JP2003335752A - 成長ホルモン分泌促進薬 - Google Patents

成長ホルモン分泌促進薬

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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は（化１）の化合物を提供する。 【解決手段】この（化１）の化合物は、哺乳動物におい
て成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるのに有用であ
ると同時に、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成
長遅延、および、成長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障
害の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の分野）本発明は、哺乳動物に投与
することにより成長ホルモンの血漿中濃度（血漿レベ
ル）を上昇させるのに有用な化合物に関する。
【０００２】（背景技術） （ａ）先行技術の説明 成長ホルモン（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＧＨ）
や、ソマトロピンは、脳下垂体により分泌されるホルモ
ンの一種で、その生物活性は、若年生物が順調に成長す
るためだけでなく、成人状態においてもその恒常性（無
欠性）を維持するために、基本的なものである。ＧＨは
直接または間接に末梢器官に作用し、成長因子（インス
リン様成長因子（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗ
ｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−ＩすなわちＩＧＦ−Ｉ）、ある
いは、それらの受容体（表皮組織成長因子（ｅｐｉｄｅ
ｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）すなわちＥＧ
Ｆ）の合成を刺激する。
【０００３】ＧＨの直接作用は、抗インスリンと呼ばれ
るタイプのもので、脂肪組織のレベルでの脂肪分解を促
す。そのＩＧＦ−Ｉ（ソマトメジンＣ）合成と分泌の作
用によって、ＧＨは軟骨と骨の成長（構造成長）、タン
パク質合成、および筋肉と皮膚を含む、多くの末梢器官
における細胞増殖を刺激する。その生物活性によって、
ＧＨは成人においてもタンパク質同化状態を維持するこ
とに関わり、また、外傷後の組織再生現象でも主要な役
割を果たす。
【０００４】人および動物において認められるように、
加齢とともにＧＨ分泌が減少すると、異化作用への代謝
転換が起きやすくなり、それによって有機的組織体の老
化が開始されたり促進されたりする。老齢になると観察
される、筋肉量の減少、脂肪組織の蓄積、骨の脱ミネラ
ル化、傷害後の組織再生能力の低下などは、ＧＨの分泌
減少に関係している。
【０００５】このように、ＧＨは小児が順調に成長する
ためには必須の生理学的同化物質であり、成人において
もタンパク質代謝を調節している。
【０００６】成長ホルモン（ＧＨ）の分泌は、２種の視
床下部ペプチドによって調節されていて、その１つは、
ＧＨの放出に刺激効果を発揮するＧＨ放出ホルモン（Ｇ
Ｈ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎ）ＧＨＲＨであ
り、もつ１つは、抑制的な作用を有するソマトスタチン
である。この数年の間に多くの研究者によって、ＧＨの
分泌は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
ｐｅｐｔｉｄｅ）ＧＨＲＰと名付けられる合成オリゴ
ペプチド、たとえばヘキサレリンおよび各種のヘキサレ
リン類似化合物、によっても刺激されるということが証
明された（ギゴ（Ｇｈｉｇｏ）ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、
１３６、４４５−４６０、１９９７）。
【０００７】これらの化合物はＧＨＲＨの機作とは異な
る機作により機能し（Ｃ．Ｙ．ボウアース、「生体異物
成長ホルモン分泌促進薬」（Ｂ．ベルク、Ｒ．Ｆ．ウォ
ーカー編）、ｐ．９〜２８、スプリンガーフェルラー
ク、ニューヨーク、１９９６）、また、視床下部および
脳下垂体中に局在する特定の受容体との相互作用によっ
て機能する（（ａ）Ｇ．ムチオーリら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５７、９９−
１０６、１９９８；（ｂ）Ｇ．ムチオーリ、「ヒトにお
けるＧＨＲＰ受容体の分布」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｉ
Ｖ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、スペイン、セビリア、１９９
８）。最近になって、ＧＨＲＰ受容体は、視床下部−脳
下垂体系だけではなく、一般的にはＧＨ放出とは関係な
いとされていた各種のヒトの組織にも存在することが判
明した（Ｇ．ムチオーリ（Ｍｕｃｃｉｏｌｉ）ら、上記
（ａ）参照）。
【０００８】ＧＨＲＰおよびそれらの拮抗物質について
は、たとえば、以下の公刊物に記載されている。すなわ
ち、Ｃ．Ｙ．ボウアース、上記；Ｒ．デゲンギ「成長ホ
ルモン放出ペプチド」、同書、１９９６、ｐ．８５〜１
０２；Ｒ．デゲンギら、「成長ホルモン放出体としての
可能性がある小ペプチド」、Ｊ． Ｐｅｄ． Ｅｎｄ．
Ｍｅｔａｂ．、８、ｐ．３１１〜３１３、１９９６；
Ｒ．デゲンギ、「成長ホルモン分泌促進薬としての不透
過性ペプチドの開発」、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．
Ｓｕｐｐｌ．、４２３、ｐ．８５〜８７、１９９７；
Ｋ．フィーララガナバンら、「ブタの下垂体前葉および
視床下部膜に結合した成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨ
ＲＰ）」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、５０、ｐ．１１４９〜
１１５５、１９９２；および、Ｔ．Ｃ．ソマースら、
「低分子量ペプチド様成長ホルモン分泌促進薬」、国際
特許公開（ＷＯ）第９６／１５１４８号（１９９６年５
月２３日）。
【０００９】ヒトＧＨは、この約１０年来、遺伝子工学
によって製造されている。最近までは、ＧＨの使用はほ
とんど小児の成長遅延に関連したものであったが、この
ところ成人に対するＧＨの使用の研究がなされている。
ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬の医薬品
としての使用は、以下の３つの大きな領域に分類できよ
う。
【００１０】（ｂ）小児の成長 遺伝子組み換えヒト成長ホルモンを用いた治療は、下垂
体性こびと症（矮小発育症）、腎不全、ターナー症候
群、および低身長症状の小児の成長を刺激することが知
られている。遺伝子組み換えヒトＧＨは現在、ＧＨ欠乏
が原因の小児の成長遅延および小児の腎不全を対象に、
欧州および米国で商品化されている。それ以外の用途に
ついては、臨床試験研究中である。
【００１１】（ｃ）成人および老人患者の長期治療 加齢するにつれてＧＨの分泌が減少して、身体組成に変
化が起きる。遺伝子組み換えヒトＧＨ使用の治療を１年
間続けた予備研究では、老齢の患者の母集団において、
筋肉量および皮膚の厚みの増加、脂肪量の減少、骨密度
のわずかな上昇がもたらされることが報告されている。
骨粗鬆症に関しては、最近の研究で、遺伝子組み換えヒ
トＧＨは骨のミネラル化を増進することはないものの、
閉経後の女性の骨の脱ミネラル化が防止されると考えら
れている。この理論を証明するために、さらなる研究が
今も続けられている。
【００１２】（ｄ）成人および老人患者の短期治療 前臨床試験および臨床試験で、成長ホルモンがタンパク
質同化作用や、火傷、エイズおよびガンの治癒、創傷お
よび骨の治癒を刺激することが報告されている。
【００１３】ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促
進薬はまた、動物用医薬品としての用途も目標にされて
いる。ＧＨ、ＧＨＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬
は、ブタの場合には、その肥育期に成長を刺激し、脂肪
組織ではなくて筋肉組織の蓄積を促し、ウシの場合に
は、牛乳の出をよくするようにはたらくが、しかもこれ
が、動物の健康を損なうような好ましからざる副作用は
全く無く、また、その産出される肉や牛乳に残存するこ
ともない。ウシのソマトトロピン（ｂｏｖｉｎｅｓｏｍ
ａｔｏｔｒｏｐｉｎ、ＢＳＴ）は現在米国で商品化され
ている。
【００１４】現在実施されている臨床試験のほとんど
が、遺伝子組み換えＧＨを用いて実施されている。ＧＨ
ＲＰおよび成長ホルモン分泌促進薬は第２世代の製品
で、近い将来、ほとんどのケースでＧＨの使用にとって
代わるものと考えられる。このように、ＧＨＲＰおよび
成長ホルモン分泌促進薬の使用は、ＧＨそのものの使用
に比較して多くの利点を有している。
【００１５】以上の事情から、哺乳動物に投与した時に
成長ホルモン分泌促進薬としてはたらく化合物が求めら
れている。
【００１６】（発明の概要）本発明は成長ホルモン分泌
促進薬としてはたらく新規な化合物に関し、また一般
に、本発明による化合物の１種または複数を哺乳動物に
投与することで、その成長ホルモンの血漿中濃度を上昇
させる方法に関する。本発明はまた、哺乳動物にこれら
の化合物の１種を治療に有効な量で投与することによっ
て、成長ホルモン分泌欠乏症を治療し、創傷の治癒、外
科手術からの回復、衰弱症状からの回復をさせるための
方法に関する。
【００１７】（発明の実施形態の詳細説明）本明細書に
おいては、以下の略号を使用する。Ｄは右旋性鏡像異性
体、ＧＨは成長ホルモン、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、Ｚはベンジルオキシカルボニル、Ｎ−Ｍｅは
Ｎ−メチル、Ｐｉｐは４−アミノ−ピペリジン−４−カ
ルボキシレート、Ｉｎｉｐはイソニペコチルすなわちピ
ペリジン−４−カルボキシレート、Ａｉｂはα−アミノ
イソブチリル、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニン、Ｍｒｐ
は２−メチル−Ｔｒｐ、そして、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｈ
ｅ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ｌｅ
ｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｖａｌ
およびＧｌｎはそれぞれ、アミノ酸のアラニン、リシ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、
トレオニン、シスチン、チロシン、ロイシン、グリシ
ン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アルギニン、バ
リンおよびグルタミンである。さらに、ｇＴｒｐは（化
１１）の基であり、
【００１８】
【化１１】 ｇＭｒｐは（化１２）の基であり、
【００１９】
【化１２】 ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立
体配置（空間配置）をとる炭素原子を意味している。本
発明の化合物は、（化１３）の化合物であって、
【００２０】
【化１３】 ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立
体配置をとる炭素原子を意味し、Ｒ１およびＲ３のうち
の一方が水素原子、他方が（化１４）の基であり、
【００２１】
【化１４】 Ｒ２が水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル
基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキ
ル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテ
ロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、
メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ（Ｏ）
Ｒ８基、または以下の（化１５）から（化２０）のうち
の一つに属する基であり、
【００２２】
【化１５】
【００２３】
【化１６】
【００２４】
【化１７】
【００２５】
【化１８】
【００２６】
【化１９】
【００２７】
【化２０】 Ｒ４が水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル基であり、Ｒ５が水素原子、直鎖または分岐のＣ
１〜Ｃ４アルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シク
ロアルキル基またはアミノ基であり、Ｒ６およびＲ７が
それぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐
のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ８が直鎖または分
岐のＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ
１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ １５およびＲ１６が
それぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐
のＣ １〜Ｃ４−アルキル基であり、ｍが０、１または２
であり、ｎが１または２である。
【００２８】本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が水素
であり、Ｒ３が（化１４）の基であり、ｍが０である化
合物である。特に好ましいのは、直鎖または分岐のＣ１
〜Ｃ ４アルキル基がメチルであり、直鎖または分岐のＣ
１〜Ｃ６アルキル基がメチル、エチルまたはｉ−ブチル
であり、アリールがフェニルまたはナフチルであり、シ
クロアルキルがシクロヘキシルであり、そして、ヘテロ
サイクリック基が４−ピペリジニルまたは３−ピロリル
基である化合物である。
【００２９】本発明における特に好適な化合物は、以下
のようなものである：Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−ＣＨＯ：
【００３０】
【化２１】
【００３１】Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴ
ｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３２】
【化２２】
【００３３】Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３：
【００３４】
【化２３】
【００３５】本発明によれば、本発明の化合物は、哺乳
動物における成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるの
に有用であることが見出された。さらに、本発明の化合
物は、成長ホルモン分泌欠乏症、小児における成長遅
延、および、特に老齢対象者における成長ホルモン分泌
欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用である。
【００３６】望まれるならば、これらの化合物の医薬品
的に受容可能な塩類もまた使用することができる。その
ような塩類に含まれるのは有機または無機の付加塩であ
って、たとえば、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ス
テアリン酸塩またはパモ酸塩などである。
【００３７】本発明の医薬品組成物は、ヒトを含む哺乳
動物において成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させるの
に有用であると同時に、成長ホルモン分泌欠乏症、小児
における成長遅延、および、特に老齢対象者における成
長ホルモン分泌欠乏症を伴う代謝障害の治療に有用であ
る。そのような医薬品組成物に含むことができるものと
しては、本発明による化合物または医薬品的に許容され
るその塩、または、本発明による化合物または医薬品的
に許容されるその塩を組み合わせたもの、さらに随意に
混合されるキャリアー、賦形剤、ビヒクル、、希釈剤、
マトリックス剤、放出遅延コーティングなどがある。そ
のような、キャリアー、賦形剤、ビヒクルそれに希釈剤
などの例は次の書籍に記載されている：レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンシズ第１８巻、Ａ．
Ｒ．ゲナロ編、マック・パブリッシング社、ペンシルバ
ニア州イーストン、１９９０。
【００３８】本発明の医薬品組成物には、さらに追加の
成長ホルモン分泌促進薬が含まれていてもよい。そのよ
うな追加の成長ホルモン分泌促進剤として好適なものの
例をあげれば、グレリン（Ｍ．コジマ（Ｋｏｊｉｍａ）
ら、Ｎａｔｕｒｅ、４０２（１９９９）、ｐ．６５６〜
６６０を参照）、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２およびＧ
ＨＲＰ−６などがある。
【００３９】グレリン：Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（Ｏ−
ｎ−オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−
Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ ＧＨＲＰ−１：Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌ
ａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ ＧＨＲＰ−２：Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−
Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ ＧＨＲＰ−６：Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
【００４０】本発明による化合物はいずれも、当業者な
らば薬物として処方し、注射剤、口腔、直腸、膣、経
皮、呼吸器または経口などの投与経路に適したものとす
ることができる。
【００４１】この化合物を含む薬物の処方のタイプを、
望まれる配達速度に応じて選択することが可能である。
たとえば化合物を速やかに配達したい場合には、点鼻ま
たは静脈内経路が好ましい。
【００４２】ヒトを含めて哺乳動物に薬物を治療に有効
な用量で投与することができるが、その用量は当業者な
らば容易に決定することができ、治療すべき患者または
対象の種、年齢、性別および体重、そして投与経路によ
って加減する。正確な投与量は実験（経験）により容易
に定めることが可能である。
【００４３】実施例 以下の実施例により、本発明の治療に使用するのに最も
好ましい化合物の有効性を説明する。
【００４４】実施例１：Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇＴｒｐ−ＣＨＯ 全体合成（パーセントは下記の合成内で得られる収率を
表す）
【００４５】Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（８．９ｇ；２６ｍｍｏｌ；１当
量）をＤＭＥ（２５ｍｌ）に溶解させ、氷冷浴につけて
０℃にした。ＮＭＭ（３．５ｍｌ；１．２当量）、ＩＢ
ＣＦ（４．１ｍｌ；１．２当量）および２８％アンモニ
ア水（８．９ｍｌ；５当量）をこの順に添加した。この
混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈すると、反応物のＺ−
Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が沈殿した。これを濾過し、真空中
で乾燥させると、白色の固形物が８．５８ｇ得られた。
【００４６】収率＝９８％。 Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３、３３７ｇ・ｍｏｌ−１。 Ｒｆ＝０．４６（クロロホルム／メタノール／酢酸（１
８０／１０／５））。１ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
２．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ、Ｊββ’＝１４．５Ｈｚ；
Ｊβα＝９．８Ｈｚ）；３．１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈβ ’、
Ｊβ’β＝１４．５Ｈｚ；Ｊβ’α＝４．３Ｈｚ）；
４．２（六重線、１Ｈ、Ｈα）；４．９５（ｓ、２Ｈ、
ＣＨ２（Ｚ））；６．９〜７．４（ｍ、１１Ｈ）；７．
５（ｓ、１Ｈ、Ｈ２）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ）；１０．８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ３
３８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６７５［２
Ｍ＋Ｈ］＋、６９７［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４７】Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；８．９ｍｍｏｌ；１当
量）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。３６％ＨＣ
ｌ（８４５μｌ；１．１当量）、水（２ｍｌ）および活
性炭に担持させたパラジウム（９５ｍｇ、０．１当量）
を撹拌しながら混合物に添加した。この溶液に水素を２
４時間吹き込んだ。反応が完結したら、セライトを使用
してパラジウムを濾過した。真空下で溶媒を除去する
と、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が無色の油状物と
して得られた。
【００４８】１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−
Ｔｒｐ−ＮＨ２（８．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−
Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２．９８ｇ；９．８ｍｍｏｌ；１．
１当量）、ＮＭＭ（２．２６ｍｌ；２．１当量）および
ＢＯＰ（４．３３ｇ；１．１当量）をこの順に添加し
た。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）
で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍ
ｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をして
から溶媒を真空下で除去すると、４．３５ｇのＢｏｃ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得
られた。
【００４９】収率＝８５％。 Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４、４８９ｇ・ｍｏｌ−１。 Ｒｆ＝０．４８（クロロホルム／メタノール／酢酸（８
５／１０／５））。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜３．３６
（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β；４．１４（ｍ、１Ｈ、Ｃ
Ｈα）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８３〜
７．８４（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ
２、ＮＨ（ウレタン）およびＮＨ（アミド））；１０．
８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）；１０．８５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
９０［Ｍ＋Ｈ］＋、５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９７９［２
Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−
（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；６．
１３ｍｍｏｌ；１当量）をアセトニトリル（２５ｍｌ）
に溶解させた。この溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート（３．４ｇ；２．５当量）および４−ジメチルア
ミノピリジン（１５０ｍｇ；０．２当量）をこの順で添
加した。１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍ
ｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をして
から溶媒を真空下で除去した。この残分を、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル
／ヘキサン（５／５）を用いて精製すると、２．５３ｇ
のＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏ
ｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２が白色固形物として得られた。
【００５１】収率＝６０％。 Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。 Ｒｆ＝０．２３ （酢酸エチル／ヘキサン（５／
５））。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．５８（ｓ、９Ｈ、
Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜
３．４（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２（ｍ、１
Ｈ、ＣＨα）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０
６〜８（ｍ、１４Ｈ、２インドール（１０Ｈ）、ＮＨ
（ウレタン）、ＮＨおよびＮＨ２（アミド））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６
９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９
［２Ｍ＋Ｈ］＋、１４０１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５２】Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈ Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−（ＮｉＢｏ
ｃ）Ｔｒｐ−ＮＨ２（３ｇ；４．３ｍｍｏｌ；１当量）
をＤＭＦ／水混合物（１８ｍｌ／７ｍｌ）に溶解させ
た。次いで、ピリジン（７７２μｌ；２．２当量）およ
びビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン
（２．１ｇ；１．１当量）を添加した。１時間後、この
混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素
ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム
水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和
水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去
した。Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（Ｎ
ｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｈは直ちに、次のホルミル化反応に
使用した。
【００５３】Ｒｆ＝０．１４ （酢酸エチル／ヘキサン
（７／３）） Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ７、 ６６１ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２９（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６１（ｓ、１８
Ｈ、２Ｂｏｃ）；２．１３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（アミ
ン））；３．１〜２．８（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；４．８５
（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；６．９〜８（ｍ、１２Ｈ、２イ
ンドール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、ＮＨ（アミ
ド））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６
６２［Ｍ＋Ｈ］＋、６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５４】Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏ
ｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（４．３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（８１５μｌ；１．１当量）および
２，４，５−トリクロロフェニルホルメート（１．０８
ｇ；１．１当量）を添加した。３０分後に、この混合物
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリ
ム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液
（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液
（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。
この残分を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサン（５／５）を用いて
精製すると、２．０７ｇのＢｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）
Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯが白色固
形物として得られた。
【００５５】収率＝７０％。 Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ８、６８９ｇ・ｍｏｌ−１。 Ｒｆ＝０．２７ （酢酸エチル／ヘキサン（５／
５））。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；１．６（ｓ、９Ｈ、Ｂ
ｏｃ）；１．６１（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．７５〜
３．１（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．２５（ｍ、
１Ｈ、（ＣＨ）αＡ& Ｂ）；５．３９（ｍ、０．４Ｈ、
（ＣＨ）α’β）；５．７２（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）
α’Ａ）；６．９５〜８．５５（ｍ、１４Ｈ、２インド
ール（１０Ｈ）、ＮＨ（ウレタン）、２ＮＨ（アミ
ド）、ＣＨＯ（ホルミル））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ６
９０［Ｍ＋Ｈ］＋、７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３７９
［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＨＯ Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏ
ｃ）Ｔｒｐ−ＣＨＯ（１．９８ｇ；２．９ｍｍｏｌ；１
当量）をトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）、アニソール
（２ｍｌ）およびチオアニソール（２ｍｌ）の混合物中
に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で
除去し、残分をエーテルと撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００５７】ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−
ＣＨＯ（２．９ｍｍｏｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−
ＯＨ（７００ｍｇ；１当量）、ＮＭＭ（２．４ｍｌ；
４．２当量）およびＢＯＰ（１．５３ｇ；１．２当量）
をこの順に、１０ｍｌのＤＭＦに添加した。１時間後
に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、
炭酸水素ナトリム飽和水溶液（２００ｍｌ）、硫酸水素
カリウム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空
下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチルを用いて精製す
ると、１．１６ｇのＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色固形物として得られた。
【００５８】収率＝７０％。 Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ５、 ５７４ｇ・ｍｏｌ−１。 Ｒｆ＝０．２６ （クロロホルム／メタノール／酢酸
（１８０／１０／５））１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２１（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３１
（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）；２．９８〜３．１２（ｍ、４
Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．４７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）
αＡ&Ｂ）；５．２（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）
α’Ｂ）；５．７（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）α’Ａ）；
６．９５〜８．３７（ｍ、１５Ｈ、２インドール（１０
Ｈ）、３ＮＨ（アミド）、１ＮＨ（ウレタン）、ＣＨＯ
（ホルミル））；１０．８９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（イ
ンドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
７５［Ｍ＋Ｈ］＋、５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋、１１４９
［２Ｍ＋Ｈ］＋、１１７１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５９】Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−
ＣＨＯ Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
（ｌｇ；１．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍ
ｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール（１
ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置し
た。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテルと撹拌し、
沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００６０】生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを分取ＨＰＬＣ（ウォータース
社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μ
ｍ、１００Ａ）により精製した。
【００６１】収率＝５２％。 Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３、 ４７４ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／
１Ｈ二次元相関；δ １．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａ
ｉｂ））；１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；
２．９７（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β）；３．１（ｍ、２
Ｈ、（ＣＨ２）β ’）；４．６２（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）
αＡ&Ｂ）；５．３２（ｑ、０．４Ｈ、（ＣＨ）
α’Ｂ）；５．７１（ｑ、０．６Ｈ、（ＣＨ）
α’Ａ）；７．３（ｍ、４Ｈ、Ｈ５およびＨ６（２イン
ドール））；７．０６〜７．２（４ｄ、２Ｈ、Ｈ２ Ａお
よびＨ２Ｂ（２インドール））；７．３（ｍ、２Ｈ、Ｈ
４またはＨ７（２インドール））；７．６〜７．８（４
ｄ、２Ｈ、Ｈ４ＡおよびＨ４ＢまたはＨ７ＡおよびＨ
７Ｂ）；７．９７（ｓ、３Ｈ、ＮＨ２（Ａｉｂ）および
ＣＨＯ（ホルミル））；８．２（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ
１Ｂ（ジアミノ））；８．３（ｍ、１Ｈ、Ｎ
ＨＡ&Ｂ）；８．５（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミ
ノ））；８．６９（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミ
ノ））；８．９６（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミ
ノ））；１０．８（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１ＨｌＡ（インド
ール））；１０．８２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（イ
ンドール））；１０．８６（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ
（インドール））；１０．９１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ
２Ｂ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
７５［Ｍ＋Ｈ］＋、９４９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】同様の合成法を、以下の化合物についても
行った。
【００６３】実施例２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ｄ−
ｇＭｒｐ−ＣＨＯ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、 ５０２ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１Ｈ／
１Ｈ二次元相関；δ １．１９（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）
１Ａ（Ａｉｂ））；１．２３（ｓ、１Ｈ、（ＣＨ ３）
１Ｂ（Ａｉｂ））；１．４１（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）
２Ａ（Ａｉｂ））；１．４４（ｓ、２Ｈ、（ＣＨ３）
２Ｂ（Ａｉｂ））；２．３３〜２．３５（４ｓ、６Ｈ、
２ＣＨ３（インドール））；２．９３（ｍ、２Ｈ、（Ｃ
Ｈ２）β）；３．０２（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）β’）；
４．６５（ｍ、０．６Ｈ、（ＣＨ）αＡ）；４．７１
（ｍ、０．４Ｈ、（ＣＨ）αＢ）；５．２（ｍ、０．４
Ｈ、（ＣＨ）α’Ｂ）；５．６（ｍ、０．６Ｈ、（Ｃ
Ｈ）α’Ａ）；６．９５（ｍ、４Ｈ、Ｈ ５およびＨ
６（２インドール））；７．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ４また
はＨ７、（２インドール））；７．６（ｍ、２Ｈ、Ｈ４
またはＨ７（２インドール））；７．９（ｓ、１Ｈ、Ｃ
ＨＯ（ホルミル））；７．９５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａ
ｉｂ））；８．０５（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ１Ｂ（ジアミ
ノ））；８．３（ｍ、ｌＨ、ＮＨＡ&Ｂ）；８．３５
（ｍ、０．６Ｈ、ＮＨ１Ａ（ジアミノ））；８．４
（ｄ、０．６Ｈ、ＮＨ２Ａ（ジアミノ））；８．７５
（ｄ、０．４Ｈ、ＮＨ２Ｂ（ジアミノ））；１０．６９
（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ａ（インドール））；１０．
７１（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ１Ｂ（インドール））；１
０．８０（ｓ、０．６Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ａ（インドー
ル））；１０．９２（ｓ、０．４Ｈ、Ｎ１Ｈ２Ｂ（イン
ドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】実施例３ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（３２７ｍｇ；１．５
ｍｍｏｌ；２．６当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に
溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１５６ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．
３当量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過して
から、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
（０．５８ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン
（２６７μｌ；３．３当量）を塩化メチレン（５ｍｌ）
に溶解させた溶液に添加した。この反応混合物を徐々に
室温まで温め、２４時間後に停止させた。この混合物を
酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽
和水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０
ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分
を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離
液に酢酸エチル／メタノール（９／１）を用いて精製す
ると、１８０ｍｇ（５３％）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉ
ｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが白色の泡状物
として得られた。
【００６５】Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）
をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）
およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解さ
せ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、
残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ
−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別し
た。
【００６６】生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（３９ｍｇ；１５％）を
分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１
８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製
した。
【００６７】Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．４２
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２６（ｓ、３
Ｈ、ＮＣＨ３）；３．１２（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．６６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．
３２および５．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９
〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８（ｍ、１
Ｈ、ＣＨＯ（ホルミル））；８．２〜９（ｍ、４Ｈ、３
ＮＨ（アミド）およびＮＨ（アミン））；１０．８７
（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
８９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】実施例４ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３． Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏ
ｃ）Ｔｒｐ−Ｈ（０．７２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（２５９ｍｌ；２．１当量）および
無水酢酸（７４９ｍｌ；１．１当量）を添加した。１時
間後に、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈
し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸
水素カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナ
トリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真
空下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／ヘキサンを
用いて精製すると、３７０ｍｇ（７３％）のＢｏｃ−Ｄ
−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の固形物として得られた。
【００６９】Ｂｏｃ−Ｄ−（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｄ−
ｇ（ＮｉＢｏｃ）Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（３５０ｍ
ｇ；０．５ｍｍｏｌ；１当量）をトリフルオロ酢酸（８
ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）およびチオアニソール
（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃で３０分間放置
した。溶媒を真空下で除去し、残分をエーテル中で撹拌
し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７０】１０ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．５ｍｍｏ
ｌ；１当量）、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ（１２１ｍｇ；
０．５９ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（２３０μ
１；４．２当量）およびＢＯＰ（２６５ｍｇ；１．２当
量）をこの順で添加した。１時間後に、この混合物を酢
酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和
水溶液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍ
ｌ、１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過をしてから溶媒を真空下で除去した。この残分
を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで溶離
液に酢酸エチルを用いて精製すると、２４９ｍｇ（８５
％）のＢｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７１】Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒ
ｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２４９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）
をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）
およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解さ
せ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、
残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−Ａｉ
ｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別
した。
【００７２】生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（８０ｍｇ；２３％）
を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１
８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）により精製
した。
【００７３】Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４８８ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．４４
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、
Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；３．０６（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）
β）；４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６（ｍ、
１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ、
２インドール）；７．９９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２（Ａｉ
ｂ））；８．２〜８．６（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミ
ド））；１０．８３（ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドー
ル））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
８９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】実施例５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−ＯＨ（１．０９ｇ；５．０
４ｍｍｏｌ；４当量）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶
解させ、０℃に冷却した。次いで、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（５２０ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ；２当
量）を添加した。この混合物を、ＤＣＵを濾過してか
ら、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３（９４０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１当量）およ
びトリエチルアミン（５８０ｍｌ；３．３当量）を塩化
メチレン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この
反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間後に停止さ
せた。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、
炭酸水素ナトリム飽和水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素
カリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから溶媒を真空
下で除去した。この残分を、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで溶離液に酢酸エチル／メタノール
（９／１）を用いて精製すると、５３０ｍｇ（７０％）
のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒ
ｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が白色の泡状物として得られた。
【００７５】Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（５３０ｍｇ；０．８８
ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール
（１ｍｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中
に溶解させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で
除去し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、
Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ３を濾別した。
【００７６】生成物のＴＦＡ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２２０ｍｇ；
３０％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパッ
ク、Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５ｍｍ、１００Ａ）に
より精製した。
【００７７】Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．４
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７８（ｓ、３
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．２３（ｓ、３Ｈ、ＮＣ
Ｈ３）；３．１５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．
７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５５（ｍ、１Ｈ、
（ＣＨ）α’）；６．９〜７．９（ｍ、１０Ｈ、２イン
ドール）；８．２〜８．８（ｓ、４Ｈ、ＮＨ（アミン）
および３ＮＨ（アミド））；１０．８（ｓ、２Ｈ、２Ｎ
１Ｈ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】実施例６ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴ
ｒｐ−ＣＨＯ ５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−ＣＨＯ（２３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当
量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ（１３０ｍ
ｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１４５
μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１６７ｍｇ；０．３
８ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分
後には反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５
ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍ
ｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから
溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐ
ｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物とし
て得られた。
【００７９】Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（０．３１ｍｍｏｌ）をトリ
フルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍｌ）および
チオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解させ、０℃
で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分をエ
ーテル中で撹拌し、ＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８０】生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（１２７ｍｇ；４２％）を分取
ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４
０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８１】Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３、５１５ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２（Ｐｉｐ））；２．３
（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、
２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．６８
（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７３（２
ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０
Ｈ、２インドール）；７．９８（２ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ
（ホルミル））；８．２〜９．２（ｍ、６Ｈ、ＮＨ２お
よびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．
９（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
１６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、５３８．２７［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋。
【００８２】実施例７ Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴ
ｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ ５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ，Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ；１当量）、Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−ＯＨ
（１２１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭ
Ｍ（１３５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１５５ｍ
ｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加し
た。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶
液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、
１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｂｏｃ−（Ｎ４
Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３が泡状物として得られた。
【００８３】Ｂｏｃ−（Ｎ４Ｂｏｃ）Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．２９ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）、アニソール（１ｍ
ｌ）およびチオアニソール（１ｍｌ）の混合物中に溶解
させ、０℃で３０分間放置した。溶媒を真空下で除去
し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したＴＦＡ、Ｈ−
Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を
濾別した。
【００８４】生成物のＴＦＡ、Ｈ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（１３５ｍｇ；４７
％）を分取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、
Ｃ１８、４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により
精製した。
【００８５】Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ３、５２９ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．７９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２（Ｐｉｐ））；１．８１
（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．３（ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ２（Ｐｉｐ））；３．１（ｍ、８Ｈ、２（ＣＨ２）β
および２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；４．７（ｍ、１Ｈ、（Ｃ
Ｈ）α）；５．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９
〜７．８（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９
（ｍ、６Ｈ、ＮＨ ２およびＮＨ（Ｐｉｐ）および３ＮＨ
（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ（イン
ドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
３０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、５５２．４１［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋。
【００８６】実施例８ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ ５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−ＣＨＯ（２５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ；１当
量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ（１４４ｍ
ｇ；４．１ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ（１５８μ
ｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１８１ｍｇ；４．１ｍ
ｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加した。１５分後に
は反応は終了した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶液（５０ｍ
ｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから
溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソニペコチル
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯが泡状物として得
られた。
【００８７】Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８
ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物中に溶解さ
せ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去し、残分を
エーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチル−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯを濾別した。
【００８８】生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ
−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ（８１ｍｇ；２８％）を分取ＨＰＬ
Ｃ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、４０ｘ１
００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製した。
【００８９】Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、５００ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．６５（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；２．４
（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｐｉｐ））；２．７〜３．３（ｍ、
８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；
４．６（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．３および５．７
（２ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、
１０Ｈ、２インドール）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ＣＨ
Ｏ（ホルミル））；８〜８．８（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉ
ｐ）および３ＮＨ（アミド））；１０．９（ｍ、２Ｈ、
２Ｎ１Ｈ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】実施例９ イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ ５ｍｌのＤＭＦ中に、ＴＦＡ、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（２５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏ
ｌ；１当量）、Ｆｍｏｃ−イソニペコティック−ＯＨ
（１４１ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）、ＮＭＭ
（１５５μｌ；４．２当量）およびＢＯＰ（１７８ｍ
ｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２当量）をこの順で添加し
た。１５分後には反応は終了した。この混合物を酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で稀釈し、炭酸水素ナトリム飽和水溶
液（５０ｍｌ）、硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ、
１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
をしてから溶媒を真空下で除去すると、Ｆｍｏｃ−イソ
ニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３が泡状物として得られた。
【００９１】Ｆｍｏｃ−イソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（０．３３ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（８ｍｌ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物
中に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を真空下で除去
し、残分をエーテル中で撹拌し、沈殿したイソニペコチ
ル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を濾別
した。
【００９２】生成物のイソニペコチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ
−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（６５ｍｇ；１３％）を分
取ＨＰＬＣ（ウォータース社、デルタパック、Ｃ１８、
４０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）により精製し
た。
【００９３】Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３、５１４ｇ・ｍｏｌ
−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．６６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；１．７９
（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；２．７〜３．３（ｍ、
８Ｈ、２（ＣＨ２）βおよび２ＣＨ２（Ｐｉｐ））；
４．５４（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．５９（ｍ、１
Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９〜７．７（ｍ、１０Ｈ、２
インドール）；８〜８．６（ｍ、４Ｈ、ＮＨ（Ｐｉｐ）
および３ＮＨ（アミド））；１０．８２（ｍ、２Ｈ、２
ＮｉＨ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
１５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】実施例１０〜６２ 以下の化合物を同様にして調製した。
【００９５】実施例１０ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｍｒｐ−ｇ
Ｍｒｐ−ＣＨＯ
【００９６】実施例１１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＨＯ
【００９７】実施例１２ Ｈ−Ａｉｂ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇ
Ｔｒｐ−ＣＨＯ
【００９８】実施例１３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【００９９】実施例１４ Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴ
ｒｐ−ＣＨＯ
【０１００】実施例１５ Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−
Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０１】実施例１６ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｄ
−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０２】実施例１７ Ｎ−（３−メチル−ブタノイ
ル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１０３】実施例１８ Ｎ−（３−メチル−ブタノイ
ル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１０４】実施例１９ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【０１０５】実施例２０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１０６】実施例２１ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１０７】実施例２２ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ピペリジン−４−イル
【０１０８】実施例２３ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１０９】実施例２４ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル
【０１１０】実施例２５ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ ３
【０１１１】実施例２６ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
【０１１２】実施例２７ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−フェニル
【０１１３】実施例２８ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ピロール−３−イル
【０１１４】実施例２９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ ２−シクロヘキシル
【０１１５】実施例３０ Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒ
ｐ−ＣＨＯ
【０１１６】実施例３１ Ｎ−（３−アミノ−３−メチ
ル−ブタノイル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ
３
【０１１７】実施例３２ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１１８】実施例３３ Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｒｐ−
ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１１９】実施例３４ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−
ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２０】実施例３５ Ｎ−ホルミル−Ｄ−Ｔｒｐ−
ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２１】実施例３６ Ｎ−（１，１−ジメチル−２
−アミノ−２−ケト−エチル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ
−ＣＨＯ
【０１２２】実施例３７ Ｎ−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ
【０１２３】実施例３８ Ｎ−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピル）−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＯ−ＣＨ３
【０１２４】実施例３９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−イソニペコチル
【０１２５】実施例４０ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２６】実施例４１ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ
−Ｍｅ−Ｄ−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
【０１２７】実施例４２ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎ
ａｌ−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１ １ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１４および１．４（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；３．１７〜３．５５（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）
β）；４．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．５および
５．８２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．３６〜７．６４
（ｍ、８Ｈ）；７．８３〜８（ｍ、７Ｈ）；８．２５〜
９．４５（ｍ、５Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２８分、９９％、凍結乾燥
品。
【０１２８】実施例４３ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎ
ａｌ−ｇ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−ホルミル Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４９６ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１８および１．３６（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；２．８４〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４５お
よび５．７３（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；７．４７〜７．
５１（ｍ、６Ｈ）；７．７６〜８．０６（ｍ、１１
Ｈ）；８．３６〜９．１１（ｍ、３Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝２０．２６ｍｍ、９５％、凍結乾燥
品。
【０１２９】実施例４４ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎ
ａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ
３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１５および１．４２（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；３．１１〜３．３および３．５４〜３．７
（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８１（ｍ、１Ｈ、
ＣＨα）；５．４および５．７４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨ
α’）；７．０６〜７．２（ｍ、３Ｈ）；７．３４〜
７．６５（ｍ、６Ｈ）；７．９１〜８．１（ｍ、４
Ｈ）；８．２〜８．４（ｍ、１Ｈ）；８．５５〜９．５
（ｍ、３Ｈ）；１０．９５（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３３ｍｍ、９２％、凍結乾燥
品。
【０１３０】実施例４５ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎ
ａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ
３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１９および１．４５（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；２．９３〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３５
および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０５〜
７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）；
７．４７〜７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｍ、１
Ｈ）；７．７８〜８（ｍ、８Ｈ）；８．４８〜９．３７
（ｍ、２Ｈ）；１０．８８〜１１．０４（ｍ、１Ｈ、Ｎ
１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３０分、９５％、凍結乾燥
品。
【０１３１】実施例４６ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−ｇ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−ホルミル Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２３および１．４１（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；２．９２〜３．１５（ｍ、２Ｈ、（Ｃ
Ｈ２）β）；３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ、（Ｃ
Ｈ２）β）；４．６３（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．４
４および５．７９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９９
〜７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．
４５〜８．１（ｍ、１１Ｈ）；８．３４〜９．３７
（ｍ、３Ｈ）；１０．８３（ｍ、１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ
１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ
２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で
０から６０％ＡＣＮへ、次いで３分で６０から１００％
ＡＣＮへ）、ｔｒ＝１０．００分、９９％、凍結乾燥
品。
【０１３２】実施例４７ Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｇ
−Ｄ−２−Ｎａｌ−ホルミル Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２２および１．４３（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉ
ｂ））；２．８５〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３７
および５．７２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜
７．１３（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｍ、ｌＨ）；７．４
４〜７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ）；
７．７８（ｍ、１Ｈ）；７．８６〜８．０２（ｍ、７
Ｈ）；８．３３〜９．４（ｍ、２Ｈ）；１０．８２
（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］
＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ２５分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．００分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３３】実施例４８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−ホルミル Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．３２
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７３（ｍ、１
Ｈ、ＣＨ２）；２．０１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．９
（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、
２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ、
ＣＨα）；５．１０および５．５２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨ
α’）；６．７１〜８．８３（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒ
ｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよび
ＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．７（ｍ、１Ｈ、
Ｎ１Ｈ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー法），
ｍ／ｚ ４７７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、４９９．４２［Ｍ
＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．４０分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３４】実施例４９ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ
／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。 ＲＭＮ１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．８５
（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；
３．１（ｄ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５６
（ｍ、１Ｈ）；３．７（ｍ、１Ｈ）；４．５（ｍ、１
Ｈ、ＣＨα）；５．３３および５．７１（２ｍ、１Ｈ、
ＣＨα’）；６．８８〜８．９１（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ
（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨ
およびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．９２およ
び１０．９７（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
７７．３３［Ｍ＋Ｉ］＋；４９９．４２［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥
品。
【０１３５】実施例５０ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）
−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−アセチル Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．６３
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．７２（ｍ、３
Ｈ、アセチル）；２．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５
（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．２〜３．５（ｍ、４
Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、１Ｈ、Ｃ
Ｈα）；５．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０４〜
８．８６（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈ
ｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１１．
０２（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０５，３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７，７０［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック、５μ、Ｃ１８、１００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣ
Ｎ、０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１
００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．２０分、９８％、凍結乾
燥品。
【０１３６】実施例５１ Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）
−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．５８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８１
（ｍ、３Ｈ、アセチル）；１．９８（ｍ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ２）；２．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．５４
（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．０８（ｄ、２Ｈ）；３．
３１（ｍ、２Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）；３．５９
（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、
１Ｈ、ＣＨα’）；５．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；
６．９〜８．９２（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ
（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；
１０．８８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７．５２［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１１分、９８％、凍結乾燥品。
【０１３７】実施例５２ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−
（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０２ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３９
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．２９（ｍ、３
Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９９〜３．３３（ｍ、４Ｈ、２
（ＣＨ２）β）；４．６８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α）；
５．３および５．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）α’）；６．
９７〜７．７２（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；７．９
７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２〜９．４７（ｍ、
３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８５（ｍ、２Ｈ、２
ＮＨ（インドール））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。分析用ＨＰＬＣ（シンメトリ
ーシールド ３．５μ Ｃ１８ １００Ａ、１ｍｌ ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％Ｔ
ＦＡ、グラジエント １５分で０から１００％ＡＣＮ
へ）、ｔｒ＝６．６３分、９９％、凍結乾燥品。
【０１３８】実施例５３ Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−
（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５１６ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ ３（Ａｉｂ））；１．４
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、
アセチル）；２．２８（ｄ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９
６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７
（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６０（ｍ、１Ｈ、（Ｃ
Ｈ）α’）；６．９８〜７．７５（ｍ、１０Ｈ、２イン
ドール）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミ
ド））；１０．８４（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドー
ル））。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
１７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ
１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ
２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で
０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．０７ｍｍ、９９
％、凍結乾燥品。
【０１３９】実施例５４ Ｈ−Ａｃｃ３−（Ｄ）−Ｔｒ
ｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．１１および１．５（２ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２（Ａｃｃ
３））；２．９１〜３．１２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ ２）
β）；４．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３および５．
７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９７〜７．１７
（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、２Ｈ、イン
ドール）；７．６２〜７．７２（ｍ、２Ｈ、インドー
ル）；７．９７（２ｓ、１Ｈ、ホルミル）；８．２７〜
８．９２（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド）およびＮＨ
２（アミン））；１０．８０〜１０．９０（４ｓ、２
Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ４
７３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；４９５．１５［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋；９４５．４７［２Ｍ＋Ｈ］＋；９６７．３２
［２Ｍ＋Ｎａ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１４．２０分、９８％、凍結乾燥
品。
【０１４０】実施例５５ Ｈ−Ａｃｃ５−（Ｄ）−Ｔｒ
ｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．５１および２．３１（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃｃ
５））；２．９７〜３．１８（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ ２）
β）；４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３１および
５．６９（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９６〜７．３
４（ｍ、８Ｈ、インドール）；７．６２〜７．７４
（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６（ｍ、３Ｈ、ホル
ミルおよびＮＨ２（アミン））；８．４８〜８．９６
（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド）；１０．８０〜１０．９
０（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
０１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２３．４２［Ｍ＋Ｎ
ａ］＋；１０１．３７［２Ｍ＋Ｈ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５分、９８％、凍結乾燥
品。
【０１４１】実施例５６ Ｈ−Ａｃｃ６−（Ｄ）−Ｔｒ
ｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、４７２ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１．２９〜１．５７（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ２（Ａｃ
ｃ６））；１．８９および２．０４（２ｍ、２Ｈ、ＣＨ
２（Ａｃｃ６））；２．９５〜３．１７（ｍ、４Ｈ、２
（ＣＨ２）β）；４．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．
３および５．６８（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９５
〜７．２１（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．３２（ｍ、
２Ｈ、インドール）；７．６（ｍ、２Ｈ、インドー
ル）；７．７４（ｍ、２Ｈ、インドール）；７．９６
（ｍ、３Ｈ、ホルミルおよびＮＨ２（アミン））；８．
１８〜８．６７（ｍ、５Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１
０．７７〜１０．８９（４ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
１５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．９分、９７％、凍結乾燥品。
【０１４２】実施例５７ Ｈ−Ｄｐｇ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、５３０ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０
（ｍ、１Ｈ、Ｄｐｇ）；０．４０（ｍ、３Ｈ、Ｄｐ
ｇ）；０．７０（ｍ、４Ｈ、Ｄｐｇ）；１．０１〜１．
５１（ｍ、５Ｈ、Ｄｐｇ）；１．７６（ｍ、１Ｈ、Ｄｐ
ｇ）；２．８２〜２．９５（ｍ、４Ｈ、２（Ｃ
Ｈ２）β）；４．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３お
よび５．５４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８１〜
７．０９（ｍ、６Ｈ、インドール）；７．１９（ｍ、２
Ｈ、インドール）；７．４８（ｍ、１Ｈ、インドー
ル）；７．６〜７．６８（ｍ、５Ｈ、１Ｈ（インドー
ル）、ホルミルおよびＮＨ ２（アミン）；７．８３〜
８．８２（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．６９
および１０．７６（２ｍ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
３１．２４［Ｍ＋Ｉ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（デルタパック ５μ Ｃ１８ １００
Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
０．１％ＴＦＡ、グラジエント ５０分で０から１００
％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１５．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥
品。
【０１４３】実施例５８ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ３、５１７ｇ・ｍｏｌ−１。１ ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
０．９４（ｔ、３Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；１．０１
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．０８（ｓ、３
Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ１、２Ｈ、Ｎ
Ｈ２）；２．９５〜３．１５（ｍ、６Ｈ、２（ＣＨ２）
βおよびＮＨＣＨ２ＣＨ３）；４．４３（ｍ、１Ｈ、Ｃ
Ｈα）；５．３９（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．０２
（ｍ、１Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．９〜７．５
６（ｍ、ｌ０Ｈ、インドール）；８（ｍ、１Ｈ）；８．
３１（ｍ、１Ｈ）；１０．７７および１０．７９（２
ｓ、２Ｈ、２Ｎ１Ｈ）。 質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ ５
１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；５４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。 分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド ３．５μ Ｃ
１８ １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ
２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント １５分で
０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．１２分、９９
％、凍結乾燥品。
【０１４４】実施例５９ Ｎ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−
Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３
【０１４５】実施例６０ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｒ）−Ｍｅ−
Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４６】実施例６１ Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ
−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−ホルミル
【０１４７】実施例６２ Ｈ−Ｍｅ−Ａｉｂ−（Ｄ）−
Ｔｒｐ−（Ｒ）−Ｍｅ−ｇＴｒｐ−アセチル
【０１４８】実施例６３ 新規な成長ホルモン分泌促進
薬の、幼若ラットにおける成長ホルモン放出活性の評価動物 体重約２５ｇの１０日齢の雄スプラーグ・ドーリー（Ｓ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）系ラットを使用した。仔
ラットを生後５日後に受入れ、管理条件下（温度２２±
２℃、湿度６５％、人工照明６時から２０時まで）で飼
育した。母親ラットには標準の乾燥飼料と水を自由に摂
らせた。
【０１４９】実験手順 実験の１時間前に、仔ラットをそれぞれの親から離し、
ランダムに８匹ずつの群に分けた。仔ラットに皮下注射
により、１００μｌの溶媒（ＤＭＳＯ、最終稀釈は生理
食塩水で１：３００）、ヘキサレリン（Ｔｙｒ−Ａｌａ
−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｍｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ−ＮＨ２、対照薬品として使用）、または新規化
合物（３００μｇ／ｋｇ）の急激な負荷をかけ、投与後
１５分後に断頭した。
【０１５０】体幹血液を集め、直ちに遠心分離にかけ
た。血漿試料は血漿ＧＨ濃度を測定するための試験をお
こなうまで−２０℃で保存した。血漿中の成長ホルモン
濃度は、ＲＩＡ法で測定し、そのための材料は米国国立
衛生試験所の国立糖尿・消化器・腎臓病研究所（ＮＩＤＤ
Ｋ）からのものを使用した。
【０１５１】数値はＮＩＤＤＫ−ラット−ＧＨ−ＲＰ−
２標準（力価２ＩＵ／ｍｇ）で血漿１ｍｌあたりのｎｇ
で表した。ラットのＧＨの最小検出限界値は約１．０ｎ
ｇ／ｍｌであり、試験内変動は約６％であった。各種の
試験シリーズで得られた結果から、ラットにおける生体
内活性を求め、それらを表１から表１０にまとめた。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
【表９】
【０１６１】
【表１０】
【０１６２】さらに、実施例１の化合物（Ｈ−Ａｉｂ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ）について、イヌに
おける経口投与活性の時間依存性を評価した（経口、１
ｍｇ／ｋｇ）。１０歳以上のよく訓練した雌雄のビーグ
ル犬で体重１０〜１５ｋｇのものを使用した。これらの
動物は、通常の乾燥飼料と水は自由に摂らせ、７時に明
とし１２時間は明、１２時間は暗の管理を行っていたも
のである。前日の１６時から絶食させておいたイヌに、
化合物を経口で投与した。
【０１６３】血液は、投与２０分前、投与時、投与して
から１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分後に採
取した。結果を表１１に示す。
【０１６４】
【表１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 5/06 5/06 17/02 17/02 41/00 41/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ゲラベ，ヴァンサン フランス モンペリエ Ｆ−34000 ルー ド ガバル バト．Ｂ，58 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC10 DD06 EE01 4C084 AA02 AA07 AA19 BA01 BA09 BA10 BA14 CA59 DB14 DB22 MA02 NA14 ZA90 ZC03 ZC04 ZC21 4C086 AA01 AA02 AA03 BC14 BC21 GA07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA90 ZC03 ZC04 ZC21 4C204 BB01 CB03 DB19 EB02 FB01 GB01 4H045 AA10 AA30 BA11 EA20 FA30 FA59 GA21

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （化１）の化合物であり、 【化１】 ここにおいて、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原
    子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとり、Ｒ１
    およびＲ３のうちの一方が水素原子で、他方が（化２）
    の基であり、 【化２】 Ｒ２は水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル
    基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキ
    ル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテ
    ロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、
    メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ（Ｏ）
    Ｒ８基、または（化３）から（化８）のうちの一つに属
    する基であり、 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 Ｒ４は水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−ア
    ルキル基であり、Ｒ５は水素原子、直鎖または分岐のＣ
    １〜Ｃ４アルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シク
    ロアルキル基またはアミノ基であり、Ｒ６およびＲ７は
    それぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐
    のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ８は直鎖または分
    岐のＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ
    １１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ １５およびＲ１６は
    それぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐
    のＣ １〜Ｃ４−アルキル基であり、ｍは０、１または２
    であり、ｎは１または２である。
  2. 【請求項２】 Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（化２）の基
    であり、ｍは０である、請求項１に記載された化合物。
  3. 【請求項３】 直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基
    はメチルであり、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル
    基はメチル、エチルまたはｉ−ブチルであり、アリール
    はフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルはシ
    クロヘキシルであり、そして、ヘテロサイクリック基は
    ４−ピペリジニルまたは３−ピロリル基である、請求項
    ２に記載された化合物。
  4. 【請求項４】 （化９）の化学構造を有する化合物。 【化９】
  5. 【請求項５】 （化１０）の化学構造を有する化合物。 【化１０】
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物を有する、薬物組成
    物。
  7. 【請求項７】 薬物の受容キャリアーと組み合わせた、
    請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 追加の成長ホルモン分泌促進薬と組み合
    わせた、請求項６記載の組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載された化合物を哺乳動物
    に治療に有効な量で投与することを含む、哺乳動物にお
    ける成長ホルモンの血漿中濃度を上昇させる方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載された化合物を哺乳動
    物に治療に有効な量で投与することを含む、成長ホルモ
    ンの分泌欠乏症を治療するための方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載された化合物を患者に
    治療に有効な量で投与することを含む、小児における成
    長遅延を治療するための方法。
  12. 【請求項１２】 特に老齢の対象者において、請求項１
    に記載された化合物を患者に治療に有効な量で投与する
    ことを含む、成長ホルモン分泌欠乏症にともなう代謝障
    害を治療するための方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載された化合物を治療に
    有効な量で投与することを含む、創傷の治癒、外科手術
    からの回復、または衰弱症状からの回復を促進させる方
    法。
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