BG66217B1 - Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа - Google Patents

Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа Download PDF

Info

Publication number
BG66217B1
BG66217B1 BG10110771A BG11077110A BG66217B1 BG 66217 B1 BG66217 B1 BG 66217B1 BG 10110771 A BG10110771 A BG 10110771A BG 11077110 A BG11077110 A BG 11077110A BG 66217 B1 BG66217 B1 BG 66217B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trp
aib
gtrp
boc
growth hormone
Prior art date
Application number
BG10110771A
Other languages
English (en)
Other versions
BG110771A (bg
Inventor
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Vincent Guerlavais
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of BG110771A publication Critical patent/BG110771A/bg
Publication of BG66217B1 publication Critical patent/BG66217B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения от формула X-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O) NHCH2CH3, които са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, свързани с недостатъчна секреция на растежен хормон.

Description

(54) СРЕДСТВА, УСИЛВАЩИ СЕКРЕЦИЯТА НА ХОРМОНА НА РАСТЕЖА
Област на приложение
Изобретението се отнася до съединения, които при приложение върху бозайници повишават плазменото ниво на растежния хормон.
Предшестващо състояние на техниката (а) Растежният хормон (GH) или соматотропинът се произвежда от хипофизата и представлява група от хормони, чиято биологична активност е фундаментална за правилния растеж на младия организъм, а също и за поддържането на целостта на възрастния организъм. GH въздейства пряко или непряко върху периферните органи чрез стимулиране на синтеза на растежни фактори (инсулиноподобен растежен фактор-1 или IGF-I) или техните рецептори (епидермален растежен фактор или EGF). Прякото действие на GH е от типа, определян като антиинсулинов, което улеснява липолизага на нивото на мастната тъкан. Чрез въздействието си върху синтезата и секрецията на IGF-I (соматомедин С) GH стимулира растежа на хрущялите и костите (структурен растеж), белтъчния синтез и клетъчната пролиферация в много от периферните органи, включително мускулите и кожата. Чрез биологичното си действие при възрастните GH участва в поддържането на белтъчния анаболизъм и играе първостепенна роля в тьканната регенерация след травма.
С възрастта при хората и животните секрецията на GH се понижава, което способства за постепенна промяна на метаболизма към катаболизъм, което инициира или участва в остаряването на организма. С напредване на възрастта се наблюдават някои промени като загуба на мускулна маса, натрупване на мастна тъкан, костна деминерализация, намаляване на капацитета за тъканна регенерация след наранявания, които са свързани с понижаването на секрецията на GH.
GH е физиологичен анаболитен агент, абсолютно необходим за правилния растеж на децата и за контрола на белтъчния метаболизъм при възрастните.
Секрецията на растежния хормон (GH) се регулира от два пептида, произвеждани от хипоталамуса: GH-отделящ хормон (GHRH), който стимулира отделянето на GH, и соматостатин, който има потискащо действие, известно е, че секрецията на GH може да се стимулира още от синтетични олигопептиди, означавани като GH-отделящи пептиди (GHRP) като хексарелин и негови разнообразни аналози (Chigo et al., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Тези съединения действат по механизъм, който е различен от този на GHRH (С. Y. Bowers, в “Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues”, Eds. B. Bercu and R. F. Walker, pg. 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996), чрез взаимодействие със специфични рецептори, локализирани в хипоталамуса и в хипофизата ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, “Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans”, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Севиля, Испания, 1998). Наскоро бе установено, че GHRP рецепторите присъстват не само в хипоталамо-хипофизната система, но дори и в различни човешки тъкани, които не са пряко свързани с отделянето на GH (G. Muccioli et al., виж по-горе (а)).
GHRPnTe и техните антагонисти са описани, например, в следните публикации: С. Y. Bowers, по-горе, R. Deghenghi et al., “Growth Hormone Releasing Peptides”, пак там, 1996, pg. 85-102; R. Deghenghi et al., “Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone”, J. Ped. End. Metab., 8, pg. 311-313,1996; R. Deghenghi, “The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues”, Acta Pediatr. Suppl., 423, pg. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., “Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes”, Life Sci., 50, pg. 11491155,1992; и T. C. Somers et al., “Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 1996/015148 (23 май 1996).
Човешкият GH се произвежда чрез генно инженерство от около десет години. Едва от скоро повечето приложения на GH се свързват със забавянето на растежа при деца, а сега се изследват приложенията на GH при възрастни. Фармакологичните приложения на GH, GHRPh
66217 Bl и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се класифицират в следните три основни категории.
(b) Растеж при децата
Установено е, че третирането с рекомбинантен човешки растежен хормон стимулира растежа при деца с хипофизен нанизъм, бъбречна недостатъчност, синдром на Търнър и нисък ръст. Сега рекомбинантният човешки GH се продава в Европа и Съединените щати за лечение на изоставане в растежа поради GH недостатъчност и за детска бъбречна недостатъчност. Другите приложения се изпитват клинично в момента.
(c) Продължително лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
Понижаването на секрецията на GH предизвиква промени в структурата на тялото по време на остаряването. Предварителните изследвания на едногодишно лечение с рекомбинантен човешки GH показват увеличаване на мускулната маса и удебеляване на кожата, понижаване на мастните натрупвания и леко повишаване на плътността на костите при група възрастни пациенти. По отношение на остеопорозата, последните изследвания предполагат, че рекомбинантният човешки GH не понижава костната минерализация, но се предполага, че може да предотврати костната деминерализация при жени в постменструален период. Напоследък и други изследвания са на път да потвърдят тази теория.
(d) Краткотрайно лечение за пациенти в зряла и в напреднала възраст
При предклинични и клинични изследвания е установено, че растежният хормон стимулира белтъчния анаболизъм и заздравяването на рани от изгаряне, СПИН и рак, а също и заздравяването на рани и на счупени кости.
GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон могат да се прилагат и във ветеринарната медицина. GH, GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон стимулират растежа при прасета по време на техния период на надебеляване чрез натрупване на мускулна тъкан вместо мастна и увеличаване на продукцията на мляко при кравите, без никакви нежелани странични ефекти, които биха могли да застрашат здравето на животните и без остатъци в произведеното месо и мляко. Говеждият соматотропин (BST) вече се продава в САЩ.
Напоследък повечето клинични изследвания се провеждат с рекомбинантен GH. GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон са второ поколение продукти, които в близко бъдеще ще заместят GH в почти всички случаи. Съответно, приложението на GHRPh и средствата, засилващи секрецията на растежен хормон, има множество предимства пред приложението само на GH.
Задача на настоящото изобретение е да се създадат съединения, които при приемането им от бозайници действат като средствата, засилващи секрецията на растежен хормон.
Техническа същност на изобретението
Задачата на изобретението се решава като се създава съединение съгласно формула X-Aib(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O) NHCH2CH3, характеризиращо се с това, че X = Н или N-Me. Това съединение действа като средство, засилващо секрецията на хормон на растежа.
Създава се и фармацевтичен състав, съдържащ горепосоченото съединение, възможно в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Възможно е фармацевтичния състав да съдържа и допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон.
Изобретението се отнася също и до използване на съединението съгласно изобретението за производството на медикамент за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници.
Изобретението се отнася също и до използване на съединението съгласно изобретението за производството на медикамент за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон.
Изобретението се отнася също и до използване на съединението съгласно изобретението за производството на медикамент за лечение на забавен растеж при деца.
Изобретението се отнася също и до използване на съединението съгласно изобретението за производството на медикамент за лечение на пациент с метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, който пациент може да е възрастен.
66217 Bl
Изобретението се отнася също и до използване на съединението съгласно изобретението за производството на медикамент ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявания.
В описанието се използват следните съкращения: D е десен енантиомер, GH е растежен хормон, Вос е третична бутилоксикарбонилна група, Z е бензилоксикарбонилна група, N-Me е N-метилова група, Pip е 4-аминопиперидин-4карбоксилат, Inip изонипекотилна група, например, пиперидин-4-карбоксилат, Aib е алфааминоизобутирилова група, Nal е бетанафтилаланин, Мгр е 2-метил-Тгр и Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Vai, Gin са, съответно, аминокиселините аланин, лизин, фенилаланин, триптофан, хистидин, треонин, цистеин, тирозин, левцин, глицин, серин, пролин, глутаминова киселина, аргинин, валин и глутамин. gTrp е група със следната формула
където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация. Съединенията съгласно изобретението са с обща формула I:
п (I) където * представлява въглероден атом, който, когато въглеродният атом е хирален, има R или S конфигурация, като единият от R1 и R3 представлява водороден атом, а другият представлява група с обща формула II:
R4 е водороден атом;
R5eNHCH2CH3;
R6 и R7, независимо един от друг, представляват водороден атом;
R11 и R12, независимо един от друг, представляват водороден атом или RH е СН3, а R12 е водороден атом, m е 0.
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници. Освен това, съединенията съгласно изобретението са полезни при лечението на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст.
По желание би могло да се използват и фармацевтично приемливите соли на тези
66217 Bl съединения. Тези соли включват киселинни соли на органични и неорганични киселини като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартарат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат или памоат.
Фармацевтични състави съгласно изобретението са полезни за повишаване на плазменото ниво на растежния хормон при бозайници, включително хора, а също и за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон, забавен растеж при деца и метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон, особено при пациенти в напреднала възраст. Такива фармацевтични състави могат да включват съединение съгласно изобретението или съответна негова фармацевтично приемлива сол, както и добавен по желание носител, ексципиент, помощно вещество, разредител, основа или бавно разтворима обвивка. Примери за такива носители, ексципиенти, помощни вещества и разредители могат да бъдат открити в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да включват допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон. Примери за подходящи средства, засилващи секрецията на растежен хормон, са Ghrelin (cf. М. Kojima et al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6.
Ghrelin: Gly-Ser-Ser(0-n-OKTaHOHn)-PheLeu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-ArgLys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-GlnPro-Arg
GHRP-1: Ala-His-D-6eTa-Nal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2
GHRP-2: D-Ala-D-6eTa-Nal-Ala-Trp-D-PheLys-NH2
GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lysnh2
Съединението съгласно изобретението може да бъде формулирано от специалист в областта с цел производство на медикаменти, подходящи за парентерално, букално, ректално, вагинално, трансдермално, пулмонално или перорално приемане.
Типът на формулиране на медикамента, съдържащ съединението, може да се подбере според желаната степен на отделяне в организма. Например, ако съединенията ще се усвояват бързо, се предпочитат назалния и интравенозния път на приемане.
Медикаментите могат да се приемат от бозайници, включително и хора, в терапевтично ефективни дози, които могат лесно да бъдат определени от специалист. Дозите могат да варират според вида, възрастта, пола и теглото на пациента, а също и от начина на приемане. Точното ниво може лесно да се определи емпирично.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери илюстрират ефективността на повечето от предпочитаните съединения, използвани при лечението съгласно изобретението.
Пример 1. H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Тотален синтез (процентите представляват добива, получен при синтеза, описан по-долу):
66217 Bl
Z-D-Trp-OH
1) IBCF, NMM, DME, 0°C.
2) NH4OH
Z-D-Trp-NH2
85%
1) H2, Pd/C, DMF, H2O, HC1
2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH
Boc-D-Trp-D-Trp- NH2
13%
60% t-Boc2O, DMAP кат., безводен CH4CN
Boc-D4bl'Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2
70%
1) ΒΊΊΒ, пиридин, DMF/ H2O
2) 2,4,5-трихлорофенилформиат, DIEA, DMF
Boc-D-(N'Boc)Trp-D-(N‘Boc)Trp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) BOP, NMM, DMF, Boc-Aib-OH
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
1) TFA/анизол/тиоанизол (8/1/1), 0°C
2) пречистване чрез препаративна HPLC
H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO v
66217 Bl
Z-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-OH (8.9 g; 26 mmol; 1 eq.) ce разтваря в DME (25 ml) и се оставя да се охлади на ледена водна баня до 0°С. Последователно се добавят NMM (3.5 ml; 1.2 eq.), IBCF (4.1 ml; 1.2 eq.) и 28 % разтвор на амоняк (8.9 ml; 5 eq.). Сместа се разрежда с вода (100 ml) и продуктът Z-D-Trp-NH2 се утаява. Последният се филтрира и се изсушава във вакуум до получаването на 8.58 g твърдо бяло вещество.
Добив = 98 %
C19H19N3O3,337 g-mol’1.
Rf = 0.46 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6): делта 2.9 (dd, 1H, Hs_, J = 14.5 Hz; J. алфа = 9.8 Hz); 3.1 (dd, 1H, H^,, 14.5 Hz; J6erfaji*a = 4.3 Hz); 4.2 (хексагонална структура, 1H, ΗωφΒ); 4.95 (s, 2H, CH2 (Z)); 6.9-7.4 (m, 11H); 7.5 (s, 1H, H2); 7.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.8 (s, 1H, N'H).
Мас-спектрометрия (Електроспрей), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+.
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2
Z-D-Trp-NH2 (3 g; 8.9 mmol; 1 eq.) ce разтваря в DMF (100 ml). Последователно ce добавят HC1 36 % (845 microl; 1.1 eq.), вода (2 ml) и паладий върху активен въглен (95 mg; 0.1 eq.). Разтворът се продухва с водород в продължение на 24 h. След приключване на реакцията паладият се филтрира през целит. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на НС1 и H-D-Trp-NH2 като безцветна маслообразна течност.
В 10 ml DMF се добавят последователно НС1, H-D-Trp-NH2 (8.9 mmol; I eq.), Boc-D-TrpOH (2.98 g; 9.8 mmol; 1.1 eq.), NMM (2.26 ml;
2.1 eq.) и BOP (4.33 g; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда c етилацетат (100 ml) и се промива c наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, IM) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на 4.35 g Boc-DTrp-D-Trp-NHj като твърдо бяло вещество.
Добив = 85 %
C27H31N5O4,489^011.
Rf = 0.48 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (85/10/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.28 (s, 9Н, Вос); 2.75-3.36 (m, 4Н, 2 (СН^; 4.14 (т, 1Н, СН^); 4.52 (т, 1Н, СНшфа); 6.83-7.84 (т, 14Н, 2 индоли (10Н), NH2, NH (уретан) и NH (амид)); 10.82 (d, 1Н, J = 2Ηζ, ΝΉ); 10.85 (d, 1Н, J = 2 Hz, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+.
Boc-D-(N‘Boc)Trp-D-(N'Boc)Trp-NH2
Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3 g; 6.13 mmol; 1 eq.) се разтваря в ацетонитрил (25 ml). Към този разтвор последователно се добавят ди-tertбутилдикарбонат (3.4 g; 2.5 eq.) и 4-диметиламинопиридин (150 mg; 0.2 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/5} до получаването на 2.53 g Boc-D-(N'Boc)Trp-D(N'Boc)Trp-NH2 като твърдо бяло вещество.
Добив = 60 %
C37H47N5O8,689 g-mol1.
Rf=0.23 {етилацетат/хексан (5/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.25 (s, 9H, Boc); 1.58 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.4 (m, 4H, 2 (CH^); 4.2 (m, 1H, CH,*,);
4.6 (m, 1H, CH^); 7.06-8 (m, 14H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH и NH2 (амиди)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2M+H]+, 1401 [2M+Na]+.
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(N1Boc)Trp-H
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-NH2 (3 g; 4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в смес от DMF/ вода (18 ml/7 ml). След това се прибавят пиридин (772 microl; 2.2 eq.) и бис(трифлуороацетокси)йодобензен (2.1 g; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната
66217 Bl фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H се използва веднага за следващата реакция на формилиране.
Rf = 0.14 {етилацетат/хексан (7/3)}.
C36H47N5O7,661 g.mol1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.29 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 18H, Boc); 2.13 (s, 2H, NH2 (амин)); 3.1-2.8 (m, 4H, 2 (CH2)6eJ; 4.2 (m, 1H, ϋΗωφβ,); 4.85 (m, 1H, CH^); 6.9-8 (m, 12H, 2 индоли (10H), NH (уретан), NH (амид)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+.
Boc-D-fN'Bo^Trp-D-g-fN’BocyTrp-CHO Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-H(4.3 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (815 microl; 1.1 eq.) и 2,4,5-трихлорофенилформиат (1.08 g; 1.1 eq.). След 30 min сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан {5/ 5} до получаването на 2.07 g Boc-D-(N'Boc)TrpD-g-(N*Boc)Trp-CHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C37H47N5Og,689g.mol·*.
Rf- 0.27 {етилацетат/хексан (5/5)}
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.28 (s, 9H, Boc); 1.6 (s, 9H, Boc); 1.61 (s, 9H, Boc); 2.75-3.1 (m, 4H, 2 (СН2)6ета); 4.25 (m, 1H, (СЩалфа^); 5.39 (m, 0,4 H, (СН)алфа’в); 5.72 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95-8.55 (m, 14H, 2 индоли (10H), NH (уретан), 2NH (амиди), CHO (формилова група)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g-(N1Boc)Trp-CHO (1.98 g; 2.9 mmol; I eq.) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (16 ml), анизол (2 ml) и тиоанизол (2 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA,
H-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2.9 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (700 mg; 1 eq.), NMM (2.4 ml;
4.2 eq.) и BOP (1.53 g; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (200 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 1.16 g Boc- Aib-D-Trp-D-gTrpCHO като твърдо бяло вещество.
Добив = 70 %.
C31H38N6O5,574^01-1.
Rf = 0.26 {хлороформ/метанол/оцетна киселина (180/10/5)}.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.21 (s, 6H, 2CH3(Aib)); 1.31 (s, 9H, Boc); 2.98-3.12 (m, 4H, 2 (CH^); 4.47 (m, 1H, (СН)алфаА&в);
5.2 (m, 0.4H, (СН)алфа’в); 5.7 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95-8.37 (m, 15H, 2 индоли (10H), 3 NH (амиди), 1 NH (уретан), CHO (формилова група)); 10.89 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 575 [M+H]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2M+H]+, 1171 [2M+Na]+.
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 g; 1.7 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, С18, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
Добив = 52 %.
C26H30N6O3’474&mO1·'·
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) + Ή/Ή корелация: делта 1.21 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.43 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.97 (m, 2H, (CH^); 3.1 (m, 2H, 2 (CH^); 4.62 (m, 1H, (СН)алфаА&в); 5.32 (q, 0.4H, (СН)алфа’в); 5.71 (q, 0,6H,
66217 Bl (СН)алфа’А); 7.3 (m, 4H, H5 и Н6 (2 индоли)); 7.06-
7.2 (4d, 2Н, Н2А и Н2В (2 индоли)); 7.3 (m, 2Н, Н4 или Н7 (2 индоли)); 7.6-7.8 (4d, 2Н, Н4А и Н4В или Н7А и Н7В); 7.97 (s, ЗН, NH2(Aib)) и СНО (формилова група)); 8.2 (d, 0.4Н, NH1B (диамино група)); 8.3 (т, 1Н, NHA&B); 8.5 (d, 0.6Н, NH1A (диамино група)); 8.69 (d, 0.6Н, NH2A (диамино група)); 8.96 (d, 0.4Н, NH2B (диамино група)); 10.8 (s, 0.6Η,ΝΉ1α(ηηλοπ)); 10.82 (s, 0.4Η,Ν’Η1Β (индол)); 10.86 (s, 0.6H, N'H2A (индол)); 10.91 (s, 0.4Н, ΝΉ2Β (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 475 [M+H]+, 949 [2M+Na]+.
По аналогичен начин се извършва синтезът наследните съединения.
Пример 2. H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO C2gH34N6O3,502^01-1.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) + Ή/Ή корелация: делта 1.19 (s, 2H, (CH3)1A(Aib)); 1.23 (s, 1H, (CH3)1B (Aib)); 1.41 (s, 2H, (CH^ (Aib));
1.44 (s, 2H, (CH3)2B (Aib)); 2.33-2.35 (4s, 6H, 2 CH3 (индоли)); 2.93 (m, 2H, (CH2)6era); 3.02 (m, 2H, 2 (CH2)6J; 4.65 (m, 0,6H, (СН)алфаА); 4.71 (m, 0,4H, (СН)алфав); 5.2 (m, 0.4H, (СН)алфа’в);
5.6 (m, 0,6H, (СН)алфа’А); 6.95 (m, 4H, H5 и H6 (2 индоли)); 7.19 (m, 2H, H4 или H7(2 индоли));
7.6 (m, 2H, H4 или H7 (2 индоли)); 7.9 (s, 1H, СНО (формилова група)); 7.95 (s, 2H, NH2(Aib)); 8.05 (d, 0.4H, NH1B (диамино)); 8.3 (m, 1H, NHA&B); 8.35 (m, 0.6H, NH1A (диамино)); 8.4 (d, 0.6H, NH2A (диамино)); 8.75 (d, 0.4H, NH2B (диамино)); 10.69 (s, 0.6H, N’H1A (индол)); 10.71 (s, 0.4H, ΝΉ1Β (индол)); 10.80 (s, 0.6H, №H2A (индол)); 10.92 (s, 0.4H, N'H2B (индол)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.1 [M+H]+.
Пример 3. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO
Boc-N-Me-Aib-OH (327 mg; 1.5 mmol; 2.6 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (156 mg; 0.75 mmol;
1.3 eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrpСНО (0.58 mmol; 1 eq.) и триетиламин (267 microl; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и затоплянето се прекратява след 24 h. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 180 mg (53 %) ВосN-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180 mg; 0.3 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpCHO (39 mg; 15 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40 х 100 mm, 5 microm, 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol'1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.19 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.42 (s, 3H, CH3(Aib)); 2.26 (s, 3H, NCH3); 3.12 (m, 4H, 2 (CH2)6J; 4.66 (m, 1H, (СН)шфа); 5.32 и 5.7 (m, 1H, (CH)^,); 6.97.8 (m, 10H, 2 индоли); 8 (m, 1H, CHO (формилова група)); 8.2-9 (m, 4H, 3 NH (амиди) и NH (амин)); 10.87 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.29 [M+H]+.
Пример 4. H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 Boc-D-iN'BocjTrp-D-g-tN'BocjTrp-H (0.72 mmol; 1 eq.) се разтваря в DMF (20 ml). След това се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (259 ml; 2.1 eq.) и оцетен анхидрид (749 ml; 1.1 eq.). След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/хексан до получаването на 370 mg Boc-D-(N'Boc)Trp-Dg-(N1Boc)Trp-C(O)CH3 като твърдо бяло вещество.
Boc-D-iN'-BocjTrp-D-giN'BocjTrpС(О)СН3 (350 mg; 0.5 mmol; 1 eq.) се разтваря
66217 Bl в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.5 mmol; 1 eq.), Boc-Aib-OH (121 mg; 0.59 mmol; 1.2 eq.), NMM (230 microl; 4.2 eq.) и BOP (265 mg; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 10 ml DMF. След 1 h сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат до получаването на 249 mg (85 %) Boc-Aib-D-TrpD-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249 mg; 0.42 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (80 mg; 23 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C27H32N6O3,488 g.mol1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.44 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.8 (s, 3H, C(O)CH3); 3.06 (m, 4H, 2 (CH2)6era); 4.6 (m, 1H, (CH)^); 5.6 (m, 1H, (CH)^.); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 7.99 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8.2-8.6 (m, 3H, 3 NH (амиди)); 10.83 (s, 2H, 2 N*H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 489.32 [M+H]+.
Пример 5. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpC(O)CH3
Boc-N-Me-Aib-OH (1.09 g; 5.04 mmol; 4 eq.) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. След това се добавя дициклохексилкарбодиимид (520 mg; 2.52 mmol; 2 eq.). След филтрация с DCU сместа се добавя към разтвор, съдържащ TFA, H-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (940 mg; 1.26 mmol; 1 eq.) и триетиламин (580 ml; 3.3 eq.) в метиленхлорид (5 ml). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и затоплянето се прекратява след 24 h. Сместа се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (100 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография върху силика гел, като за елюент се използва етилацетат/метанол {9/1} до получаването на 530 mg (70 %) Boc-N-MeAib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 като бяла пяна.
Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530 mg; 0.88 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (220 mg; 30 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40x100 mm, 5 mm, 100 A).
C26H34N6O3,502 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.17 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.78 (s, 3H, C(O)CH3); 2.23 (s, 3H, NCH3); 3.15 (m, 4H, 2 (СН2)бета); 4.7 (m, 1H, (CH)^a); 5.55 (m, 1H, (СН)мфа,); 6.9-7.9 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-8.8 (s, 4H, NH (амин) и 3 NH (амиди)); 10.8 (s, 2H, 2 №Н (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 503.19 [M+H]+.
Пример 6. Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230 mg; 0.31 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.), NMM (145 microl; 4.2 eq.) и BOP (167 mg; 0.38 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над
66217 Bl натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0.31 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, НPip-D-Trp-D-gTrp-CHO се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (127 mg; 42 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C28H33N7O3,515 g.mol·1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.81 (m, 2H, CH2 (Pip)); 2.3 (m, 2H, CH2(Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (СНД^и 2 CH2 (Pip)); 4.68 (m, 1H, (СН)шфа);
5.3 и 5.73 (2m, 1H, (CH)^,); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.98 (2s, 1H, CHO (формилова група)); 8.2-9.2 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 N’H (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 516.37 [M+H]+, 538.27 [M+Na]+.
Пример 7. Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (218 mg; 0.29 mmol; 1 eq.), Boc-(N4Boc)Pip-OH (121 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.), NMM (135 microl; 4.2 eq.) и BOP (155 mg; 0.35 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Вос(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 като пяна.
Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0.29 mmol) се разтваря в смес от трифлуорооцетна киселина (8 ml), анизол (1 ml) и тиоанизол (1 ml) в продължение на 30 min при 0°С. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният TFA, НPip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 се филтрира.
Продуктът TFA, H-Pip-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (135 mg; 47 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta pak, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C29H35N7O3, 529g.mol·’.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.79 (m, 2H, CH2 (Pip)); 1.81 (s, 3H, C(O)CH3); 2.3 (m, 2H, CH2 (Pip)); 3.1 (m, 8H, 2 (CH^ и 2 CH2 (Pip)); 4.7 (m, 1H, (СН)алфа); 5.6 (m, 1H, (CH)^,); 6.9-7.8 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9 (m, 6H, NH2 и NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.85 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 530.39 [M+H]+, 552.41 [M+Na]+.
Пример 8. Изонипекотил-D-Trp-D-gTrpCHO
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250 mg; 4.1 mmol; 1 eq.), Ртос-изонипекотичен-ОН(144пц>; 4.1 mmol; 1.2 eq.), NMM (158 microl; 4.2 eq.) и BOP (181 mg; 4.1 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H3OHHneKo™i-D-Trp-D-gTrp-CHO като пяна.
Fmoc-H3OHnneKOTHn-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 min. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrpСНО се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrpСНО (81 mg; 28 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta pak, C18,40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C28H32N6O3, 500 g.mol·1.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.65 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 2.4 (m, 1H, CH (Pip)); 2.7-
3.3 (m, 8H, 2 (СН2)бетаи 2 CH2 (Pip)); 4.6 (m, 1H, (СН)шфа); 5.3 и 5.73 (2m, 1H, (СН)шфа,); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, 1H, CHO (формилова група)); 8-8.8 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.9 (m, 2H, 2 ΝΉ (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.36 [M+H]+.
Пример 9. Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp0(0)0¾
66217 Bl
TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (250 mg; 0.33 mmol; 1 eq.), Ртос-изонипекотичен-ОН(141 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.), NMM (155 microl; 4.2 eq.) и BOP (178 mg; 0.4 mmol; 1.2 eq.) се прибавят последователно към 5 ml DMF. След 15 min реакцията се прекратява. Сместа се разрежда с етилацетат (25 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml), воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (50 ml, 1М) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на Fmoc-H30HHneKOTHB-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 като пяна.
Fmoc-H3OHHneKOTHH-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (0.33 mmol) се разтваря в смес от DMF (8 ml) и пиперидин (2 ml) и се оставя да престои в продължение на 30 min. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разбърква с етер и утаеният изонипекотил-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 се филтрира.
Продуктът изонипекотил-D-Trp-D-gTrpС(О)СН3 (65 mg; 13 %) се пречиства чрез препаративна HPLC (Waters, delta рак, Cl8, 40x100 mm, 5 microm, 100 A).
C29H34N6O3,514g.moll.
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.66 (m, 4H, 2 CH2 (Pip)); 1.79 (s, 3H, C(O)CH3); 2.7-
3.3 (m, 8H, 2 (CH2)6m и 2 CH2 (Pip)); 4.54 (m, 1H> (CHU); 5-59 (m, 1H, (СН)мф4,); 6.9-7.7 (m, 10H, 2 индоли); 8-8.6 (m, 4H, NH (Pip) и 3 NH (амиди)); 10.82 (m, 2H, 2 №Н (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
515.44 [M+H]+.
Примери 10-62
Следващите съединения се получават по подобен начин:
Пример 10. H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO Пример 11. H-Aib-Trp-gTrp-CHO Пример 12. H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO Пример 13. H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO Пример 14. N-Me-D-Trp-gTrp-CHO Пример 15. И-метилсулфонил-О-ТгрgTrp-CHO
Пример 16. И-фенилсулфонил-О-ТгрgTrp-CHO
Пример 17. Н-(3-метилбутаноил)-О-ТгрgTrp-CO-CH3
Пример 18. Н-(3-метилбутаноил)-0-ТгрgTrp-CHO)
Пример 19. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3
Пример 20. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2СЩСН^-СЦ
Пример 21. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2фенил
Пример 22. Aib-D-Trp-gTrp-COпиперидин-4-ил
Пример 23. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2пирол-3-ил
Пример 24. Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2циклохексил
Пример 25. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COсн.-сн,
Пример 26. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН^СЩСН^СЦ
Пример 27. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН^фенил
Пример 28. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН2-пирол-3-ил
Пример 29. N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-COСН2-СН2-циклохексил
Пример 30. Aib-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 31. Н-(З-амино-З-метилбутаноил)D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 32. N-aueTwi-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 33. N-aueiwi-D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 34. И-формил-О-Тгр-Тгр-СНО
Пример 35. N^opMMi-D-Trp-gTrp-COСЦ
Пример 36. Н-(1,1-диметил-2-амино-2KeToeTHJi)-D-Trp-gTrp-CHO
Пример 37. №(2-амино-2-метилпропил)D-Trp-gTrp-CHO
Пример 38. Н-(2-амино-2-метилпропил)D-Trp-gTrp-CO-CH3
Пример 39. N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrpизонипекотил
Пример 40. N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-DgTrp-C(O)CH3
Пример 41. H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrpС(О)СН3
Пример 42. H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nalформил C3oH32N4°3> 496 g-mol'1·
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.14 и 1.4 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.17-3.55 (m, 4H, 2 (CH2)6era); 4.82 (m, 1H, СНалфа); 5.5 и 5.82 (2m, 1H, СНалфа); 7.36-7.64 (m, 8H); 7.83-8 (m, 7H); 8.25-9.45 (m, 5H).
66217 Bl
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време - 20.28 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 43. H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nalформил
C30H32N4O3,496 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.18 и 1.36 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.84-3.3 (m, 4H, 2 (CH^); 4.7 (m, 1Н, СНалфа); 5.45 и 5.73 (2m, 1Н, СНалфа); 7.47-7.51 (m, 6H); 7.76-8.06 (m, 11H); 8.36-9.11 (m, 3H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 497 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 20.26 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 44. H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-gTrpформил
C28H3)N5O3,485 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.15 и 1.42 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 3.11-3.3 и 3.54-3.7 (m, 4H, 2 (CH^); 4.81 (m, 1H, CH^); 5.4 и 5.74 (2m, 1H, СНшфа,); 7.06-7.2 (m, 3H); 7.34-7.65 (m, 6H); 7.91-8.1 (m, 4H); 8.2-8.4 (m, 1H); 8.559.5 (m, 3H); 10.95 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1% TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 17.33 min, 92 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 45. H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-gTrpформил
C28H31N5O3,485 g.mol1.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.19 и 1.45 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.93-3.3 (m, 4H, 2 (CHXJ; 4.71 (m, 1H, СНшфа); 5.35 и 5.7 (2m, 1H, CH^,); 7.05-7.1 (m, 2H); 7.2-7.34 (m, 1H);
7.47- 7.53 (m, 4H); 7.64 (m, 1H); 7.78-8 (m, 8H);
8.48- 9.37 (m, 2H); 10.88-11.04 (m, 1H, N’H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18
100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време - 17.30 min, 95 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 46. H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-l-Nalформил
C28H31N5O3,485 g.mol-'.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.23 и 1.41 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.92-3.15 (m, 2H, (CH^); 3.4-3.6 (m, 2H, (CH^); 4.63 (m, 1H, CH,,,); 5.44 и 5.79 (2m, 1H, СН_фа,); 6.99-7.15 (m, 3H); 7.33 (m, 1H); 7.45-8.1 (m, 11H); 8.349.37 (m, 3H); 10.83 (m, 1H).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 60 % ACN за 15 min, след това от 60 до 100 % ACN за 3 min), време = 10.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 47. H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nalформил
C28H31N5O3,485 g.mol·'.
Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 и 1.43 (2m, 6H, 2 CH3 (Aib)); 2.85-3.3 (m, 4H, 2 (CH2)6J; 4.64 (m, 1H, CH^); 5.37 и 5.72 (2m, 1H, СНшфа’); 6.97-7.13 (m, 3H); 7.32 (m, 1H); 7.44-7.54 (m, 3H); 7.66 (d, 1H); 7.78 (m, 1H); 7.86-8.02 (m, 7H); 8.33-9.4 (m, 2H); 10.82 (m, ΙΗ,ΝΉ).
Мас-спектрометрия (FAB), m/z 486 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 25 min), време = 9.00 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 48. H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)gDht-формил
C26H32N6O3,476 g.mol-1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.12 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.32 (s, ЗН, CH3(Aib)); 1.73 (m, 1H, CH2); 2.01 (m, 1H, CH2); 2.9 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.13 (m, 2H); 3.54 (m, 1H); 4.47 (m, 1H> CH^a); 5·10 и 5·52 (2m> 1H, СНмфа.); 6.71-8.83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.7 (m, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
66217 Bl
477.46 [M+H]+499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 9.40 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 49. H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)gTrp-формил
C26H32N6O3,476 g.mol-1.
RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.58 (s, ЗН, CH3 (Aib)); 1.85 (m, 1H, CH,); 2.2 (m, 1H, CH2); 3.1 (d, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 4.5 (m, 1H, CH^); 5.33 и 5.71 (2m, 1H, СНифа,); 6.88-8.91 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), NH и NH2 (амини), формилова група); 10.92 и 10.97 (2s, 1Н, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 477.46 [M+I]+499.42 [M+Na]+; 953.51 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 50. N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/ S)-gDht-aneTHn
C28H36N6O3, 504 g.mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.42 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.63 (s, 3H, CH, (Aib)); 2.72 (m, ЗН, ацетилова група); 2.4 (m, 2H, CH2); 2.5 (m, 3H, NCH,); 3.2-3.5 (m, 4H); 3.85 (m, 1H);
4.85 (m, 1H, CHJ; 5.76 (m, 1H, CH^,); 7.04-
8.86 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 11.02 (2s, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.31 [M+H]+ 527.70 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 10.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 51. N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht(D)-gTrp-aneTwi
ЦДДО,, 504g.mol’1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.58 (s, 6H, 2 CH, (Aib)); 1.81 (m, ЗН, ацетилова група); 1.98 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 1H, CH2); 2.54 (m, 3H, NCH,); 3.08 (d, 2H); 3.31 (m, 2H);
3.4 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.52 (m, 1H’ СН.фа·); 5.61 (m, 1H, CH*.); 6.9-8.92 (m, 14H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3 NH (амиди), 2 NH (амини)); 10.88 (s, 1H, ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 505.43 [M+H]+ 527.52 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 11 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 52. N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
C28H36N6O3, 502 g.mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.2 (s, 3H, CH, (Aib)); 1.39 (s, 3H, CH, (Aib)); 2.29 (m, 3H, NCH,); 2.99-3.33 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.68 (m, 1H, CH^a); 5.69 (m, 1H, СНифа,); 6.977.72 (m, 10H, 2 индоли); 7.97 (2s, 1H, формил); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.85 (m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
503.45 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 6.63 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 53. N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpацетил
C^N^.Sldg.mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.22 (s, ЗН, CH, (Aib)); 1.4 (s, 3H, CH, (Aib)); 1.8 (s, ЗН, ацетил); 2.28 (d, 3H, NCH,); 2.96-3.22 (m, 4H, 2 (CH,)^); 4.7 (m, 1H, CH^a); 5.60 (m, 1H, CH^,); 6.98-7.75 (m, 10H, 2 индоли); 8.2-9.47 (m, 3H, 3 NH (амиди)), 10.84 (m, 2H, 2 NH (индоли)).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 517.34 [M+H]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro Cl 8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време - 7.07 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 54. H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrpформил ед^О, ,472^011.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.11 и 1.5 (2m, 4Н, 2СН2 (Асс3)); 2.91-3.12 (m, 4Н, 2 (СН2)6ета); 4.6 (m, 1Н, СН^); 5.3 и 5.7 (2т, 1Н, СНмфа,); 6.97-7.17 (т, 6Н, индоли); 7.32 (т, 2Н, индоли); 7.62-7.72 (т, 2Н, индоли); 7.97 (2s, 1Н, г
66217 Bl формил); 8.27-8.92 (m, 5H, 3 NH (амиди) и NH2 (амин)); 10.80-10.90 (4s, 2Н, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 473.22 [М+Н]+; 495.15 [M+Na]+945.47 [2М+Н]+; 967.32 [2M+Na]+.
Аналитична HPLC (Delta рак 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 14.20 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 55. H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrpформил C26H28N6°3’472 g-mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.51 и 2.31 (m, 8H, 4CH2 (Acc5)); 2.97-3.18 (m, 4H, 2 (CH^); 4.64 (m, 1H, CH,*,); 5.31 и 5.69 (2m, 1H, CH^,); 6.96-7.34 (m, 8H, индоли); 7.62-7.74 (m, 2H, индоли); 7.96 (m, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.48-8.96 (m, ЗН, 3 NH (амиди)); 10.8010.90 (4s, 2H, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 501.31 [M+H]+; 523.42 [M+Na]+; 101.37 [2M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro Cl8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 56. H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrpформил
472 g-mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 1.291.57 (m, 8H, 4 CH2 (Acc6)); 1.89 и 2.04 (2m, 2H, CH2 (Acc6)); 2.95-3.17 (m, 4H, 2 (CH2)6J; 4.61 (m, 1H, СНшфа); 5.3 и 5.68 (2m, 1H, CH^,); 6.957.21 (m, 6H, индоли); 7.32 (m, 2H, индоли); 7.6 (m, 2H, индоли); 7.74 (m, 2H, индоли); 7.96 (m, ЗН, формил и NH2 (амин)); 8.18-8.67 (m, 5H, 3 NH (амиди)); 10.77-10.89 (4s, 2H, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 515.11 [M+H]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време - 15.9 min, 97 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 57. H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrpформил ^N^,530 g-mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 0 (m, 1H, Dpg); 0.40 (m, 3H, Dpg); 0.70 (m, 4H, Dpg);
1.01-1.51 (m, 5H, Dpg); 1.76 (m, 1H, Dpg); 2.822.95 (m, 4H, 2 (CH2)6J; 4.59 (m, 1H, СНмфв); 5.3 и 5.54 (2m, 1H, CH,,*,.); 6.81-7.09 (m, 6H, индоли); 7.19 (m, 2H, индоли); 7.48 (m, 1H, индоли); 7.6-7.68 (m, 5H, 1H (индоли), формил и NH2 (амин)); 7.83-8.82 (m, ЗН, 3 NH (амиди));
10.69 и 10.76 (2m, 2Н, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z 531.24 [M+I]+.
Аналитична HPLC (Delta pak 5 micro Cl 8 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 50 min), време = 15.35 min, 98 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 58. H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpC(O)NHCH2CH3
C26H25N7O3,517 g-mol1.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6): делта 0.94 (t, 3H, NHCH2CH3); 1.01 (s, 3H, CH3(Aib)); 1.08 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1.8 (si, 2H, NH2); 2.95-3.15 (m, 6H, 2 (СН2)бета) и NHCH2CH3); 4.43 (m, 1H, CH,*a); 5.39 (m, 1H, CH,*,.); 6.02 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 6.9-7.56 (m, 10H, индоли); 8 (m, 1H); 8.31 (m, 1H); 10.77 и 10.79 (2s, 2H, 2ΝΉ).
Мас-спектрометрия (Electrospray), m/z
518.4 [M+H]+; 540.3 [M+Na]+.
Аналитична HPLC (c кожух 3.5 micro C18 100 A, 1 ml/min, 214 nm, елюент: H2O/ACN 0.1 % TFA, градиент от 0 до 100 % ACN за 15 min), време = 7.12 min, 99 %. Съединенията се охлаждат чрез замразяване.
Пример 59. N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrpC^NHCF^CHj
Пример 60. H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrpформил
Пример 61. H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrpформил
Пример 62. H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-MegTrp-ацетил
Пример 63. Оценяване на действието на средства, засилващи секрецията на растежен хормон, при малки плъхове
Опитни животни
Използват се 10-дневни мъжки плъхове
Sprague Dawley, с телесно тегло около 25 g.
Плъхчетата се взимат петия ден след раждането и се отглеждат при контролирани условия (22±2°С, 65 % влажност и изкуствена светлина от 06.00 до 20.00 h). За хранилките е позволена стандартна суха диета и вода в
66217 Bl неограничено количество.
Опитна процедура h преди опитите плъхчетата се отделят от хранилките и се разпределят по случаен принцип в групи от по осем плъха. 5
Плъхчетата се инжектират подкожно със 100 microl разтворител (DMSO, крайно разреждане 1:300 във физиологичен разтвор), хексарелин (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2 се използва като сравнително съединение) 10 или нови съединения (300 microg/kg), като след 15 min се умъртвяват чрез декапитиране.
Кръвта от трупа се събира и се центрофугира веднага. Плазмените проби се съхраняват при -20°С до момента на изследване на плазме- 15 ните концентрации на GH.
Концентрациите на растежен хормон в плазмата се измерват с RIA като се използват материали от National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) на National Institute of Health (САЩ).
Стойностите се изразяват според GH-RP2 стандарта на NIDDK за плъхове (капацитет 21 U/mg) в ng/ml плазма.
Минималната стойност на GH, която може да се установи при плъхове, е около 1.0 ng/ml, като стойността може да варира между различните проби около 6 %.
Получените резултати от няколко серии тестове, при които е определено действието при плъхове in vivo, са показани в таблици от 1 до 10.
66217 Bl
Таблица 1
Пример Съединение GH ng/ml
1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8139.4
13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO 5816.3
РАЗТВОРИТЕЛ 15.018.0
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 202132.7
Таблица 2
Пример Съединение GH ng/ml
3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6H2.6
4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 104.7113.5
5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 175.5137.2
РАЗТВОРИТЕЛ 20.7Ю.9
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5127.2
Таблица 3
Пример Съединение GH ng/ml
6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109.7H0.1
7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 53.116.6
8 Изонипекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO 94.218.6
9 Изонипекотил-О-Тгр-О-йТгр-С(О)СНЗ 61.2110.8
19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 79.8122.4
22 А1Ь-О-Тгр-8Тгр-СО-пиперидин-4-ил 153.6130.6
РАЗТВОРИТЕЛ 22.315
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.718.4
Таблица 4
Пример Съединение GH ng/ml
39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-изонипекотил 97.H21.0
40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 188.2128.5
41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 75.4115.0
РАЗТВОРИТЕЛ 10.5512.65
ХЕКСАРЕЛИН Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5112.9
Таблица 5
Пример Съединение GH ng/ml
42 H-Aib-(D)-1 -Nal-g-(D)-1 -Nal-формил 25.05106.00
66217 Bl
43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-(i)opMWi 37.33419.74
44 Н-Aib-(D)-1 -Ма1-(0)^Тгр-формил 15.04403.30
45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-^opMiui 13.914=03.87
46 H-Aib-(D>Tip-g-(D>l-NaHopM^ 8.264=01.09
47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D>2-Nal-$opMM 9.04±04.03
РАЗТВОРИТЕЛ 6.49401.18
ХЕКСАРЕЛИН 276.01423.5
Таблица 6
Пример Съединение GH ng/ml
48 H-Aib-(D)-Trp-(D>3(R/S)-gDht^opMM 17.4942.40
49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-4>opMM 24.3544.85
50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-aHeTHfl 11.1741.35
51 H(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-a4eTHn 19.3844.16
РАЗТВОРИТЕЛ 14.6540.92
ХЕКСАРЕЛИН 91.6144.09
Таблица 7
Пример Съединение GH ng/ml
52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-4)opMHn 121.43429
53 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-aHeTHfl 26.8045.64
РАЗТВОРИТЕЛ 7.8941.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5438.53
Таблица 8
Пример Съединение GH ng/ml
60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-4)opMM 21.0243.43
61 H-Aib-(D)>Trp-(R)-Me-gTrp-4>opMHn 152.28443.76
62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-a4eTM 171.7841.77
РАЗТВОРИТЕЛ 7.8941.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5438.53
Таблица 9
Пример Съединение GH ng/ml
54 Н-АссЗ-(О)-Тгр-(О)-^Тгр-формил 7.8943.20
55 Н-Асс5 -(D)-Trp-(D)-gTrp-i|)opMHn 11.4641.18
56 H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-(|)opMiui 8.4940.40
57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-^opMmi 18.3842.88
РАЗТВОРИТЕЛ 17.3241.70
ХЕКСАРЕЛИН 89.9143.04
66217 Bl
Таблица 10
Пример Съединение GH ng/ml
58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 376.48±43.24
59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 179.53±24.65
РАЗТВОРИТЕЛ 7.89±1.77
ХЕКСАРЕЛИН 172.5±38.53
Също така за пример 1 (H-Aib-D-Trp-D- 10 gTrp-CHO) се измерва пероралното действие в зависимост от времето при кучета (1 mg/kg; перорално). Използват се добре обучени кучета (порода бийгьл) от който и да е пол, под 10 години, всеки с тегло 10-15 kg. Животните се 15 хранят нормално със суха храна и вода в неограничено количество и се държат на 12 часов режим светло-тъмно, който започва в 7.00 h. Съединението се приема перорално, като животните са оставени без храна от 16.00 h на предишния ден. Кръвни проби се взимат 20 min преди приемането, при самото приемане и 15, 30, 60, 90, 120 и 180 min след приемането. Резултатите са дадени в Таблица 11.
Таблица 11
Пример ИМЕ HA КУЧЕТО
1 ДАКОТА ДЖОРМА РАЗ ДЕГАН ФОРЕСТ ЛИЙ МАРКЪС ТЕЙЛЪР Средна стойност SEM
t (min) Концентрация на GH (ng/ml)
-20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 2.32 2.07 0.38
0 0.35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79 1.03
15 2.11 8.91 3.58 6.38 6.11 4.8 5.32 1.02
30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 5.5 1.07
60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84
90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3.59 0.66
120 3.58 2.48 1.94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38
180 3.46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 0.36
AUC 328.53 658.38 510.64 888.91 944.26 721.34 675.35 94.47
SEM - Стандартно отклонение AUC Област под кривата

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение съгласно формула X-Aib(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O) NHCH2CH3, характеризиращо се с това, че X = Н или N-Me.
  2. 2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  3. 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че е в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  4. 4. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че е в комбинация с допълнително средство, засилващо секрецията на растежен хормон.
  5. 5. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за повишаване на плазменото ниво на растежен хормон при бозайници.
  6. 6. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент
    66217 Bl за лечение на недостатъчна секреция на растежен хормон.
  7. 7. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на забавен растеж при деца. 5
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за лечение на пациент с метаболитни нарушения, асоциирани с недостатъчна секреция на растежен хормон. 10
  9. 9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че пациентът е възрастен пациент.
  10. 10. Използване на съединение съгласно претенция 1 за производството на медикамент за ускоряване на зарастването на рани, възстановяване след хирургични интервенции и изтощителни заболявалия.
BG10110771A 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа BG66217B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21132600P 2000-06-13 2000-06-13
US23492800P 2000-09-26 2000-09-26
PCT/EP2001/006717 WO2001096300A1 (en) 2000-06-13 2001-06-13 Growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110771A BG110771A (bg) 2011-03-31
BG66217B1 true BG66217B1 (bg) 2012-05-31

Family

ID=26906052

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110708A BG66216B1 (bg) 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110771A BG66217B1 (bg) 2000-06-13 2010-10-18 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107379A BG66130B1 (bg) 2000-06-13 2002-12-12 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
BG10110708A BG66216B1 (bg) 2000-06-13 2010-07-21 Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6861409B2 (bg)
EP (1) EP1289951B1 (bg)
JP (2) JP3522265B2 (bg)
KR (1) KR100825109B1 (bg)
CN (1) CN1232507C (bg)
AR (1) AR029941A1 (bg)
AT (3) ATE302181T1 (bg)
AU (2) AU2001266066B2 (bg)
BG (3) BG66130B1 (bg)
BR (1) BRPI0111591B8 (bg)
CA (1) CA2407659C (bg)
CY (2) CY1107710T1 (bg)
CZ (2) CZ305279B6 (bg)
DE (3) DE60112753T2 (bg)
DK (3) DK1524272T3 (bg)
ES (3) ES2292900T3 (bg)
FR (1) FR19C1044I2 (bg)
HK (1) HK1054224A1 (bg)
HU (1) HU229233B1 (bg)
IL (2) IL153067A0 (bg)
MX (1) MXPA02011899A (bg)
NL (1) NL300999I2 (bg)
NO (1) NO323873B1 (bg)
NZ (1) NZ522280A (bg)
PL (1) PL216676B1 (bg)
PT (2) PT1344773E (bg)
RU (1) RU2270198C2 (bg)
SK (1) SK287169B6 (bg)
TW (2) TW200831076A (bg)
WO (1) WO2001096300A1 (bg)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7034050B2 (en) * 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US8138218B2 (en) * 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7763707B2 (en) * 2006-03-13 2010-07-27 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite-stimulation
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8431642B2 (en) * 2008-06-09 2013-04-30 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyolefin adhesive compositions and articles made therefrom
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8747922B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods and compositions for increasing sex steroids and growth hormones
US9198889B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Quality IP Holdings, LLC Methods for treating post-traumatic stress disorder
US8747921B2 (en) 2012-09-19 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in humans
US10300101B2 (en) 2012-09-19 2019-05-28 Quality IP Holdings, LLC Methods and compositions for enhancing or maintaining fertility
US9066953B2 (en) 2012-09-20 2015-06-30 Quality IP Holdings, LLC Methods for increasing endurance and fat metabolism in humans
US10292957B2 (en) 2012-09-20 2019-05-21 Quality IP Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US8715752B2 (en) 2012-09-20 2014-05-06 Quality Ip Holdings, Inc. Compositions for increasing human growth hormone levels
US8747923B2 (en) 2012-09-20 2014-06-10 Quality Ip Holdings, Inc. Methods for improving health in canines
KR20200108494A (ko) 2012-10-24 2020-09-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 근위축성 측삭 경화증 치료제
CN105330720A (zh) * 2014-06-06 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备马昔瑞林的方法
PL3939590T3 (pl) * 2015-09-21 2024-03-25 Lumos Pharma, Inc. Wykrywanie i leczenie niedoboru hormonu wzrostu
US10894072B2 (en) 2017-02-13 2021-01-19 IP Quality Holdings, LLC Compositions and methods for treating fibromyalgia
US10288629B1 (en) 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2022017599A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Aeterna Zentaris Gmbh A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU637316B2 (en) * 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5536814A (en) * 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6025471A (en) * 1998-06-03 2000-02-15 Deghenghi; Romano Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides
ATE302181T1 (de) * 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107793T1 (el) 2013-06-19
BR0111591A (pt) 2003-05-06
EP1289951B1 (en) 2005-08-17
HU229233B1 (en) 2013-09-30
DE60112753T2 (de) 2006-06-29
AU6606601A (en) 2001-12-24
CY1107710T1 (el) 2013-04-18
DE60130025T2 (de) 2008-05-15
PT1344773E (pt) 2007-11-27
WO2001096300A1 (en) 2001-12-20
FR19C1044I2 (fr) 2020-07-24
ES2288724T3 (es) 2008-01-16
HUP0302026A3 (en) 2009-01-28
ATE362472T1 (de) 2007-06-15
NO20025893D0 (no) 2002-12-09
BG110708A (bg) 2010-12-30
CZ20024095A3 (cs) 2003-05-14
IL153067A0 (en) 2003-06-24
HUP0302026A2 (hu) 2003-09-29
JP4932132B2 (ja) 2012-05-16
EP1289951A1 (en) 2003-03-12
NO323873B1 (no) 2007-07-16
PL363081A1 (en) 2004-11-15
NL300999I1 (nl) 2019-07-17
AR029941A1 (es) 2003-07-23
PT1524272E (pt) 2007-07-25
ES2292900T3 (es) 2008-03-16
TWI305529B (en) 2009-01-21
DE60128494D1 (de) 2007-06-28
BR0111591B1 (pt) 2014-02-04
CZ305279B6 (cs) 2015-07-15
BG66216B1 (bg) 2012-05-31
ATE302181T1 (de) 2005-09-15
BG110771A (bg) 2011-03-31
SK287169B6 (sk) 2010-02-08
NO20025893L (no) 2003-02-10
CN1232507C (zh) 2005-12-21
DK1289951T3 (da) 2005-12-19
TW200831076A (en) 2008-08-01
MXPA02011899A (es) 2003-04-22
US20040229823A1 (en) 2004-11-18
BG66130B1 (bg) 2011-06-30
BRPI0111591B8 (pt) 2021-05-25
JP2004503536A (ja) 2004-02-05
DK1524272T3 (da) 2007-09-03
DE60112753D1 (de) 2005-09-22
BG107379A (bg) 2003-09-30
ES2250416T3 (es) 2006-04-16
JP3522265B2 (ja) 2004-04-26
US20020165343A1 (en) 2002-11-07
NL300999I2 (nl) 2019-08-28
CA2407659C (en) 2010-11-09
DE60128494T2 (de) 2008-01-17
HK1054224A1 (en) 2003-11-21
SK17562002A3 (sk) 2003-05-02
IL153067A (en) 2010-05-31
RU2270198C2 (ru) 2006-02-20
US7297681B2 (en) 2007-11-20
CA2407659A1 (en) 2001-12-20
KR20030007889A (ko) 2003-01-23
AU2001266066B2 (en) 2005-06-30
CN1431998A (zh) 2003-07-23
JP2003335752A (ja) 2003-11-28
NZ522280A (en) 2004-09-24
ATE370119T1 (de) 2007-09-15
CZ303173B6 (cs) 2012-05-16
FR19C1044I1 (bg) 2019-09-08
US6861409B2 (en) 2005-03-01
PL216676B1 (pl) 2014-05-30
KR100825109B1 (ko) 2008-04-25
DE60130025D1 (de) 2007-09-27
DK1344773T3 (da) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66217B1 (bg) Средства, усилващи секрецията на хормона на растежа
AU2001266066A1 (en) Growth hormone secretagogues
US7250399B2 (en) Compounds having growth hormone releasing activity
EP1344773B1 (en) Growth hormone secretagogues
ZA200208896B (en) Growth hormone secretagogues.
BRPI9611229B1 (pt) Polymorphic form of the compound of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [3 H -indol-3,4'-piperdin] -1'-yl) carbonyl] -2- - (phenylmethyl oxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide and pharmaceutical composition