-aminoizobutyrylową, Nal oznacza grupę β-naftyloalaninową, Mrp oznacza grupę 2-metylo-Trp, oraz Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val i Gln to amiPL 216 676 B1 nokwasy, odpowiednio alanina, lizyna, fenyloalanina, tryptofan, histydyna, treonina, cysteina, tyrozyna, leucyna, glicyna, seryna, prolina, kwas glutaminowy, arginina, walina i glutamina. Ponadto gTrp oznacza grupę o wzorze
zaś gMrp grupę o wzorze
w którym * oznacza atom węgla, który jeśli jest chiralny, to ma konfigurację R lub S. Związki według wynalazku mają wzór ogólny I:
1 w którym * oznacza atom węgla, który jeśli jest chiralny, to ma konfigurację R lub S, R1 oznacza 3 atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze II
H3c CH3 (IV)
R4 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R5 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, m wynosi 0.
Korzystne są związki, w których liniowa lub rozgałęziona grupa C1-C4 alkilowa oznacza grupę metylową, etylową lub i-butylową.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku obejmują następujące:
PL 216 676 B1
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO:
N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3:
N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3:
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że związki według wynalazku są przydatne do podwyższania u ssaka poziomu hormonu wzrostu w osoczu. Ponadto związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia niedoboru wydzielania hormonu wzrostu, opóźnienia wzrostu u dziecka i chorób metabolicznych związanych z niedoborem wydzielania hormonu wzrostu, w szczególności u leczonych w starszym wieku.
Jeśli to pożądane, to można także stosować farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Takie sole obejmują organiczne lub nieorganiczne sole addycyjne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, siarczan, octan, bursztynian, askorbinian, winian, glukonian, benzoesan, jabłczan, fumaran, stearynian lub pamoesan.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przydatne do podwyższania poziomu hormonu wzrostu w osoczu, u ssaka w tym człowieka, jak również do leczenia niedoboru wydzielania hormonu wzrostu, opóźnienia wzrostu u dziecka i chorób metabolicznych związanych z niedoborem wydzielania hormonu wzrostu, w szczególności u leczonych w starszym wieku. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą obejmować związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie w mieszaninie z nośnikiem, zaróbką, podłożem, rozcieńczalnikiem, matrycą, lub powłoką o opóźnianym uwalnianiu. Przykłady takich nośników, zaróbek, podłoży, i rozcieńczalników można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, red. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
PL 216 676 B1
Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być łączone z dodatkowym środkiem pobudzającym wydzielanie hormonu wzrostu. Przykłady przydatnych dodatkowych środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu to Ghrelin (por. M. Kojima i in., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 i GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-oktanoilo)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Dowolny ze związków według niniejszego wynalazku może zostać spreparowany przez specjalistę do wytworzenia leków, które są przydatne do podawania pozajelitowego, dopoliczkowego, doodbytniczego, dopochwowego, przezskórnego, płucnego lub doustnego.
Typ preparatu leku zawierającego związek może być wybrany odpowiednio do pożądanej szybkości dostarczania. Na przykład, jeżeli związki mają być dostarczane szybko, to korzystna jest droga donosowa lub dożylna.
Leki mogą być podawane ssakom, w tym ludziom, w dawce terapeutycznie skutecznej, która może zostać łatwo określona przez specjalistę, i która może zmieniać się odpowiednio do gatunku, wieku, płci i wagi pacjenta lub leczonego, jak również odpowiednio do drogi podawania. Ścisły poziom można łatwo określić doświadczalnie.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady ilustrują skuteczność najkorzystniejszych związków stosowanych do leczenia zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
P r z y k ł a d 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Synteza ogólna (procenty przedstawiają wydajności uzyskane w syntezie, jak opisano poniżej):
PL 216 676 B1
Z-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-OH (8,9 g; 26 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w DME (25 ml) i umieszczono w łaźni zawierającej wodę z lodem w temperaturze 0°C. Kolejno dodano NMM (3,5 ml; 1,2 eq.), IBCF (4,1 ml; 1,2 eq.) i 28% roztwór amoniaku (8,9 ml; 5 eq.). Mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), i wytrącił się produkt Z-D-Trp-NH2. Odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,58 g białej substancji stałej.
Wydajność = 98%.
C19H19N3O3, 337 g^moi-1.
Rf = 0,46 {chloroform/metanol/kwas octowy (180/10/5)}.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2,9 (dd, 1H, Hp, JPP' = 14,5Hz; Jpa = 9,8Hz); 3,1 (dd, 1H, Hp-, Jp-p = 14,5Hz; Jp'a = 4,3Hz); 4,2 (sekstet, 1H, Ha); 4,95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6,9-7,4 (m, 11H); 7,5 (s, 1H, H2); 7,65 (d, 1H, J = 7,7Hz); 10,8 (s, 1H, N1H).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697
[2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8,9 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w DMF (100 ml). Do mieszanej mieszaniny dodano HCl 36% (845 pi; 1,1 eq.), wodę (2 ml) i pallad na węglu aktywowanym (95 mg, 0,1 eq.). Roztwór barbotowano w atmosferze wodoru przez 24 h. Kiedy reakcja doszła do końca, pallad odsączono na celicie. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując H-D-Trp-NH2 HCl jako bezbarwny olej.
Do 10 ml DMF dodano kolejno H-D-Trp-NH2 HCl (8,9 mmol; 1 eq.), Boc-D-Trp-OH (2,98 g; 9,8 mmol; 1,1 eq.), NMM (2,26 ml; 2,1 eq.) i BOP (4,33 g; 1,1 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (200 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,35 g Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 jako białą substancję stałą.
Wydajność = 85%.
C27H31N5O4, 489 g^moi-1.
Rf = 0,48 {chloroform/metanol/kwas octowy (85/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Boc); 2,75-3,36 (m, 4H, 2 (CH2)p; 4,14 (m, 1H, CHa); 4,52 (m, 1H, CHa'); 6,83-7,84 (m, 14H, 2 indole (10H), NH2, NH (uretan) i NH (amid)); 10,82 (d, 1H, J = 2Hz, N1H); 10,85 (d, 1H, J = 2Hz, N1H).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6,13 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w acetonitrylu (25 ml). Do tego roztworu kolejno dodano diwęglan di-tert-butylu (3,4 g; 2,5 eq.) i 4-dimetyloaminopirydynę (150 mg; 0,2 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (200 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem, chlorku sodu (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu/heksanem {5/5}, otrzymując 2,53 g Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 jako białą substancję stałą.
Wydajność = 60%.
C37H47N5O8, 689 g^moi .
Rf = 0,23 {octan etylu/heksan (5/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H, Boc); 1,58 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75-3,4 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,2 (m, 1H, CHa'); 4,6 (m, 1H, CHa); 7,06-8 (m, 14H, 2 indoie (10H), NH (uretan), NH i NH2 (amidy)).
Spektrometria masowa (eiektrorozpyianie), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 (3 g; 4,3 mmoi; 1 eq.) rozpuszczono w mieszaninie DMF/woda (18 ml/7 ml). Następnie dodano pirydynę (772 pi; 2,2 eq.) i bis(trifiuoroacetoksy)jodobenzen (2,1 g; 1,1 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 mi) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 mi), wodnym roztworem wodoPL 216 676 B1 rosiarczanu potasu (200 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H zastosowano bezpośrednio do następnej reakcji formylowania.
Rf = 0,14 {octan etylu/heksan (7/3)}.
C36H47N5O7, 661 g^moi .
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,29 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 18H, 2 Boc); 2,13 (s, 2H, NH2 (amina)); 3,1-2,8 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,2 (m, 1H, CHa-); 4,85 (m, 1H, 6,9-8 (m, 12H, 2 indole (10H), NH (uretan), NH (amid)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (4,3 mmol; 1 eq.) rozpuszczono W DMF (20 ml). Następnie dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (815 pi; 1,1 eq.) i mrówczan 2,4,5-trichlorofenylu (1,08 g; 1,1 eq.). Po 30 minutach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (200 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu/heksanem {5/5}, otrzymując 2,07 g Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO jako białą substancję stałą.
Wydajność = 70%.
C37H47N5O8, 689 g^moi .
Rf = 0,27 {octan etylu/heksan (5/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,28 (s, 9H, Boc); 1,6 (s, 9H, Boc); 1,61 (s, 9H, Boc); 2,75-3,1 (m, 4H, 2 (CH2)P); 4,25 (m, 1H, (CH)aA & b); 5,39 (m, 0,4H, (CH)a'B); 5,72 (m, 0,6H, (CH)aA); 6,95-8,55 (m, 14H, 2 indole (10H), NH (uretan), 2 NH (amidy), CHO (formyl)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO (1,98 g; 2,9 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifIuorooctowego (16 ml), anizolu (2 ml) i tioanizolu (2 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony H-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA.
Do 10 ml DMF dodawano kolejno H-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA (2,9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2,4 ml; 4,2 eq.) i BOP (1,53 g; 1,2 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (200 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 1,16 g Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO jako białą substancję stałą.
Wydajność = 70%.
C31H38N6O5 574 g^moi-1.
Rf = 0,26 {chloroform/metanol/kwas octowy (180/10/5)}.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (s, 6H, 2 CH3(Aib)); 1,31 (s, 9H, Boc); 2,98-3,12 (m, 4H, 2 (CH2)e); 4,47 (m, 1H, (CH)aA & b); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a'B); 5,7 (m, 0,6H, (CH)a'A); 6,95-8,37 (m, 15H, 2 indoie (10H), 3 NH (amidy), 1 NH (uretan), CHO (formyi)); 10,89 (m, 2H, 2 N1H (indoie)).
Spektrometria masowa (eiektrorozpyianie), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1,7 mmoi) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifIuorooctowego (8 mi), anizoiu (1 mi) i tioanizoiu (1 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA.
Produkt H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters, deita pak, C18, 40x100 mm, 5 ąm, 100 A).
Wydajność = 52%.
PL 216 676 B1
C26H30N6O3, 474 g^mol-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) + korelacja 1H/1H: δ 1,21 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,43 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,97 (m, 2H, (CH)p); 3,1 (m, 2H, (CH)e-); 4,62 (m, 1H, (CH)ua & b) 5,32 (q, 0,4H, (CH)a'B); 5,71 (q, 0,6H, (CH)a-A); 7,3 (m, 4H, H5 i H6 (2 indole)); 7,06-7,2 (4d, 2H, H2A i H2B (2 indole)); 7,3 (m, 2H, H4 lub H7 (2 indole)); 7,6-7,8 (4d, 2H, H4A i H4B lub H7A i H7B); 7,97 (s, 3H, NH2 (Aib) i CHO (formyl)); 8,2 (d, 0,4H, NH1B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA & B); 8,5 (d, 0,6H, NH1A (diamino)); 8,69 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,96 (d, 0,4H, ΝΗ2Β (diamino)); 10,8 (s, 0,6H, N1H1A (indole)); 10,82 (s, 0,4H, N1H1B (indole)); 10,86 (s, 0,6H, N1H2A (indole)); 10,91 (s, 0,4H, N1H2B (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 475 [M+H]+, 949 [2M+H]+.
Analogiczne syntezy przeprowadzono dla następujących związków:
P r z y k ł a d 2: H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO
C28H34N6O3, 502 g^mol-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) + korelacja 1H/1H: δ 1,19 (s, 2H, (CH3)1A (Aib)); 1,23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1,41 (s, 2H, (CH3)2A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2,33-2,35 (4s, 6H, 2 CH3 (indole)); 2,93 (m, 2H, (CH2)p); 3,02 (m, 2H, (CH2)p) 4,65 (m, 0,6H, (CH)aA); 4,71 (m, 0,4H, (CH)aB); 5,2 (m, 0,4H, (CH)a'B); 5,6 (m, 0,6H, (CH)a'A); 6,95 (m, 4H, H5 i H6 (2 indole)); 7,19 (m, 2H, H4 lub H7 (2 indole)); 7,6 (m, 2H, H4 lub H7 (2 indole)); 7,9 (s, 1H, CHO (formyl)); 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4H, NH1B (diamino)); 8,3 (m, 1H, NHA & B); 8,35 (m, 0,6H, NH1A (diamino)); 8,4 (d, 0,6H, NH2A (diamino)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (diamino)); 10,69 (s, 0,6H, N^a (indole)); 10,71 (s, 0,4H, N%b (indole)); 10,80 (s, 0,6H, N1H2A (indole)); 10,92 (s, 0,4Η, N1H2B (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 503,1 [M+H]+.
P r z y k ł a d 3: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1,5 mmol; 2,6 eq.) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano dicykloheksylokarbodiimid (156 mg; 0,75 mmol; 1,3 eq.). Mieszaninę, po odsączeniu DCU, dodano do roztworu zawierającego H-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA (0,58 mmol; 1 eq.) i trietyloaminę (267 pl; 3,3 eq.) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano po 24 h. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (50 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu/metanolem {9/1}, otrzymując 180 mg (53%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO jako białą pianę.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0,3 mmol) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifIuorooctowego (8 ml), anizolu (1 ml) i tioanizolu (1 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA.
Produkt N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO TFA (39 mg; 15%) oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 pm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g^mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 1,19 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,26 (s, 3H, NCH3); 3,12 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,66 (m, 1H, (CH)a); 5,32 i 5,7 (m, 1H, (CH)a·); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indole); 8 (m, 1H, CHO (formyl)); 8,2-9 (m, 4H, 3 NH (amidy) i NH (amina)); 10,87 (m, 2H, 2 N1H (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 489,29 [M+H]+.
P r z y k ł a d 4: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-g(N'Boc)Trp-H (0,72 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w DMF (20 ml). Następnie dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (259 ml; 2,1 eq.) i bezwodnik octowy (749 ml; 1,1 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodnym roztworem, wodorosiarczanu potasu (100 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu/heksanem, otrzymując 370 mg (73%) Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 jako białą substancję stałą.
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 (350 mg; 0,5 mmol; 1 eq.) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (8 ml), anizolu (1 ml) i tioanizolu (1 ml) w ciągu 30 minut
PL 216 676 B1 w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA.
Do 10 ml DMF kolejno dodano H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA (0,5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0,59 mmol; 1,2 eq.), NMM (230 μ|; 4,2 eq.) i BOP (265 mg; 1,2 eq.). Po upływie 1 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (50 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 249 mg (85%) Boc-Aib-DTrp-D-gTrp-C(O)CH3 jako białą pianę.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0,42 mmol) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifIuorooctowego (8 ml), anizolu (1 ml) i tioanizolu (1 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA.
Produkt H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA (80 mg; 23%) oczyszczono metodą preparatywnej
HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 μm, 100 A).
C27H32N6O3, 488 g-mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,44 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, C(O)CH3); 3,06 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,6 (m, 1H, (CH)a); 5,6 (m, 1H, (CH)a·); 6,9-7,8 (m, 10H, 2 indole); 7,99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,2-8,6 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,83 (s, 2H, 2 N1H (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 489,32 [M+H]+.
P r z y k ł a d 5: N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1,09 g; 5,04 mmol; 4 eq.) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano dicykloheksylokarbodiimid (520 mg; 2,52 mmol; 2 eq.). Mieszaninę po odsączeniu DCU dodano do roztworu zawierającego H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA (940 mg; 1,26 mmol; 1 eq.) i trietyloaminę (580 ml; 3,3 eq.) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano po 24 h. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu (100 ml, 1M), i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml).
Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu/metanolem {9/1}, otrzymując 530 mg (70%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 jako białą pianę.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0,88 mmol) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifIuorooctowego (8 ml), anizolu (1 ml) I tioanizolu (1 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C.
Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z eterem i odsączono wytrącony N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA.
Produkt N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 TFA (220 mg; 30%) oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters, delta pak, C18, 40x100 mm, 5 μm, 100 A).
C26H34N6O3, 502 g-mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Alb)); 1,78 (s, 3H, C(O)CH3); 2,23 (s, 3H, NCH3); 3,15 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, 1H, (CH)a); 5,55 (m, 1H, (CH)</); 6,9-7,9 (m, 10H, 2 indole); 8,2-8,8 (s, 4H, NH (amina) i 3 NH (amidy)); 10,8 (s, 2H, 2 N1H (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 503,19 [M+H]+.
Następujące związki wytworzono w podobny sposób:
P r z y k ł a d 10: H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
P r z y k ł a d 11: H-Aib-Trp-gTrp-CHO
P r z y k ł a d 12: H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
P r z y k ł a d 13: H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO
P r z y k ł a d 19: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
P r z y k l a d 20: Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
P r z y k ł a d 25: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
P r z y k ł a d 26: N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
P r z y k ł a d 30: Aib-D-Trp-gTrp-CHO
P r z y k ł a d 31: N-(3-amino-3-metylo-butanoilo)-D-Trp-gTrp-CO-CH3
P r z y k ł a d 40: N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
PL 216 676 B1
P r z y k ł a d 41: H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3
P r z y k ł a d 52: N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formyl
C28H36N6O3, 502 g^mol1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,39 (s, 3H, CH3 (Aib)); 2,29 (m, 3H, NCH3); 2,29-2,33 (m, 4H, 2 (CH)p); 4,68 (m, 1H, CHa); 5,3 (m, 1H, CHa-); 6,97-7,72 (m, 10H, 2 indole); 7,97 (2s, 1H, formyl); 8,2-9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,85 (m, 2H, 2 NH (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 505,45 [M+H]+.
Analityczna HPLC (Symmetry shield 3,5 μm C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 do 100% ACN w ciągu 15 min), tr = 6,63 min, 99%. Związek liofilizowany.
P r z y k ł a d 53: N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl
C2gH36N6O3, 516 g^mol-1.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,8 (s, 3H, acetyl); 2,28 (d, 3H, NCH3); 2,96-3,22 (m, 4H, 2 (CH2)p); 4,7 (m, 1H, CHa); 5,60 (m, 1H, (CH)a-); 6,98-7,75 (m, 10H, 2 indole); 8,2-9,47 (m, 3H, 3 NH (amidy)); 10,84 (m, 2H, 2 NH (indole)).
Spektrometria masowa (elektrorozpylanie), m/z 517,34 [M+H]+.
Analityczna HPLC (Symmetry shield 3,5 μm C18 100A, 1 ml/min, 214 nm, eluent: H2O/ACN 0,1% TFA, gradient 0 do 100% ACN w ciągu 15 min), tr = 7,07 min, 99%. Związek liofilizowany.
P r z y k ł a d 63: Ocena aktywności uwalniania hormonu wzrostu przez nowe środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu u osesków szczurów
Zwierzęta
Użyto dziesięciodniowych samców szczurów Sprague Dawley, około 25 g wagi ciała.
Oseski otrzymano piątego dnia po urodzeniu i trzymano w regulowanych warunkach (22 ± 2°C, wilgotność 65% i światło sztuczne od 06:00 do 20:00 h). Matki miały dowolny dostęp do normalnej karmy suchej i wody.
Procedura doświadczalna
Na godzinę przed doświadczeniami oseski oddzielono od ich matek i podzielono losowo na grupy po osiem.
Oseski poddano testowi ostrej prowokacji podskórnie przy użyciu 100 μl rozpuszczalnika (DMSO, końcowe rozcieńczenie 1:300 w roztworze soli fizjologicznej), heksareliny (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, stosowanej jako lek odniesienia), lub nowych związków (300 μg/kg) i po 15 minutach zabito metodą dekapitacji.
Natychmiast zebrano i odwirowano krew tętniczą. Próbki osocza przechowywano w temperaturze -20°C aż do oznaczenia w celu określenia stężeń GH w osoczu.
Stężenia hormonu wzrostu w osoczu mierzono metodą RIA przy użyciu materiałów dostarczonych przez the National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) of the National Institute of Health U.S.A.
Wartości wyrażano w kategoriach wzorca NIDDK-rat-GH-RP-2 (moc 21 U/mg) jako ng/ml osocza.
Najmniejsza możliwa do wykrycia wartość szczurzego GH wynosiła około 1,0 ng/ml, a zmienność w obrębie oznaczenia wynosiła około 6%.
Otrzymane wyniki kilku serii testów, w których określano aktywność in vivo u szczura, podano w Tabelach 1, 2, 3, 4, 7.
T a b e l a 1
Przykład Struktura GH ng/ml
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158,8 ± 39,4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 58 ± 6,3
Rozpuszczalnik 15,0 ± 8,0
Heksarelina Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202 ± 32,7
PL 216 676 B1
T a b e l a 2
Przykład Struktura GH ng/ml
3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86,6 ± 12,6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CHa 104,7 ± 13,5
5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CHa 175,5 ± 37,2
Rozpuszczalnik 20,7 ± 0,9
Heksarelina Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134,5 ± 27,2
T a b e l a 3
Przykład Struktura GH ng/ml
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79,8 ± 22,4
Rozpuszczalnik 22,3 ± 5
Heksarelina Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114,7 ± 8,4
T a b e l a 4
Przykład Struktura GH ng/ml
40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188,2 ± 28,5
41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75,4 ± 15,0
Rozpuszczalnik 10,55 ± 2,65
Heksarelina Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114,5 ± 12,9
T a b e l a 7
Przykład Struktura GH ng/ml
52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-formy 121,43 ± 29
53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-acetyl 26,80 ± 5,64
Rozpuszczalnik 7,89 ± 1,77
Heksarelina 172,5 ± 38,53
Ponadto estymowano zależność aktywności doustnej u psa (1 mg/kg; per os) dla Przykładu 1 (H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO). Posłużono się wytrenowanymi psami rasy beagle obu płci, > 10 lat, 10-15 kg wagi. Zwierzęta były żywione normalną suchą karmą z wodą do woli i w reżimie 12 h światła/12 h ciemności przy włączaniu światła o 7:00. Związek podawano doustnie psom, które głodzono od 16:00 poprzedniego dnia. Próbki krwi pobierano na 20 min przed podaniem, przy podaniu oraz 15, 30, 60, 90, 120 i 180 min po podaniu. Wyniki są podane w tabeli 11.
T a b e l a 11
Przykład 1 Imię psa
Dakota Jorma Raz Degan Forrest Lee Markus Taylor wartość średnia OS
T Stężenie GH
(min) (ng/ml)
-20 -,48 3,58 2,14 1,43 2,45 2,32 2,07 0,38
0 0,35 2,75 1,64 2,01 2,55 1,41 1,79 1,03
15 2,11 8,91 3,58 6,38 6,11 4,8 5,32 1,02
PL 216 676 B1 cd. tabeli 11
30 0,54 6,85 6,37 8,48 6,9 3,89 5,5 1,07
60 0,17 2,65 3,02 4,41 6,51 4,34 3,52 0,84
90 0,4 2,47 2,61 6,42 5,18 4,43 3,59 0,66
120 3,58 2,48 1,94 3,71 4,54 4,28 3,42 0,38
180 3,46 2,82 1,49 3,18 4,12 3,18 4,04 0,36
PPK 328,53 658,38 510,64 888,91 944,91 721,34 675,35 94,47
OS = Odchylenie standardowe PPK = Pole pod krzywą

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze I 1 w którym * oznacza atom węgla, który jeśli jest chiralny, to ma konfigurację R lub S, R1 oznacza 3 atom wodoru, R2 3 oznacza grupę o wzorze II 2
    R oznacza grupę o wzorze IV:
    R11 O
    A / \ H3C CH3 (IV)
    R4 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R5 * * * * * * oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, m wynosi 0.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których liniowa lub rozgałęziona grupa C1-C4 alkilowa jest grupą metylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o następującym wzorze:
    PL 216 676 B1
  4. 4. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o następującym wzorze:
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczainy nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do podwyższania u ssaka poziomu hormonu wzrostu w osoczu.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania ieku do ieczenia niedoboru wydzieiania hormonu wzrostu.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia opóźnienia wzrostu u dziecka.
  9. 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób metabolicznych związanych z niedoborem wydzielania hormonu wzrostu, w szczególności u osób w starszym wieku.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do ułatwiania gojenia się ran, odzyskiwania zdrowia po operacji lub odzyskiwania zdrowia po wycieńczającej chorobie.
PL363081A 2000-06-13 2001-06-13 Związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie PL216676B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363081A1 PL363081A1 (pl) 2004-11-15
PL216676B1 true PL216676B1 (pl) 2014-05-30

Family

ID=26906052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363081A PL216676B1 (pl) 2000-06-13 2001-06-13 Związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (pl)
EP (1) EP1289951B1 (pl)
JP (2) JP3522265B2 (pl)
KR (1) KR100825109B1 (pl)
CN (1) CN1232507C (pl)
AR (1) AR029941A1 (pl)
AT (3) ATE370119T1 (pl)
AU (2) AU2001266066B2 (pl)
BG (3) BG66130B1 (pl)
BR (1) BRPI0111591B8 (pl)
CA (1) CA2407659C (pl)
CY (2) CY1107710T1 (pl)
CZ (2) CZ305279B6 (pl)
DE (3) DE60130025T2 (pl)
DK (3) DK1344773T3 (pl)
ES (3) ES2292900T3 (pl)
FR (1) FR19C1044I2 (pl)
HK (1) HK1054224A1 (pl)
HU (1) HU229233B1 (pl)
IL (2) IL153067A0 (pl)
MX (1) MXPA02011899A (pl)
NL (1) NL300999I2 (pl)
NO (1) NO323873B1 (pl)
NZ (1) NZ522280A (pl)
PL (1) PL216676B1 (pl)
PT (2) PT1524272E (pl)
RU (1) RU2270198C2 (pl)
SK (1) SK287169B6 (pl)
TW (2) TW200831076A (pl)
WO (1) WO2001096300A1 (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100825109B1 (ko) * 2000-06-13 2008-04-25 젠타리스 아게 성장 호르몬 분비촉진제
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
ES2410132T3 (es) * 2005-07-22 2013-07-01 Ipsen Pharma Secretagogos de la hormona del crecimiento.
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) * 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
EP2118080B1 (en) 2007-02-09 2016-08-31 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
WO2014065341A1 (ja) 2012-10-24 2014-05-01 第一三共株式会社 筋萎縮性側索硬化症治療剤
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
EP3939590B1 (en) * 2015-09-21 2023-11-29 Lumos Pharma, Inc. Detecting and treating growth hormone deficiency
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
AU2020460118A1 (en) 2020-07-22 2023-02-02 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007110A1 (en) * 1988-01-28 1989-08-10 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
KR100825109B1 (ko) * 2000-06-13 2008-04-25 젠타리스 아게 성장 호르몬 분비촉진제

Also Published As

Publication number Publication date
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
US7297681B2 (en) 2007-11-20
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BG110771A (bg) 2011-03-31
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
NO20025893L (no) 2003-02-10
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DK1344773T3 (da) 2007-12-27
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
TW200831076A (en) 2008-08-01
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
US6861409B2 (en) 2005-03-01
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
PT1524272E (pt) 2007-07-25
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (pl) 2019-09-08
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
PT1344773E (pt) 2007-11-27
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
BG107379A (bg) 2003-09-30
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
PL363081A1 (pl) 2004-11-15
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
AR029941A1 (es) 2003-07-23
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
BR0111591A (pt) 2003-05-06
CN1232507C (zh) 2005-12-21
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG66217B1 (bg) 2012-05-31
BG110708A (en) 2010-12-30
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
NO323873B1 (no) 2007-07-16
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
CN1431998A (zh) 2003-07-23
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
NZ522280A (en) 2004-09-24
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
AU6606601A (en) 2001-12-24
TWI305529B (en) 2009-01-21
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
IL153067A0 (en) 2003-06-24
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
IL153067A (en) 2010-05-31
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
DK1289951T3 (da) 2005-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216676B1 (pl) Związki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
EP1344773B1 (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
JP4173541B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
WO2005105828A1 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues