JP4852728B2 - 方法及びキット - Google Patents
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Description
GHDを患っている子供では、低身長のみが存在する特徴であると認識されている。成長ホルモン研究学会(Growth Hormone Research Society)では、特定の基準が存在するならば、即時調査を開始すべきであると示唆しており、これらには、1)平均より3標準偏差(SD)を越えて低い身長と定義される重度の低身長症;2)両親の平均身長より1.5SDを越えて低い身長;3)平均より2SDを越えて低い身長及び実年齢の平均より1SDを越えて低い1年を越える身長発育速度、又は2才以上の子供で1年に亘って0.5SDを越えた身長低下;4)低伸長症ではなく、1年以上平均より2SDを越えて低いか、又は2年以上持続して1.5SDを越えて低い身長発育速度;5)頭蓋内病巣に表れる兆候;6)多発性下垂体ホルモン病(MPHD)の兆候;及び7)新生児の病状及びGHDの兆候が含まれる(Growth Hormone Research Society, J. Clin. Endocrinol. Metab. (2000), 85(11), p 3990-3993)。
最近、科研製薬が、静脈内投与用に承認されているGHRP-2を使用したGHD診断キットを日本市場で発売した。
さらに、通常、GHDに対する試験を受けたある被験対象集団、例えばHIVを患っている被験対象は、この診断評価から恩恵を被ることもまた認識されるであろう。
投与後サンプルとは、EP1572又はEP1573を経口投与した後に被験対象から採取されるサンプルを意味する。
本発明は、ヒト又は動物の被験対象の成長ホルモン欠損症を判断するためのキットにおけるEP1572又はEP1573の使用を含み、ここでEP1572又はEP1573は経口的に投与される。典型的には、キットは、ヒト又は動物の被験対象のGHDを診断するために使用される。
好ましくは、組成物は、単一経口用量の適切量のEP1572又はEP1573を含む。典型的には、ヒト又は動物の被験対象のGHDの判断は、EP1572又はEP1573の投与後に採取されたサンプル(群)(投与後サンプル(群))中のGHレベルを測定することによりなされる。典型的には、少なくとも一のサンプルはEP1572又はEP1573の投与前に採取される(投与前サンプル)。
(a)経口投与用に処方されたEP1572又はEP1573と;
(b)サンプル中の成長ホルモンレベルを測定する手段;
を含む診断キットを構成するパーツのキットを提供することにある。
好ましくは、組成物は、単一経口用量で適切な量のEP1572又はEP1573を含む。典型的には、ヒト又は動物の被験対象のGHDの判断は、EP1572又はEP1573の投与後に採取されたサンプル(群)(投与後サンプル(群))中のGHレベルを測定することによりなされる。典型的には、サンプルはEP1572又はEP1573の投与前に採取され(投与前サンプル)、投与後サンプル中のGHのピークレベルが測定される。好ましくは、GHレベルを測定するための手段は、上述したものである。より好ましくは、サンプル中のGHレベルを測定する手段は、限定されるものではないが、GHに選択的に結合する薬剤、例えば抗体又は抗体様分子を使用し、GHを測定するもの(例えば、イムノアッセイ)、特にポリクローナル抗体ベースの免疫放射線測定法(p-IRMA)、モノクローナル抗体ベースのIRMA(m-IRMA)、モノクローナル抗体ベースの時間分解免疫蛍光測定法(trIFMA)、放射性レセプターアッセイ、バイオアッセイ又は免疫機能分析(IFA)である。
また、パーツのキットはGHDの判断のためのシステムであるとみなすこともできる。典型的には、システムは、経口製剤中のEP1572及びEP1573と、GH用のイムノアッセイを含む。
ヒト又は動物の被験対象は、一又は複数の他の誘発剤を使用して、別々にかつ独立してGHDが判断されることが理解されるであろう。
特許明細書に引用された全ての文献は、出典明示によりここに援用する。
以下の非限定的な実施例及び図を参照して、本発明をさらに詳細に記載する。
EP15727を用いた誘発試験の後、EP1572の薬物動態プロファイル及び経口投与に応じて放出されるGHレベルを、種々の用量で36人の健常な男性被験対象において確証した。
70kgの体重の被験対象について使用された各用量の製剤を以下に記載する。
0.005mg/kgに対して、6mgのEP1572を40mLの蒸留水に溶解させた。この溶液のアリコート2.33mLを、17.67mLの水で希釈して、20mLの溶液として最終用量の製剤を作製した。
0.05mg/kgに対して、15mgのEP1572を40mLの蒸留水に溶解させた。この溶液のアリコート9.33mLを、10.67mLの水で希釈して、20mLの溶液として最終用量の製剤を作製した。
0.125mg/kgに対して、8.75mgのEP1572を、20mLの蒸留水と40μLの塩酸1モル溶液を含有する溶液に溶解させた。
0.25mg/kgに対して、17.5mgのEP1572を、20mLの蒸留水と40μLの塩酸1モル溶液を含有する溶液に溶解させた。
0.5mg/kgに対して、35mgのEP1572を、20mLの蒸留水と40μLの塩酸1モル溶液を含有する溶液に溶解させた。
製造者の標準操作手順に記載された材料と方法(Nichols Institute Diagnostics, 1311 Calle Batido, San Clemente, California 92673, USA)を使用し、ヒト血清中のヒト成長ホルモン濃度を定性的測定するニコルズ・アドバンテージ(登録商標)・スペシャルティー・システム(Nichols Advantage Specialty System)を用いて、ニコルズ・アドバンテージ(登録商標)ヒト成長ホルモンイムノアッセイを使用するアッセイを実施した。
ヒト血漿中の有機成分を、全量500mLの酢酸エチル/イソ-プロパノール混合物(それぞれ82.5%及び17.5%)を使用して抽出した。収集した有機フラクションの乾燥(硫酸ナトリウムを使用)及び濃縮後、メタノール、水及びギ酸(それぞれ65%、35%及び0.1%)の溶出混合物を使用し、検体を逆相HPLC(メルク社(Merck)、逆相シリカゲル、LiChroCART、125x4mm)により分離させ、質量分析計(Finnigan TSQ 7000)により分析した。内部標準としてEP1573を用い、定量を実施した(ピーク面積比評価)。
結果を、以下の図1〜3及び表2に報告する。
AUC=曲線下の面積
Cmax=最大観測濃度
Tmax=最大観測濃度に達する時間
被験対象(健常か、又は成人発症視床下部下垂体疾患又は多発性下垂体ホルモン欠損症が疑われる)に、GHRHプラスL-アルギニン試験又は経口投与EP1572を利用する試験のいずれかを施す。
静脈内ボーラス投与された1μg/kg用量のGHRHを用い、続いて30gのL-アルギニンを30分注入することにより、Biller, B. M. Kら J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002),87(5), p2067-2079に記載されているようにして、GHRHプラスL-アルギニン試験を実施する。血液サンプルを、投与の−30又は−15、0、15、30、60、90、120及び150分後に被験対象から採取する。
0.5mg/kg用量を使用し、上述したようにしてEP1572試験を実施し、血液サンプルを、投与−30分又は−15、0、15、30、60、90、120及び150分後に被験対象から採取する。
ついで、上で参照したアッセイに記載されているようにして、サンプルを分析し、その結果を使用し、Biller, B. M. K. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002), 87(5), p2067-2079に記載されているようにして、結果の統計的分析(95%感受性、95%特異性)に基づき、被験対象がGHDであるかどうかを決定する。
EP1572サンプル50mgを、100mLの精製水を添加することにより、250mLの目盛り付きバイアルにおいて振盪し、溶解させる。また、25mgのEP1572をそれぞれ含有する2つの分散性錠剤も、同様の方法で溶解させることができる。
被験対象から、EP1572投与の15分前に、血液サンプルを採取する。体重1kg当たり50mg又は1mLのいずれかの固定用量で、EP1572水溶液を被験対象に経口的に投与する直前に、血液サンプルを被験対象から採取する。投与から15、30、60、90及び120分後、被験対象からさらに血液サンプルを採取し、各サンプル中に存在するGHのレベルを、上述したアッセイ法により測定し、ついでそのピークレベルを使用し、被験対象がGHDに罹患しているかどうかを決定する。正常なヒトと比較したときに、GH濃度が欠如しているか又はその増加度が鈍い場合はGHDを示している。
1.50mLのシリンジ及び針を用いて、EP1572を含む100mlのボトルに、潅注用の水50mlを注入する。
2.完全に溶解するまで、ボトルを激しく振盪する。ボトルを開け、ガラスビーカー/測定用シリンダーに溶液を注ぐ。
3.潅注用の水をさらに50ml用いて100mlのガラスボトルをすすぎ、ガラスビーカー/測定用シリンダーに溶液を注ぐことで、EP1572の最終濃度約0.5mg/mlが得られる。
4.賦形剤の入ったサシェの全ての内容物を添加し、それを溶解させる。
5.被験対象の体重に応じて、適切な容量の溶液を分別用メスシリンダーで測定することで、0.5mg/kg(すなわち、体重1kg当たり1mlの溶液)のEP1572の用量が得られる。
6.被験対象の体重>100kgであるならば、成分の第2セットを用いて、工程1−4を繰り返す。
7.溶液は、被験対象に直ぐに投与されなければならない。
Claims (8)
- ヒト又は動物の被験対象の下垂体関連成長ホルモン欠損症を判断するためのキットであって、
該キットはH−Aib−D−Trp−D−gTrp−CHO(EP1572)を含み;
EP1572を経口的に投与された被験対象からの少なくとも一の投与後サンプル中の成長ホルモンレベルを、下垂体関連成長ホルモン欠損症を有していないと知られている披験対象からの対応する投与後サンプル中で観察され得るレベルおよび/または下垂体関連成長ホルモン欠損症を有していると知られている披験対象からの対応する投与後サンプル中で観察され得るレベルと比較することにより、成長ホルモンレベルが、被験対象の下垂体関連成長ホルモン欠損症を示し;
サンプルが血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルであり;
サンプル中の成長ホルモンレベルはイムノアッセイを使用して測定され;
15〜120分の間の時間間隔後に採取された一又は複数の投与後サンプルが提供され;
投与されるEP1572の量が18〜75mgである、キット。 - ヒト又は動物の被験対象の下垂体関連成長ホルモン欠損症を判断するためのキットであって、
該キットはH−Aib−D−Trp−D−gTrp−CHO(EP1572)を経口的に投与された被験対象からの少なくとも一の投与後サンプルを含み;
少なくとも一の投与後サンプル中の成長ホルモンレベルを、下垂体関連成長ホルモン欠損症を有していないと知られている披験対象からの対応する投与後サンプル中で観察され得るレベルおよび/または下垂体関連成長ホルモン欠損症を有していると知られている披験対象からの対応する投与後サンプル中で観察され得るレベルと比較することにより、成長ホルモンレベルが、被験対象の下垂体関連成長ホルモン欠損症を示し;
サンプルが血液サンプル、血清サンプル又は血漿サンプルであり;
サンプル中の成長ホルモンレベルはイムノアッセイを使用して測定され;
15分から120分の間の時間間隔後に採取された一又は複数の投与後サンプルが提供され;
投与されるEP1572の量が18〜75mgである、キット。 - EP1572の投与前の被験対象からのサンプルが提供される請求項1または2に記載のキット。
- 一又は複数の投与後サンプルが15〜30分の時間間隔後に採取される請求項1または2に記載のキット。
- EP1572の経口投与時間に対して、−30又は−15、0、15、30、60、90及び120分で採取されたサンプルが提供される請求項1または2に記載のキット。
- タイムフレーム中に放出された成長ホルモンのピークレベルの評価が、被験対象の下垂体関連成長ホルモン欠損症を示すために使用される請求項1ないし5のいずれか1項に記載のキット。
- ヒト又は動物の被験対象が子供又は成人のいずれかであってよい請求項1ないし6のいずれか1項に記載のキット。
- 動物の被験対象が、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ネコ又はイヌである請求項1ないし7のいずれか1項に記載のキット。
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