JP2023535000A - マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法 - Google Patents
マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023535000A JP2023535000A JP2023504173A JP2023504173A JP2023535000A JP 2023535000 A JP2023535000 A JP 2023535000A JP 2023504173 A JP2023504173 A JP 2023504173A JP 2023504173 A JP2023504173 A JP 2023504173A JP 2023535000 A JP2023535000 A JP 2023535000A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- masimorelin
- minutes
- growth hormone
- subject
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 156
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 156
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 152
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 152
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 151
- UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 2-amino-n-[(2r)-1-[[(1r)-1-formamido-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)C(C)(N)C)NC=O)=CNC2=C1 UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960000298 macimorelin Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 10
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229940049703 saccharin sodium dihydrate Drugs 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 26
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 10
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 3
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Polymers [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Polymers [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 238000011504 assay standardization Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000019259 carbohydrate homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/61—Growth hormones [GH] (Somatotropin)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法に関する。本発明は、小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンをさらに提供する。方法は、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること、各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること、測定された成長ホルモンレベルを単一の閾値と比較すること、前記少なくとも１つの血液試料中の成長ホルモンレベルと前記単一の閾値の比較に基づいて、対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断することを含む。本発明の方法は独立型試験であり、繰り返される必要がなく、信頼性を持って小児科患者を診断するために代わりの成長ホルモン刺激試験は必要とされない。
Description
［背景技術］
成長ホルモン（ＧＨ）は、タンパク質、脂質、及び炭水化物恒常性を調節する主要な体組織にわたる代謝ホルモンであり、体及び精神の成長、発生、及び維持に必要である。ＧＨは、視床下部からの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）による刺激と同時に下垂体の前葉で産生される。ＧＨは、下垂体から２４時間の間におよそ６～１０回のランダムなほとばしりのパルス状に分泌される。
成長ホルモン（ＧＨ）は、タンパク質、脂質、及び炭水化物恒常性を調節する主要な体組織にわたる代謝ホルモンであり、体及び精神の成長、発生、及び維持に必要である。ＧＨは、視床下部からの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）による刺激と同時に下垂体の前葉で産生される。ＧＨは、下垂体から２４時間の間におよそ６～１０回のランダムなほとばしりのパルス状に分泌される。
成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）は、ＧＨ分泌不全症の原因に基づいて４つの区分に大きく分類され得る：１）下垂体又は「古典的」ＧＨＤ、２）視床下部ＧＨＤ、３）機能性ＧＨＤ、及び４）特発性ＧＨＤ。ＧＨＤは、小児期にも、成人でも臨床的に明白になり得る。米国において、小児でのＧＨＤの発生率は４，０００人に１例～１０，０００人に１例であると推定されている。米国の５０，０００人を超える成人がＧＨＤであり、成人としてのＧＨＤに移行するＧＨＤ小児を含む６，０００の新症例が毎年報告されている（Ｈｕｍａｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｗｗｗ．ｈｇｆｏｕｎｄ．ｏｒｇ）。
ＧＨＤは、小児において、成長不全及び低身長のような成長学的パラメーターの減少を特徴とする疾患である。小児におけるＧＨＤは先天性でも後天性でもあり得て、単独のことも他の下垂体ホルモン欠損と組み合わさることもある。小児におけるＧＨＤの明瞭な原因は多くあるが、原因は多くの場合未知である（特発性ＧＨＤ）。様々な種類のＧＨＤの定義及び低身長の他の原因は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｅｓ（ＩＣＰＥＤ）に与えられている。処置されない場合、小児期発症ＧＨＤは永続的な低身長をもたらす。小児では、ＧＨＤの診断は、詳細な病歴、臨床的特徴、成長（成長学的）分析、ＧＨ－ＩＧＦ軸の成分の生化学的試験（ＧＨ＝成長ホルモン；ＩＧＦ＝インスリン様成長因子）、並びにＭＲＩを使用する骨格の成熟及び下垂体解剖学的構造の放射線医学的評価に基づく（ＧＨＲＳ，２０００）。
成人の状況と同様に、小児におけるＧＨＤの診断は、ＧＨの放出を刺激することが知られている薬剤により誘導できるＧＨレベルを決定する成長ホルモン刺激試験（ＧＨＳＴ）に基づく生化学的試験によるものである。インスリン負荷試験（ＩＴＴ）又はグルカゴン刺激試験（ＧＳＴ）のような現在使用されているＧＨＳＴは、特にこの目的のために開発及び認可されてはいないが、他の適応症から適応され、そのため、特異度の感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）、安全性又は利用可能性などの性能特性に関して制限を有する（Ｍｏｌｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ＩＴＴは、ＧＨＤの評価のための標準治療であると考えられてきた。インスリンの静脈内投与が使用されて、低血糖が誘導され、次にそれがＧＨ放出をもたらす。しかし、振戦、傾眠、及び頻脈のような症状と関連する低血糖と関連する潜在的リスクのため、対象の集中的な医学的モニタリングが要求されるので、この試験は多くの人手を要する。副作用は危険であるとしばしば報告されている。さらに、ＩＴＴは、発作性疾患及び虚血性心疾患を有する対象では禁忌である（Ｙｕｅｎ ２０１１；Ｙｕｅｎ ２０１３）。したがって、ＩＴＴは、その不便さ及び安全性の問題のため広く使用されてはいない。
ＧＳＴは、利用が増えてきた選択肢である（Ｍｏｌｉｔｃｈ ２０１１；Ｙｕｅｎ ２０１１；Ｙｕｅｎ ２０１３）。ＧＳＴの通常の副作用には、悪心、嘔吐、及び頭痛がある。試験の長さ（３～４時間）及び筋肉内注射の必要性の制限がある。安全で信頼性がある代替試験の実際の満たされていない医療ニーズが残っている。
成長ホルモン分泌促進（ＧＨＳ）活性を有する経口利用可能なペプチド模倣グレリン受容体アゴニスト、マシモレリンに基づいてＧＨＤを診断する試験は、国際公開第２００７／０９３８２０Ａ１号パンフレットにおいてＬａｒｓｅｎにより開示された。
グレリンはＧＨ放出を強く刺激する（Ｋｏｊｉｍａ １９９９）。グレリンのＧＨ放出効果は、主に下垂体及び視床下部レベルで存在する特定の受容体により媒介されると考えられている（Ｎｏｇｕｅｉｒａｓ ２００６）。ヒト視床下部及び下垂体から誘導されたＧＨＳ－受容体を含む膜調製物において、マシモレリンが、ヒトＧＨＳ受容体に対して、その天然のリガンド、グレリンのものと同等な結合効力を示すことが示された（Ｂｒｏｇｌｉｏ ２００２）。マシモレリンは、消化管から容易に吸収され、グレリンと同じ方法でその作用を発揮すると推測されている。
マシモレリンが健康な対象において経口投与の直後にＧＨパルスの放出を実施する能力に基づいて、マシモレリンは、成人でのＧＨ分泌不全症の経口診断薬として開発された。
化合物としてのマシモレリン及びＧＨＤの処置におけるその使用は、Ｍａｒｔｉｎｅｚらにより国際公開第０１／９６３００Ａ１パンフレットに開示された。
成人ＧＨＤ（ＡＧＨＤ）におけるマシモレリンＧＨＳＴはＧａｒｃｉａらにより開示された（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１３－１１５７、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１８－００６６５、及び２０１７年の９９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙの「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｃｉｍｏｒｅｌｉｎ Ａｓ ａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （ＡＧＨＤ）：Ａ Ｐｈａｓｅ ３ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ （ＩＴＴ）」というタイトルのポスター）。
国際公開第２０１９／１２１７６２Ａ１号パンフレットにおいて、ヒト又は動物対象において成長ホルモンレベルを測定する方法が開示された。方法は、マシモレリン含有組成物の対象への経口投与、投与後２５～９５分の範囲内で１、２、又は３つの投与後試料を前記対象から収集すること、及び１、２、又は３つの試料中の成長ホルモンのレベルを、単一の閾値と比較することを含み、単一の閾値が２．８ｎｇ／ｍＬであり、「単一の閾値」は、マシモレリン刺激に対する適切な応答を示す閾値成長ホルモンレベルを指す。
小児科患者におけるＧＨ刺激試験の役割についてかなりの議論があるが、その理由は、誘発試験において低ＧＨレベルがしばしば起こり、ＧＨＳＴの妥当性及び再現性に関して懸念があるからである。
したがって、小児におけるＧＨＤの診断のガイドラインは、１つのＧＨＳＴの使用しか必要とされない典型的な脳欠損がない限り、ＧＨＤの診断の結論を出すために、通常２つのＧＨＳＴのアウトカムを必要としている（ＧＨＲＳ，２０００、ＧＨＲＳ ２０１９）。
２０００年に発表されたＧＨ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙのコンセンサスガイドライン（ＧＨＲＳ，２０００）並びに２００３年に発表されたＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｓｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ｇｈａｒｉｂ，２００３）及び国のガイドライン（Ｂｉｎｄｅｒ，２０１４）は、限定された数のＧＨＳＴ剤が、一晩絶食後、充分に標準化されたＧＨＳＴプロトコルで使用されるべきであることを推奨した。これらには、アルギニン（ＡＲＧ）、クロニジン、グルカゴン、インスリン、及びＬ－ドーパがある。
ＧＨ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙのコンセンサスガイドラインは、ＧＨＳＴとしてのＧＨＲＨとＡＲＧの組合せが、適切なカットオフ点が適用されるならば、小児期及び成人期のＧＨＤの診断において有用であると考えられたと述べている（ＧＨＲＳ，２０００）。この組合せは、小児及び青年において（Ｍａｇｈｎｉｅ，２００２）、青年期後期及び若い成人において（Ｃｏｒｎｅｌｉ，２００７）高い感度及び高い特異度を有することが示された。この後者の治験において、カットオフ点はやせた患者においてしか確立されなかった。ＧＨ分泌が体重及び脂肪過多の関数であることを考えると（Ｃｏｌａｏ，２００９）、過体重及び肥満の小児科患者にとって適切なカットオフ点（年齢、ＢＭＩ、及び腹囲を考慮した）は未だ定義されていない。
ＧＨＤの臨床基準を有する小児において、１０ｎｇ／ｍＬ未満のピークＧＨ濃度が、診断を支持するためのカットオフ点として従来使用されてきた。異なる試験で異なるＧＨＳＴに使用された感度、特異度、及びＧＨカットオフ点が最近再検討された（ｖａｎ Ｖｕｇｈｔ，２００９）。
この背景で、種々のＧＨＳＴが診療に使用されており、標準的な診断手順の一部として２つのＧＨＳＴの要件は、同じＧＨＳＴの反復か２つの異なるＧＨＳＴの連続実施のいずれかにより、可変的に満たされている。
これらの２つのＧＨＳＴは、同じ日か連続した２日のいずれかに実施され、それらには、試験あたり４～６つの血液試料が必要である。特に小さい小児において、採取される血液の量は安全性の懸念と考えられ、安全な体積の限度が、例えばＷＨＯにより推奨される通り配慮されるべきである（Ｈｏｗｉｅ ２０１１）。この安全性の話題とは別に、２つの試験の実施には時間がかかり資源を消費すること並びに小児及びその親たち並びに小児科の内分泌専門医の関連する負担が大きいことに留意すべきである。
したがって、２つの試験の代わりに、証明された安全性、忍容性、容易な適用、感度及び特異度に関する強い試験特性、並びに信頼性のある再現性を有する単一の試験の証明された必要性がある。本発明に関する簡単な報道発表が２０２０年に発表されて、マシモレリンの用量設定小児科試験における前向きな結果が公表された。
一態様において、本発明は、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルを、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較すること；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象を、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定し、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象を、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定すること
を含む方法を提供する。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルを、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較すること；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象を、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定し、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象を、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定すること
を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンであって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料が提供され；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルが測定され；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルが、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較され；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定され、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される、物質マシモレリンに関する。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料が提供され；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルが測定され；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルが、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較され；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定され、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される、物質マシモレリンに関する。
さらなる態様において、本発明は、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること；
（ｂ）各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）測定された成長ホルモンレベルのそれぞれを単一の閾値と比較すること；
（ｄ）前記少なくとも１つの血液試料において工程（ｂ）で測定された成長ホルモンレベルと前記単一の閾値との比較に基づいて、対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断すること；
を含み、
対象が、成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている方法に関する。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること；
（ｂ）各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）測定された成長ホルモンレベルのそれぞれを単一の閾値と比較すること；
（ｄ）前記少なくとも１つの血液試料において工程（ｂ）で測定された成長ホルモンレベルと前記単一の閾値との比較に基づいて、対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断すること；
を含み、
対象が、成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている方法に関する。
定義
本発明の方法の説明のために示された用語は、常に、明細書又は特許請求の範囲で特記されない限り、以下の意味を有する。
本発明の方法の説明のために示された用語は、常に、明細書又は特許請求の範囲で特記されない限り、以下の意味を有する。
本明細書で使用される通り、「対象」又は「小児科患者」は、約２～１８歳未満の年齢であるいずれかの性別（男性又は女性）のヒトの子供である。例えば、対象は、約３～１８歳未満、約４～１８歳未満、約５～１８歳未満、約６～１８歳未満、約７～１８歳未満、約８～１８歳未満、約９～１８歳未満、約１０～１８歳未満、約１１～１８歳未満、約１２～１８歳未満、約２～１７歳未満、約２～１６歳未満、約２～１５歳未満、約２～１４歳未満、約２～１３歳未満、約２～１２歳未満、約２～１０歳未満、約２～９歳未満、又は約２～８歳未満の年齢である。
本明細書で使用される通り、「マシモレリン」は、成長ホルモン分泌促進（ＧＨＳ）活性を有するグレリン受容体アゴニストとして作用するペプチド模倣化合物を指す。その化学構造及びＧＨＤの処置における使用は、米国特許第６，８６１，４０９号明細書、国際公開第０１／９６３００号パンフレット、及び国際公開第２００７／０９３８２０号パンフレットに開示されている。
本明細書で使用される通り、用語「有効量」は、所望の効果を生み出すのに充分な量である、所与の物質の量を指す。例えば、受容者において成長ホルモン分泌を誘導するためのマシモレリンの有効量は、対象へのその投与時に成長ホルモンの分泌の検出可能な増加を達成することが可能なその化合物の量である。
本願で使用される用語「試験」及び「試験すること」は、対象の症状に基づく特定の病態の存在が疑われる人の明確化及び病態が存在するか存在しないかという特定につながる行動を説明する。言い換えると、病態を「試験すること」は、病態の確認又は除外を包含する。
本願で使用される用語「処置する」又は「処置すること」は、関連する病態のあらゆる症状の根絶、減少、緩和、逆転、若しくは予防、又はその発症若しくは再発の遅延につながる行動を説明する。
本明細書で使用される通り、用語「血液試料」は、全血試料並びに血清又は血漿試料など全血の分画を包含する。２つ以上の血液試料が同じ方法スキームでの試験に使用される場合は常に、これらの血液試料は同じ種類のものである。例えば、第１の試料が血清であるならば、その場合第２及びあらゆるその後の試料も血清である。さらに、１より多くの血液試料が提供される場合、用語「血液試料」は、ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後の異なる時点で採取された血液試料を指す。２つの血液試料は、例えば、ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約３０±１０分及び約４５±１０分で、又は約３０±１０分及び約６０±１０分で採取された血液試料を指し得る。３つの血液試料は、例えば、ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約６０±１０分で、又は好ましくは約３０±１０分、約４５±１０分で、及び約９０±１０分で、又は、或いは、約３０±１０分で、約６０±１０分で、及び約９０±１０分で採取された血液試料を指し得る。
本明細書で使用される用語「約」は、基準値の±１０％の範囲を示す。例えば、「約１０」は９～１１の範囲を規定する。
用語「単一の閾値」は、マシモレリン刺激に対する適切な応答を示す閾値成長ホルモンレベルに関する。成人試験に通常使用される２．８ｎｇ／ｍＬ閾値の代わりに、本発明の方法に使用される閾値は、約１０．０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約１０．０～２５．０ｎｇ／ｍＬ、約１０．０～２０．０ｎｇ／ｍＬ、約１０．１～１９．５ｎｇ／ｍＬ、約１０．２～１９．０ｎｇ／ｍＬ、約１０．３～１８．５ｎｇ／ｍＬ、約１０．４～１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１０．５～１７．５ｎｇ／ｍＬ、約１０．６～１７．０ｎｇ／ｍＬ、約１１．０～１６．５ｎｇ／ｍＬ、約１２．０～１６．０ｎｇ／ｍＬ、約１３．０～１５．５ｎｇ／ｍＬ、約１４．０～１５．０ｎｇ／ｍＬ、約１５．０～１６．０ｎｇ／ｍＬ、約１５．５～１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１６．０～１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１６．５～１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１７．０～１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１７．５～１８．５ｎｇ／ｍＬ、約１８．０～１９．０ｎｇ／ｍＬ、約１８．５～１９．５ｎｇ／ｍＬ、約１９．０～２０．０ｎｇ／ｍＬ、約２０．０～２１．０ｎｇ／ｍＬ、又は約２５．０～３０．０ｎｇ／ｍＬのより高い範囲にある。本発明の方法に使用される単一の閾値は、単一の値、例えば１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１．０ｎｇ／ｍＬ、１１．５ｎｇ／ｍＬ、１２．０ｎｇ／ｍＬ、１２．５ｎｇ／ｍＬ、１３．０ｎｇ／ｍＬ、１３．５ｎｇ／ｍＬ １４．０ｎｇ／ｍＬ、１４．５ｎｇ／ｍＬ、１５．０ｎｇ／ｍＬ、１５．５ｎｇ／ｍＬ、１６．０ｎｇ／ｍＬ、１６．５ｎｇ／ｍＬ、１７．０ｎｇ／ｍＬ、１７．５ｎｇ／ｍＬ、１８．０ｎｇ／ｍＬ、１８．５ｎｇ／ｍＬ、１９．０ｎｇ／ｍＬ、２０．０ｎｇ／ｍＬ、又は２５．０ｎｇ／ｍＬでもあり得る。さらに、単一の閾値は、全血又は血清／血漿中のｍＬあたりのｎｇを指す。最も好ましくは、単一の閾値は、血清中のｍＬあたりのｎｇを指す。用語「単一の閾値」及び「カットオフ点」は互換的に使用される。
重量パーセント、重量によるパーセント、重量％、％ｗ／ｗなどは、物質の重量を組成物の重量で割り１００倍した、その物質の濃度を指す同義語である。
本願で引用された全特許、特許出願、及び他の刊行物は、全目的のために全体として参照により組み込まれる。
本発明の目的は、小児科患者における成長ホルモンレベルを測定し、小児科患者におけるＧＨＤを検出する独立型方法を提供することである。目標は、試験時間期間及び採血の数を減少させることにより試験管理者及び被験対象に対する負担を減少させるだけではなく、安全で、信頼性があり、優れた診断性能を提供しなければならない新たな方法を開発することである。
本発明の目的は、驚くべきことに、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルを、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較すること；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象を、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定し、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象を、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定すること
を含む方法を提供することにより、一態様において解決された。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルを、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較すること；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象を、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定し、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象を、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定すること
を含む方法を提供することにより、一態様において解決された。
そのため、１～５つの血液試料は、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５分以降で成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１００分までに対象から採取される。
例えば、血液試料中の単一の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である場合、対象は、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される。別の選択肢では、全血液試料中の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い場合、対象は、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定される。
好ましい実施形態において、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法は、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのインビトロのスクリーニング方法である。
好ましい実施形態において、成長ホルモンの単一の閾値は、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態において、工程（ａ）において、１～４つの血液試料が提供され、好ましくは、工程（ａ）において、１～３つの血液試料が提供され、より好ましくは、工程（ａ）において、２又は３つの血液試料が提供される。上記で説明された通り、１より多くの血液試料が提供される場合、これらの血液試料は、ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後の異なる時点で採取される。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、血液試料は、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０～約１００分の範囲内、好ましくは約２５～約１００分の範囲内、より好ましくは約２５～約９５分の範囲内、最も好ましくは約３０～約９０分の範囲内に対象から採取される。そのため、血液試料は、例えば、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０分以降だが約１００分まで、好ましくは約２５分以降だが約１００分まで、より好ましくは約２５分以降だが約９５分まで、最も好ましくは約３０分以降だが約９０分までに採取される。
さらに別の好ましい実施形態において、１より多くの血液試料が提供される場合、血液試料は、約１０～約６０分の間隔で、好ましくは約１５～約３０分の間隔で対象から採取される。或いは、血液試料は、担当医により適切であると考えられる任意の時間間隔で採取できる。例えば、血液試料は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約４５、又は約６０分の間隔で採取できる。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、血液試料は、全血試料、血清試料、又は血漿試料である。好ましくは、工程（ａ）において、血液試料は、血清試料又は血漿試料である。１より多くの血液試料が採取される場合、２つ以上の血液試料は同じ種類のものであり、したがって、これらの血液試料は、全血試料、血清試料、又は血漿試料のいずれかである。最も好ましくは、血液試料は血清試料である。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される。典型的には、有効量のマシモレリンは、下限（ｌｏｗ－ｅｎｄ）で対象の体重ｋｇあたり約０．８～約０．９ｍｇの範囲及び上限（ｈｉｇｈ－ｅｎｄ）で約１．０、約１．１～約１．２ｍｇ／対象の体重ｋｇの範囲であり得るか、又は下限量のいずれか１つ及び上限量のいずれか１つにより定義される範囲内、例えば、約０．９～約１．１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。有効量のマシモレリンは、例えば、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、又は約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の単一の値であり得る。体重（ｋｇで記録）は、好ましくは、最も近い整数に丸められ得る。最も好ましくは（ｍｏｓｔ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される。
例えば、１つのマシモレリン単位投与量は、水中の経口懸濁剤の調製のための１８１７．２ｍｇ含有組成物からなる。典型的には、調製された懸濁剤は、懸濁剤のｍＬあたり０．５ｍｇマシモレリンを含有する。再構成された懸濁剤の体重調整分割量が小児科対象に投与されて、小児における１．０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量をもたらす。前記単位投与量は、１００％の含有量を有する遊離塩基として計算されたマシモレリンに定義される。前記単位投与量中のマシモレリン遊離塩基又はその遊離塩基同等物の質量は、含有量に従って調整される。
好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、マシモレリンを好適な薬剤塩として含む組成物中で投与され、好ましくは、好適な薬剤塩は、マシモレリンの酢酸塩、マシモレリンのトリフルオロ酢酸塩、又はこれらの組合せから選択される。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与は経口投与である。
マシモレリンの投与が経口投与である場合、マシモレリンは経口懸濁剤として調製され得る。懸濁剤は、経口懸濁剤の調製後約９０分以内、好ましくは約６０分以内、より好ましくは約３０分以内に投与され得る。好ましくは、経口懸濁剤は、約１分以下の期間にわたり、好ましくは約３０秒以下の期間にわたり飲まれる。
さらに好ましい実施形態において、対象は、マシモレリンの投与に先立ち（ｐｒｉｏｒ）約１０時間、好ましくは約９時間、より好ましくは約８時間絶食した。さらに好ましくは、工程（ａ）において、対象は、マシモレリン投与後約１００分間絶食し、これは、工程（ａ）において、対象が、マシモレリンの投与後約１００分、約９５分、又は約９０分にわたり絶食し得ることを意味する。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約６０±３０分で対象から採取された１つの血液試料が提供される。或いは、１つの血液試料は、マシモレリンの投与後約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分で対象から採取され得る。１つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
別のさらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約４５±１０分で対象から採取された２つの血液試料が提供される。或いは、２つの血液試料は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分で対象から採取され得る。２つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約６０±１０分で対象から採取された２つの血液試料が提供される。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約６０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約９０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約６０±１０分で、及び約９０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供される。或いは、３つの血液試料は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分で対象から採取され得る。３つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
工程（ａ）において、４つ以上の血液試料が提供される場合、これらの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。例えば、好適な時点は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分である。
特に好ましい方法において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分、約４５±１０分、約６０±１０分、及び約９０±１０分からなる群から選択される時点で対象から採取された、１～４つの、さらに好ましくは（ｆｕｒｔｈｅｒ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）１～３つの、より好ましくは（ｍｏｒｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）２又は３つの血液試料が提供される。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、マシモレリン及び任意選択で担体物質などのさらなる薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物中で投与される。好ましくは、マシモレリンは、マシモレリン及び甘味剤を含む組成物中で投与される。好適な甘味剤は、例えばサッカリンである。好都合には、サッカリンは、マシモレリンの好適な矯味剤であることが見出された。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、約３．５％（ｗ／ｗ）マシモレリン（遊離塩基として計算）、約９３．１％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥ラクトース一水和物、約２．０％（ｗ／ｗ）クロスポビドンタイプＡ、約０．１％（ｗ／ｗ）コロイド状二酸化ケイ素、約１．０％（ｗ／ｗ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び約０．３％（ｗ／ｗ）サッカリンナトリウム二水和物を含む組成物中で投与される。
さらに好ましい実施形態において、対象は２～１８歳未満の年齢のヒトの子供であり、好ましくは、対象は２～１７歳未満の年齢のヒトの子供であり、より好ましくは、対象は２～１６歳未満の年齢のヒトの子供である。
さらに好ましい実施形態において、方法は独立型試験であり、繰り返される必要がなく、信頼性を持って小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するために代わりの成長ホルモン刺激試験は必要ではない。
さらに好ましい実施形態において、工程（ｄ）に従って、対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することは、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている。
驚くべきことに、信頼性を持って小児科患者におけるＧＨＤを診断するためにさらなるＧＨＳＴが必要とされないので、本発明の方法が、独立型試験として好適であることが見出された。
本発明の目的は、驚くべきことに、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料が提供され；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルが測定され；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルが、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較され；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると診断され、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと診断される、
小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンを提供することにより、別の態様において解決された。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料が提供され；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルが測定され；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた測定された成長ホルモンレベルが、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較され；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると診断され、工程（ｂ）で得られた血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと診断される、
小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンを提供することにより、別の態様において解決された。
１～５つの血液試料は、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５分以降で成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１００分までに対象から採取される。
好ましい実施形態において、小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンは、小児科患者における成長ホルモン分泌不全症のインビトロの診断に使用するための物質マシモレリンである。
好ましい実施形態において、成長ホルモンの単一の閾値は、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態において、工程（ａ）において、１～４つの血液試料が提供され、好ましくは、工程（ａ）において、１～３つの血液試料が提供され、より好ましくは、工程（ａ）において、２又は３つの血液試料が提供される。１より多くの血液試料が提供される場合、これらの血液試料は、ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後の異なる時点で採取される。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、血液試料は、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０～約１００分の範囲内、好ましくは約２５～約１００分の範囲内、より好ましくは約２５～約９５分の範囲内、最も好ましくは約３０～約９０分の範囲内に対象から採取される。その結果、血液試料は、例えば、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０分以降であるが約１００分まで、好ましくは約２５分以降であるが約１００分まで、より好ましくは約２５分以降であるが約９５分まで、最も好ましくは約３０分以降であるが約９０分までに採取される。
さらに別の好ましい実施形態において、１より多くの血液試料が提供される場合、血液試料は、約１０～約６０分の間隔で、好ましくは約１５～約３０分の間隔で対象から採取される。或いは、血液試料は、担当医により適切であると考えられる任意の時間間隔で採取できる。例えば、血液試料は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約４５、又は約６０分の間隔で採取できる。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、血液試料は、全血試料、血清試料、又は血漿試料である。好ましくは、工程（ａ）において、血液試料は、血清試料又は血漿試料である。１より多くの血液試料が採取される場合、２つ以上の血液試料は同じ種類のものであり、したがって、これらの血液試料は、全血試料、血清試料、又は血漿試料のいずれかである。最も好ましくは、血液試料は血清試料である。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される。典型的には、有効量のマシモレリンは、下限で対象の体重ｋｇあたり約０．８～約０．９ｍｇの範囲及び上限で約１．０、約１．１～約１．２ｍｇ／対象の体重ｋｇの範囲であり得るか、又は下限量のいずれか１つと上限量のいずれか１つにより定義される範囲内、例えば、約０．９～約１．１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。有効量のマシモレリンは、例えば、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、又は約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の単一の値でもあり得る。体重（ｋｇで記録）は、好ましくは、最も近い整数に丸められ得る。
例えば、１つのマシモレリン単位投与量は、水中の経口懸濁剤の調製のための１８１７．２ｍｇ含有組成物からなる。典型的には、調製された懸濁剤は、懸濁剤のｍＬあたり０．５ｍｇマシモレリンを含有する。再構成された懸濁剤の体重調整分割量が小児科対象に投与され、小児における１．０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量をもたらす。前記単位投与量は、１００％の含有量を有する遊離塩基として計算されたマシモレリンに定義される。前記単位投与量内のマシモレリン遊離塩基又はその遊離塩基同等物の質量は、含有量に従って調整される。
好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、その好適な薬剤塩としてのマシモレリンを含む組成物中で投与され、好ましくは、好適な薬剤塩は、マシモレリンの酢酸塩、マシモレリンのトリフルオロ酢酸塩、又はこれらの組合せから選択される。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与は経口投与である。
マシモレリンの投与が経口投与である場合、マシモレリンは経口懸濁剤として調製され得る。懸濁剤は、経口懸濁剤の調製後約９０分以内、好ましくは約６０分以内、より好ましくは約３０分以内に投与され得る。好ましくは、経口懸濁剤は、約１分以下の期間にわたり、好ましくは約３０秒以下の期間にわたり飲まれる。
さらに好ましい実施形態において、対象は、マシモレリンの投与に先立ち約１０時間、好ましくは約９時間、より好ましくは約８時間絶食した。さらに好ましくは、工程（ａ）において、対象は、マシモレリン投与後約１００分間絶食し、これは、工程（ａ）において、対象が、マシモレリンの投与後約１００分、約９５分、又は約９０分にわたり絶食し得ることを意味する。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約６０±３０分で対象から採取された１つの血液試料が提供される。或いは、１つの血液試料は、マシモレリンの投与後約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、約１００±１０分で対象から採取され得る。１つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
別のさらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約４５±１０分で対象から採取された２つの血液試料が提供される。或いは、２つの血液試料は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分で対象から採取され得る。２つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約６０±１０分で対象から採取された２つの血液試料が提供される。
別の好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約６０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約９０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約６０±１０分で、及び約９０±１０分で対象から採取された３つの血液試料が提供される。或いは、３つの血液試料は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分で対象から採取され得る。３つの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。
４つ以上の血液試料が提供される場合、これらの血液試料は、マシモレリンの投与後、担当医により適切であると考えられる約１５～約１００分の範囲内の任意の時点で採取され得る。例えば、好適な時点は、マシモレリンの投与後約２０±１０、約３０±１０、約４０±１０、約４５±１０、約５０±１０、約６０±１０、約７０±１０、約８０±１０、約９０±１０、又は約１００±１０分である。
特に好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分、約４５±１０分、約６０±１０分、及び約９０±１０分からなる群から選択される時点で対象から採取される１～４つの、さらに好ましくは１～３つの、より好ましくは２又は３つの血液試料が提供される。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、マシモレリン及び任意選択で担体物質などのさらなる薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物中で投与される。好ましくは、マシモレリンは、マシモレリン及び甘味剤を含む組成物中で投与される。好適な甘味剤は、例えばサッカリンである。サッカリンは、マシモレリンの好適な矯味剤であることが見出された。
さらに好ましい実施形態において、工程（ａ）において、マシモレリンは、約３．５％（ｗ／ｗ）マシモレリン（遊離塩基として計算）、約９３．１％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥ラクトース一水和物、約２．０％（ｗ／ｗ）クロスポビドンタイプＡ、約０．１％（ｗ／ｗ）コロイド状二酸化ケイ素、約１．０％（ｗ／ｗ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び約０．３％（ｗ／ｗ）サッカリンナトリウム二水和物を含む組成物中で投与される。
さらに好ましい実施形態において、対象は２～１８歳未満の年齢のヒトの子供であり、好ましくは、対象は２～１７歳未満の年齢のヒトの子供であり、より好ましくは、対象は２～１６歳未満の年齢のヒトの子供である。
さらに好ましい実施形態において、物質は独立型試験で使用され、繰り返される必要はなく、信頼性を持って小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するために代わりの成長ホルモン刺激試験は必要とされない。
さらに好ましい実施形態において、工程（ｄ）に従って対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することは、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている。
驚くべきことに、信頼性を持って小児科患者におけるＧＨＤを診断するためにさらなるＧＨＳＴが必要でないため、本発明の方法が独立型試験として好適であることが見出された。
本発明の目的は、驚くべきことに、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること；
（ｂ）各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）測定された成長ホルモンレベルのそれぞれを単一の閾値と比較すること；
（ｄ）前記少なくとも１つの血液試料における工程（ｂ）で測定された成長ホルモンレベルと前記単一の閾値との比較に基づいて、対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断すること；
を含み、対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている方法により、さらなる態様において解決された。
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること；
（ｂ）各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）測定された成長ホルモンレベルのそれぞれを単一の閾値と比較すること；
（ｄ）前記少なくとも１つの血液試料における工程（ｂ）で測定された成長ホルモンレベルと前記単一の閾値との比較に基づいて、対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断すること；
を含み、対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている方法により、さらなる態様において解決された。
好ましい実施形態において、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法は、マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症をインビトロで診断するためのスクリーニング方法である。
好ましい方法において、工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分、約４５±１０分、約６０±１０分、及び約９０±１０分からなる群から選択される時点で対象から採取された１～４つの、さらに好ましくは１～３つの、より好ましくは２又は３つの血液試料が提供される。
好ましい実施形態において、工程（ｄ）において、工程（ｂ）で測定された最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値より低い対象は、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定され、工程（ｂ）で測定された最高の成長ホルモンレベルが単一の閾値以上である対象は、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される。
別の好ましい実施形態において、単一の閾値は、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態において、対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される。
さらに好ましい実施形態において、対象は２～１８歳未満の年齢のヒトの子供であり、好ましくは、対象は２～１７歳未満の年齢のヒトの子供であり、より好ましくは、対象は２～１６歳未満の年齢のヒトの子供である。
本発明の方法の主な一特徴は、医療専門家により現在使用されている標準的な２試験フォーマットとは対照的に、単回刺激試験フォーマットであることである。少なくとも１日あけて実施され、８～１２回もの採血を伴う２つの別々な試験を有することではなく、本発明の新たな方法は、成長ホルモン分泌不全症を検出するための正確度、特異度、及び感度において信頼できる診断性能を達成するために、１つの試験のみ及びわずか１～５回、好ましくは２～４回のみの採血を要し、そのため、試験される小児に対する試験の負担及び潜在的な害を大いに減少させる。好都合には、これらの血液試料は、マシモレリンの投与後全体で約９０分の期間などの短い期間内に、約１５から約３０分までの間隔で収集できる。
驚くべきことに、本発明の方法は、成長ホルモン分泌不全症を診断するために、より高い閾値を使用することにより、著しい改善を達成した。従来、成人患者がＧＨＤに関して試験される場合、約２～３ｎｇ／ｍＬの単一の閾値が使用され、小児科患者がＧＨＤに関して試験される場合、１０ｎｇ／ｍＬ未満の単一の閾値が使用される。発明者らは、意外にも、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上のより高い単一の閾値が使用される場合、小児科患者のためにより良好な診断性能を達成できることを発見した。例えば、約１６．０～１９．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１７．０～１８．０ｎｇ／ｍＬの単一の閾値が、本発明の独立型方法において非常に効果的にＧＨＤを示すことが見出された。
さらに、本発明の方法は、成長ホルモン分泌不全症を診断するために、より高いマシモレリン投与量を使用することにより、著しい改善を達成した。現在の方式に使用されるマシモレリンの従来の投与量は、特に成人患者がＧＨＤに関して試験される場合、０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重であるが、発明者らは、意外にも、より高い投与量のマシモレリンが小児科患者の成長ホルモン刺激試験に使用される場合、より良好な診断性能を達成できることを発見した。例えば、約０．８～約１．２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ体重のマシモレリン投与量が、本発明の１試験方法において非常に効果的にＧＨＤを示すことが見出された。
本発明は、ヒトの子供における下垂体関連ＧＨ分泌不全症を、子供へのマシモレリンの単回経口投与後に評価する方法を含み：
－独立型試験として（１つの試験方法及び単回のＧＨ刺激のみが必要とされる）、
－２～４つの血液試料が、マシモレリンの投与後に、例えば全体で約９０分の期間に、約１５から約３０分までの間隔で収集され
－約１０．０ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは約１０．０ｎｇ／ｍＬ～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１０．２ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲のＧＨカットオフ点を有する
ヒトの子供における成長ホルモンレベルを測定する方法を提供する。
－独立型試験として（１つの試験方法及び単回のＧＨ刺激のみが必要とされる）、
－２～４つの血液試料が、マシモレリンの投与後に、例えば全体で約９０分の期間に、約１５から約３０分までの間隔で収集され
－約１０．０ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは約１０．０ｎｇ／ｍＬ～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１０．２ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲のＧＨカットオフ点を有する
ヒトの子供における成長ホルモンレベルを測定する方法を提供する。
以下の実施例は、限定のためではなく例としてのみ提供される。当業者は、変更又は修飾されて基本的に同じ又は類似の結果を生み出し得る種々の重大でないパラメーターを容易に認識するだろう。
小児における成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）は、成長不全及び低身長をもたらす稀で病因学的に多様な病態である。ＧＨＤの診断には、２つの異なる成長ホルモン刺激試験（ＧＨＳＴ）に対する不充分な応答が必要とされる。マシモレリン酢酸塩、強力な経口投与される成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進因子は、成人のＧＨＤ（ＡＧＨＤ）の診断用にＦＤＡ及びＥＭＡにより認可されている。この試験（ＡＥＺＳ－１３０－Ｐ０１）は、ＧＨＤが疑われる小児の診断試験としてのマシモレリン酢酸塩を調査するために設計された。
これは、ＧＨＤが疑われる小児科対象における単回投与０．２５、０．５、及び１．０ｍｇ／ｋｇ経口マシモレリン酢酸塩の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を調査する、非盲検、群比較、用量漸増治験である。マシモレリンＧＨＳＴを、各施設の（ｌｏｃａｌ）臨床業務に従って実施される２つの標準的なＧＨＳＴの間に、試験の間に７～２８日の回復期をおいて投与した。投与前（±１５分）並びにマシモレリン酢酸塩摂取後１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び３６０分に、血液試料を収集した。
全体で２４名の小児科対象（コホート［Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３］あたり８名）を薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）解析に含めた。５名の男性及び３名の女性をＣ１及びＣ２で観察し、７名の男性及び１名の女性をＣ３で観察した。全３コホートで、少なくとも３名の対象は、タナー段階Ｉ又はＩＩを示した。２４名の対象は全員（１００％）白人であり、スクリーニング時に、年齢中央値は９．８、９．０、及び１０．５年（範囲４～１５年）及びボディマス指数中央値は１６．１ｋｇ／ｍ２（１２．４～２１．４ｋｇ／ｍ２）であった。全体として、８８の有害事象が報告されたが、多くは標準的なＧＨＳＴに関連し、マシモレリン試験に関連すると考えられたものはなかった。マシモレリンの最高血漿濃度は、主に３０～４５分に観察された。平均Ｃｍａｘ値は、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３で、それぞれ３．４６、８．１３、及び１２．８７ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣは投与量と共に増加した；平均ＡＵＣ０－６値は、６．６９、１８．０２、及び３０．９２ ｈ・ｎｇ／ｍＬであった。平均消失半減期は、それぞれ、１．２２、１．６１、及び１．７１時間であった。全３コホートでＰＫ及びＰＤプロファイルは同等であり、ピークＧＨレベルは、主にマシモレリン摂取後３０～６０分以内に観察された。
マシモレリン酢酸塩は、全投与コホートにおいて、安全で忍容性が良好であった。小児及び青年におけるマシモレリンＣｍａｘ及びＡＵＣの用量依存性増加は、成人対象から得たデータと良好に相関した。頑強な用量比例ＧＨ応答も達成された。ＰＤ結果は、ＧＨ応答が全投与群で同等なことを示し、より高いマシモレリン投与量でより早いｔｍａｘへのわずかなシフトがあった。
さらに、マシモレリンＧＨＳＴのアウトカムは、２つの標準的なＧＨＳＴのアウトカム並びに治験責任医師により評価された最終診断との驚くほど高い一致を示した。Ｃ３において、ＧＨ分泌は、８名の患者全員で明らかに刺激された。最後に、単一試験として適用されたマシモレリンＧＨＳＴのアウトカムは、８名の対象のうち７名で、２つのｓＧＨＳＴの組合せのアウトカム並びにＰＩ評価との一致を示した。
実施例１：ＣＧＨＤを診断するためのマシモレリン含有組成物
マシモレリン含有組成物は、表１に列記される以下の成分を含む。
マシモレリン含有組成物は、表１に列記される以下の成分を含む。
１マシモレリン投与単位（ｄｏｓｅ ｕｎｉｔ）は、水中の経口懸濁剤の調製のための１８１７．２ｍｇ含有組成物からなる。典型的には、調製された懸濁剤は懸濁剤のｍＬあたり０．５ｍｇマシモレリンを含有する。
再構成された懸濁剤の体重調整分割量が小児科対象に投与されて、小児における１．０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量をもたらす。成人において、再構成された懸濁剤の体重調整分割量が投与されて、０．５ｍｇ／成人対象のｋｇ体重の投与量をもたらすことに留意されたい。
前記単位投与量は、含有量が１００％である遊離塩基として計算されたマシモレリンに定義される。前記単位投与量内のマシモレリン遊離塩基又はその遊離塩基同等物の質量は、含有量に従って調整される。
マシモレリンは、前記単位投与量中に好適な薬剤塩として含まれ得る。好適な薬剤塩の例は、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
前記単位投与量は、ＧＨＤ試験を容易に利用できるように好適な容器中に充填され得る。好適な容器の例は、小袋又はプラスチックのガラス（ｇｌａｓｓ ｏｆ ｐｌａｓｔｉｃ）でできた好適なサイズの容器である。
６０ｋｇの対象では、容器は、ポリエチレンラミネートされたアルミニウムホイル製の小袋であり、６３．６ｍｇマシモレリン、１６９１．８ｍｇ噴霧乾燥ラクトース一水和物、３６．３ｍｇクロスポビドンタイプＡ、１．８ｍｇコロイド状二酸化ケイ素、１８．２ｍｇフマル酸ステアリルナトリウム、及び５．５ｍｇサッカリンナトリウム二水和物を含むマシモレリン含有組成物を有する。１２０ｍＬの水に再構成される場合、２ｍＬが１．０ｍｇマシモレリンを与える。
実施例２：不快な味を隠すためのマシモレリン含有組成物中のサッカリンの使用
多施設共同、ランダム化、２期、クロスオーバー試験において、成人成長ホルモン分泌不全症（ＡＧＨＤ）が確認された１００名の対象に、ＧＨＲＨ＋Ｌ－Ａｒｇ及びマシモレリンをＧＨＳＴとして与えて、ＡＧＨＤに関するマシモレリンの診断有効性を決定した。
多施設共同、ランダム化、２期、クロスオーバー試験において、成人成長ホルモン分泌不全症（ＡＧＨＤ）が確認された１００名の対象に、ＧＨＲＨ＋Ｌ－Ａｒｇ及びマシモレリンをＧＨＳＴとして与えて、ＡＧＨＤに関するマシモレリンの診断有効性を決定した。
この試験は２パートで実施した。第１パートでは、実施例１に記載され、サッカリンなしの０．５ｍｇ／ｋｇの投与のマシモレリン含有組成物を使用したが、軽度から中程度の不快な味が、５２名の対象のうち１２名（２１％）により報告された。
試験中断の間に、サッカリンが好適な矯味剤であるとわかったが、苦味は完全には隠されなかった。試験の第２パートでは、実施例１に記載のマシモレリン含有組成物（サッカリン有り）を使用して、４８名の被験対象のうち１名（２％）のみが、強度が軽い不快な味を報告した。
実施例３：診断試験としてのマシモレリンの薬物動態的、薬力学的、並びに探索的試験特性
試験ＡＥＺＳ－１３０－Ｐ０１は、ＧＨＤが疑われる小児科患者における０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋの単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を調査する非盲検、群比較、用量漸増治験であった。
試験ＡＥＺＳ－１３０－Ｐ０１は、ＧＨＤが疑われる小児科患者における０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋの単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を調査する非盲検、群比較、用量漸増治験であった。
目的は下記の通り定義された：
主要：
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、マシモレリンの漸増する単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性及び忍容性を調査する。
二次的：
・ＧＨＤが疑われる小児科患者におけるマシモレリン酢酸塩のＰＫを調査する、
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、成長ホルモン（ＧＨ）放出により測定される、マシモレリン酢酸塩のＰＤを調査する、
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、マシモレリン酢酸塩の単回経口投与後のＰＫ／ＰＤ関係を探索する。
主要：
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、マシモレリンの漸増する単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性及び忍容性を調査する。
二次的：
・ＧＨＤが疑われる小児科患者におけるマシモレリン酢酸塩のＰＫを調査する、
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、成長ホルモン（ＧＨ）放出により測定される、マシモレリン酢酸塩のＰＤを調査する、
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における、マシモレリン酢酸塩の単回経口投与後のＰＫ／ＰＤ関係を探索する。
方法論：
マシモレリンの血漿濃度及びＧＨの血清濃度は、中央検査機関で分析された。
マシモレリンの血漿濃度及びＧＨの血清濃度は、中央検査機関で分析された。
マシモレリン血漿濃度：マシモレリン濃度に関する血漿試料の分析は、中央検査機関、Ｐｒｏｌｙｔｉｃ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙで、０．２ｎｇ／ｍＬの検出限界を有する検証済みの液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣＭＳ／ＭＳ）方法（Ｆｒａｎｚ，２００５）を使用して実施された。
予備的な薬物動態（ＰＫ）は、サンプリング期間におけるマシモレリン血漿濃度の最高の測定された濃度の時間（ｔｍａｘ）及び最高濃度（Ｃｍａｘ）により決定された。
ＧＨ血清濃度：血清試料のＧＨ濃度に関する分析は、検証済みの免疫化学発光アッセイ（ＩＤＳ－ｉＳＹＳ Ｈｕｍａｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ（ｈＧＨ）、Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ［ＵＫ］）（Ｍａｎｏｌｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）により中央検査機関で実施された。このアッセイは、組換え型成長ホルモン較正標準ＷＨＯ ９８／５７４に対して標準化されており、Ｃｌｅｍｍｏｎｓにより概説されたアッセイ標準化の推奨（Ｃｌｅｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）に準拠している。
ＧＨのために申し込んだ分析機関は、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｅｖｏ Ｌｏｄｚ，Ｋｒａｋｕｓａ Ｓｔｒ．２８，９３－５１５ Ｌｏｄｚ Ｐｏｌａｎｄであった。定量化の下限は＜０．０５ｎｇ／ｍＬであった。
患者の数
全体として、マシモレリンを、単回経口投与で、ＧＨＤが疑われる２４名の小児科患者に、投与群あたり８名の患者で投与した。これらの８名の患者のうち、投与群あたり少なくとも３名の患者は、それぞれ、思春期前（タナー段階Ｉ）及び思春期（タナー段階ＩＩ～ＩＶ）であった。
全体として、マシモレリンを、単回経口投与で、ＧＨＤが疑われる２４名の小児科患者に、投与群あたり８名の患者で投与した。これらの８名の患者のうち、投与群あたり少なくとも３名の患者は、それぞれ、思春期前（タナー段階Ｉ）及び思春期（タナー段階ＩＩ～ＩＶ）であった。
患者組入れの主な基準：
対象は、治験への参加に適格になるためには以下の基準の全てを満たさなければならなかった：
１．２～１８歳未満の年齢の男性又は女性小児科対象；
２．成長学的及び臨床基準に基づいてＧＨＤが疑われる；
３．誘発性の成長ホルモン刺激試験（ＧＨＳＴ）の性能の適応（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）。
対象は、治験への参加に適格になるためには以下の基準の全てを満たさなければならなかった：
１．２～１８歳未満の年齢の男性又は女性小児科対象；
２．成長学的及び臨床基準に基づいてＧＨＤが疑われる；
３．誘発性の成長ホルモン刺激試験（ＧＨＳＴ）の性能の適応（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）。
標準的診断手順の一部としてＧＨＳＴに先立ち性ステロイドプライミングを有する対象は、マシモレリンＧＨＳＴでも性ステロイドプライミングを有さなければならない。
治験薬（ＩＭＰ）マシモレリン
単回使用アルミニウムパウチ（同義：小袋）は６３．６ｍｇマシモレリンを含んでいたが、１２０ｍＬの水に溶解されると０．５ｍｇ／ｍＬのマシモレリンを与える。
単回使用アルミニウムパウチ（同義：小袋）は６３．６ｍｇマシモレリンを含んでいたが、１２０ｍＬの水に溶解されると０．５ｍｇ／ｍＬのマシモレリンを与える。
連続コホートの治験参加者は、漸増する単回経口投与量でマシモレリンを服用した：すなわち、コホート１（Ｃ１）では０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、コホート２（Ｃ２）では０．５ｍｇ／ｋｇ体重、及びコホート３（Ｃ３）では１ｍｇ／ｋｇ体重。
マシモレリンＰＫ／ＰＤを測定するために、血液試料を、投与前、次いでマシモレリンの投与後１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び３６０分で採取した。
試験として、単回経口投与のマシモレリン酢酸塩を、マシモレリンＧＨＳＴの日に患者に投与した。
マシモレリンＧＨＳＴ調合物
マシモレリン経口懸濁剤は治験担当者により調製され、以下の説明（工程番号１～工程番号５）に従って投与されたが、ここではコホートＣ３の投与量（すなわち；１．０ｍｇ／ｋｇ）を例として考えた：
１．患者の体重を測定し、必要なパウチ／小袋の数を計算する（１名の患者に１つのパウチが必要だろう）。体重（ｋｇで記録）は最も近い整数に丸められるだろう；
２．パウチの内容物全体を、好適な透明なガラス又はポリプロピレン容器中で１２０ｍＬの水に溶解させ（すなわち、該当する場合、１２０ｍＬに１つのパウチ、２４０ｍＬに２つのパウチ）、少なくとも３分間穏やかに撹拌する（少量の未溶解粒子が残るだろう）；
３．１．０ｍｇ／ｋｇのマシモレリン投与量に基づいて、患者体重に対応する懸濁剤の要求される体積を計算する、すなわち、懸濁剤の要求される体積は２ｍＬ／ｋｇである（例えば、１．０ｍｇ／ｋｇのマシモレリン投与量を要する３０ｋｇ患者は、６０ｍＬの調製済み懸濁剤が必要だろう）；
４．目盛り付きシリンジを使用して、患者に対して要求される体積を測定し、それを飲用グラスに移す（２０ｍＬ未満の体積は、不完全な飲込みから生じる損失のリスクを最低限にするため経口シリンジにより投与されるべきである；説明については下記参照）；
５．懸濁剤は、調製後３０分以内に使用しなければならない。
マシモレリン経口懸濁剤は治験担当者により調製され、以下の説明（工程番号１～工程番号５）に従って投与されたが、ここではコホートＣ３の投与量（すなわち；１．０ｍｇ／ｋｇ）を例として考えた：
１．患者の体重を測定し、必要なパウチ／小袋の数を計算する（１名の患者に１つのパウチが必要だろう）。体重（ｋｇで記録）は最も近い整数に丸められるだろう；
２．パウチの内容物全体を、好適な透明なガラス又はポリプロピレン容器中で１２０ｍＬの水に溶解させ（すなわち、該当する場合、１２０ｍＬに１つのパウチ、２４０ｍＬに２つのパウチ）、少なくとも３分間穏やかに撹拌する（少量の未溶解粒子が残るだろう）；
３．１．０ｍｇ／ｋｇのマシモレリン投与量に基づいて、患者体重に対応する懸濁剤の要求される体積を計算する、すなわち、懸濁剤の要求される体積は２ｍＬ／ｋｇである（例えば、１．０ｍｇ／ｋｇのマシモレリン投与量を要する３０ｋｇ患者は、６０ｍＬの調製済み懸濁剤が必要だろう）；
４．目盛り付きシリンジを使用して、患者に対して要求される体積を測定し、それを飲用グラスに移す（２０ｍＬ未満の体積は、不完全な飲込みから生じる損失のリスクを最低限にするため経口シリンジにより投与されるべきである；説明については下記参照）；
５．懸濁剤は、調製後３０分以内に使用しなければならない。
ＧＨＳＴに先立つ絶食
患者は、マシモレリン刺激試験の開始に先立ち８時間、及びそのサンプリング期間を通して絶食しなくてはならなかった。
患者は、マシモレリン刺激試験の開始に先立ち８時間、及びそのサンプリング期間を通して絶食しなくてはならなかった。
投与
マシモレリン経口懸濁剤の投与は、治験担当者の監督のもとに実施された。患者は、３０秒以下の期間に、上述のコホートに独特な投与説明の工程番号４で調製されたガラス容器の全内容物を飲むように勧められた。
マシモレリン経口懸濁剤の投与は、治験担当者の監督のもとに実施された。患者は、３０秒以下の期間に、上述のコホートに独特な投与説明の工程番号４で調製されたガラス容器の全内容物を飲むように勧められた。
血液サンプリング
血液試料は以下の時点で収集された：投与前（サンプリング時間枠：±１５分）、次いで、マシモレリンの投与後１５、３０、４５、６０、９０、１２０分（±５分枠）及び３６０分（±１０分枠）。ＧＨの血清濃度及びマシモレリンの血漿濃度は、中央検査機関で分析された。
血液試料は以下の時点で収集された：投与前（サンプリング時間枠：±１５分）、次いで、マシモレリンの投与後１５、３０、４５、６０、９０、１２０分（±５分枠）及び３６０分（±１０分枠）。ＧＨの血清濃度及びマシモレリンの血漿濃度は、中央検査機関で分析された。
治験のマシモレリンＧＨＳＴは、第１のｓＧＨＳＴが完了した後に実施された。少なくとも１週間及び最大で４週間の回復期がＧＨＳＴの間に導入されて、キャリーオーバー効果又はその後のＧＨＳＴとの間の干渉を避け、以前に使用された誘発剤による（ｔｏ）おそらくは薬剤関連の有害事象の観察のために適切な経過観察期間を与えた。
試験Ｐ０１に使用した標準的ＧＨＳＴ
２つの標準成長ホルモン刺激試験（ｓＧＨＳＴ）を、各施設の業務に従って患者に実施しなければならなかった。ｓＧＨＳＴ剤は、ＩＭＰとしてではなく「バックグラウンド」として考えられた。
２つの標準成長ホルモン刺激試験（ｓＧＨＳＴ）を、各施設の業務に従って患者に実施しなければならなかった。ｓＧＨＳＴ剤は、ＩＭＰとしてではなく「バックグラウンド」として考えられた。
以下の薬理作用剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）がｓＧＨＳＴに認められている：インスリン（インスリン負荷試験（ＩＴＴ））、アルギニン、アルギニン／成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、クロニジン、グルカゴン、Ｌ－ドーパ。
単回投与のｓＧＨＳＴ剤を、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、又は経口（製剤に応じて）で、ｓＧＨＳＴの日に投与した。バッチ番号を、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｃｏｒｄｓ（患者記録）及び「ｓｔａｎｄａｒｄ ＧＨＳＴ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ｌｏｇｓ（標準ＧＨＳＴ患者管理記録）」に現場で記録した。
評価の基準
治験評価項目
安全性及び忍容性
・患者の（ｐａｔｉｅｎｔｉｖｅ）忍容性（味の許容性並びに睡眠、食欲、及び胃腸症状に対する影響を含む）、有害事象（ＡＥ）；
・安全性に関連する臨床検査パラメーターの変化の測定；
・バイタルパラメーター（脈拍数、血圧、心電図）に対する影響。
治験評価項目
安全性及び忍容性
・患者の（ｐａｔｉｅｎｔｉｖｅ）忍容性（味の許容性並びに睡眠、食欲、及び胃腸症状に対する影響を含む）、有害事象（ＡＥ）；
・安全性に関連する臨床検査パラメーターの変化の測定；
・バイタルパラメーター（脈拍数、血圧、心電図）に対する影響。
薬物動態
・マシモレリンの濃度－時間プロファイル；
・標的パラメーター：ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２。
・マシモレリンの濃度－時間プロファイル；
・標的パラメーター：ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２。
薬力学
・ＧＨの濃度－時間プロファイル；
・標的パラメーター：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ；
・予備的なＰＫ／ＰＤ：マシモレリンのＴｍａｘ対ＧＨのＴｍａｘ；マシモレリンのＣｍａｘ対ＧＨのＣｍａｘ。
・ＧＨの濃度－時間プロファイル；
・標的パラメーター：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ；
・予備的なＰＫ／ＰＤ：マシモレリンのＴｍａｘ対ＧＨのＴｍａｘ；マシモレリンのＣｍａｘ対ＧＨのＣｍａｘ。
その他
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における診断目的の推奨される投与量の確立；
・小児科患者におけるＧＨＤの診断を確立するためのその後の試験のための好適なＧＨカットオフ点の探索。
・ＧＨＤが疑われる小児科患者における診断目的の推奨される投与量の確立；
・小児科患者におけるＧＨＤの診断を確立するためのその後の試験のための好適なＧＨカットオフ点の探索。
統計的方法：
全統計分析は、本質的に探索的であると考えられる。データセットは、ＳＡＳバージョン９．３以上を使用して分析した。
全統計分析は、本質的に探索的であると考えられる。データセットは、ＳＡＳバージョン９．３以上を使用して分析した。
全般に、定量的な変数の要約統計量（ｎ、算術平均、標準偏差、中央値、最低、及び最高）及び定性的データの度数分布表は、投与群ごとに表した。
マシモレリンＰＫ：ＰＫパラメーターを、ＰＫ解析対象集団（ＰＫＳ）に関して分析し、ｎ（測定値の数）、算術平均、標準偏差、及び変動係数（ＣＶ）、中央値、最低、最高値により、及び、さらに（Ｔｍａｘを除外）幾何平均、幾何標準偏差、及び幾何学的ＣＶにより要約する。Ｔｍａｘに関して、追加的に、頻度数並びに中央値、最低、及び最高も表す。
マシモレリンＰＤ：ＰＫデータの利用可能性とは関係なく、ＧＨ濃度データをＰＤ解析対象集団（ＰＤＳ）に関して分析した。ＧＨピーク濃度を、臨床診断手順のアウトカム（ＧＨＤの診断が確認されたか、又は確認されないか）と相関づけた。
ＰＫ／ＰＤ分析：個別の患者のマシモレリンの血漿濃度を、同じ時点でのそれぞれのＧＨ濃度、並びに臨床診断手順（ＧＨＤの診断が確認されたか、又は確認されないか）のアウトカムと相関づけた。
結果及び結論：
スクリーニングした合計で２７名の患者のうち、２４名の患者にマシモレリン試験を投与し、３つの投与コホート（Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３）のそれぞれに８名の患者とした。
スクリーニングした合計で２７名の患者のうち、２４名の患者にマシモレリン試験を投与し、３つの投与コホート（Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３）のそれぞれに８名の患者とした。
そのため、安全性解析対象集団（ＳＡＦ）並びにＰＫ解析対象集団（ＰＫＳ）、ＰＤ解析対象集団（ＰＤＳ）、及びＰＫ／ＰＤ集団は２４名の患者からなっていた。
ベースライン特性：
全体で、１７名（７０．８％）の患者が男性であり、７名（２９．２％）が女性であり、１００％が白色人種であった。スクリーニング時に、全３投与コホートの中央値パラメーターは、年齢１０．５年（範囲：４～１５歳）、身長１２３．３５ｃｍ（範囲：４６．０～１５２．５ｃｍ）、体重２５．５ｋｇ（範囲：１２～４３ｋｇ）、及びボディマス指数（ＢＭＩ）１６．１ｋｇ／ｍ２（範囲：１２．４～２１．４ｋｇ／ｍ２）であった。
全体で、１７名（７０．８％）の患者が男性であり、７名（２９．２％）が女性であり、１００％が白色人種であった。スクリーニング時に、全３投与コホートの中央値パラメーターは、年齢１０．５年（範囲：４～１５歳）、身長１２３．３５ｃｍ（範囲：４６．０～１５２．５ｃｍ）、体重２５．５ｋｇ（範囲：１２～４３ｋｇ）、及びボディマス指数（ＢＭＩ）１６．１ｋｇ／ｍ２（範囲：１２．４～２１．４ｋｇ／ｍ２）であった。
タナー状態は下記の通り分布していた：Ｃ１並びにＣ３では、４名の患者がタナーＩを示し、４名の患者がタナーＩＩを示し、Ｃ２では、５名の患者がタナーＩを示し、３名の患者がタナーＩＩを示した。性ステロイドプライミングは、テストステロンデポ製剤のｉ．ｍ．投与により、Ｃ３中の２名の男性患者に適用された。
ベースライン病歴については、Ｃ２中の２名の患者に関してのみ、他の下垂体軸の欠乏（すなわち甲状腺欠損症）が報告された。標準的な「ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｗｏｒｋ－ｕｐ（診断用精密検査）」の一部として、ＩＧＦ－１及びＩＧＦ－ＢＰ３値が、各施設の診断基準に従って収集されたまま電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に取り込まれた。
ＩＧＦ－１値は、Ｃ１中の７名の患者に、Ｃ２及びＣ３のそれぞれ８名の患者に呈され、中央値は、Ｃ１で８８．００μｇ／Ｌ（ＳＤ ６８．７２）、Ｃ２で１００．００μｇ／Ｌ（ＳＤ ９７．９０）、及びＣ３で１１９．５０μｇ／Ｌ（ＳＤ ６８．８８）であった。ＩＧＦ－ＢＰ３値は、Ｃ３の１名の患者で利用可能になった。
骨年齢は、中央値で１０２．２か月の値（範囲：２４～１５６か月）を示した。成長学パラメーターの一部として、身長ＳＤＳは、中央値で－２．３５（範囲－３．２～１．７）、ＢＭＩ ＳＤＳ －０．６０（範囲－２．１～２．０）、及び年間換算成長速度ＳＤＳ －１．５０（範囲：－３．３～０．５）であった。
ＳＧＨＳＴ：全体として、ＩＴＴを２２名の患者に（すなわち、来院１（Ｖ１）で５名の患者（２０．８％）及び来院３（Ｖ３）で１７名の患者に（７０．８％））、アルギニンをＶ１で８名の患者に（３３．３％）、クロニジンを１６名の患者に（すなわち、Ｖ１で１１名の患者（４５．８％）及びＶ３で５名の患者（２０．８％））投与した。グルカゴンは１名の患者のみに投与し、Ｌ－ドーパは全く投与しなかった。
マシモレリンの処置コンプライアンスは、全３コホートで１００％であった。
薬物動態及び薬力学結果：
血漿濃度データ
全般に、マシモレリン血漿濃度は用量依存性増加を示し（図１）、個人間変動が高かった。マシモレリンの投与後に、血漿濃度は迅速に増加し、最高レベルが０．２５～２時間で観察された。投与後６時間の最後のサンプリング時点で、血漿濃度は大幅に減少していた。
血漿濃度データ
全般に、マシモレリン血漿濃度は用量依存性増加を示し（図１）、個人間変動が高かった。マシモレリンの投与後に、血漿濃度は迅速に増加し、最高レベルが０．２５～２時間で観察された。投与後６時間の最後のサンプリング時点で、血漿濃度は大幅に減少していた。
薬物動態：
全般に、マシモレリン血漿濃度は用量依存性増加を示し（図１）、個人間変動が高かった。マシモレリンの投与後に、血漿濃度は迅速に増加し、最高レベルが０．２５～２時間で観察された。投与後６時間の最後のサンプリング時点で、血漿濃度は大幅に減少していた。
全般に、マシモレリン血漿濃度は用量依存性増加を示し（図１）、個人間変動が高かった。マシモレリンの投与後に、血漿濃度は迅速に増加し、最高レベルが０．２５～２時間で観察された。投与後６時間の最後のサンプリング時点で、血漿濃度は大幅に減少していた。
マシモレリンのＡＵＣ及びＣｍａｘは用量依存性増加を示し、算術平均ＡＵＣ０－６が、Ｃ１で６．６９ ｈ・ｎｇ／ｍＬ、Ｃ２で１８．０２ ｈ・ｎｇ／ｍＬ、及びＣ３で３０．９２ ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、算術平均Ｃｍａｘが、Ｃ１で３．４６ｎｇ／ｍＬ、Ｃ２で８．１３ｎｇ／ｍＬ、及びＣ３で１２．８７ｎｇ／ｍＬであった（表２）。
平均Ｔｍａｘは全３群の間で同等であり、算術平均は、Ｃ１で４５．５分、Ｃ２で４０．６分、及びＣ３で３１．９分であった。平均Ｔ１／２はより高い投与量でわずかな増加を示し、すなわち、Ｃ１で７３．１８分、Ｃ２で９６．３１分、及びＣ３で１０２．８５分であった。
薬力学：
図２に示される通り、ＧＨ濃度はマシモレリン投与後に増加しており、投与量の漸増と共により高い値になる傾向がある。大きな患者間変動性が、ＧＨＤを有すると疑われる観察される集団中で予測される。
図２に示される通り、ＧＨ濃度はマシモレリン投与後に増加しており、投与量の漸増と共により高い値になる傾向がある。大きな患者間変動性が、ＧＨＤを有すると疑われる観察される集団中で予測される。
マシモレリン投与後に、ピークＧＨレベルは、Ｃ１で０．５～１時間以内に（平均Ｔｍａｘ ５２．５分（ＳＤ １１．３））、Ｃ２で０．２５～１時間以内に（平均Ｔｍａｘ ３７．５分（ＳＤ １３．９））、及びＣ３で０．５～０．７５時間以内に（平均Ｔｍａｘ ３７．５分（ＳＤ ８．０））観察された（表３参照）。
ＧＨカットオフ点の探索的解析：
ＧＨＤ診断によるピークＧＨ値を、ＧＨＳＴ結果及び治験担当医師の評価に基づいて比較した。カットオフ点として試験されたＧＨ値の診断特性（すなわち、感度、特異度、及びヨーデン指標（重み付けなし、重み付けあり））を、１０．０３ｎｇ／ｍＬのピークＧＨのＣ１、１０．４３ｎｇ／ｍＬのピークＧＨのＣ２、及び１７．１３ｎｇ／ｍＬのＣ３で留意すべき診断特性の最も確実な表現と共に列記した。
ＧＨＤ診断によるピークＧＨ値を、ＧＨＳＴ結果及び治験担当医師の評価に基づいて比較した。カットオフ点として試験されたＧＨ値の診断特性（すなわち、感度、特異度、及びヨーデン指標（重み付けなし、重み付けあり））を、１０．０３ｎｇ／ｍＬのピークＧＨのＣ１、１０．４３ｎｇ／ｍＬのピークＧＨのＣ２、及び１７．１３ｎｇ／ｍＬのＣ３で留意すべき診断特性の最も確実な表現と共に列記した。
ＧＨＳＴの診断アウトカムを表４に表す。この表において、ｓＧＨＳＴの診断アウトカムを、両ｓＧＨＳＴが利用可能であり、両方が７ｎｇ／ｍＬ以下のピークＧＨをもたらす場合「確認された」と考え、又はピークのうち少なくとも１つが７ｎｇ／ｍＬ超である場合「確認されない」と考える。アウトカム「確認されない」を、両ｓＧＨＳＴ結果が利用可能であり、ＧＨピークが７ｎｇ／ｍｌ超である場合「除外」に、状況が上述のいずれにも適合しない場合「未確定（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）」に分類する。治験担当医師の評価は、各施設の診断用標準的慣行に基づいている。マシモレリンＧＨＳＴを、個別のピークＧＨ値から計算されたカットオフ点に対して試験した。
上記で概説された検討事項に基づいて、表４は、治験責任医師の（ＰＩの）評価と両ｓＧＨＳＴのアウトカムとの一致を表している：２１名（８７．５％）の患者（すなわち、確認された８名及び確認されない１３名）において、治験担当医師評価とｓＧＨＳＴアウトカムの一致がある。３名（１２．５％）の患者において、治験担当医師はＧＨＤと結論付けたが、ｓＧＨＳＴは（１名の患者において）診断を除外し、又は（２名の患者において）未確定であった。
さらに、診断結果は下記の通り要約できる（表５）：マシモレリンＧＨＳＴは、全３コホート中で治験担当医師により「ＧＨＤ」と評価された全体で１１名の患者から、Ｃ２の１名（９．０９％）の患者のみに「ＧＨＤが確認されない」を示す。
治験担当医師によりＧＨＤを有すると「確認されない」と評価された合計で１３名の患者から、マシモレリンＧＨＳＴは、それぞれ、Ｃ１で３名（２３．０８％）の患者及びＣ３で１名（７．６９％）の患者にＧＨＤを確認した。
上記に表したデータを考察すると、マシモレリン試験の最強の試験特性はＣ３に観察される：ＧＨ分泌は、８名の患者全員で明らかに刺激された。最後に、単一試験として適用されたマシモレリンＧＨＳＴのアウトカムは、８名の対象のうち７名で、２つのｓＧＨＳＴの組合せのアウトカムと、並びにＰＩ評価と一致した。
受信者動作特性（ＲＯＣ）分析
試験された全ＧＨカットオフ点では、Ｃ１のＲＯＣ曲線は、Ｃ２及びＣ３と比較すると最低の感度及び特異度を示す（図３）。関連する曲線下面積（ＡＵＣ）は投与量漸増と共に増加している。
試験された全ＧＨカットオフ点では、Ｃ１のＲＯＣ曲線は、Ｃ２及びＣ３と比較すると最低の感度及び特異度を示す（図３）。関連する曲線下面積（ＡＵＣ）は投与量漸増と共に増加している。
３コホートの間のＧＨカットオフ点の特性を比較すると、Ｃ３の１７．１３０ｎｇ／ｍＬ ＧＨのカットオフ点は、１．０の感度、０．８の特異度、０．８０以上のヨーデン指標、及び０．９３のＲＯＣ ＡＵＣを有し、最強の試験特性を示す（表６参照）。
感度分析を実施し、「確認された」対「確認されない」と分類されたｓＧＨＳＴの試験アウトカムに基づいてＲＯＣ ＡＵＣ進展（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を観察した。やはり、最強の試験特性は、例えば、Ｃ２（感度０．７５、特異度０．７５、ＲＯＣ ＡＵＣ ０．５６３）及びＣ１（感度１．０、特異度ｏ．７１、ＲＯＣ ＡＵＣ ０．７１４）と比較して、１．００の感度、０．８０の特異度、及び０．９３３のＲＯＣ ＡＵＣを有するＣ３に表されている。
ＰＫ及びＰＤ要約
全体として、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３のマシモレリンＰＫ及びＰＤは同等のプロファイルを示す：
・マシモレリンＴｍａｘは全３群で同等であり、平均Ｔｍａｘ値は約０．５～０．７５時間である；
・平均マシモレリンＣｍａｘは用量比例増加を示す；
・ＡＵＣはマシモレリン投与量と共に増加する；
・最高ＧＨ放出はマシモレリン投与後０．２５～２時間で観察され、平均Ｔｍａｘ値は約０．５～１時間である。
全体として、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３のマシモレリンＰＫ及びＰＤは同等のプロファイルを示す：
・マシモレリンＴｍａｘは全３群で同等であり、平均Ｔｍａｘ値は約０．５～０．７５時間である；
・平均マシモレリンＣｍａｘは用量比例増加を示す；
・ＡＵＣはマシモレリン投与量と共に増加する；
・最高ＧＨ放出はマシモレリン投与後０．２５～２時間で観察され、平均Ｔｍａｘ値は約０．５～１時間である。
ＡＵＣ及びＣｍａｘの最高値は、１．０ｍｇ／ｋｇ体重のマシモレリン投与でＣ３に観察される。さらに、感度分析は、０．８０の特異度、１．００の感度、０．８０のヨーデン指標、及び０．９３３のＲＯＣ ＡＵＣを有する、およそ１７ｎｇ／ｍＬ ＧＨのカットオフ点で表された最強の試験特性を有するＣ３での投与を支持する。
安全性結果：
全体で、８８のＡＥが、ＳＡＦの２３名患者で、すなわちＣ１の８名の患者で２７事象、Ｃ２の８名の患者で２８事象、及びＣ３の７名の患者で３３事象が記録された。
全体で、８８のＡＥが、ＳＡＦの２３名患者で、すなわちＣ１の８名の患者で２７事象、Ｃ２の８名の患者で２８事象、及びＣ３の７名の患者で３３事象が記録された。
合計で７０の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、ＳＡＦの２１名の患者で、すなわちＣ１の８名の患者で２２の事象、Ｃ２の６名の患者で２４の事象、及びＣ３の７名の患者で２４の事象が記録された。
ＴＥＡＥのいずれも、マシモレリン試験に関連すると報告されなかった。
ＳＡＥ又は重篤ＴＥＡＥはこの治験の過程で報告されなかった。報告されたＡＥ又はＴＥＡＥのいずれも患者の離脱に至らなかった。
ＡＥの大部分はＩＴＴに関連しており、すなわち、患者の２１名（９１．３％）における６２（７０．５％）の事象であった。クロニジン関連ＡＥ（１３（１４．８％））が患者の７名（３０．４％）に観察され、アルギニン関連ＡＥが１名（４．３％）の患者に報告された。ＩＴＴが２２名の患者に、アルギニンが８名の患者（３３．３％）、クロニジンが１６名の患者に、グルカゴンが１名の患者にのみ投与されたことに留意されたい。
ＡＥとして、感染性疾患、１例の裂肛、及びｓＧＨＳＴに使用された試験剤の副作用が報告された。
ＡＥは、ほとんど、強度が軽度から中程度であった。ＩＴＴ関連ＡＥには低血糖の症状（例えば、振戦、発汗）があり、それはこのｓＧＨＳＴの臨床エンドポイントである。クロニジンに関連して、低血圧関連症状が報告されたが、それらはこのｓＧＨＳＴ剤の公知の副作用である。
高強度が、コホート１中の１名の患者のＴＥＡＥに報告された：予測される低血糖の一部として５つのＡＥ（すなわち、動悸、頻脈、空腹、多汗症、及び振戦）が、ＩＴＴの間に患者ＨＵ０１－０１に起こった。
臨床検査、バイタルサイン、身体所見、心電図：
臨床的に重要な変化は、安全性クリンカル（ｃｌｉｎｃａｌ）検査パラメーター、バイタルサイン、及び身体診察で観察されない。臨床的に重要なアブノーマティリーズ（ａｂｎｏｒｍａｔｉｌｉｅｓ）も心電図パラメーターの著しい変化も記載されない。
臨床的に重要な変化は、安全性クリンカル（ｃｌｉｎｃａｌ）検査パラメーター、バイタルサイン、及び身体診察で観察されない。臨床的に重要なアブノーマティリーズ（ａｂｎｏｒｍａｔｉｌｉｅｓ）も心電図パラメーターの著しい変化も記載されない。
忍容性調査票：
ＧＨＳＴ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（忍容性調査票）は、患者又は親／法定後見人により記入されるものとした。
ＧＨＳＴ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（忍容性調査票）は、患者又は親／法定後見人により記入されるものとした。
全体として、大部分では、事前に定義された声明への一致又は強い一致を、全３投与群においてマシモレリンに関して認めることができた。
Ｃ１において、不一致は、「許容される味」に関する１例及び「翌日に胃が調子よく感じられた」に関連する１（ｏｎｃｅ）例で記載された。１例において、強い不一致が、「翌日の便通」に関して印づけられた。
強い不一致も不一致も、Ｃ２のマシモレリン試験関連調査票のいずれにも述べられなかった。
「許容される味」への１例の不一致がＣ３で記載された。
手書きのコメントとして、「苦味」が、マシモレリンＧＨＳＴ後に２名の患者により報告された。これらのコメントのいずれも、治験担当医師によりＡＥであると評価されなかった。
全体として、マシモレリン試験後に患者又は親／法定後見人により与えられたフィードバックは、試験の良好な忍容性及び安全性を表す。
結論：
この治験は、ＧＨＤが疑われる小児科患者において、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１．０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを調査するために実施した。さらに、それは、試験妥当性の治験（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）におけるさらなる試験のための好適なマシモレリン投与量を特定するために、且つ試験のためのＧＨカットオフ点を探索するのために役立った。
この治験は、ＧＨＤが疑われる小児科患者において、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１．０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後のマシモレリン酢酸塩の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを調査するために実施した。さらに、それは、試験妥当性の治験（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）におけるさらなる試験のための好適なマシモレリン投与量を特定するために、且つ試験のためのＧＨカットオフ点を探索するのために役立った。
全３投与コホートで、マシモレリン血漿レベルのＣｍａｘ及びＴｍａｘは、成人発達プログラム（ａｄｕｌｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ）から期待される範囲内であることが見出された。
観察された小児科集団において、マシモレリンＣｍａｘ（３．４６対８．１３対１２．８７ｎｇ／ｍＬ）並びに平均ＡＵＣ０－６（６．６９対１８．０２対３０．９２ ｈ・ｎｇ／ｍＬ）の用量依存性増加が観察された。消失半減期ｔ１／２は、１．２５～１．７５時間の範囲であった。
全般に、小児科集団のＰＫパラメーターは、成人のものと類似の範囲であった。
０．２５ｍｇ／ｋｇ（Ｃ１）のマシモレリン投与量は、小児においてＧＨ分泌の最高の刺激をもたらさなかったが、それは、ＰＫ／ＰＤデータの見直し並びに探索されたＧＨカットオフ点対ＰＩ評価及びｓＧＨＳＴの結果の間の一致の比較において明らかになる。
０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｃ２）の投与量は、強いＧＨ放出、マシモレリンＧＨＳＴ対ｓＧＨＳＴに基づく治験責任医師（ＰＩ）評価の間の高レベルの一致並びに０．８０のＲＯＣ ＡＵＣを示した。しかし、１．０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ３）の投与量が、全対象において、まず間違いなく充分に高いマシモレリン曝露のために、より一貫した強いＧＨ刺激をもたらすようである。
最後に、感度分析は、０．８０の特異度、１．００の感度、０．８０のヨーデン指標、及び０．９３のＲＯＣ ＡＵＣと共に、およそ１７ｎｇ／ｍＬ ＧＨのカットオフ点で表される最強の試験特性を有するＣ３における投与を支持する。
さらに、マシモレリンＧＨＳＴのアウトカムは、２つの標準的ＧＨＳＴのアウトカム並びに治験責任医師により評価された最終診断との驚くほど高い一致を示した。Ｃ３において、ＧＨ分泌は、８名の患者全員で明らかに刺激された。最後に、単一試験として適用されたマシモレリンＧＨＳＴのアウトカムは、８名の対象のうち７名で、２つのｓＧＨＳＴの組合せのアウトカムとの一致、並びにＰＩ評価との一致を示した。
結論としては、全３投与コホートにおいて、マシモレリンは、観察された集団中で報告されたＡＥがなく、良好な安全性及び忍容性を示した。ＰＫ及びＰＤプロファイルは、成人発達プログラムから予測される範囲内であった。この最初の小児科治験におけるマシモレリンの全体的な特性化は、試験妥当性に関する第３相治験での調査のために１．０ｍｇ／ｋｇのマシモレリン投与量の選択を支持する。
Claims (39)
- マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記測定された成長ホルモンレベルを、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較すること；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた前記血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値より低い対象を、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定し、工程（ｂ）で得られた前記血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値以上である対象を、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定すること
を含むスクリーニング方法。 - 前記単一の閾値が、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）において、１～４つの血液試料が提供され、好ましくは、工程（ａ）において、１～３つの血液試料が提供され、より好ましくは、工程（ａ）において、２又は３つの血液試料が提供される、請求項１又は２に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記血液試料が、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０～約１００分の範囲内、好ましくは約２５～約１００分の範囲内、より好ましくは約２５～約９５分の範囲内、最も好ましくは約３０～約９０分の範囲内で対象から採取される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- １より多くの血液試料が提供される場合、前記血液試料が、約１０～約６０分の間隔で、好ましくは約１５～約３０分の間隔で前記対象から採取される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記血液試料が、血清試料又は血漿試料である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの前記投与が経口投与である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約６０±３０分で前記対象から採取された１つの血液試料が提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約４５±１０分で前記対象から採取された２つの血液試料が提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約６０±１０分で前記対象から採取された２つの血液試料が提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約６０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約９０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約６０±１０分で、及び約９０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記マシモレリンが、マシモレリン及び任意選択でさらに薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物中で投与され、好ましくは、工程（ａ）において、前記マシモレリンが、マシモレリン及び任意選択でサッカリンを含む組成物中で投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記マシモレリンが、遊離塩基として計算された約３．５％（ｗ／ｗ）マシモレリン、約９３．１％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥ラクトース一水和物、約２．０％（ｗ／ｗ）クロスポビドンタイプＡ、約０．１％（ｗ／ｗ）コロイド状二酸化ケイ素、約１．０％（ｗ／ｗ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び約０．３％（ｗ／ｗ）サッカリンナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）を含む組成物中で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、２～１８歳未満の年齢のヒトの子供である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が独立型試験であり、繰り返される必要がなく、信頼性を持って小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するために代わりの成長ホルモン刺激試験が必要とされない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ｄ）に従って前記対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 小児科患者における成長ホルモン分泌不全症の診断に使用するための物質マシモレリンであって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された１～５つの血液試料が提供され；
（ｂ）工程（ａ）で提供された各血液試料の成長ホルモンレベルが測定され；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記測定された成長ホルモンレベルが、１０．０ｎｇ／ｍＬ以上である単一の閾値と比較され；
（ｄ）工程（ｂ）で得られた前記血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値より低い対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定され、工程（ｂ）で得られた前記血液試料中の最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値以上である対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される、物質マシモレリン。 - 前記単一の閾値が、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１８に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、１～４つの血液試料が提供され、好ましくは、工程（ａ）において、１～３つの血液試料が提供され、より好ましくは、工程（ａ）において、２又は３つの血液試料が提供される、請求項１８又は１９に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、前記血液試料が、成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約２０～約１００分の範囲内、好ましくは約２５～約１００分の範囲内、より好ましくは約２５～約９５分の範囲内、最も好ましくは約３０～約９０分の範囲内で対象から採取される、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- １より多くの血液試料が提供される場合、前記血液試料が、約１０～約６０分の間隔で、好ましくは約１５～約３０分の間隔で対象から採取される、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、前記血液試料が、血清試料又は血漿試料である、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、工程（ａ）において、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの前記投与が経口投与である、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約６０±３０分で対象から採取された１つの血液試料が提供される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約４５±１０分で前記対象から採取された２つの血液試料が提供される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、及び約６０±１０分で前記対象から採取された２つの血液試料が提供される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約６０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約４５±１０分で、及び約９０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供されるか、又は工程（ａ）において、マシモレリンの投与後約３０±１０分で、約６０±１０分で、及び約９０±１０分で前記対象から採取された３つの血液試料が提供される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、前記マシモレリンが、マシモレリン及び任意選択でさらに薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物中で投与され、好ましくは、工程（ａ）において、前記マシモレリンが、マシモレリン及び任意選択でサッカリンを含む組成物中で投与される、請求項１８～２９のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 工程（ａ）において、前記マシモレリンが、遊離塩基として計算された約３．５％（ｗ／ｗ）マシモレリン、約９３．１％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥ラクトース一水和物、約２．０％（ｗ／ｗ）クロスポビドンタイプＡ、約０．１％（ｗ／ｗ）コロイド状二酸化ケイ素、約１．０％（ｗ／ｗ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び約０．３％（ｗ／ｗ）サッカリンナトリウム二水和物を含む組成物中で投与される、請求項１８～２９のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 前記対象が２～１８歳未満の年齢のヒトの子供である、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 前記物質が独立型試験に使用され、繰り返される必要がなく、信頼性を持って小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するために代わりの成長ホルモン刺激試験が必要とされない、請求項１８～３２のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- 前記対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを工程（ｄ）に従って決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいている、請求項１８～３３のいずれか一項に記載の使用のための物質マシモレリン。
- マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法であって、
（ａ）成長ホルモン分泌を誘導するのに有効な量のマシモレリンの投与後約１５～約１００分の範囲内で対象から採取された少なくとも１つの血液試料を提供すること；
（ｂ）各血液試料の成長ホルモンレベルを測定すること；
（ｃ）前記測定された成長ホルモンレベルのそれぞれを単一の閾値と比較すること；
（ｄ）前記少なくとも１つの血液試料において工程（ｂ）で測定された成長ホルモンレベルと前記単一の閾値との比較に基づいて、前記対象が成長ホルモン分泌不全症を患っているかどうかを診断すること；
を含み、
前記対象が成長ホルモン分泌不全症を有するか有さないかを決定することが、単回のマシモレリン投与による成長ホルモンレベル誘導のみに基づいているスクリーニング方法。 - 工程（ｄ）において、工程（ｂ）で測定された最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値より低い前記対象が、成長ホルモン分泌不全症を有すると決定され、工程（ｂ）で測定された最高の成長ホルモンレベルが前記単一の閾値以上である前記対象が、成長ホルモン分泌不全症を有さないと決定される、請求項３５に記載の方法。
- 前記単一の閾値が、約１０．０～約２５．０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１０．２～約２０．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１２．０～約１９．０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１４．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約１６．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１７．０～約１８．０ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項３５又は３６に記載の方法。
- 対象体重ｋｇあたり約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのマシモレリンが投与され、好ましくは、対象体重ｋｇあたり約１．０ｍｇのマシモレリンが投与される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が２～１８歳未満の年齢のヒトの子供である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2020/070691 WO2022017599A1 (en) | 2020-07-22 | 2020-07-22 | A screening method for diagnosing growth hormone deficiency in pediatric patients by using macimorelin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023535000A true JP2023535000A (ja) | 2023-08-15 |
Family
ID=71784051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023504173A Pending JP2023535000A (ja) | 2020-07-22 | 2020-07-22 | マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4185866A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023535000A (ja) |
| KR (1) | KR102635025B1 (ja) |
| CN (1) | CN114258492A (ja) |
| AR (1) | AR124626A1 (ja) |
| AU (1) | AU2020460118A1 (ja) |
| CA (1) | CA3185680A1 (ja) |
| IL (1) | IL299918A (ja) |
| MX (1) | MX2023000935A (ja) |
| TW (1) | TW202219511A (ja) |
| WO (1) | WO2022017599A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE302181T1 (de) | 2000-06-13 | 2005-09-15 | Zentaris Gmbh | Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen |
| GB0603295D0 (en) | 2006-02-18 | 2006-03-29 | Ardana Bioscience Ltd | Methods and kits |
| BR112015022257A8 (pt) * | 2013-03-11 | 2018-01-23 | Amunix Operating Inc | tratamento de deficiência do hormônio do crescimento pediátrica com análogos de hormônio do crescimento humano |
| CN106310229A (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法 |
| US10288629B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
-
2020
- 2020-07-22 WO PCT/EP2020/070691 patent/WO2022017599A1/en unknown
- 2020-07-22 JP JP2023504173A patent/JP2023535000A/ja active Pending
- 2020-07-22 CA CA3185680A patent/CA3185680A1/en active Pending
- 2020-07-22 EP EP20745175.8A patent/EP4185866A1/en active Pending
- 2020-07-22 IL IL299918A patent/IL299918A/en unknown
- 2020-07-22 AU AU2020460118A patent/AU2020460118A1/en active Pending
- 2020-07-22 CN CN202080006891.5A patent/CN114258492A/zh active Pending
- 2020-07-22 KR KR1020217043189A patent/KR102635025B1/ko active IP Right Grant
- 2020-07-22 MX MX2023000935A patent/MX2023000935A/es unknown
-
2021
- 2021-06-23 TW TW110122905A patent/TW202219511A/zh unknown
- 2021-07-20 AR ARP210102035A patent/AR124626A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2023000935A (es) | 2023-02-22 |
| IL299918A (en) | 2023-03-01 |
| EP4185866A1 (en) | 2023-05-31 |
| AU2020460118A1 (en) | 2023-02-02 |
| KR102635025B1 (ko) | 2024-02-07 |
| WO2022017599A1 (en) | 2022-01-27 |
| CN114258492A (zh) | 2022-03-29 |
| KR20220015466A (ko) | 2022-02-08 |
| TW202219511A (zh) | 2022-05-16 |
| AR124626A1 (es) | 2023-04-19 |
| CA3185680A1 (en) | 2022-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Darwish et al. | Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate | |
| Santoveña et al. | Design of a pediatric oral formulation with a low proportion of hydrochlorothiazide | |
| JP7361816B2 (ja) | マシモレリン含有組成物によるヒトにおける成長ホルモン欠損を評価する方法 | |
| Csákváry et al. | Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macimorelin in children with suspected growth hormone deficiency: an open-label, group comparison, dose-escalation trial | |
| UA123865C2 (uk) | Визначення та лікування дефіциту гормону росту | |
| Sadek et al. | A randomized, two-way crossover study to evaluate the pharmacokinetics of caffeine delivered using caffeinated chewing gum versus a marketed caffeinated beverage in healthy adult volunteers | |
| Tan et al. | Design and evaluation of an economic taste-masked dispersible tablet of pyridostigmine bromide, a highly soluble drug with an extremely bitter taste | |
| KR102635025B1 (ko) | 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법 | |
| JP7225221B2 (ja) | ガンマアミノ酪酸の新規製剤 | |
| Mubaslat et al. | Pharmacokinetics and effects on saliva flow of sublingual and oral atropine in clozapine-treated and healthy adults: an interventional cross-over study | |
| Qaqundah et al. | Efficacy and safety of fluticasone propionate hydrofluoroalkane inhalation aerosol in pre–school-age children with asthma: A randomized, double-blind, placebo-controlled study | |
| US11644474B2 (en) | Use of macimorelin in assessing growth hormone deficiency in children | |
| Valenzuela et al. | Relative Bioavailability of Chewable and Conventional Film-Coated Tablet Formulations of Sildenafil 100mg in Healthy Volunteers Under Fasting Conditions | |
| Chen et al. | Pharmacokinetics of single and repeated oral doses of prucalopride in healthy Chinese volunteers | |
| KR20220003541A (ko) | 신생아 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 방법 | |
| Ahmad et al. | Phase 1 study of EDP‐305, a novel once‐daily oral farsenoid× receptor agonist, in healthy subjects and those with presumptive nonalcoholic fatty liver disease | |
| WO2001087353A1 (en) | Preparations for diagnosing infection with helicobacter pylori | |
| MARELLA et al. | A Novel and Robust Analytical Technique for Determining Covid-19 Medications Used in Emergencies | |
| Yang et al. | Bioequivalence Study of Epalrestat for Healthy Chinese Subjects | |
| Spindeldreier et al. | PP-033 Physico-chemical stability of cabazitaxel-containing premix solution and ready-to-administer solutions | |
| Wasilewski et al. | Pre-formulation and Stability Study of 20-mcg Clonidine Hydrochloride Pediatric Capsules | |
| JP2024506370A (ja) | チザニジン液体製剤及びその用途 | |
| Chae et al. | Pharmacokinetics of a nanocrystal-containing megestrol acetate formulation: a single-dose, randomized, open-label, 2-part, 2-period crossover study in healthy Korean subjects | |
| PRASAJA et al. | FORMULATION OF ORALLY DISINTEGRATING TABLET OF DONEPEZIL AND ITS COMPARATIVE BIOAVAILABILITY IN HEALTHY VOLUNTEERS | |
| EA041109B1 (ru) | Способ оценки дефицита гормона роста у людей при помощи композиции, содержащей мациморелин |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230418 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230418 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240116 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |