WO2014065341A1 - 筋萎縮性側索硬化症治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
GHは肝臓や骨格筋においてinsulin-like growth factor-1(以下、IGF-1)産生を促すこと、IGF-1は運動神経細胞の栄養因子のひとつであることが知られている。IGF-1遺伝子を含む組換えAAV4ウイルスベクターをSOD1G93Aマウスの側脳室内に注入すると、生存期間が有意に延長し、運動機能及び筋力の低下が有意に抑制された(特許文献1)。このようにIGF-1を脳内で強制発現させたときの効果が報告されているものの、SOD1G93Aマウスの骨格筋でヒトIGF-1を過剰発現させても運動神経細胞死や生存期間に影響しなかった(非特許文献5)。また、臨床でGH又はIGF-1をALS患者に投与したとき、GH療法は無効で(非特許文献6)、IGF-1もALS患者の筋力、機能転帰、及び生存期間のいずれに対しても効果を示さなかった(非特許文献7)。従って、末梢性のGH、IGF-1系の活性化がALSに有効であるとは言えない。グレリンも脳下垂体からのGH分泌を促進し、血中GH濃度を増加させるが(例えば、非特許文献3、4)、脳内や脊髄でIGF-1を増加させる作用は知られていないので、グレリンがALS病態に対して有効であるか否かは不明である。
また、グレリンは末梢に存在する唯一の摂食亢進物質であり、ヒトや動物において摂食量を増加させることが報告されている(例えば、非特許文献4)。しかし、ALSは運動神経細胞の死滅により骨格筋が萎縮し、筋力が低下し、死亡に至る疾患であるため、グレリンの投与によって摂食量が増加し、体重や骨格筋量が維持されるだけでは、運動神経細胞死の抑制との関係も不明であり、グレリンがALS病態に対して有効であるか否かは不明である。
マウスにグレリンを投与すると血中中性脂肪濃度には影響しなかったが、血中総コレステロール濃度を増加させたという報告があるが(非特許文献10)、グレリンが高脂血症の治療に有用であるという報告もある(特許文献2)。
また、慢性呼吸器炎症患者にグレリンを3週間反復投与したとき、体重や栄養状態を改善させたが、血中コレステロール濃度に影響しなかったことも報告されている(非特許文献11)。
以上のように、グレリンの血中コレステロールや中性脂肪に対する影響については一定の知見が得られていない。
(3)既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤と併用する上記(1)又は(2)に記載の治療剤。
(4)既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである上記(2)又は(3)に記載の治療剤。
(10)成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤を嚥下障害が重篤でない筋萎縮性側索硬化症に罹患している個体に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症の治療方法。
(11)個体が更に既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤に不応性又は応答が不十分な個体である上記(10)に記載の治療方法。
(12)既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤を併用して投与する上記(10)又は(11)に記載の治療方法。
(13)既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである上記(11)又は(12)に記載の治療方法。
(14)成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤が皮下注射剤である上記(10)乃至(13)のいずれか1項に記載の治療方法。
(15)成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬が、グレリン、プラルモレリン、GHRP-6、ヘキサレリン、イパモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、アナモレリン、マシモレリン、カプロモレリン又はSM-130686である上記(10)乃至(14)のいずれか1項に記載の治療方法。
(16)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物、又は配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目乃至28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物であり、且つ成長ホルモン分泌促進因子受容体に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド系化合物である上記(15)に記載の治療方法。
(17)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物である上記(16)に記載の治療方法。
(18)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基の側鎖の水酸基がn-オクタノイル基によりアシル化されているペプチド系化合物である上記(17)に記載の治療方法。
(19)嚥下障害が重篤でない筋萎縮性側索硬化症に罹患している個体に投与して筋萎縮性側索硬化症を治療するための成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(20)個体が更に既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤に不応性又は応答が不十分な個体である上記(19)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(21)上記治療が既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤と併用する治療である上記(19)又は(20)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(22)既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである上記(20)又は(21)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(23)成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩の個体への投与が皮下注射剤としての投与である上記(19)乃至(22)のいずれか1項に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(24)成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬が、グレリン、プラルモレリン、GHRP-6、ヘキサレリン、イパモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、アナモレリン、マシモレリン、カプロモレリン又はSM-130686である上記(19)乃至(23)のいずれか1項に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(25)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物、又は配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目乃至28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物であり、且つ成長ホルモン分泌促進因子受容体に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド系化合物である上記(24)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(26)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物である上記(25)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
(27)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基の側鎖の水酸基がn-オクタノイル基によりアシル化されているペプチド系化合物である上記(26)に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
内因性リガンドであるグレリンは生体内に存在するホルモンであり、既にヒトに投与され、その安全性が確認されていることから、特に安全性の高いALS治療剤となり得る。
なお、本明細書中における「数個」とは、1乃至8個、1乃至7個、1乃至6個、1乃至5個、1乃至4個、1乃至3個、又は1乃至2個を意味する。
グレリン誘導体のアミノ酸配列としては天然型のアミノ酸配列と比較して70%、好ましくは80%、より好ましくは90%、特に好ましくは95%、最も好ましくは97%の相同性を有することが望ましい。27個のアミノ酸よりなるヒト由来グレリンのスプライスバリアント(配列番号2)においても同様である。
以上の塩の中でも特にナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
本願発明において用いられるプロモーターとしては、目的遺伝子の発現に用いる宿主細胞に対応して適切なプロモーターであればいかなるものでもよい。例えば、形質転換する宿主細胞がEscherichia属の場合はlacプロモーター、trpプロモーター,lppプロモーター、λPLプロモーター,recAプロモーター等を用いることができ、Bacillus属の場合はSPO1プロモーター、SPO2プロモーター等を用いることができ、酵母の場合はGAPプロモーター,PHO5プロモーター、ADHプロモーター等を用いることができ、動物細胞の場合は、SV40由来プロモーター、レトロウィルス由来プロモーター等を用いることができる。
「嚥下障害が重篤でない個体」とは、欲するだけの食事量を経口摂取することができる個体を示し、食べたいと考える食事量を取ることができる個体である。即ち、当該個体は嚥下機能が維持されている限り、食べ易い摂食内容の工夫(ペースト状の加工食品等)、食べ易いような摂食用具の工夫及び摂食に際して介護の補助(例えば摂食用具の使用の際の補助)があってもよい。
既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤(ALS治療剤)に「不応性」とは、以前又は現在において既存のALS治療剤により治療効果がみられない又は効果が維持されない状態、即ち、既存のALS治療剤を服用していても病態の進展が抑制されない状態を示す。既存のALS治療剤による治療に対して不応性であることは、上述のALSFRS-R において1種以上の臨床評価指標を検討することによって評価される。従って、既存のALS治療剤に不応性であることは、ALSの治療に熟練した臨床家が判断することができる。例えば、臨床家が3ヶ月毎の診療時に個体の状態を、ALSFRS-Rを用いて評価し、既存のALS治療剤治療開始後の一定期間(例えば3ヶ月)の評価尺度の変化度(減少した点数/期間)が既存のALS治療剤治療開始前の一定期間(例えば6ヶ月間)の評価尺度の変化度と比較したときに同程度以上である場合には、当該個体に既存のALS治療剤は有効でなく、当該個体は既存のALS治療剤に不応性であると判断される。
また、既存のALS治療剤による治療に不応性である個体には、以前に当該治療に応答して治療効果が得られたが、現時点ではもはや当該治療により同様の効果が得られない個体も含まれる。
また、この他にもALS症状の程度を判断できる方法であれば、どのような方法であっても用いることができる。例えば、握力、背筋力、独立歩行の可否、経管栄養の有無、経管栄養までの期間(期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明のALS治療剤又は既存のALS治療剤の投与開始日でもよいし、筋力低下等のALSの症状が認められた時点でもよい)、気管切開の有無、人工呼吸器装着の有無、人工呼吸器装着のための挿管又は気管切開までの期間(期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明のALS治療剤又は既存のALS治療剤の投与開始日でもよいし、筋力低下等のALSの症状が認められた時点でもよい)又は生存期間(期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明のALS治療剤又は既存のALS治療剤の投与開始日でもよいし、筋力低下等のALSの症状が認められた時点でもよい)等によっても判断することができる。
これらの方法を用いて薬物の「治療効果」を判断する時期は、本発明のALS治療剤又は既存のALS治療剤の投薬期間が終了した後でもよいし、投薬期間中であってもよい。
本明細書で使用される「併用」及び「併用する」とは、2種類以上の薬剤を同じ個体に投与することを言う。これらの薬剤は同時に又はほぼ同時に(例えば、1時間以内)投与されてもよいし、数時間を空けて投与されてもよい。例えば、毎日最初の薬剤を投与した直後に2番目の薬剤を投与する。典型的には、第1及び第2の薬剤の両者がそれらの効果を適切に発揮するタイミングで投与する。例えば、GHS-R作動薬としてグレリンを有効成分とするALS治療剤と既存のALS治療剤を併用する場合には、毎朝食前及び毎夕食前に既存のALS治療剤を服用し、その直後にグレリンを有効成分とするALS治療剤を投与(例えば、皮下投与)することにより、又は逆の順序で投与することにより、両薬剤を併用することができる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
SOD1G93Aマウス及びWTマウスは、水道水とげっ歯類標準飼料ペレット(CRF-1、総カロリー中13.6%のカロリーが脂肪由来、3570kcal/kg、オリエンタル酵母工業株式会社)の自由摂取により飼育した。なお、SOD1G93Aマウスの下肢機能が低下し、餌箱からの摂餌が困難になる18週齢以降は餌を床にも撒き、マウスが餌を食べられるように補助した。
SOD1G93Aマウスは、ヒトのALSと同様に、成熟期に運動神経細胞の選択的な死滅を生じるようになり、骨格筋萎縮や筋力の低下を呈して、やがて死にいたる。そこで、先ず10週齢のSOD1G93Aマウスの体重及び前肢筋力をWTマウスと比較し、本週齢におけるALSの発症を確認した。
本実施例には10週齢のWTマウス及びSOD1G93Aマウスを用い、体重及び前肢筋力を測定した。前肢筋力はラット・マウス簡易筋力測定器;200g計(小原医科産業株式会社)を用いて測定した。
各群の体重及び前肢筋力を表1に示す。
SOD1G93AマウスではWTマウスと比較して平均体重が約1g少なく、前肢筋力が平均で約0.1N低く、有意に低値であった。このことから、SOD1G93Aマウスは10週齢の時点で既に筋力が低下し、ALSを発症することを確認した。
1.材料及び方法
既存のALS治療剤であるリルゾールは、SOD1G93Aマウスの発症前である4週齢及び7週齢から投与したときに、延命効果を示したと報告されている(Amyotrophic Lateral Sclerosis (2009年)10巻、85-94頁、Annals of Neurollogy (1996年)39巻、147-157頁)。実施例1で、SOD1G93Aマウスが10週齢においてALS症状である筋力低下を示すことを確認した。
本実施例では、SOD1G93Aマウスを10週齢の時点で溶媒(生理食塩液)群及びリルゾール群の2群に分け、生理食塩液、又はリルゾール(シグマ・アルドリッチ、16 mg/kg)を死亡するまで腹腔内に1日1回投与し、各個体の生存期間を解析した。リルゾールの用量は先行報告に準じて設定した(Amyotrophic Lateral Sclerosis (2009年)10巻、85-94頁)。
各群の平均生存期間を表2に示す。
溶媒群とリルゾール群の平均生存期間は同程度であり、10週齢からの投与条件において、リルゾールの延命効果は認められなかった。
実施例2でSOD1G93Aマウスの10週齢よりリルゾールを投与しても生存期間の延長作用が見られないことを確認した。このようにSOD1G93Aマウスが既にALS症状である筋力低下を示し、リルゾールが生存期間に対する効果を示さない条件において、ヒトグレリン(配列番号1)の作用について検討した。
実験には10週齢のSOD1G93Aマウスを用い、溶媒群及びヒトグレリン群の2群を設けた。ヒトグレリン(50 μg/day、約2 mg/kg/day)を溶媒(生理食塩液)に溶解し投与液とした。投与液、又は生理食塩液を充填した浸透圧ポンプ(alzet(登録商標) MINI-OSMOTIC PUMP MODEL1004, DURECT Corporation)を背部皮下に埋め込み持続皮下投与した。10週齢より投与を開始し、生存していた個体に対して4週間毎に浸透圧ポンプを交換し、投与を継続した。
各群の8週間投与後の平均体重変化量、摂餌量、及び下半身骨格筋量を表3に示す。
ヒトグレリン群では溶媒群と比較して8週間投与後の体重変化量、摂餌量、及び下半身骨格筋量が有意に増加した。
溶媒群とヒトグレリン群の間に差はなかった。
ヒトグレリン群では溶媒群に比べて前肢筋力が有意に強かったことから、筋力の低下が抑制されたことが示された。
ヒトグレリン群では溶媒群に比べて生存期間が有意に延長し、平均生存日数は溶媒群と比べてヒトグレリン群で13.8%長かった。
実施例3でSOD1G93Aマウスに対して10週齢よりヒトグレリンを投与することにより前肢筋力の低下を抑制し、生存期間を延長させることを確認した。ALSは運動神経細胞が死滅することにより筋肉が萎縮し、最終的には死に至る疾患なので、ヒトグレリンが運動神経細胞保護作用を有するかについて検討した。
実験には10週齢のSOD1G93Aマウス及びWTマウスを用いた。SOD1G93Aマウスを溶媒群及びヒトグレリン群の2群に分け、溶媒を投与したWTマウスをControl群とした。ヒトグレリン(50 μg/day、約2 mg/kg/day)を溶媒(生理食塩液)に溶解し投与液とした。投与液、又は生理食塩液を充填した浸透圧ポンプ(alzet(登録商標) MINI-OSMOTIC PUMP MODEL1004, DURECT Corporation)を背部皮下に埋め込み持続皮下投与した。10週齢より投与を開始し、4週後に浸透圧ポンプを交換して投与を継続した。投与開始から7週間後に解剖し、T9領域の脊髄を摘出した。ニッスル染色切片を作製し、組織学的に運動神経細胞数を同定した。各個体あたり隣接しない3枚の切片を用い、前角に存在する運動神経細胞数を計測した。測定値はControl群の運動神経細胞数の平均値を100%としたときの相対値として算出した。
Control群と比較したときの各群の運動神経細胞数相対値を表7に示す。
溶媒群ではControl群と比較して運動神経細胞数が約1/2で有意に少なかった。他方、ヒトグレリン群では溶媒群と比較して運動神経細胞数が有意に多かった。
*, **:P < 0.05, 0.01. Control群との比較 (Dunnettの多重比較検定)
##:P < 0.01; 溶媒群との比較 (Studentのt検定)
実施例3及び実施例4でSOD1G93Aマウスに対して10週齢よりヒトグレリンを持続皮下投与することにより、前肢筋力の低下が抑制され、生存期間が延長、並びに運動神経細胞が保護されることを確認した。
本実施例では、10週齢のSOD1G93Aマウスにヒトグレリンを反復皮下投与したときの前肢筋力及び生存期間に対する作用を検討した。
実験には10週齢のSOD1G93Aマウスを用い、溶媒群及びヒトグレリン群の2群を設けた。ヒトグレリン(1 mg/kg)又は溶媒(5%マンニトール溶液)を10週齢より死亡するまで皮下に1日2回投与した。体重及び餌重量を投与開始前及び8週間投与後に測定し、体重変化量及び摂餌量を算出した。前肢筋力はラット・マウス簡易筋力測定器;200g計(小原医科産業株式会社)を用いて投与開始前及び8週間投与後に測定した。また、各個体の生存期間を解析した。
各群の8週間投与後の平均体重変化量及び摂餌量を表8に示す。
ヒトグレリン群では溶媒群と比較して8週間投与後の体重変化量及び摂餌量が有意に増加した。
ヒトグレリン群では溶媒群と比べて生存期間が有意に延長し、平均生存日数は溶媒群に比べ、ヒトグレリン群で21.8%長かった。
実施例3及び実施例5でSOD1G93Aマウスに対して10週齢よりヒトグレリンを持続皮下投与又は反復投与することにより、前肢筋力の低下が抑制され、生存期間が延長することを示した。また、実施例4でグレリンをSOD1G93Aマウスに持続皮下投与すると運動神経細胞が保護されることを確認した。
本実施例ではSOD1G93Aマウスの自由摂餌条件下での1日摂餌量の約90%とした制限給餌下でSOD1G93Aマウスを飼育し、それ以上摂餌できない、即ち、グレリンの摂食亢進作用が発現しない条件でヒトグレリンを持続皮下投与したときの、体重、骨格筋量、筋力、運動神経細胞数、並びに骨格筋萎縮に関わるAtrogin1及びMuscle RING-finger protein-1(MuRF1)のmRNA発現に対する作用を検討した。
実験には10週齢のSOD1G93Aマウス及びWTマウスを用いた。WTマウスを2群に分け、1群は自由摂餌条件で飼育し(WT-Control群)、もう1群はSOD1G93Aマウスの自由摂餌条件下での1日摂餌量の約90%である2.8 ~ 2.9gの餌を毎日摂取させた(WT-制限給餌群)。SOD1G93Aマウスは溶媒群及びヒトグレリン群の2群に分け、いずれも1日当たり2.8 ~ 2.9gの餌を与える制限給餌条件で飼育した(G93A-溶媒群、及びG93A-ヒトグレリン群)。
ヒトグレリン(50 μg/day、約2 mg/kg/day)を溶媒(生理食塩液)に溶解し投与液とした。投与液又は生理食塩液を充填した浸透圧ポンプ(alzet(登録商標) MINI-OSMOTIC PUMP MODEL1004, DURECT Corporation)を背部皮下に埋め込み持続皮下投与した。10週齢より投与を開始し、4週後に浸透圧ポンプを交換した。
投与開始日及び6週間後に体重を測定し、体重変化量を算出した。
前肢筋力はラット・マウス簡易筋力測定器;200g計(小原医科産業株式会社)を用いて投与開始7週間後に測定した。
その後、マウスを解剖し、T9領域の脊髄を摘出した。ニッスル染色切片を作製し、組織学的に運動神経細胞数を同定した。各個体あたり隣接しない3枚の切片を用い、前角に存在する運動神経細胞数を測定した。測定値はWT-Control群の運動神経細胞数の平均値を100%としたときの相対値として算出した。
更に、腓腹筋を摘出し、mRNAを抽出後定量PCR法でAtrogin1及びMuRF1 mRNA発現量を測定した。測定値は、WT-Control群のmRNA発現量を100%としたときの相対値として算出した。
いずれの群においても、制限給餌したマウスの全例が、試験期間中与えた餌を全て摂取した。このことから、制限給餌させたWT-制限給餌群、G93A-溶媒群及びG93A-ヒトグレリン群の摂餌量は同じであったことを確認した。
各群のマウスの投与開始6週後の体重変化量、及び投与開始7週後の下半身骨格筋量を表11に示した。
自由摂餌させたWT-Control群では体重が増加したが、制限給餌すると、WTマウスでもSOD1G93Aマウスでも体重は減少し、特に制限給餌したSOD1G93Aマウスで減少が顕著であった。SOD1G93Aマウスに溶媒を投与したとき(G93A-溶媒群)と比べて、ヒトグレリン群(G93A-ヒトグレリン群)ではその体重減少が有意に小さかった。同様に、自由摂餌させたWTマウスでは下半身骨格筋量も増加したが、制限給餌群では減少した。G93A-溶媒群と比べて、G93A-ヒトグレリン群では骨格筋の減少が有意に抑制された。このように、制限給餌によりグレリンの摂食亢進作用が発現しない条件下であっても、グレリンの投与によってSOD1G93Aマウスの体重や骨格筋量の減少が抑制された。
WTマウスでは制限給餌下で飼育してもこれらの遺伝子発現に大きな変動はなかったが、制限給餌下で溶媒を投与したSOD1G93Aマウス(G93A-溶媒群)では、自由摂食させたWTマウス(Control群)に比べて両遺伝子発現が有意に上昇した。
一方、制限給餌下でヒトグレリンを投与したSOD1G93Aマウス(G93A-グレリン群)では、Atrogin1及びMuRF1 mRNAの発現が溶媒群に比べて有意に低かったことから、ヒトグレリン群では骨格筋萎縮が抑制されたことが示唆された。これは、表11で骨格筋量の減少がヒトグレリン群で少なかったことと一致する。
次に、本条件でのマウスの前肢筋力及び脊髄運動神経細胞数を表13に示した。
WTマウスにおいては、制限給餌下で飼育しても前肢筋力や運動神経細胞数は自由摂餌群と同程度であった。制限給餌したSOD1G93Aマウスでは、自由摂餌下のWT-Control群に比べて前肢筋力や運動神経細胞数が有意に低下し、ヒトグレリン投与群でも同様であった。このように、ヒトグレリンは制限給餌下では、運動神経細胞死や前肢筋力の低下を抑制しなかった。
一方、運動神経細胞死や筋力の低下を抑制するためには、グレリンが摂食亢進を実現すること、換言すれば、グレリン投与によって摂食量が増加しうる個体に投与する必要があることが示された。即ち、グレリンは摂食亢進作用により全身のエネルギー状態を改善することによって間接的に運動神経細胞死を抑制し、ALS病態の進展を抑制することがわかった。
実施例3、4及び5で、ヒトグレリンはSOD1G93Aマウスが既に前肢筋力低下を示した10週齢からの投与で、摂餌量や体重を増加させ、運動神経細胞死や筋力の低下を抑制し、生存期間を延長させることを示した。
臨床では、患者がALSを発症後、臨床家による確定診断がなされて初めて治療が開始される。ALSの確定診断には半年から1年以上を要するので(ALS治療ガイドライン2002、日本神経学会治療ガイドライン)、治療開始までに症状が進展すると考えられる。
そこで、ヒトグレリンをSOD1G93AマウスのALS病態がより進展した時期から投与したときの効果を検討することとした。そのために、本実施例では16週齢のSOD1G93Aマウスの体重及び前肢筋力をWTマウスと比較した。
実験には16週齢のWTマウス及びSOD1G93Aマウスを用い、体重及び前肢筋力を測定した。前肢筋力はラット・マウス簡易筋力測定器;200g計(小原医科産業株式会社)を用いて測定した。
各群の体重及び前肢筋力を表14に示す。
SOD1G93AマウスではWTマウスと比較して平均体重が2g以上少なく、前肢筋力は平均で約0.5 N低値を示し、これらのWTマウスとの差は10週齢時(表1)に比べてより顕著であった。また、16週齢のSOD1G93Aマウスの前肢筋力は10週齢のとき(0.91 N)と比べて低値であった(表1)。
本実施例では、筋力低下が顕著でALS病態がより進展した16週齢のSOD1G93Aマウスに対するヒトグレリンのALS病態進展抑制作用を、生存期間を指標に検討した。
実験には16週齢のSOD1G93Aマウスを用い、溶媒群及びヒトグレリン群の2群を設けた。ヒトグレリン(50 μg/day、約2 mg/kg/day)を溶媒(生理食塩液)に溶解し投与液とした。投与液又は生理食塩液を充填した浸透圧ポンプ(alzet(登録商標) MINI-OSMOTIC PUMP MODEL1004,DURECT Corporation)を背部皮下に埋め込み持続皮下投与した。16週齢より投与を開始し、生存していた個体には4週間毎に浸透圧ポンプを交換し、投与を継続した。各個体の生存期間を解析した。
各群の平均生存期間を表15に示す。
ヒトグレリン群では溶媒群と比べて生存期間が有意に延長し、平均生存日数は、溶媒群に比べヒトグレリン群で17.6%長かった。
実施例2で示したように、既存のALS治療剤であるリルゾールは10週齢からの投与でも生存期間を延長させなかった。即ち、既存のALS治療剤と比べて、グレリンはSOD1G93Aマウスの16週齢から投与した場合にも、生存期間を有意に延長させるという顕著な効果を示すことが判明した。
このことから、グレリンがALS病態進展を顕著に抑制し、治療効果を有することが示された。
実施例5でSOD1G93Aマウスに対して10週齢よりヒトグレリンを反復皮下投与することにより、生存期間が延長することを確認した。
本実施例では、10週齢のSOD1G93Aマウスに成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬であるGHRP-6及びアナモレリンを反復皮下投与したときの生存期間に対する作用を検討した。
実験には10週齢のSOD1G93Aマウスを用い、溶媒群、GHRP-6群及びアナモレリン群の3群を設けた。GHRP-6(1 mg/kg)、アナモレリン(1 mg/kg)又は溶媒(5%マンニトール溶液)を10週齢より死亡するまで皮下に1日2回投与した。体重及び餌重量を投与開始前及び5週間投与後に測定し、体重変化量及び摂餌量を算出した。また、各個体の生存期間を解析した。
各群の5週間投与後の平均体重変化量及び摂餌量を表16に示す。
GHRP-6群では溶媒群と比較して5週間投与後の体重変化量及び摂餌量が有意に増加した。また、アナモレリン群では溶媒群と比較して5週間投与後の体重変化量が有意に増加し、摂餌量が増加傾向を示した。
GHRP-6群及びアナモレリン群では溶媒群と比べて生存期間が有意に延長した。
配列番号2 - ヒトグレリン(スプライスバリアント、アミノ酸27個)のアミノ酸配列
Claims (27)
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、嚥下障害が重篤でない筋萎縮性側索硬化症に罹患している個体に投与するための筋萎縮性側索硬化症治療剤。
- 個体が更に既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤に不応性又は応答が不十分な個体である請求項1に記載の治療剤。
- 既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤と併用する請求項1又は2に記載の治療剤。
- 既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである請求項2又は3に記載の治療剤。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤が皮下注射剤である請求項1乃至4のいずれか1項に記載の治療剤。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬が、グレリン、プラルモレリン、GHRP-6、ヘキサレリン、イパモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、アナモレリン、マシモレリン、カプロモレリン又はSM-130686である請求項1乃至5のいずれか1項に記載の治療剤。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物、又は配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目乃至28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物であり、且つ成長ホルモン分泌促進因子受容体に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド系化合物である請求項6に記載の治療剤。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物である請求項7に記載の治療剤。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基の側鎖の水酸基がn-オクタノイル基によりアシル化されているペプチド系化合物である請求項8に記載の治療剤。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤を嚥下障害が重篤でない筋萎縮性側索硬化症に罹患している個体に投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症の治療方法。
- 個体が更に既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤に不応性又は応答が不十分な個体である請求項10に記載の治療方法。
- 既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤を併用して投与する請求項10又は11に記載の治療方法。
- 既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである請求11又は12に記載の治療方法。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤が皮下注射剤である請求項10乃至13のいずれか1項に記載の治療方法。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬が、グレリン、プラルモレリン、GHRP-6、ヘキサレリン、イパモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、アナモレリン、マシモレリン、カプロモレリン又はSM-130686である請求項10乃至14のいずれか1項に記載の治療方法。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物、又は配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目乃至28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物であり、且つ成長ホルモン分泌促進因子受容体に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド系化合物である請求項15に記載の治療方法。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物である請求項16に記載の治療方法。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基の側鎖の水酸基がn-オクタノイル基によりアシル化されているペプチド系化合物である請求項17に記載の治療方法。
- 嚥下障害が重篤でない筋萎縮性側索硬化症に罹患している個体に投与して筋萎縮性側索硬化症を治療するための成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- 個体が更に既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤に不応性又は応答が不十分な個体である請求項19に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- 上記治療が既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤と併用する治療である請求項19又は20に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- 既存の筋萎縮性側索硬化症治療剤がリルゾールである請求項20又は21に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩の個体への投与が皮下注射剤としての投与である請求項19乃至22のいずれか1項に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- 成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬が、グレリン、プラルモレリン、GHRP-6、ヘキサレリン、イパモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、アナモレリン、マシモレリン、カプロモレリン又はSM-130686である請求項19乃至23のいずれか1項に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物、又は配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目乃至28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物であり、且つ成長ホルモン分泌促進因子受容体に結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド系化合物である請求項24に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド系化合物である請求項25に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基の側鎖の水酸基がn-オクタノイル基によりアシル化されているペプチド系化合物である請求項26に記載の成長ホルモン分泌促進因子受容体作動薬又はその薬学的に許容される塩。
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