KR102635025B1 - 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법에 관한 것이다. 본 발명은 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 진단 용도를 위한 마시모렐린 물질을 추가로 제공한다. 상기 방법은, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1개 이상의 혈액 샘플을 제공하는 단계, 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계, 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계, 상기 1개 이상의 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 상기 단일 임계값과 비교하는 것에 기반하여, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증에 걸렸는지 여부를 진단하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 독자적인 검사이고, 반복될 필요가 없으며, 소아 환자를 신뢰할 수 있게 진단하기 위한 대안적 성장 호르몬 자극 검사를 필요로 하지 않는다.
Description
성장 호르몬(GH)은 단백질, 지질, 및 탄수화물 항상성을 조절하는 주요 체내 대사 호르몬이고, 몸 및 정신의 성장, 발달 및 유지에 필요하다. GH는 시상하부에서의 성장 호르몬 분비 호르몬(GHRH)에 의한 자극에 의해, 뇌하수체 전엽에서 생성된다. GH는 24시간 주기 동안, 약 6 내지 10회 무작위 폭발의 박동 방식으로, 뇌하수체에서 분비된다.
성장 호르몬 결핍증(GHD)은 GH 결핍의 원인을 기준으로 크게 4가지 범주로 분류될 수 있다: 1) 뇌하수체 또는 "전통적" GHD, 2) 시상하부성 GHD, 3) 기능성 GHD, 및 4) 특발성 GHD. GHD는 소아 또는 성인에 임상적으로 명백해질 수 있다. 미국에서, 아동의 GHD 발생이 4,000분의 1 내지 10,000분의 1인 것으로 추산된다. 미국 내 50,000명 이상의 성인이 GHD이고, 성인 GHD로 전환되는 GHD 아동을 포함해, 매년 6,000건이 새로 보고된다(Human Growth Foundation www.hgfound.org).
GHD는 아동에 대해, 성장 부전 및 단신과 같은, 발육 파라미터의 감소가 특징인 질병이다. 아동의 GHD는 선천적 또는 후천적일 수 있고, 단독 증상이거나 다른 뇌하수체 호르몬 결함과의 복합 증상일 수 있다. 아동의 GHD에는 많은 명확한 원인들이 있지만, 그 원인이 종종 알려져 있지 않기도 하다(특발성 GHD). GHD의 다양한 유형의 정의 및 단신의 다른 원인들은, 소아 내분비 진단의 국제 분류(ICPED)에 나와 있다. 치료받지 않으면, 소아 발병 GHD는 영구적인 단신으로 이어진다. 아동에 대해, GHD 진단은 상세 병력, 임상적 특징, 성장(발육) 분석, GH-IGF axis(GH=성장 호르몬; IGF=인슐린 유사 성장 인자)의 성분의 생화학 검사, 및 MRI를 사용한 골격 성숙도 및 뇌하수체 구조의 방사선의학 평가에 기반한다(GHRS, 2000).
성인의 경우와 유사하게, 아동의 GHD 진단은, GH의 분비를 자극한다고 알려진 제제로 유도될 수 있는 GH 수준을 결정하는 성장 호르몬 자극 검사(GHST)에 기반하는, 생화학 검사에 의존한다. 인슐린 내성 검사(ITT) 또는 글루카곤 자극 검사(GST)와 같은, 현재 사용되는 GHST는, 명확히 이 목적을 위해 개발되었거나 승인되어 있던 것은 아니며, 다른 지표로부터 조정되었으므로, 성능 특성, 예를 들면 특이도의 민감도, 안전성, 또는 타당성에 대한 한계가 있다(Molitch et al., 2011; Cook et al., 2009).
ITT는 GHD의 평가를 위한 최적 기준으로 여겨져 왔다. 인슐린의 정맥 내 투여는 저혈당증을 유도하기 위해 사용되고, 이는 결국 GH 분비로 이어진다. 그러나, 떨림, 졸림, 및 빈맥과 같은 증상과 관계가 있는 저혈당증과 관련된 잠재적 위험 때문에, 환자에 대한 집중적 의료 모니터링이 필요하므로, 이 검사는 노동 집약적이다. 부작용이 위험하다고 종종 보고된다. 더욱이, ITT는 발작 장애 및 허혈성 심장 질환을 갖는 환자에 대해서는 금지된다(Yuen 2011; Yuen 2013). 그러므로, 그의 불편함 및 안전상 우려 때문에, ITT는 널리 사용되지 않는다.
GST는 사용이 증가해온 대안이다(Molitch 2011; Yuen 2011; Yuen 2013). GST의 일반적인 부작용은 메스꺼움, 구토, 및 두통을 포함한다. 검사 시간의 제한(3 내지 4시간) 및 근육 내 주사의 필요가 있다. 안전하고 신뢰할 수 있는 대안적 검사에 대한 현실적인 미충족 의료 수요가 남아있다.
성장 호르몬 분비 촉진(GHS) 활성을 갖는 경구 복용가능한 펩티도미메틱 그렐린 수용체 작용제인 마시모렐린에 기반한 GHD를 진단하는 검사가 Larsen에 의한 WO 2007/093820 A1에 개시되어 있다.
그렐린은 GH 분비를 강력하게 자극한다(Kojima 1999). 그렐린의 GH 분비 효과는, 뇌하수체 및 시상하부 레벨에 주로 있는 특정 수용체들에 의해 매개되는 것으로 여겨진다(Nogueiras 2006). 인간 시상하부 및 뇌하수체로부터 유래한 GHS 수용체를 포함하는 막 표본에서, 마시모렐린은 인간 GHS 수용체에 대해, 자연 리간드인 그렐린과 비슷한 결합력을 보이는 것이 입증되었다(Broglio 2002). 마시모렐린은 위장관에서 쉽게 흡수되고, 그렐린과 같은 방법으로 그의 작용을 하는 것으로 추정된다.
건강한 대상에 경구 투여 직후, GH 펄스를 분비하는 마시모렐린의 능력에 기반하여, 마시모렐린은 성인의 GH 결핍증에 대한 경구 진단제로 개발되어왔다.
화합물로서 마시모렐린 및 그의 GHD의 치료 용도는, Martinez 등에 의한 WO 01/96300 A1에 개시되어 있다.
성인 GHD(AGHD)에 대한 마시모렐린 GHST는 Garcia 등에 의해 개시되어 있다(J Clin Endocrinol Metab. 2013-1157, J Clin Endocrinol Metab. 2018-00665, 및 2017년 내분비 학회 99번째 연례 미팅에서 공개된 제목 "Validation of Macimorelin As a Diagnostic Test for Adult Growth Hormone Deficiency (AGHD): A Phase 3 Study in Comparison with the Insulin Tolerance test (ITT)"의 포스터).
WO 2019/121762 A1에는, 인간 또는 동물 대상의 성장 호르몬 수준을 측정하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은, 마시모렐린 함유 조성물을 대상에 경구 투여하는 단계, 상기 대상으로부터 투여 후 25 내지 95분의 범위 내에 1, 2, 또는 3개의 투여후 샘플을 수집하는 단계, 및 1, 2, 또는 3개의 샘플의 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 단일 임계값은 2.8ng/mL이며, “단일 임계값”은 마시모렐린 자극에 대해 충분한 반응을 나타내는 임계 성장 호르몬 수준을 의미한다.
소아 환자에 대한 GH 자극 검사의 역할에 대해 많은 논란이 있는데, 이는 유발 검사에서 낮은 GH 수준이 빈번히 발생하고, GHST의 유효성 및 재현성에 대한 우려가 있기 때문이다.
따라서, 아동의 GHD를 진단하기 위한 지침은, 1회의 GHST만의 사용을 필요로 하는 일반적인 뇌 결함이 있지 않는 한, GHD의 진단을 결론짓기 위해, 2회의 GHST의 결과를 보통 필요로 한다(GHRS, 2000, GHRS 2019).
2000년에 공개된 GH 연구 학회의 합의된 지침(GHRS, 2000), 또한 2003년에 공개된 미국 임상 내분비학자 학회의 지침(Gharib, 2003), 및 국가 지침(Binder, 2014)에서는 표준화된 GHST 프로토콜에 따라, 야간 절식 후에 한정된 수의 GHST 제제가 사용되어야 함을 권고한다. 이들은 아르기닌(ARG), 클로니딘, 글루카곤, 인슐린, 및 L-도파를 포함한다.
GH 연구 학회의 합의된 지침에는, 적절한 종지점이 적용된다면, GHST로서 GHRH 및 ARG의 조합이 소아 및 성인의 GHD 진단에 유용한 것으로 여겨진다고 서술되어 있다(GHRS, 2000). 이 조합은 아동 및 청소년에 대해(Maghnie, 2002), 후기 청소년 및 젊은 성인에 대해(Corneli, 2007), 높은 민감도 및 높은 특이도를 갖는 것으로 나타나 있다. 후자의 실험에서는, 종지점이 야윈 환자에 대해서만 확립되어 있다. GH 분비는 체중 및 비만과 함수 관계에 있는 것을 고려하면(Colao, 2009), 과체중 및 비만인 소아 환자에 적절한(나이, BMI, 및 허리 둘레를 고려한) 종지점은 분명히 밝혀져야 하는 것으로 남아있다.
GHD 임상 기준상의 아동에 대해, 10ng/mL 미만의 피크 GH 농도는 진단을 뒷받침하는 종지점으로서, 전통적으로 사용되어 왔다. 다른 연구들 상에서, 다른 GHST에 사용되는 민감도, 특이도, 및 GH 종지점이 최근 검토되어 왔다(van Vught, 2009).
이 배경에서, 다양한 GHST가 임상 실무에서 사용되고 있고, 표준 진단 절차의 일부로서 2회의 GHST의 요건이, 동일한 GHST의 반복 또는 2회의 다른 GHST의 연속적 수행에 의해 가변적으로 충족되고 있다.
이 2회의 GHST는 같은 날 또는 이틀연속 수행되고, 그들은 검사당 4 내지 6개의 혈액 샘플을 필요로 한다. 특히 소아에 대해, 얻어진 혈액의 양은 안전상 우려로 여겨지고, 안전 용량 제한은 예를 들면, WHO에서 권고하는 대로 준수되어야 한다(Howie 2011). 이 안전 문제 외에도, 2회의 검사의 수행은 시간 및 자원이 많이 소모되고, 소아 내분비학자뿐만 아니라, 아동 및 그들의 부모에게 관련되는 부담이 크다는 점에 주의해야 한다.
그러므로, 2회의 검사 대신에, 안전성, 내약성, 용이한 적용, 민감도 및 특이도에 관한 강한 검사 특성, 및 신뢰할 수 있는 재현성이 검증된 단일 검사에 대한 확인된 요구가 있다. 마시모렐린의 투여량을 조사하는 소아과 연구상의 긍정적인 결과를 발표하는, 본 발명에 관한 간략한 보도가 2020년에 공개되었다.
일 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 단계.
다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 진단 용도를 위한 마시모렐린 물질에 관한 것이다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 단계.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법에 관한 것이다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1개 이상의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 각각의 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계;
(d) 상기 1개 이상의 혈액 샘플의 단계 (b)에서 측정된 성장 호르몬 수준을 상기 단일 임계값과 비교하는 것에 기반하여, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증에 걸렸는지 여부를 진단하는 단계로서, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반하는 단계.
정의
본 발명의 방법의 설명을 위해 명시된 용어는, 명세서 또는 청구범위에 다르게 명시되지 않는 한, 항상 다음의 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는, “대상” 또는 “소아 환자”는 약 2세 내지 18세 미만인 어느 성별(남성 또는 여성)의 인간 아동이다. 예를 들면, 대상은 약 3세 내지 18세 미만, 약 4세 내지 18세 미만, 약 5세 내지 18세 미만, 약 6세 내지 18세 미만, 약 7세 내지 18세 미만, 약 8세 내지 18세 미만, 약 9세 내지 18세 미만, 약 10세 내지 18세 미만, 약 11세 내지 18세 미만, 약 12세 내지 18세 미만, 약 2세 내지 17세 미만, 약 2세 내지 16세 미만, 약 2세 내지 15세 미만, 약 2세 내지 14세 미만, 약 2세 내지 13세 미만, 약 2세 내지 12세 미만, 약 2세 내지 10세 미만, 약 2세 내지 9세 미만, 또는 약 2세 내지 8세 미만이다.
본원에서 사용되는, "마시모렐린"은, 성장 호르몬 분비 촉진(GHS) 활성을 갖는 그렐린 수용체 작용제로서 작용하는, 펩티도미메틱 화합물을 의미한다. 그의 화학 구조 및 GHD의 치료 용도는 미국 특허 제6,861,409호, WO 01/96300, 및 WO 2007/093820에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "유효량"은 원하는 효과를 얻기 위해 양적으로 충분한 정해진 물질의 양을 의미한다. 예를 들면, 수여자에 대해 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 마시모렐린의 유효량은, 대상에게 투여시, 탐지가능한 성장 호르몬 분비 증가를 달성할 수 있는 화합물의 양이다.
본원에서 사용되는, 용어 “검사”는 대상의 증상에 기반하여 특정 질환이 존재하는 것으로 의심되는 사람을 명확히 밝히는 것과, 질환 존부의 식별로 이어지는 행위를 나타낸다. 환언하면, 질환의 “검사”는 질환의 확인 또는 배제를 포괄한다.
본원에서 사용되는, 용어 “치료”는 관련 질환의 어떤 증상의 발병 또는 재발의 제거, 감소, 완화, 회복, 또는 예방 또는 지연으로 이어지는 행위를 나타낸다.
본원에서 사용되는, 용어 "혈액 샘플"은 전체 혈액의 일부, 예를 들면 혈청 또는 혈장 샘플뿐만 아니라, 전체 혈액 샘플을 포괄한다. 2개 이상의 혈액 샘플이 동일한 방법의 검사에서 사용되는 경우, 이 혈액 샘플들은 항상 동일 유형이다. 예를 들면, 첫번째 샘플이 혈청이면, 두번째 및 모든 다음 샘플도 또한 혈청이다. 또한, 1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 용어 “혈액 샘플”은 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 다른 시점에 얻은 혈액 샘플을 의미한다. 2개의 혈액 샘플은 예를 들면, 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 30±10분 및 약 45±10분에 또는 약 30±10분 및 약 60±10분에 얻은 혈액 샘플을 의미할 수 있다. 3개의 혈액 샘플은 예를 들면, 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 60±10분에 또는 바람직하게는, 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 90±10분에, 또는 대안적으로, 약 30±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분에 얻은 혈액 샘플을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "약"은 기준값의 ±10%의 범위를 의미한다. 예를 들면, "약 10"은 9 내지 11의 범위를 정의한다.
용어 “단일 임계값”은 마시모렐린 자극에 대해 충분한 반응을 나타내는 임계 성장 호르몬 수준에 관한 것이다: 성인 검사에 보통 사용되는 2.8ng/mL의 임계값 대신, 본 발명의 방법에서 사용되는 임계값은 약 10.0ng/mL 이상, 예를 들면, 약 10.0 내지 25.0ng/mL, 약 10.0 내지 20.0ng/mL, 약 10.1 내지 19.5ng/mL, 약 10.2 내지 19.0ng/mL, 약 10.3 내지 18.5ng/mL, 약 10.4 내지 18.0ng/mL, 약 10.5 내지 17.5ng/mL, 약 10.6 내지 17.0ng/mL, 약 11.0 내지 16.5ng/mL, 약 12.0 내지 16.0ng/mL, 약 13.0 내지 15.5ng/mL, 약 14.0 내지 15.0ng/mL, 약 15.0 내지 16.0ng/mL, 약 15.5 내지 18.0ng/mL, 약 16.0 내지 18.0ng/mL, 약 16.5 내지 18.0ng/mL, 약 17.0 내지 18.0ng/mL, 약 17.5 내지 18.5ng/mL, 약 18.0 내지 19.0ng/mL, 약 18.5 내지 19.5ng/mL, 약 19.0 내지 20.0ng/mL, 약 20.0 내지 21.0ng/mL, 또는 약 25.0 내지 30.0ng/mL의 더 높은 범위이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 단일 임계값은 또한 단일값, 예를 들면, 10.5ng/mL, 11.0ng/mL, 11.5ng/mL, 12.0ng/mL, 12.5ng/mL, 13.0ng/mL, 13.5ng/mL, 14.0ng/mL, 14.5ng/mL, 15.0ng/mL, 15.5ng/mL, 16.0ng/mL, 16.5ng/mL, 17.0ng/mL, 17.5ng/mL, 18.0ng/mL, 18.5ng/mL, 19.0ng/mL, 20.0ng/mL, 또는 25.0ng/mL일 수 있다. 또한, 단일 임계값은 전혈 또는 혈청/혈장의 mL당 ng을 의미한다. 가장 바람직하게는, 단일 임계값은 혈청의 mL당 ng을 의미한다. 용어 “단일 임계값” 및 “종지점”은 교체 가능하게 사용된다.
중량 퍼센트, 중량%, % w/w 등은, 물질의 중량을 조성물의 중량으로 나누고 100을 곱한, 물질의 농도를 의미하는 동의어이다.
이 출원에서 인용된, 모든 특허, 특허 출원, 및 다른 간행물은, 모든 목적을 위해 전체가 참조로서 포함된다.
도 1은 코호트 1의 개인별 마시모렐린 농도 대 시간, 즉, 0.25mg/kg 체중, 선형 배율(약동학적 분석 세트(PKS), 환자수(N)=24)을 나타낸다.
도 2는 코호트 2의 개인별 마시모렐린 농도 대 시간, 즉, 0.5mg/kg 체중, 선형 배율(PKS, N=24)을 나타낸다.
도 3은 코호트 3의 개인별 마시모렐린 농도 대 시간, 즉, 1.0mg/kg 체중, 선형 배율(PKS, N=24)을 나타낸다.
도 4는 코호트 1의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 0.25mg/kg 체중, 선형 배율(약력학적 분석 세트(PDS), N=24)을 나타낸다.
도 5는 코호트 2의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 0.5mg/kg 체중, 선형 배율(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 6은 코호트 3의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 1.0mg/kg 체중, 선형 배율(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 7은 코호트 1의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 0.25mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 8은 코호트 2의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 0.5mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 9는 코호트 3의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 1.0mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 2는 코호트 2의 개인별 마시모렐린 농도 대 시간, 즉, 0.5mg/kg 체중, 선형 배율(PKS, N=24)을 나타낸다.
도 3은 코호트 3의 개인별 마시모렐린 농도 대 시간, 즉, 1.0mg/kg 체중, 선형 배율(PKS, N=24)을 나타낸다.
도 4는 코호트 1의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 0.25mg/kg 체중, 선형 배율(약력학적 분석 세트(PDS), N=24)을 나타낸다.
도 5는 코호트 2의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 0.5mg/kg 체중, 선형 배율(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 6은 코호트 3의 마시모렐린 GHST 후 개인별 GH 농도 대 시간, 즉, 1.0mg/kg 체중, 선형 배율(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 7은 코호트 1의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 0.25mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 8은 코호트 2의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 0.5mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
도 9는 코호트 3의 마시모렐린 GHST의 수용자 반응 특성(ROC) 분석, 즉, 1.0mg/kg 체중(PDS, N=24)을 나타낸다.
이 발명의 목적은 소아 환자의 성장 호르몬 수준을 측정하고, 소아 환자의 GHD를 감지하는 독자적인 방법을 제공하는 것이다. 상기 목적은 검사 시간 및 채혈 혈액수를 감소시킴으로써, 검사 관리자 및 검사 대상의 부담을 줄이고, 또한 안전하고, 신뢰할 수 있으며, 우수한 진단 성능을 제공해야 하는 새로운 방법을 개발하는 것이다.
본 발명의 목적은 일 측면에서 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법을 제공함으로써, 놀랍게도 해결된다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 단계.
그러므로, 상기 1 내지 5개의 혈액 샘플은, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15분보다 이르지 않고, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 100분보다 늦지 않게, 대상으로부터 얻어진다.
예를 들면, 상기 혈액 샘플의 단일 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 경우, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정된다. 대신, 모든 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 경우, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정된다.
바람직한 구체예에서, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법은, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 체외 스크리닝 방법이다.
바람직한 구체예에서, 상기 성장 호르몬의 단일 임계값은 약 10.0 내지 약 25.0ng/mL, 바람직하게는 약 10.2 내지 약 20.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 12.0 내지 약 19.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 14.0 내지 약 18.0ng/mL, 보다 바람직하게는 약 16.0 내지 약 18.0ng/mL, 및 가장 바람직하게는 약 17.0 내지 약 18.0ng/mL의 범위 내이다.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 1 내지 4개의 혈액 샘플이 제공되고, 바람직하게는 단계 (a)에서 1 내지 3개의 혈액 샘플이 제공되며, 보다 바람직하게는 단계 (a)에서 2 또는 3개의 혈액 샘플이 제공된다. 상술한 바와 같이, 1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 이 혈액 샘플들은 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 다른 시점에 얻어진다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 20 내지 약 100분의 범위 내, 바람직하게는 약 25 내지 약 100분의 범위 내, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 95분의 범위 내, 및 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 90분의 범위 내에 대상으로부터 얻어진다. 그러므로, 상기 혈액 샘플은 예를 들면, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 20분보다 이르지 않지만 약 100분보다 늦지 않게, 바람직하게는 약 25분보다 이르지 않지만 약 100분보다 늦지 않게, 보다 바람직하게는 약 25분보다 이르지 않지만 약 95분보다 늦지 않게, 가장 바람직하게는 약 30분보다 이르지 않지만 약 90분보다 늦지 않게 얻어진다.
또다른 바람직한 구체예에서, 1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 상기 혈액 샘플은 약 10 내지 약 60분 간격, 바람직하게는 약 15 내지 약 30분 간격으로 상기 대상으로부터 얻어진다. 대안적으로, 상기 혈액 샘플은 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는 어느 시간 간격으로 얻어질 수 있다. 예를 들면, 상기 혈액 샘플은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 45분, 또는 약 60분 간격으로 얻어질 수 있다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 또는 혈장 샘플이다. 바람직하게는, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다. 1개 초과의 혈액 샘플이 얻어지면, 2개 이상의 혈액 샘플은 동일 유형이고, 그러므로 이 혈액 샘플들은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 또는 혈장 샘플 중 어느 하나이다. 가장 바람직하게는, 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 대상 체중 kg당 약 0.8mg 내지 약 1.2mg의 마시모렐린이 투여되고, 바람직하게는 단계 (a)에서 대상 체중 kg당 약 1.0mg의 마시모렐린이 투여된다. 일반적으로, 마시모렐린의 유효량은 최저로는 대상 체중 kg당 약 0.8 내지 약 0.9mg, 최고로는 약 1.0, 약 1.1 내지 약 1.2mg/kg 대상 체중의 범위 내 또는 최저량의 어느 하나 및 최고량의 어느 하나에 의해 정의되는 범위 내, 예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.1mg/kg 체중일 수 있다. 마시모렐린의 유효량은 또한 단일값, 예를 들면 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1.0mg/kg, 약 1.1mg/kg, 또는 약 1.2mg/kg 체중일 수 있다. 체중(kg으로 기록됨)은 바람직하게는 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있다. 가장 바람직하게는, 단계 (a)에서 대상 체중 kg당 약 1.0mg의 마시모렐린이 투여된다.
예를 들면, 1회의 단위 투여량은 경구용 현탁액으로 제조하기 위한 1817.2mg 마시모렐린 함유 조성물로 구성된다. 일반적으로, 제조된 현탁액은, 현탁액 mL당 0.5mg의 마시모렐린을 포함한다. 아동에 대해 1.0mg/kg 체중의 투여량이 되도록, 체중에 따라 조정된 소분의 재구성 현탁액을 소아 환자에 투여한다. 상기 단위 투여량은, 함량이 100%인 유리 염기로서, 산출된 마시모렐린으로 정의된다. 상기 단위 투여량 내, 마시모렐린 유리 염기 또는 그의 유리 염기 등가물의 질량은, 함량에 따라 조절될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 적절한 약학적 염으로서 마시모렐린을 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여하고, 상기 적절한 약학적 염은 바람직하게는 마시모렐린의 아세테이트 염, 마시모렐린의 트리플루오로 아세테이트 염, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 마시모렐린의 투여는 경구 투여이다.
마시모렐린의 투여가 경구 투여이면, 마시모렐린은 경구용 현탁액으로 제조될 수 있다. 현탁액은 경구용 현탁액 제조 후, 약 90분 내, 바람직하게는 약 60분 내, 보다 바람직하게는 약 30분 내에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구용 현탁액은 약 1분 이하의 시간 동안, 바람직하게는 약 30초 이하의 시간 동안 마신다.
더욱 바람직한 구체예에서, 대상은 마시모렐린 투여 전 약 10시간, 바람직하게는 약 9시간, 보다 바람직하게는 약 8시간 동안 금식한다. 더욱 바람직하게는, 단계 (a)에서 대상은 마시모렐린 투여 후 약 100분 동안 금식하고, 단계 (a)에서 대상은 마시모렐린 투여 후 약 100분, 약 95분, 또는 약 90분 내내 금식할 수 있는 것을 의미한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 60±30분에 상기 대상으로부터 얻어진 1개의 혈액 샘플이 제공된다. 1개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 1개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
다른 더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분 및 약 45±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 2개의 혈액 샘플이 제공된다. 2개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 2개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분 및 약 60±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 2개의 혈액 샘플이 제공된다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 60±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공되거나, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 90±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공되거나, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공된다. 3개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 3개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
단계 (a)에서 3개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 이 혈액 샘플들은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다. 예를 들면, 적절한 시점은 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분이다.
특히 바람직한 방법에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분으로 이루어지는 군으로부터 선택된 시간에 상기 대상으로부터 얻어진, 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 혈액 샘플이 제공된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 담체 물질을 추가로 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다. 바람직하게는, 마시모렐린 및 감미료를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다. 적절한 감미료는, 예를 들면, 사카린이다. 유리하게는, 사카린은 마시모렐린에 대한 적절한 맛 차폐제인 것을 알아냈다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 약 3.5%(w/w)의 마시모렐린(유리 염기로서 계산됨), 약 93.1%(w/w)의 분무 건조 락토오스 모노하이드레이트, 약 2.0%(w/w)의 A형 크로스포비돈, 약 0.1%(w/w)의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 약 1.0%(w/w)의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 약 0.3%(w/w)의 사카린 소듐 디하이드레이트를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동이고, 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 17세 미만의 인간 아동이며, 보다 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 16세 미만의 인간 아동이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 독자적인 검사이고, 반복될 필요가 없으며, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 신뢰할 수 있게 진단하기 위한 대안적 성장 호르몬 자극 검사를 필요로 하지 않는다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (d)에 따라 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반한다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 소아 환자의 GHD를 신뢰할 수 있게 진단하기 위해, 추가 GHST를 필요로 하지 않기 때문에, 독자적인 검사로서 적절한 것을 알아냈다.
본 발명의 목적은 다른 측면에서, 하기를 포함하는 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 진단 용도를 위한 마시모렐린 물질을 제공함으로써, 놀랍게도 해결된다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 단계.
상기 1 내지 5개의 혈액 샘플은, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15분보다 이르지 않고, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 100분보다 늦지 않게, 대상으로부터 얻어진다.
바람직한 구체예에서, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 진단 용도를 위한 마시모렐린 물질은, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 체외 진단 용도를 위한 마시모렐린 물질이다.
바람직한 구체예에서, 상기 성장 호르몬의 단일 임계값은 약 10.0 내지 약 25.0ng/mL, 바람직하게는 약 10.2 내지 약 20.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 12.0 내지 약 19.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 14.0 내지 약 18.0ng/mL, 보다 바람직하게는 약 16.0 내지 약 18.0ng/mL, 및 가장 바람직하게는 약 17.0 내지 약 18.0ng/mL의 범위 내이다.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 1 내지 4개의 혈액 샘플이 제공되고, 바람직하게는 단계 (a)에서 1 내지 3개의 혈액 샘플이 제공되며, 보다 바람직하게는 단계 (a)에서 2 또는 3개의 혈액 샘플이 제공된다. 1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 이 혈액 샘플들은 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 다른 시점에 얻어진다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 20 내지 약 100분의 범위 내, 바람직하게는 약 25 내지 약 100분의 범위 내, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 95분의 범위 내, 및 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 90분의 범위 내에 대상으로부터 얻어진다. 따라서, 상기 혈액 샘플은 예를 들면, 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 20분보다 이르지 않지만 약 100분보다 늦지 않게, 바람직하게는 약 25분보다 이르지 않지만 약 100분보다 늦지 않게, 보다 바람직하게는 약 25분보다 이르지 않지만 약 95분보다 늦지 않게, 가장 바람직하게는 약 30분보다 이르지 않지만 약 90분보다 늦지 않게 얻어진다.
또다른 바람직한 구체예에서, 1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 상기 혈액 샘플은 약 10 내지 약 60분 간격, 바람직하게는 약 15 내지 약 30분 간격으로 상기 대상으로부터 얻어진다. 대안적으로, 상기 혈액 샘플은 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는 어느 시간 간격으로 얻어질 수 있다. 예를 들면, 상기 혈액 샘플은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 45분, 또는 약 60분 간격으로 얻어질 수 있다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 또는 혈장 샘플이다. 바람직하게는, 단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다. 1개 초과의 혈액 샘플이 얻어지면, 2개 이상의 혈액 샘플은 동일 유형이고, 그러므로 이 혈액 샘플들은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 또는 혈장 샘플 중 어느 하나이다. 가장 바람직하게는, 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 대상 체중 kg당 약 0.8mg 내지 약 1.2mg의 마시모렐린이 투여되고, 바람직하게는 단계 (a)에서 대상 체중 kg당 약 1.0mg의 마시모렐린이 투여된다. 일반적으로, 마시모렐린의 유효량은 최저로는 대상 체중 kg당 약 0.8 내지 약 0.9mg, 최고로는 약 1.0, 약 1.1 내지 약 1.2mg/kg 대상 체중의 범위 내 또는 최저량의 어느 하나 및 최고량의 어느 하나에 의해 정의되는 범위 내, 예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.1mg/kg 체중일 수 있다. 마시모렐린의 유효량은 또한 단일값, 예를 들면 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1.0mg/kg, 약 1.1mg/kg, 또는 약 1.2mg/kg 체중일 수 있다. 체중(kg으로 기록됨)은 바람직하게는 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있다.
예를 들면, 1회의 단위 투여량은 경구용 현탁액으로 제조하기 위한 1817.2mg 마시모렐린 함유 조성물로 구성된다. 일반적으로, 제조된 현탁액은, 현탁액 mL당 0.5mg의 마시모렐린을 포함한다. 아동에 대해 1.0mg/kg 체중의 투여량이 되도록, 체중에 따라 조정된 소분의 재구성 현탁액을 소아 환자에 투여한다. 상기 단위 투여량은, 함량이 100%인 유리 염기로서 산출된 마시모렐린으로 정의된다. 상기 단위 투여량 내, 마시모렐린 유리 염기 또는 그의 유리 염기 등가물의 질량은, 함량에 따라 조절될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 적절한 약학적 염으로서 마시모렐린을 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여하고, 상기 적절한 약학적 염은 바람직하게는 마시모렐린의 아세테이트 염, 마시모렐린의 트리플루오로 아세테이트 염, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 상기 마시모렐린의 투여는 경구 투여이다.
마시모렐린의 투여가 경구 투여이면, 마시모렐린은 경구용 현탁액으로 제조될 수 있다. 현탁액은 경구용 현탁액 제조 후, 약 90분 내, 바람직하게는 약 60분 내, 보다 바람직하게는 약 30분 내에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구용 현탁액은 약 1분 이하의 시간 동안, 바람직하게는 약 30초 이하의 시간 동안 마신다.
더욱 바람직한 구체예에서, 대상은 마시모렐린 투여 전 약 10시간, 바람직하게는 약 9시간, 보다 바람직하게는 약 8시간 동안 금식한다. 더욱 바람직하게는, 단계 (a)에서 대상은 마시모렐린 투여 후 약 100분 동안 금식하고, 단계 (a)에서 대상은 마시모렐린 투여 후 약 100분, 약 95분, 또는 약 90분 내내 금식할 수 있는 것을 의미한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 60±30분에 상기 대상으로부터 얻어진 1개의 혈액 샘플이 제공된다. 1개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 1개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
다른 더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분 및 약 45±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 2개의 혈액 샘플이 제공된다. 2개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 2개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분 및 약 60±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 2개의 혈액 샘플이 제공된다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 60±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공되거나, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 및 약 90±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공되거나, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분에 상기 대상으로부터 얻어진 3개의 혈액 샘플이 제공된다. 3개의 혈액 샘플은 대안적으로, 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분에 상기 대상으로부터 얻어질 수 있다. 3개의 혈액 샘플은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다.
3개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 이 혈액 샘플들은, 담당 내과의에 의해 적절하다고 여겨지는, 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내의 어느 시점에 얻어질 수 있다. 예를 들면, 적절한 시점은 마시모렐린 투여 후 약 20±10분, 약 30±10분, 약 40±10분, 약 45±10분, 약 50±10분, 약 60±10분, 약 70±10분, 약 80±10분, 약 90±10분, 또는 약 100±10분이다.
특히 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분으로 이루어지는 군으로부터 선택된 시간에 상기 대상으로부터 얻어진, 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 혈액 샘플이 제공된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 담체 물질을 추가로 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다. 바람직하게는, 마시모렐린 및 감미료를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다. 적절한 감미료는, 예를 들면, 사카린이다. 사카린은 마시모렐린에 대한 적절한 맛 차폐제인 것을 알아냈다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 약 3.5%(w/w)의 마시모렐린(유리 염기로서 계산됨), 약 93.1%(w/w)의 분무 건조 락토오스 모노하이드레이트, 약 2.0%(w/w)의 A형 크로스포비돈, 약 0.1%(w/w)의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 약 1.0%(w/w)의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 약 0.3%(w/w)의 사카린 소듐 디하이드레이트를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동이고, 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 17세 미만의 인간 아동이며, 보다 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 16세 미만의 인간 아동이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 물질은 독자적인 검사에 사용되고, 반복될 필요가 없으며, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 신뢰할 수 있게 진단하기 위한 대안적 성장 호르몬 자극 검사를 필요로 하지 않는다.
더욱 바람직한 구체예에서, 단계 (d)에 따라 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반한다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 소아 환자의 GHD를 신뢰할 수 있게 진단하기 위해, 추가 GHST를 필요로 하지 않기 때문에, 독자적인 검사로서 적절한 것을 알아냈다.
본 발명의 목적은 또다른 측면에서 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법을 제공함으로써, 놀랍게도 해결된다:
(a) 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 약 15 내지 약 100분의 범위 내에 대상으로부터 얻은 1개 이상의 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 각각의 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계;
(d) 상기 1개 이상의 혈액 샘플의 단계 (b)에서 측정된 성장 호르몬 수준을 상기 단일 임계값과 비교하는 것에 기반하여, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증에 걸렸는지 여부를 진단하는 단계로서, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반하는 단계.
바람직한 구체예에서, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 스크리닝 방법은, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 진단하는 체외 스크리닝 방법이다.
바람직한 방법에서, 단계 (a)에서 마시모렐린 투여 후 약 30±10분, 약 45±10분, 약 60±10분, 및 약 90±10분으로 이루어지는 군으로부터 선택된 시간에 상기 대상으로부터 얻어진, 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 혈액 샘플이 제공된다.
바람직한 구체예에서, 단계 (d)에서, 단계 (b)에서 측정된 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 측정된 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정한다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 단일 임계값은 약 10.0 내지 약 25.0ng/mL, 바람직하게는 약 10.2 내지 약 20.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 12.0 내지 약 19.0ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 14.0 내지 약 18.0ng/mL, 보다 바람직하게는 약 16.0 내지 약 18.0ng/mL, 및 가장 바람직하게는 약 17.0 내지 약 18.0ng/mL의 범위 내이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 대상 체중 kg당 약 0.8mg 내지 약 1.2mg의 마시모렐린이 투여되고, 바람직하게는 대상 체중 kg당 약 1.0mg의 마시모렐린이 투여된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동이고, 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 17세 미만의 인간 아동이며, 보다 바람직하게는 상기 대상은 2세 내지 16세 미만의 인간 아동이다.
이 발명의 방법의 주요 일 특징은, 의료 전문가에 의해 현재 사용되는 표준의 2회 검사 포맷과는 달리, 단일 자극 검사 포맷이라는 것이다. 하루 이상 간격으로 수행되고, 무려 8 내지 12개의 채혈 혈액이 수반되는 2개의 별개의 검사를 하는 대신, 이 발명의 새로운 방법은 성장 호르몬 결핍증을 탐지하기 위한 정확도, 특이도, 및 민감도가 신뢰할 만한 진단 성능을 달성하기 위해, 단지 1개의 검사 및 겨우 단지 1 내지 5개, 바람직하게는 2 내지 4개의 채혈 혈액을 필요로 하므로, 검사 부담 및 검사 받는 아동에 대한 잠재적 피해가 크게 줄어든다. 유리하게는, 이 혈액 샘플들은 단시간 내에, 예를 들면 마시모렐린 투여 후, 총 약 90분의 시간에 약 15분, 최대 약 30분의 간격으로 수집될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 성장 호르몬 결핍증을 진단하기 위한 더 높은 임계값을 사용함으로써, 유의미한 개선을 달성하였다. 일반적으로, 성인 환자에 대해 GHD를 검사할 때, 약 2 내지 3ng/mL의 단일 임계값이 사용되고, 소아 환자에 대해 GHD를 검사할 때, 10ng/mL 미만의 단일 임계값이 사용된다. 본 발명자들은 10.0ng/mL 이상의 더 높은 단일 임계값이 사용될 때, 소아 환자에 대해 더 나은 진단 성능이 달성될 수 있는 것을 예기치 않게 알아냈다. 예를 들면, 약 16.0 내지 19.0ng/mL, 바람직하게는 약 17.0 내지 18.0ng/mL의 단일 임계값이, 이 발명의 독자적인 방법에서 GHD를 매우 효과적으로 나타내는 것을 알아냈다.
또한, 본 발명의 방법은 성장 호르몬 결핍증을 진단하기 위한 더 높은 마시모렐린 투여량을 사용함으로써, 유의미한 개선을 달성하였다. 현재 실무에서 사용되는 일반적인 마시모렐린 투여량은, 특히 성인 환자에 대해 GHD를 검사할 때, 0.5mg/kg 환자 체중이지만, 본 발명자들은 소아 환자에 대한 성장 호르몬 자극 검사에서 더 높은 마시모렐린 투여량이 사용될 때, 더 나은 진단 성능이 달성될 수 있는 것을 예기치 않게 알아냈다. 예를 들면, 약 0.8 내지 약 1.2mg/kg, 바람직하게는 약 1.0mg/kg 체중의 마시모렐린 투여량은, 이 발명의 1회 검사 방법에서 GHD를 매우 효과적으로 나타내는 것을 알아냈다.
본 발명은,
- 독자적인 검사로서(1회 검사 방법 및 단일 GH 자극만을 필요로 함),
- 예를 들면, 마시모렐린 투여 후, 총 약 90분의 시간에 약 15분, 최대 약 30분의 간격으로, 2 내지 4개의 혈액 샘플이 수집되고,
- 약 10.0ng/mL 이상, 바람직하게는 약 10.0ng/mL 내지 약 25.0ng/mL, 보다 바람직하게는 약 10.2ng/mL 내지 약 20ng/mL, 가장 바람직하게는 약 17.0 내지 약 18.0ng/mL의 범위의 GH 종지점을 갖는,
아동에 대해 마시모렐린을 단일 경구 투여한 후에, 인간 아동의 뇌하수체 관련 GH 결핍증을 평가하는 방법을 포함하는, 인간 아동의 성장 호르몬 수준을 측정하는 방법을 제공한다.
하기 실시예들은 설명을 위하여 제공되는 것일 뿐, 발명을 한정하는 것은 아니다. 통상의 기술자는 본질적으로 동일하거나 유사한 결과를 얻기 위해, 변경되거나 조정될 수 있는 여러 비중요 파라미터를 쉽게 인지할 수 있다.
(실시예)
아동의 성장 호르몬 결핍증(GHD)은 희귀하고, 성장 부전 및 단신을 야기하는 병인적으로 다양한 질환이다. 2회의 다른 성장 호르몬 자극 검사(GHST)에 대한 불충분한 반응은 GHD 진단에 필요하다. 강한 경구 투여 성장 호르몬(GH) 분비 촉진제인 마시모렐린 아세테이트는 성인의 GHD(AGHD) 진단에 대해 FDA 및 EMA에서 허가되어 있다. 이 연구(AEZS-130-P01)는 GHD로 의심되는 아동의 진단 검사로서 마시모렐린 아세테이트를 연구하기 위해 설계되었다.
이는, 개방 표지, 그룹 비교, 투여량 증가 시험이고, GHD로 의심되는 소아 대상에 대한 경구 마시모렐린 아세테이트 단일 투여량 0.25mg/kg, 0.5mg/kg, 및 1.0mg/kg의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학을 연구하기 위한 것이었다. 마시모렐린 GHST는 2회의 표준 GHST 사이에 투여되었고, 지역 임상 실무에 따라 수행되었으며, 검사 간 7 내지 28일의 회복기를 가졌다. 혈액 샘플은 투여전(±15분) 및 마시모렐린 아세테이트 주입 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 및 360분에 수집되었다.
전체적으로, 24명의 소아 환자(코호트[C1, C2, C3]당 8명)가 약동학적/약력학적(PK/PD) 분석에 포함되었다. 5명의 남성 및 3명의 여성이 C1 및 C2에서 관찰되었고, 7명의 남성 및 1명의 여성이 C3에서 관찰되었다. 3개의 모든 코호트에서, 3명 이상의 대상이 태너 단계 I 또는 II에 해당하였다. 24명의 모든 대상(100%)이 백인이었고, 중위 연령이 9.8세, 9.0세, 및 10.5세(4 내지 15세 범위)이며, 스크리닝시에 중위 체질량지수가 16.1kg/m2(12.4 내지 21.4kg/m2)이었다. 전체적으로, 88건의 유해 사상이 보고되었고, 표준 GHST와 관련된 것이 많았으며; 마시모렐린 검사와 관련된 것은 없었다. 마시모렐린의 최고 혈장 농도는 주로 30 내지 45분에 관찰되었다. 평균 Cmax 값은 C1, C2, 및 C3에 있어서, 각각 3.46ng/mL, 8.13ng/mL, 및 12.87ng/mL이었다. AUC는 투여량에 따라 증가했고; 평균 AUC0-6 값은 6.69h*ng/mL, 18.02h*ng/mL, 및 30.92h*ng/mL이었다. 평균 배설 반감기는 각각 1.22h, 1.61h, 및 1.71h이었다. 3개의 모든 코호트의 PK 및 PD 프로파일은 비슷했으며, 피크 GH 수준은 마시모렐린 주입 후 30 내지 60분 내에 주로 관찰되었다.
마시모렐린 아세테이트는 안전했고, 모든 투여 코호트에서 잘 용인되었다. 아동 및 청소년의 마시모렐린 Cmax 및 AUC의 투여량 의존적 증가는, 성인 대상으로부터의 자료와 잘 연관되었다. 강한 투여량 비례 GH 반응도 또한 달성되었다. PD 결과는, GH 반응이 모든 투여 그룹에서 비슷했고, 마시모렐린 투여량이 많을수록 tmax가 더 이른 약간의 변화가 있었던 것을 나타냈다.
게다가, 마시모렐린 GHST의 결과는, 책임 연구원에 의해 평가되는 최종 진단뿐만 아니라, 2회의 표준 GHST의 결과와 놀랍게 높은 일치를 나타냈다. C3에서, GH 분비가 8명의 모든 환자에 대해, 분명히 자극되었다. 최종적으로, 단일 검사로서 적용된 마시모렐린 GHST의 결과는, 8명 중 7명의 대상에 대해, PI 평가뿐만 아니라, 2회의 sGHST의 조합의 결과와의 일치를 나타냈다.
실시예 1:
CGHD 진단용 마시모렐린 함유 조성물
마시모렐린 함유 조성물은, 표 1에 열거된 하기 성분들을 포함한다.
1개의 단위 투여량은, 경구용 현탁액으로 제조하기 위한 1817.2mg 마시모렐린 함유 조성물로 구성된다. 일반적으로, 제조된 현탁액은, 현탁액 mL당 0.5mg의 마시모렐린을 포함한다.
아동에 대해 1.0mg/kg 체중의 투여량이 되도록, 체중에 따라 조정된 소분의 재구성 현탁액을 소아 대상에 투여한다. 성인 대상에 대해 0.5mg/kg 체중의 투여량이 되도록, 체중에 따라 조정된 소분의 재구성 현탁액을 성인에 투여한다는 것에 주목해야 한다.
상기 단위 투여량은, 함량이 100%인 유리 염기로서 산출된 마시모렐린으로 정의된다. 상기 단위 투여량 내, 마시모렐린 유리 염기 또는 그의 유리 염기 등가물의 질량은, 함량에 따라 조절될 수 있다.
마시모렐린은, 적절한 약학적 염으로서, 상기 단위 투여량에 포함될 수 있다. 적절한 약학적 염의 예는, 아세테이트 염 및 트리플루오로 아세테이트 염이다.
상기 단위 투여량은, GHD 검사의 용이한 이용을 위해 적절한 용기에 담길 수 있다. 적절한 용기의 예는, 봉지나 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 적절한 크기의 용기이다.
60kg의 대상에 대해, 용기는, 63.6mg의 마시모렐린, 1691.8mg의 분무 건조 락토오스 모노하이드레이트, 36.3mg의 A형 크로스포비돈, 1.8mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 18.2mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 5.5mg의 사카린 소듐 디하이드레이트를 포함하는 마시모렐린 함유 조성물이 담긴, 폴리에틸렌으로 라미네이트된 알루미늄 호일로 만들어진 봉지이다. 물 120mL에 재구성되면, 2mL는 1.0mg의 마시모렐린을 제공한다.
실시예 2
: 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 마시모렐린 함유 조성물에서의 사카린의 사용
AGHD에 대한 마시모렐린의 진단 효능을 결정하기 위해, 멀티센터, 무작위, 쌍방, 교차연구 하에서, 성인 성장 호르몬 결핍증(AGHD)이 확인된 100명의 대상에 GHST로서 GHRH＋L-아르기닌 및 마시모렐린을 제공하였다.
이 연구는 두 부분으로 수행되었다. 첫번째 부분에서, 사카린이 없는 것을 제외하고, 0.5mg/kg의 투여량으로, 실시예 1에 기재된 마시모렐린 함유 조성물을 사용하였고, 52명의 대상 중 12명(21%)으로부터 가벼운 정도 내지 중간 정도의 불쾌한 맛이 보고되었다.
연구를 중단한 동안, 여전히 쓴 맛이 완전히 차폐되지는 않음에도 불구하고, 사카린이 적절한 맛 차폐제인 것을 알아냈다. 연구의 두번째 부분에서, 실시예 1에 기재된 마시모렐린 함유 조성물(사카린 있음)을 사용하였고, 48명의 검사 대상 중 1명만(2%)이 가벼운 강도의 불쾌한 맛을 보고하였다.
실시예 3:
진단 검사로서 마시모렐린의 약동학적, 약력학적, 또한 탐색적 검사 특성
연구 AEZS-130-P01은 개방 표지, 그룹 비교, 투여량 증가 시험이고, GHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 0.25mg/kg, 0.5mg/kg, 및 1mg/kg으로 단일 경구 투여 후, 마시모렐린 아세테이트의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 연구하기 위한 것이었다.
목적은 하기와 같이 정의된다:
1차:
ㆍGHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 마시모렐린의 단일 경구 투여량을 증가시킨 후의 마시모렐린 아세테이트의 안전성 및 내약성을 연구하는 것.
2차:
ㆍGHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 마시모렐린 아세테이트의 PK을 연구하는 것.
ㆍGHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 성장 호르몬(GH) 분비로 측정되는 마시모렐린 아세테이트의 PD를 연구하는 것.
ㆍGHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 마시모렐린 아세테이트의 단일 경구 투여량 투여 후의 PK/PD 관계를 분석하는 것.
방법론:
마시모렐린의 혈장 농도 및 GH의 혈청 농도는 중앙 실험실에서 분석되었다.
마시모렐린 혈장 농도: 마시모렐린 농도에 대한 혈장 샘플의 분석은 중앙 실험실, Prolytic GmbH, 독일에서 수행되었고, 검출한계가 0.2ng/mL인 유효 액체 크로마토크래피-질량 분석법(LCMS/MS)을 사용하였다(Franz, 2005).
예비 약동학(PK)은 샘플링 주기 내 마시모렐린 혈장 농도의 최고 농도(Cmax) 및 최고 농도의 측정 시간(tmax) 에 의해 결정되었다.
GH 혈청 농도: GH 농도에 대한 혈청 샘플의 분석은, 유효 면역 화학 발광 측정 분석에 의해 중앙 실험실에서 수행되었다(IDS-iSYS 인간 성장 호르몬(hGH), Immunodiagnostic Systems Ltd[UK])(Manolopoulou et al., 2012). 이 분석은 재조합 성장 호르몬 교정 표준 WHO 98/574에 표준화되어 있고, Clemmons에 의해 서술된 분석 표준화상의 권고사항을 따른다(Clemmons et al., 2011).
GH를 받은 분석 실험실은 Central Laboratory Synevo Lodz, Krakusa Str. 28, 93-515 Lodz. Poland 였다. 정량화의 하한은 <0.05ng/mL이었다.
환자수
전체적으로, 마시모렐린은 GHD로 의심되는 24명의 소아 환자에 대해 단일 경구 투여량으로 투여되었고, 투여 그룹당 8명의 환자였다. 이 8명의 환자 중, 투여 그룹당 3명 이상의 환자는 각각 사춘기 이전(태너 단계 I) 및 사춘기(태너 단계 II-IV)였다.
환자로 포함된 사람의 주요 기준:
대상은 하기의 모든 기준을 만족해야, 시험에 참여할 자격이 있었다.
1. 나이가 2세 내지 18세 미만인 남성 또는 여성 소아 환자;
2. 발육 및 임상 기준에 기반하여 GHD가 의심됨;
3. 유발 성장 호르몬 자극 검사(GHST)의 수행을 위한 지표.
표준 진단 방법의 일부인 GHST 전 성 호르몬 주입을 한 대상은, 마시모렐린 GHST에 대한 성 호르몬 주입도 또한 해야 한다.
시험용 의약품(IMP) 마시모렐린
1회용 알루미늄 파우치(동의어: 봉지)는 63.6mg의 마시모렐린을 포함하였고, 물 120mL에 용해되면, 0.5mg/mL의 마시모렐린을 제공한다.
시험 참가자의 순차적 코호트에 단일 경구 투여량을 증가시켜 마시모렐린을 제공하였다: 즉, 코호트 1(C1)에 0.25mg/kg 체중, 코호트 2(C2)에 0.5mg/kg 체중, 및 코호트 3(C3)에 1mg/kg 체중.
마시모렐린 PK/PD을 결정하기 위해, 혈액 샘플을 투여전, 그리고 마시모렐린 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 및 360분에 얻었다.
검사로서, 마시모렐린 아세테이트의 단일 경구 투여량은, 마시모렐린 GHST를 수행하는 날에 환자에 대해 투여하였다.
마시모렐린 GHST 준비
마시모렐린 경구용 현탁액은 시험 인력에 의해 제조되었고, 하기의 설명에 따라 투여되었으며(단계 #1 내지 단계 #5), 예시로서 코호트 C3의 투여량(즉, 1.0mg/kg)을 고려하였다.
1. 환자의 무게를 재고, 필요한 파우치/봉지의 수를 결정한다(1개의 파우치가 환자에 대해 필요할 수 있다). 체중(kg으로 기록됨)은 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있다;
2. 적절한 투명 유리 또는 폴리프로필렌 용기 내에, 파우치의 내용물 전체를 물 120mL에 용해시키고(즉, 적용하면, 1개의 파우치는 120mL, 2개의 파우치는 240mL), 3분 이상 약하게 젓는다(소량의 용해되지 않은 입자가 남을 수 있다);
3. 1.0mg/kg의 마시모렐린 투여량에 기반하여, 환자 체중에 상응하는 필요한 현탁액의 부피를 결정하고, 즉, 필요한 현탁액의 부피는 2mL/kg이다(예를 들면, 1.0mg/kg의 마시모렐린 투여량을 필요로 하는 30kg 환자는, 60mL의 제조된 현탁액을 필요로 할 수 있다);
4. 눈금 주사기를 사용하여 환자에 필요한 부피를 측정하고, 그를 유리컵에 옮긴다(불완전한 배출로 인한 손실 위험을 최소화하기 위해, 20mL 미만의 부피는 경구용 주사기로 투여되어야 한다; 하기 설명 참조);
5. 현탁액은 제조 후 30분 내에 사용되어야 한다.
GHST 전 금식
환자는 시작 전 8시간 동안 및 마시모렐린 자극 검사의 샘플링 기간 내내 금식해야 했다.
투여
마시모렐린 경구용 현탁액의 투여는 시험 인력의 감독하에 하였다. 상술한 바와 같은 구체적인 코호트 투여 설명의 단계 #4에 따라, 준비된 유리용기의 전체 내용물을 - 30초 이하의 시간 동안 - 환자가 마시도록 하였다.
혈액 샘플링
혈액 샘플은 하기 시점에 수집되었다: 투여전(샘플링 시간대: +/- 15분), 그리고 마시모렐린 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분(+/- 5분 시간대), 및 360분(+/- 10분 시간대). GH의 혈청 농도 및 마시모렐린의 혈장 농도는 중앙 실험실에서 분석되었다.
시험용 마시모렐린 GHST는 첫번째 sGHST가 완료된 후에 수행되었다. 차후 GHST 사이의 이월 효과 또는 간섭을 회피하고, 이전에 사용된 유발제에 의해 가능한 약물 연관 유해 사상의 관찰을 위한 적절한 추적기간을 제공하기 위해, 1주 이상 및 최대 4주의 회복기가 GHST 사이에 도입된다.
P01 연구에 사용된 표준 GHST
2회의 표준 성장 호르몬 검사(sGHST)는 지역 실무에 따라, 환자에 대해 수행되어야 했다. sGHST 제제는 IMP로서가 아니라, ‘배경’으로서 여겨졌다.
하기 약리학적 제제는 sGHST로서 받아들여졌다: 인슐린(인슐린 내성 검사(ITT)), 아르기닌, 아르기닌/성장 호르몬 분비 호르몬(GHRH), 클로니딘, 글루카곤, L-도파.
sGHST 제제의 단일 투여량은 sGHST를 수행하는 날에, 근육내 주사(i.m.), 정맥내 주사(i.v.), 피하주사(s.c.), 또는 경구(제형에 의존함)로 투여된다. 배치 번호는 현장에서 환자 기록 및 ‘표준 GHST 환자 책임 기록’에 기록되었다.
평가 기준
시험 종점
안전성 및 내약성
ㆍ환자의 내약성(맛의 수용성과 수면, 식욕, 및 위장 증상에 대한 영향을 포함함), 유해 사상(AE);
ㆍ안전성과 관련 있는 실험실 파라미터의 변화의 결정;
ㆍ생체 파라미터상의 영향(맥박수, 혈압, ECG).
약동학
ㆍ마시모렐린의 농도-시간 프로파일;
ㆍ타겟 파라미터: AUC, Cmax, Tmax, T1/2.
약력학
ㆍGH의 농도-시간 프로파일;
ㆍ타겟 파라미터: Cmax, Tmax;
ㆍ예비 PK/PD: 마시모렐린의 Tmax 대 GH의 Tmax; 마시모렐린의 Cmax 대 GH의 Cmax.
기타
ㆍGHD로 의심되는 소아 환자의 진단 목적용 권고 투여량의 확립;
ㆍ소아 환자의 GHD 진단을 확립하기 위한, 차후 검사용 적절한 GH 종지점의 분석.
통계적 방법:
모든 통계적 분석은 사실상 탐색적으로 여겨진다. 데이터 세트는 SAS 버전 9.3 이상을 사용하여 분석되었다.
일반적으로, 양적 변수의 요약 통계(n, 산술 평균, 표준 편차, 중간값, 최소값, 및 최대값) 및 질적 자료의 빈도표는 투여 그룹에 의해 나타났다.
마시모렐린 PK: PK 파라미터는 PK 분석 세트(PKS)를 위해 분석되었고, n(측정수), 산술 평균, 표준 편차 및 변동 계수(CV), 중간값, 최소값, 최대값에 의해, 또한 (Tmax 제외됨) 기하 평균, 기하 표준 편차, 및 기하 CV에 의해 요약된다. Tmax에 대해, 추가적으로 중간값, 최소값, 및 최대값뿐만 아니라, 빈도수가 나타났다.
마시모렐린 PD: PK 자료의 유효성과는 무관하게, GH 농도 자료가 PD 분석 세트(PDS)를 위해 분석되었다. GH 피크 농도는 임상 진단 방법의 결과와 연관되었다(GHD 확인 여부의 진단).
PK/PD 분석: 개별 환자의 마시모렐린의 혈장 농도는 임상 진단 방법의 결과뿐만 아니라(GHD 확인 여부의 진단), 동일 시점에서의 각각의 GH 농도와 연관되었다.
결과 및 결론:
총 27명의 스크린된 환자 중, 24명의 환자가 마시모렐린 검사를 투여받았고, 3개의 투여 코호트 각각에는 8명의 환자가 있었다(C1, C2, 및 C3).
그러므로, PK 분석 세트(PKS), PD 분석 세트(PDS), 및 PK/PD 세트뿐만 아니라, 안전성 개체군(SAF)은 24명의 환자로 구성되었다.
베이스라인 특성:
전체적으로, 환자 17명(70.8%)은 남성이었고, 7명(29.2%)은 여성이었으며, 100%가 백인종이었다. 스크리닝에서, 3개의 모든 투여 코호트의 중위 파라미터는, 나이 10.5세(범위: 4 내지 15세), 신장 123.35cm(범위: 46.0 내지 152.5cm), 체중 25.5kg(범위: 12 내지 43kg), 및 체질량지수(BMI) 16.1kg/m2(범위: 12.4 내지 21.4kg/m2)이었다.
태너 상태는 다음과 같이 분포되었다: C3뿐만 아니라 C1 내, 4명의 환자가 태너 I를 나타냈고, 4명의 환자가 태너 II를 나타냈으며, C2 내 5명의 환자가 태너 I를 나타내고, 3명의 환자가 태너 II를 나타냈다. 성 호르몬 주입이 C3 내 2명의 남성 환자에 대해, 테스토스테론 데포제의 근육내 주사 투여로 적용되었다.
베이스라인 병력에 관하여는, C2 내 2명의 환자에 대해서만 다른 뇌하수체 축의 결핍증(즉, 갑상선 결핍증)이 보고되었다. 표준 '정밀 검사'의 일부로서, IGF-1 및 IGF-BP3 값이 지역 진단 기준에 따라 수집된 전자 증례 기록지(eCRF)에서 발견되었다.
IGF-1 값은 C1 내 7명의 환자, C2 및 C3 내 각각 8명의 환자에 나타났고, 중간값은 C1에서 88.00μg/L(SD 68.72), C2에서 100.00μg/L(SD 97.90), 및 C3에서 119.50μg/L(SD 68.88)이었다. IGF-BP3 값은 C3 내 1명의 환자에 대해 입수되었다.
골연령은 102.2개월의 중간값을 나타냈다(범위: 24 내지 156개월). 발육 파라미터의 일부로서, 신장 SDS는 중간값이 -2.35이었고(범위: -3.2 내지 1.7), BMI SDS의 중간값은 -0.60(범위: -2.1 내지 2.0), 및 연간 신장 속도 SDS의 중간값은 -1.50(범위: -3.3 내지 0.5)이었다.
SGHST: 전체적으로, ITT는 22명의 환자에 투여되었고(즉, 내원 1(V1)에 5명의 환자(20.8%) 및 내원 3(V3)에 17명의 환자(70.8%)), 아르기닌은 V1에 8명의 환자(33.3%)에 투여되었으며, 클로니딘은 16명의 환자에 투여되었다(즉, V1에 11명의 환자(45.8%) 및 V3에 5명의 환자(20.8%)). 글루카곤은 1명의 환자에만 투여되었고, L-도파는 전혀 투여되지 않았다.
마시모렐린에 대한 치료 순응도는 3개의 모든 코호트에서 100%였다.
약동학 및 약력학 결과:
혈장 농도 자료
일반적으로, 마시모렐린 혈장 농도는 높은 개인 간 변동성과 함께, 투여량 의존적 증가(도 1)를 나타냈다. 마시모렐린 투여 후의 혈장 농도는, 0.25 내지 2시간에 관찰되는 최고 수준의 급격한 증가를 나타냈다. 투여 후 6시간에 마지막 샘플링을 한 시점에는, 혈장 농도는 강하게 감소해 있었다.
약동학:
일반적으로, 마시모렐린 혈장 농도는 높은 개인 간 변동성과 함께, 투여량 의존적 증가(도 1)를 나타냈다. 마시모렐린 투여 후의 혈장 농도는, 0.25 내지 2시간에 관찰되는 최고 수준의 급격한 증가를 나타냈다. 투여 후 6시간에 마지막 샘플링을 한 시점에는, 혈장 농도는 강하게 감소해 있었다.
마시모렐린의 AUC 및 Cmax는 투여량 의존적 증가를 나타내고, 산술 평균 AUC0-6은 C1에서 6.69h*ng/mL, C2에서 18.02h*ng/mL, C3에서 30.92h*ng/mL이며, 산술 평균 Cmax은 C1에서 3.46ng/mL, C2에서 8.13ng/mL, 및 C3에서 12.87ng/mL이다(표 2).
평균 Tmax는 3개의 모든 그룹 간에 비슷하고, 산술 평균은 C1에서 45.5분, C2에서 40.6분, 및 C3에서 31.9분이다. 평균 T1/2는 투여량이 많을수록 약간의 증가를 나타내고, 즉, C1에서 73.18분, C2에서 96.31분, 및 C3에서 102.85분이다.
약력학:
도 2에 나타낸 바와 같이, GH 농도는 마시모렐린 투여 후에 증가하고 있으며, 투여량이 증가할수록 값이 더 높아지는 경향을 갖는다. 큰 개인 간 변동성은, GHD를 갖는 것으로 의심되는 사람이 있는 관찰된 개체군에서 예상된다.
마시모렐린 투여 후, 피크 GH 수준은 C1에서 0.5 내지 1시간 내에(평균 Tmax는 52.5분(SD 11.3)), C2에서 0.25 내지 1시간 내에(평균 Tmax는 37.5분(SD 13.9)), 및 C3에서 0.5 내지 0.75시간 내에(평균 Tmax는 37.5분(SD 8.0)) 관찰된다(표 3 참조).
GH 종지점에 대한 탐색적 분석:
GHD 진단에 의한 피크 GH 값은 GHST 결과 및 연구원의 평가에 기반하여 비교하였다. 종지점으로서 검사된 GH 값의 진단 특성(즉, 민감도, 특이도, 및 유덴 지수(비가중, 가중))은 진단 특성의 가장 확실한 표현으로 열거되었고, C1에서 피크 GH는 10.03ng/mL이었으며, C2에서 피크 GH는 10.43ng/mL이었고, C3에서 피크 GH는 17.13ng/mL이었다.
GHST의 진단 결과는 표 4에 나타냈다. 이 표에서, sGHST의 진단 결과는, 두 sGHST가 제공되고, 두 sGHST가 피크 GH≤7ng/mL이면 ‘확인됨’으로, 1개 이상의 피크가 7ng/mL 초과이면 ‘미확인됨’으로 여겨진다. 결과 ‘미확인됨’은, 두 sGHST 결과가 제공되고, GH 피크가 7ng/mL 초과이면 ‘제외됨’으로, 상술한 어느 것에도 맞지 않는 경우이면 ‘불분명함’으로 분류된다. 연구원의 평가는 지역 진단 표준 실무에 기반하였다. 마시모렐린 GHST는 개별 피크 GH 값으로부터 계산된 종지점과 대비하여 검사되었다.
상술한 고려 사항에 기반하여, 표 4는 책임 연구원(PI)의 평가 및 두 sGHST의 결과 간의 일치를 나타낸다: 21명(87.5%)의 환자(즉, 8개의 확인됨 및 13개의 미확인됨)에 대해, 연구원의 평가 및 sGHST 결과 간의 일치가 있었다. 3명(12.5%)의 환자에 대해, 연구원은 GHD로 결론지었지만, sGHST는 진단이 제외되거나(1명의 환자) 불분명했다(2명의 환자).
게다가, 진단 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다(표 5): 마시모렐린 GHST는, 3개의 모든 코호트에서 연구원이 ‘GHD’로 평가한 11명의 전체 환자 중, C2 내 1명(9.09%)의 환자에 대해서만, ‘GHD 미확인됨’을 나타낸다.
GHD를 갖는 것이 ‘미확인됨’으로 연구원이 평가한 총 13명의 환자 중, 마시모렐린 GHST는 각각, C1 내 3명(23.08%)의 환자에 대해, C3 내 1명(7.69%)의 환자에 대해 GHD를 확인했다.
상기에서 나타난 자료를 고려하면, 마시모렐린 검사의 가장 강한 검사 특성은 C3에서 관찰된다: GH 분비는 8명의 모든 환자에 대해 분명히 자극되었다. 최종적으로, 단일 검사로서 적용된 마시모렐린 GHST의 결과는, 8명 중 7명의 대상에 대해, PI 평가뿐만 아니라, 2회의 sGHST의 조합의 결과와의 일치를 나타냈다.
수용자 반응 특성(ROC) 분석
검사된 모든 GH 종지점에 있어서, C1의 ROC 곡선은 C2 및 C3과 비교하면, 가장 낮은 민감도 및 특이도를 나타낸다(도 3). 곡선 아래 관련 면적(AUC)은 투여량이 증가할수록 증가하고 있다.
3개의 코호트 간의 GH 종지점의 특성을 비교하면, C3의 17.130ng/mL의 GH 종지점과 1.0의 민감도, 0.8의 특이도, 유덴 지수≥0.80, 및 0.93의 ROC AUC가 가장 강한 검사 특성을 나타낸다(표 6 참조).
민감도 분석은, ‘확인됨’ 대 ‘미확인됨’으로 분류된 sGHST의 검사 결과에 기반한 ROC AUC 개발을 관찰하여 수행되었다. 다시, C2(민감도 0.75, 특이도 0.75, ROC AUC 0.563) 및 C1(민감도 1.0, 특이도 0.71, ROC AUC 0.714)과 비교하여, 가장 강한 검사 특성, 예를 들면, 1.00의 민감도, 0.80의 특이도, 및 0.933의 ROC AUC가 C3에서 나타났다.
PK 및 PD 요약
전체적으로, C1, C2, 및 C3의 마시모렐린 PK 및 PD는 비슷한 프로파일을 나타낸다:
ㆍ마시모렐린 Tmax는 3개의 모든 그룹에서 비슷했고, 평균 Tmax 값은 약 0.5 내지 0.75시간이다;
ㆍ평균 마시모렐린 Cmax는 투여량 비례 증가를 나타낸다;
ㆍAUC는 마시모렐린 투여량에 따라 증가한다;
ㆍ최대 GH 분비는 마시모렐린 투여 후 0.25 내지 2시간에 관찰되고, 평균 Tmax 값은 약 0.5 내지 1시간이다.
1.0mg/kg 체중의 마시모렐린 투여 시의 C3에서, AUC 및 Cmax의 최대값이 관찰된다. 게다가, 민감도 분석은, 대략 17ng/mL GH 종지점과 0.80의 특이도, 1.00의 민감도, 0.80의 유덴 지수, 및 0.933의 ROC AUC로 나타나는 가장 강한 검사 특성을 갖는 C3에서의 투여를 뒷받침한다.
안전성 결과:
전체적으로, 88건의 AE가 SAF의 23명의 환자에게서 관찰되었고, 즉, C1 내 8명의 환자에게서 27건의 사상, C2 내 8명의 환자에게서 28건의 사상, 및 C3 내 7명의 환자에게서 33건의 사상이 관찰되었다.
총 70건의 치료 유발 유해 사상(TEAE)가 SAF의 21명의 환자에게서 관찰되었고, 즉, C1 내 8명의 환자에게서 22건의 사상, C2 내 6명의 환자에게서 24건의 사상, 및 C3 내 7명의 환자에게서 24건의 사상이 관찰되었다.
마시모렐린 검사와 관련된 것으로 보고된
TEAE는 없었다
.
이 시험의 과정에서, 보고된 SAE 또는 중증 TEAE는 없었다. 환자의 중단으로 이어지는 AE 또는 TEAE는 보고되지 않았다.
대부분의 AE는 ITT와 관련되었고, 즉, 21명(91.3%)의 환자에게서 62건(70.5%)의 사상이 관련되었다. 클로니딘 관련 AE(13건(14.8%))는 7명(30.4%)의 환자에게서 관찰되었고, 아르기닌 관련 AE는 1명(4.3%)의 환자에게서 보고되었다. ITT는 22명의 환자에 투여되었고, 아르기닌은 8명(33.3%)의 환자에 투여되었으며, 클로니딘은 16명의 환자에 투여되었고, 글루카곤은 1명의 환자에만 투여되었음에 유의해야 한다.
AE로서, 감염성 질병, 단일 사례의 항문 열창, 및 sGHST에 사용되는 검사 제제의 부작용이 보고되었다.
AE는 주로 가벼운 정도 내지 중간 정도의 강도였다. ITT 관련 AE는 이 sGHST의 임상 종점인 저혈당증의 증상(예를 들면, 떨림, 발한)을 포함했다. 클로니딘과 관련하여, 이 sGHST 제제의 부작용으로 알려진 저혈압 관련 증상이 보고되었다.
코호트 1 내 1명의 환자의 TEAE로서, 심한 정도의 강도가 보고되었다: 예상되는 저혈당증의 일부로서 5건의 AE(즉, 심계 항진, 빈맥, 배고픔, 다한증, 및 떨림)가, ITT 동안 HU01-01 환자에게서 발생했다.
임상 실험실, 생명 징후, 신체 검사, ECG:
안전성 임상 실험실 파라미터, 생명 징후, 및 신체 검사에 있어서, 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않는다. ECG 파라미터에서 임상적으로 유의미한 이상 및 유의미한 변화는 기재되지 않는다.
내약성 설문지:
GHST 내약성 설문지가 환자 또는 부모/법정후견인에 의해 작성되었다.
전체적으로, 3개의 모든 투여 그룹에서 마시모렐린에 대해, 미리 정해진 문구에 대한 다수의 동의 또는 강한 동의가 있었다.
C1에서, '받아들일 수 있는 맛'과 관련하여 1건, '다음 날에 위장 상태가 좋음'과 관련하여 1건의 미동의가 기재되었다. '다음 날에 배변'에 대한 강한 미동의가 1건 체크 표시되었다.
C2의 어느 마시모렐린 검사 관련 설문지상에도, 강한 미동의 또는 미동의가 기재되지 않았다.
C3에서, '받아들일 수 있는 맛'에 대한 1건의 미동의가 기재되었다.
수기 평가에서, 마시모렐린 GHST 후에 2명의 환자가 '쓴 맛'을 보고했다. 이 평가들은 연구원에 의해 AE로서 평가되지 않았다.
전체적으로, 마시모렐린 검사 후에 환자 또는 부모/법정후견인에 의해 제공된 피드백은, 검사의 양호한 내약성 및 안전성을 입증한다.
결론:
이 시험은, GHD로 의심되는 소아 환자에 대해, 0.25mg/kg, 0.5mg/kg, 및 1.0mg/kg의 단일 경구 투여 후, 마시모렐린 아세테이트의 안전성, 내약성, PK 및 PD을 연구하기 위해 수행되었다. 게다가, 이 시험은, 검사 유효 시험 내 추가 검사를 위해 적절한 마시모렐린 투여량의 확인과, 또한 검사용 GH 종지점의 분석을 제공한다.
3개의 모든 투여 코호트에서, 마시모렐린의 혈장 수준에 대한 Cmax 및 Tmax는 성인 개발 프로그램으로부터 예상되는 범위 내인 것을 알아냈다.
관찰된 소아 개체군에서, 평균 AUC0-6(6.69 대 18.02 대 30.92h*ng/mL)뿐만 아니라, 마시모렐린 Cmax의 투여량 의존적 증가(3.46 대 8.13 대 12.87ng/mL)가 관찰되었다. 제거 반감기 t1/2는 1.25 내지 1.75h의 범위 내였다.
일반적으로, 소아 개체군의 PK 파라미터는 성인의 PK 파라미터와 비슷한 범위 내였다.
0.25mg/kg의 마시모렐린 투여량(C1)은 아동의 GH 분비의 최대 자극을 야기하지 않았고, 이는 PI 평가 및 sGHST의 결과에 대한 분석된 GH 종지점의 일치 여부의 비교뿐만 아니라, PK/PD 자료의 검토를 통해 명백해졌다.
0.5mg/kg의 투여량(C2)은 강한 GH 분비, 0.80의 ROC AUC뿐만 아니라, 마시모렐린 GHST 대 sGHST에 기반한 책임 연구원(PI) 평가 간의 강한 수준의 일치를 나타냈다. 하지만, 1.0mg/kg의 투여량(C3)은, 아마 모든 대상에 대한 충분히 강한 마시모렐린 노출로 인해, 보다 지속적이고 강한 GH 자극으로 이어지는 것으로 보인다.
최종적으로, 민감도 분석은, 대략 17ng/mL GH의 종지점과 0.80의 특이도, 1.00의 민감도, 0.80의 유덴 지수, 및 0.93의 ROC AUC로 나타나는 가장 강한 검사 특성을 갖는 C3에서의 투여를 뒷받침한다.
게다가, 마시모렐린 GHST의 결과는, 책임 연구원에 의해 평가되는 최종 진단뿐만 아니라, 2회의 표준 GHST의 결과와 놀랍게 높은 일치를 나타냈다. C3에서, GH 분비가 8명의 모든 환자에 대해, 분명히 자극되었다. 최종적으로, 단일 검사로서 적용된 마시모렐린 GHST의 결과는, 8명 중 7명의 대상에 대해, PI 평가뿐만 아니라, 2회의 sGHST의 조합의 결과와의 일치를 나타냈다.
결론적으로, 3개의 모든 투여 코호트에서, 마시모렐린은 관찰된 개체군에서 어떠한 보고된 AE도 없이, 양호한 안전성 및 내약성을 나타냈다. PK 및 PD 프로파일은 성인 개발 프로그램으로부터 예상되는 범위 내이다. 첫번째 소아 시험에서 마시모렐린의 전체적인 특성은, 시험 유효성에 대한 3상 시험의 연구에서 1.0mg/kg의 마시모렐린 투여량을 선택하는 것을 뒷받침한다.
참조 목록
Claims (39)
- 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증의 진단을 위한 정보를 제공하는 스크리닝 방법:
(a) 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계로서, 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 소아 환자에게 투여한 후, 15 내지 100분의 범위 내에 얻어진 샘플인 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하기 위한 정보를 제공하는 단계. - 제 1 항에 있어서,
상기 단일 임계값은 10.0 내지 25.0ng/mL의 범위 내인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 1 내지 4개의 혈액 샘플이 제공되는 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 20 내지 100분의 범위 내에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 상기 혈액 샘플은 10 내지 60분 간격으로 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 대상 체중 kg당 0.8mg 내지 1.2mg의 마시모렐린이 투여된 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 마시모렐린이 경구로 투여된 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 1개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 1개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 60±30분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 2개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 2개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 30±10분 및 45±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 2개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 2개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 30±10분 및 60±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 3개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 3개의 혈액 샘플은
마시모렐린 투여 후 30±10분, 45±10분, 및 60±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플,
마시모렐린 투여 후 30±10분, 45±10분, 및 90±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플, 또는
마시모렐린 투여 후 30±10분, 60±10분, 및 90±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 마시모렐린 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 3.5%(w/w)의 유리 염기로서 계산되는 마시모렐린, 93.1%(w/w)의 분무 건조 락토오스 모노하이드레이트, 2.0%(w/w)의 A형 크로스포비돈, 0.1%(w/w)의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 1.0%(w/w)의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 0.3%(w/w)의 사카린 소듐 디하이드레이트를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 방법은 독자적인 검사이고, 반복될 필요가 없으며, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 신뢰할 수 있게 진단하기 위한 대안적 성장 호르몬 자극 검사를 필요로 하지 않는 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 (d)에 따라 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반하는 방법. - 하기를 포함하는 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증 진단 용도를 위한 마시모렐린을 포함하는 조성물:
(a) 대상으로부터 얻은 1 내지 5개의 혈액 샘플을 제공하는 단계로서, 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 소아 환자에게 투여한 후, 15 내지 100분의 범위 내에 얻어진 샘플인 단계;
(b) 단계 (a)에서 제공된 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0ng/mL 이상인 단계;
(d) 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 얻은 혈액 샘플에서 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 단계. - 제 18 항에 있어서,
상기 단일 임계값은 10.0 내지 25.0ng/mL의 범위 내인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 1 내지 4개의 혈액 샘플이 제공되는 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 투여한 후, 20 내지 100분의 범위 내에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
1개 초과의 혈액 샘플이 제공되면, 상기 혈액 샘플은 10 내지 60분 간격으로 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 대상 체중 kg당 0.8mg 내지 1.2mg의 마시모렐린이 투여된 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 마시모렐린이 경구로 투여된 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 1개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 1개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 60±30분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 2개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 2개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 30±10분 및 45±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 2개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 2개의 혈액 샘플은 마시모렐린 투여 후 30±10분 및 60±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 3개의 혈액 샘플이 제공되고,
상기 3개의 혈액 샘플은
마시모렐린 투여 후 30±10분, 45±10분, 및 60±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플,
마시모렐린 투여 후 30±10분, 45±10분, 및 90±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플, 또는
마시모렐린 투여 후 30±10분, 60±10분, 및 90±10분에 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 마시모렐린 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 3.5%(w/w)의 유리 염기로서 계산되는 마시모렐린, 93.1%(w/w)의 분무 건조 락토오스 모노하이드레이트, 2.0%(w/w)의 A형 크로스포비돈, 0.1%(w/w)의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 1.0%(w/w)의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 0.3%(w/w)의 사카린 소듐 디하이드레이트를 포함하는 조성물 형태의 마시모렐린을 투여한 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동인 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
상기 조성물은 독자적인 검사에 사용되고, 반복될 필요가 없으며, 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증을 신뢰할 수 있게 진단하기 위한 대안적 성장 호르몬 자극 검사를 필요로 하지 않는 용도를 위한 조성물. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
단계 (d)에 따라 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반하는 용도를 위한 조성물. - 하기를 포함하는, 마시모렐린을 사용하여 소아 환자의 성장 호르몬 결핍증의 진단을 위한 정보를 제공하는 스크리닝 방법:
(a) 대상으로부터 얻은 1개 이상의 혈액 샘플을 제공하는 단계로서, 상기 혈액 샘플은 성장 호르몬 분비를 유도하기 위한 유효량의 마시모렐린을 소아 환자에게 투여한 후, 15 내지 100분의 범위 내에 얻어진 샘플인 단계;
(b) 각 혈액 샘플의 성장 호르몬 수준을 측정하는 단계;
(c) 각각의 측정된 성장 호르몬 수준을 단일 임계값과 비교하는 단계로서, 상기 단일 임계값은 10.0 내지 25.0ng/mL의 범위 내인 단계;
(d) 상기 1개 이상의 혈액 샘플의 단계 (b)에서 측정된 성장 호르몬 수준을 상기 단일 임계값과 비교하는 것에 기반하여, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증에 걸렸는지 여부를 진단하기 위한 정보를 제공하는 단계로서, 상기 대상이 성장 호르몬 결핍증을 갖는지 여부를 결정하는 것은, 오직 단일 마시모렐린 투여에 의한 성장 호르몬 수준 유도에 기반하는 단계. - 제 35 항에 있어서,
단계 (d)에서, 단계 (b)에서 측정된 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖는 것으로 결정하고, 단계 (b)에서 측정된 가장 높은 성장 호르몬 수준이 상기 단일 임계값보다 낮지 않은 대상을 성장 호르몬 결핍증을 갖지 않는 것으로 결정하는 방법. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 단일 임계값은 10.2 내지 20.0ng/mL의 범위 내인 방법. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
단계 (a)에서 상기 혈액 샘플은 대상 체중 kg당 0.8mg 내지 1.2mg의 마시모렐린이 투여된 소아 환자로부터 얻어진 샘플인 방법. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 대상은 2세 내지 18세 미만의 인간 아동인 방법.
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