KR20010053310A - 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화합물, 그것들을 함유하는 조성물, 및 성장 호르몬의 결핍에 기인한 의학적 장애를 치료하기 위한 그것들의 용도에 관한 것이다.
Description
성장 호르몬은 성장 가능한 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 여기에 더하여, 성장 호르몬은 대사 과정에, 예를 들어 단백질 합성 및 유리 지방산 동원의 자극과 같은 많은 효과를 미치며, 탄수화물에서 지방산 대사까지의 에너지 대사에서 스위치의 원인이라고 알려져있다. 성장 호르몬의 결핍은, 예를 들어 왜소증과 같은 많은 심각한 의학적 장애를 초래할수 있다.
성장 호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 직접 또는 간접적으로 많은 호르몬 및 신경전달물질의 엄격한 제어하에 있다. 성장 호르몬 방출은 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 의해 자극되고, 성장억제호르몬에 의해 억제될 수 있다. 두 경우에 있어서, 호르몬은 시상하부로부터 방출되지만, 그것들의 작용은 뇌하수체에 위치한 특정한 수용체에 의하여 주로 매개된다. 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물이 또한 설명되었다. 예를 들어, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데니릴 고리화효소 활성화 펩티드), 무스카린성 수용체 효현제(agonists) 및 합성 헥사펩티드 등의 GHRP(성장 호르몬 방출 펩티드)는 뇌하수체에 대한 직접적인 효과에 의하거나, 또는 시상하부로부터의 GHRH 및/또는 성장억제호르몬의 방출에 영향을 미침에 의해 내인성 성장 호르몬을 방출한다.
증가된 수준의 성장 호르몬이 바람직한 장애 또는 조건에 있어서, 성장 호르몬의 단백질성은 비경구적인 투여 이외에는 무엇도 생육가능하지 않게 만든다. 더욱이, 예를 들어 GHRH 및 PACAP와 같은 다른 직접적으로 작용하는 자연 분비촉진제는 더긴 폴리펩티드이기 때문에, 비경구적인 투여가 바람직하다.
포유류에서 성장 호르몬의 수준을 증가시키기 위한 어떤 화합물의 용도가, 예를 들어 EP 18 072, EP 83 864, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, WO 9413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023, 및 WO 9810653에 이미 제안되었다.
성장 호르몬 방출 화합물의 조성은 그것들의 성장 호르몬 방출 효력 및 생체이용율에 있어서 중요하다. 따라서, 본 발명은 성장 호르몬 방출성을 가지는 신규한 화합물의 제공을 목적으로 한다. 더욱이, 본 발명은 특이적 및/또는 선택적이고, LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티솔 및/또는 프로락틴의 방출과 같은 부작용을 가지지 않거나, 실질적으로 가지지 않는 신규한 성장 호르몬 방출 화합물(성장 호르몬 분비촉진제)의 제공을 목적으로 한다. 본 발명은 또한 좋은 경구 생체이용율을 가지는 화합물의 제공을 목적으로 한다.
(발명의 개요)
본 발명에 따라서, 성장 호르몬을 방출하기 위해, 정상적인 시험관내 실험 조건 하에서, 뇌하수체 세포에 직접적으로 작용하는 신규한 화합물이 제공된다.
이들 성장 호르몬 방출 화합물은 특히, 성장 호르몬 분비가 뇌하수체 수준에서 어떻게 조절되는지를 이해하기 위한 유일한 시험관내 연구 도구로서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 성장 호르몬 방출 화합물은 또한 내인성 성장 호르몬 방출을 증가시키기 위해 생체내 투여될 수 있다.
본 발명은 신규한 화합물, 그것들을 함유하는 조성물, 및 성장 호르몬의 결핍에 따른 결과인 의학적 장애의 치료를 위한 그것들의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
L은
이고;
상기 식에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
Q는 >N-R13또는
이고;
상기 식에서, o는 0, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;
R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;
G는 -O-(CH2)kR17,
이고;
상기 식에서, R17, R18, R19, R20및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
J는 -O-(CH2)l-R22,
이고;
상기 식에서, R22, R23, R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0 또는 1이고;
R5는 수소 또는 하나 이상의 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R8은 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R6및 R7또는 R6및 R8또는 R7및 R8은 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할수 있으며, 여기에서 i 및 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이고;
R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다.
더욱이, 화학식 1의 화합물은 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 그것들의 라세믹 혼합물의 형태로, 그것들의 어떤 광학 이성질체를 포함할수 있다. 하나 이상의 키랄 탄소 원자가 존재하는 경우에는 언제나, 그러한 키랄 중심 또는 중심들은 R- 및/또는 S-형, 또는 R 및 S의 혼합물일수 있다.
더욱이, 화학식 1의 화합물은 가능한 기하 이성질체를 가지는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질수 있으며, 특정한 기하 이성질체가 명확히 지정되지 않는다면, 가능한 입체이성질체(E 또는 Z 이성질체)가 본 발명의 범위에 포함됨을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 한 구체예에서, R1은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 두번째 구체예에서, R1은 수소이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, R2은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
화학식 1의 더욱 더 이상의 구체예에서, L은
이고;
상기 식에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11및 R12은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
Q는 >N-R13또는
이고;
상기 식에서 o는 0, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;
R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다. 한 구체예에서 R4는 수소이다. 두번째 구체예에서 R4는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 세번째 구체예에서 p는 0이다. 더 이상의 구체예에서 q는 0이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 q는 1이다. 더 이상의 구체예에서 s는 0이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 s는 1이다. 더 이상의 구체예에서 t는 0이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 t는 1이다. 더 이상의 구체예에서 u는 0이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 u는 1이다. 더 이상의 구체예에서 r은 0이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 r은 1이다. 더 이상의 구체예에서 R9는 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R9는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R10은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R10은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R11은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R11은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R12은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R12은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 Q는 >N-R13이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R13은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R13은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 Q는
이다.
더욱 더 이상의 구체예에서 R14는 헤타릴, 특히 티아조릴이다. 더 이상의 구체예에서 R14는 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 o는 0이다. 더 이상의 구체예에서 o는 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 T는 히드록실이다. 더 이상의 구체예에서 T는 -N(R15)(R16)이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R15는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R16은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, L은
이고;
상기 식에서, q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
Q는 >N-R13또는
이고;
상기 식에서, o는 0, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;
R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다. 한 구체예에서 q는 0이다. 두번째 구체예에서 q는 1이다. 세번째 구체예에서 s는 0이다. 더 이상의 구체예에서 s는 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 t는 0이다. 더 이상의 구체예에서 t는 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 u는 0이다. 더 이상의 구체예에서 u는 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 r은 0이다. 더 이상의 구체예에서 r은 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R9는 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R9는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R10은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R10은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R11은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R11은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R12은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R12은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 Q는 >N-R13이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R13은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R13은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 Q는
이다.
더욱 더 이상의 구체예에서 R14는 헤타릴, 특히 티아조릴이다. 더 이상의 구체예에서 R14는 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 o는 0이다. 더 이상의 구체예에서 o는 1이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 T는 히드록실이다. 더 이상의 구체예에서 T는 -N(R15)(R16)이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R15는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R16은 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물에서, L은 바람직하게는 4-히드록시-4-(2-티에닐)피페리디노, (3-히드록시시클로헥실)아미노, 4-(N,N-디메틸아미노)피페리디노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노), 4-((N,N-디메틸아미노)메틸)피페리디노, 4-메틸피페라지노, (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노, 4-히드록시피페리디노, (3S)-3-((N,N-디메틸아미노)메틸)-피페리디노, (2S)-2-((N,N-디메틸아미노)메틸)피롤리디노이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서, G는
이고;
상기 식에서, R17, R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 한 구체예에서 R17은 수소이다. 두번째 구체예에서 R18은 수소이다. 세번째 구체예에서 R19는 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R19는 아릴, 특히 페닐이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R20은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R21은 수소이다. 상기 화학식 1의 화합물에서, G는 바람직하게는 2-나프틸 또는 비페닐-4-일이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, J는
이고;
상기 식에서, R22, R23, R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 한 구체예에서 R22는 수소이다. 두번째 구체예에서 R23은 수소이다. 세번째 구체예에서 R24는 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R24는 할로겐, 특히 불소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R25는 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R26은 수소이다. 상기 화학식 1의 화합물에서, J는 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-티에닐이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서 a는 1이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서 b는 1이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서 c는 0이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서 d는 0이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서, M은 아릴렌 또는 -CR27=CR28-이며, 상기 식에서, R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다. 한 구체예에서 M은 아릴렌, 특히 페닐렌이다. 다른 구체예에서 M은 -CR27=CR28-이고, 여기에서, R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다. 더 이상의 구체예에서 R27은 수소이다. 더욱 더 이상의 구체예에서 R27은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더 이상의 구체예에서 R28은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 M은 -CR27=CR28-의 E-이성질체이다. 상기 화학식 1의 화합물에서 M은 바람직하게는 에테닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,2-프로필렌이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서 e는 0이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서 e는 1이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서 f는 0이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서 f는 1이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다. 한 구체예에서 R6은 수소이다. 두번째 구체예에서 R6은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 세번째 구체예에서 R7은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R7은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서, R6및 R7또는 R6및 R8또는 R7및 R8은 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할수 있으며, 여기에서, i 및 j는 서로 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, R6및 R7은 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기에서, i 및 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다. 한 구체예에서 합 i+j는 3이다. 두번째 구체예에서 U는 원자가 결합이다. 특정한 구체예에서 (CR6R7)은 시클로부틸이다.
화학식 1의 화합물의 더욱 더 이상의 구체예에서, R6및 R7은 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기에서, i 및 j는 서로 독립적으로 1 또는 2이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다. 한 구체예에서 합 i+j는 3이다. 두번째 구체예에서 U는 원자가 결합이다. 특정한 구체예에서 (CR6R7)은 시클로부틸이다.
화학식 1의 화합물의 더 이상의 구체예에서, R8은 수소이다. 두번째 구체예에서, R8은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다.
특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염에 관한 것이다.
(화학식 1)
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 C1-6-알킬이고;
L은
이고;
상기 식에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
Q는 >N-R13또는
이고;
상기 식에서, o는 0, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;
R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;
G는
이고;
상기 식에서, R17, R18, R19, R20및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
J는
이고;
상기 식에서, R22, R23, R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0 또는 1이고;
R5는 수소 또는 하나 이상의 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R8은 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R6및 R7또는 R6및 R8또는 R7및 R8은 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할수 있으며, 여기에서 i 및 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
M은 아릴렌 또는 -CR27=CR28-이고;
R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다.
본 발명의 화학식 1의 바람직한 화합물은
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-((메틸아미노)메틸)벤즈아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드
3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤즈아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페틸-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4 -히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질) -2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시-4-(2-티에닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-히드록시시클로헥실카르바모일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(1R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸아미드
및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
일반적 방법
아래의 반응식 Ⅰ- 반응식 Ⅲ에 설명된 방법은 어떤 양태로도 본 발명을 제한하지 않으며, 본 화합물이 어떻게 제조되는지에 대한 보기만을 나타낸다.
형 아민은 BOC-보호된 아미노산으로부터 합성될 수 있다(반응식 Ⅰ 참조). 산은 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약과 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매를 사용한 반응에 의하거나, 또는 사용하지 않은 반응에 의해 에스테르로 변형된다. 에스테르는 BOC-보호된 알데히드 또는 알콜을 획득하기 위해, 예를 들어 톨루엔, 디클로로메탄, 에테르, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적당한 용매 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 시약에 의해 환원될 수 있다. 알콜이 획득되는 경우, 예를 들어 디메틸술폭시드/염화옥사릴/트리에틸아민 또는 디메틸술폭시드/술포트리옥시드/피리딘, 피리디늄 디크로메이트, 또는 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 적합한 방법에 의해 알콜은 상응하는 알데히드로 산화될 수 있다. 적당한 아민 N(R15)(R16) 및 예를 들어 알콜과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 용매를 사용한 환원성 아민화는 BOC-보호된 아민을 줄 수 있다. R15또는 R16중 최소한 하나가 수소인 경우, 다음 단계를 수행하기 전, 아미노기는 당업자들에게 공지인, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York과 같은 문헌에 설명된 방법에 의해 보호될 수 있다. BOC-보호기의 제거는 예를 들어 에틸 아세테이트 중의 염화수소, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 같은, T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 바, 당업자들에게 공지인 방법에 의해 달성될 수 있다.
화학식 1의 형태의 화합물이 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고
형 아민과 적합한 보호된 산을 커플링함에 의해 합성될 수 있다(반응식 Ⅱ 참조). 생성물은 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 산의 질소에서 보호기가 제거될 수 있다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고 적합한 보호된 산과 커플링된다. 생성물은 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 산의 질소에서 보호기가 제거될 수 있다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고 적합한 보호된 산과 커플링된다.모든 보호기는 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 제거될 수 있다.
화학식 1의 형태의 화합물이 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고
형 아민과 적합한 보호된 산을 커플링함에 의해 합성될 수 있다(반응식 Ⅲ 참조). 생성물은 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 산의 질소에서 보호기가 제거될 수 있다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고 적합한 보호된 산과 커플링된다. 생성물은 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 산의 질소에서 보호기가 제거될 수 있다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온과 같은 커플링 시약 및 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고 적합한 보호된 산과 커플링된다. 모든 보호기는 예를 들어 T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, Wiley, New York에 설명된 당업자들에게 공지인 방법에 의해 제거될 수 있다.
화합물이 비-자연적이기 때문에, 특히, 자연적인 아미드 결합이 비-자연적인 아미드 결합 유사체(mimetics)에 의해 대체되기 때문에, 화학식 1의 화합물은 효소에 의한 단백질분해의 퇴행(degradation)에 대한 개선된 내성을 나타낸다. 공지의 호르몬 방출 펩티드와 비교하여 본 발명의 화합물의 단백질분해의 퇴행에 대한 증가된 내성은 이전 문헌에 제안된 펩티드의 생체이용율에 필적할만큼 그것들의 생체이용유을 개선할 것으로 기대된다.
상기 구조식들에 있어서, 그리고 본 명세서를 통해서, 다음의 용어는 나타낸 의미를 가진다:
상기 지정된 C1-6-알킬, C1-6-알킬렌, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬렌기는 직쇄 또는 분지 또는 고리 형태로 나타낸 길이의 알킬 또는 알킬렌기를 포함함을 의미한다. 직쇄 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실 그리고 에틸렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 작용기이다. 분지 알킬의 예는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실 그리고 이소프로필렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 작용기이다. 고리 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6-시클로알킬 그리고 시클로프로필렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 작용기이다.
상기 지정된 C1-6-알콕시는 직쇄 또는 분지 또는 고리 형태로 나타낸 길이의 알콕시기를 포함함을 의미한다. 직쇄 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시이다. 분지 알콕시의 예는 이소프로폭시, s-부톡시, 이소펜톡시, 및 이소헥속시이다. 고리 알콕시의 예는 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시와 같은 C3-6-시클로알콕시이다.
본 발명과 관련하여, 용어 "아릴"은 일고리, 이중고리 또는 다중고리인, 일가 카르보시클 방향족 고리 작용기를 포함함을 의미하고, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "아릴렌"은 일고리, 이중고리 또는 다중고리인, 일가 카르보시클 방향족 고리 작용기를 포함함을 의미하고, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐렌 및 나프틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "헤타릴"은 일고리, 이중고리 또는 다중고리인, 일가 헤테로시클 방향족 고리 작용기를 포함함을 의미하고, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아조릴, 이미다조릴, 인도릴, 피리미디닐, 티아디아조릴, 피라조릴, 옥사조릴, 이소옥사조릴, 옥사디아조릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 또는 이소티아조릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "헤타릴렌"은 일고리, 이중고리 또는 다중고리인, 이가 헤테로시클 방향족 고리 작용기를 포함함을 의미하고, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피리딘디일, 1-H-테트라졸디일, 티아졸디일, 이미다졸디일, 인돌디일, 피리미딘디일, 티아디아졸디일, 피라졸디일, 옥사졸디일, 이소옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 티오페닐디일, 퀴놀린디일, 피라진디일, 또는 이소티아졸디일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "헤테로시클 구조"는 일고리, 이중고리 또는 다중고리일수 있는 방향족 및 비-방향족 고리 작용기를 포함하고, 1, 2 또는 3과 같이 최소한 하나의 질소 원자(들), 및 선택적으로 1 또는 2와 같이 하나 이상의 예를 들어 황 또는 산소 원자와 같은 다른 헤테로 원자를 그것들의 고리 구조에 함유함을 의미한다. 헤테로시클 구조는 바람직하게는 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 시놀린, 피라졸리딘, 피라졸린, 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린 또는 모르폴린으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 Cl, F, Br 및 I를 포함함을 의미한다.
본 출원과 관련하여, 용어 "성장 호르몬 분비촉진제"는 뇌하수체 선(gland)으로부터 성장 호르몬의 방출을 직접 또는 간접적으로 유도(즉, 자극 또는 증가)할수 있는 능력을 가지는 어떤 화합물을 포함함을 의미한다. 용어 "성장 호르몬 분비촉진제"는 성장 호르몬 방출 펩티드, 성장 호르몬 방출 유사펩티트(peptido mimetics), 및 비펩티드성(nonpeptidyl nature)의 성장 호르몬 방출 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 화학식 1의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가 염과 같은 제약학적으로 허용되는 염 형태일수 있고, 화학식 1의 화합물과 염화수소, 염화붕소, 황, 아세트, 인, 락트, 말, 말레, 만델 프탈, 시트르, 글루타르, 글루콘, 메탄술폰, 살리실, 숙신, 타르타르, 톨루엔술폰, 트리플루오르아세트, 술팜 또는 푸마르산 및/또는 물과 같은 무기 또는 유기산의 반응에 의해 제조된 것들을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 제약학적으로 허용되는 산 부가 염 형태, 또는 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 저급 알킬암모늄 염으로서 투여될 수 있다. 그러한 염 형태는 자유 염기 형태와 대략 동일한 정도의 활성을 나타낸다고 생각된다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995)에 설명된 바와 같은 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 용도로 나타날수 있다.
사용되는 제약학적 담체 또는 운반체는 종래의 고체 또는 액체 담체일수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.
유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당해 기술분야의 공지인 어떤 지속적 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 펠렛 형태로 하드 젤라틴 캡슐에 두어진, 정제일수 있거나, 구내정 또는 마름모의 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 변할 것이다. 그러나 보통 약 25mg-1g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 살균 주사액의 형태일수 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유한다:
속:
활성 화합물(자유 화합물 또는 그것들의 염으로서) 10mg
콜로이달 이산화규소(Aerosil) 1.5mg
셀룰로스, microcryst.(Avicel) 70mg
변형된 셀룰로스 검(Ac-Di-Sol) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트
코팅:
HPMC approx. 9mg
*Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
*필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세라이드
비강 투여를 위해서, 제제는 에어로졸 용도를 위해, 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해된 또는 현탁된 화학식 1의 화합물을 함유할수 있다. 담체는 예를 들어 프로필렌 글리콜과 같은 용매화제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜클로린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 증강제, 또는 파라벤과 같은 방부제와 같은 첨가제를 함유할수 있다.
화학식 1의 화합물이 내인성 성장 호르몬을 생체내 방출할수 있는 능력을 가진다는 것이 증명되었다. 따라서, 화합물은 성장 호르몬 결핍 인간 또는 노인 환자 또는 가축에서와 같이, 증가된 혈장(plasma) 성장 호르몬 수준을 필요로 하는 조건의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 특정한 양태로서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함하는, 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 성장 호르몬의 방출 자극이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것이다.
더욱 더 이상의 양태로서, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다.
더욱 더 이상의 양태로서, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 류마티즘성 관절염 또는 낭포성 섬유증(systic fibrosis)과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 류머티즘 관절염과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다. 두번째 구체예에서, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 류머티즘 관절염과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 효과적인 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연을 치료하는 방법에 관한 것이다.
더욱 더 이상의 양태로서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들이 용도에 관한 것이다.
당업자들에게, 인간에 있어서 성장 호르몬의 일반적이고 잠재적인 용도는 여러가지로 다양하다는 것이 잘 알려져있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 목적을 위해 투여될 수 있으며, 자체의 성장 호르몬과 유사한 효과 또는 용도를 가진다. 화학식 1의 화합물은 다음을 위해 유용하다: 노인에서 성장 호르몬 방출의 자극, 당류코르티코이드의 이화작용의 부작용의 방지, 골다공증의 방지 및 치료, 만성 피로 증후군(CFS)의 치료, 급성 피로 증후군 및 선택적 수술 후의 근육 손실의 치료, 면역 시스템의 자극, 상처 치료의 촉진, 골절 회복의 촉진, 예를 들어 디스크트랙션(disctraction) 골형성과 같은 합병 골절 회복의 촉진, 소모성 이차 골절의 치료, 성장 지연의 치료, 신부전(renal failure) 또는 신기능부전(renal insufficiency)에 따른 성장 지연의 치료, 심장흉근고정술의 치료, 만성 간질환과 관련된 소모성 질환의 치료, 혈소판감소증의 치료, 크론병과 관련된 성장 지연의 치료, 짧은 창자 증후군의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 관련된 소모성 질환의 치료, 이식술에 따른 합병증의 치료, 성장 호르몬 결핍 아동을 포함하는 생리학적인 짧은 신장 및 만성적 질병에 따른 짧은 신장의 치료, 비만증 및 비만증에 따른 성장 지연의 치료, 식욕부진의 치료, Prader-Willi 증후군 및 Turner's 증후군에 따른 성장 지연의 치료, 부분적인 성장 호르몬 무감각 증후군을 가지는 환자의 성장률의 증가, 화상 환자의 회복 및 입원 감소의 촉진, 자궁내 성장 지연, 골격 이형성증, 부신피질항진증 및 쿠싱 증후군의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 스트레스 환자에서 성장 호르몬의 대치, 골연골이형성증, 누난 증후군, 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처 치료 및 정신적(psychosocial) 결손의 치료, 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심부전 또는 관련된 혈관 기능장애의 치료, 손상된 심장 기능의 치료, 심근경색증, 저혈압의 치료 또는 방지, 심실 기능장애에 대한 보호 또는 재관류의 방지; 성인의 만성적 투석의 치료; 중대한 수술 후 단백질 이화작용 반응의 감쇠, 암 또는 AIDS와 같은 만성 질병에 기인한 악액질 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬모세포증을 포함하는 고인슐린혈증의 치료, 배란 유도를 위한 보조 치료; 흉선 발생의 자극 및 나이와 관련된 흉선 기능 쇠퇴의 방지, 면역억제 환자의 치료; 사코페니아(sarcopenia)의 치료, AIDS와 관련된 소모성 질환의 치료; 근력, 근이동성(muscle mobility)의 개선, 피부 두께의 유지, 허약한 노인에서 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료, 골모세포, 골개형 및 연골 성장의 자극; 음식 섭취의 조절; 동반 동물에서 면역 시스템의 자극 및 동반 동물의 노화에 따른 장애의 치료, 가축의 성장 촉진 및 양의 양털 성장의 자극, 가축의 우유 생산의 증가, 대사 증후군(증후군 X의 치료), 포유류, 예를 들어 인간에서 NIDDM을 포함하는 인슐린 내성의 치료, 심장에서의 인슐린 내성의 치료, 수면질의 개선 및 REM 수면의 높은 증가 및 REM 잠재기의 감소에 기인한 노화에 따른 상대적 하이포소마토트로피즘의 교정, 저체온증의 치료, 노화와 관련된 허약의 치료, 울혈성 심부전의 치료, 관골 골절의 치료, 억제된 T4/T8 세포 비율을 가지는 사람에서 면역 결핍의 치료, 근위축의 치료, 노인에서 근골격 장해의 치료, 단백질 키나제 B(PKB)의 활성 증가, 전반적인 폐 기능의 개선, 및 수면 장애의 치료.
본 출원과 관련하여, 용어 "치료"는 또한 예방 치료를 포함함을 의미한다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 천식과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 한 특정한 구체예에서, 본 발명은 천식과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 두번째의 특정한 구체예에서, 본 발명은 천식과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 성장 호르몬 방출 펩티드, 성장 호르몬 방출 유사펩티드, 또는 비펩티드성 성장 호르몬 방출 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 더 이상의 양태로서, 본 발명은 소아 류마티즘성 관절염 또는 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 소아 류마티즘성 관절염과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 두번째 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 한 특정한 구체예에서, 본 발명은 소아 류마티즘성 관절염과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 또 다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 더 이상의 특정한 구체예에서, 본 발명은 소아 류마티즘성 관절염과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 성장 호르몬 방출 펩티드, 성장 호르몬 방출 유사펩티드, 또는 비펩티드성 성장 호르몬 방출 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 더 이상의 특정한 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 성장 호르몬 방출 펩티드, 성장 호르몬 방출 유사펩티드, 또는 비펩티드성 성장 호르몬 방출 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도에 관한 것이다.
상기 지시에 대해서, 투약량은 사용된 성장 호르몬 분비촉진제, 예를 들어 사용된 화학식 1의 화합물, 투여 방식, 및 바람직한 요법에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 일일 0.0001-100mg/kg 몸무게 사이의 투약량 수준이 내인성 성장 호르몬의 효과적인 방출을 획득하기 위해 환자 및 동물에게 투여된다. 더욱이, 화학식 1의 화합물은, 상기 투약량 수준으로 투여되는 경우, LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티솔 및/또는 프로락틴의 방출과 같은 부작용을 가지지 않거나, 실질적으로 가지지 않는다. 보통, 경구, 비강, 폐, 경피 투여에 적합한 투약량 형태는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 1의 화합물을 약 0.0001mg-100mg, 바람직하게는 약 0.001mg-50mg 포함한다.
약물로서, 환자 예를 들어 인간에게 투여되는 경우, 본 발명에 따르는 화합물의 투약량은 적합하게는 용량 당 약 10mg과 같이, 0.01-500mg/일, 예를 들어 약 5-50mg이다.
선택적으로, 본 발명의 제약학적 조성물은 상이한 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물, 예를 들어 항생물질 또는 다른 제약학적 활성 물질과 화합된 화학식 1의 화합물을 포함할수 있다.
투여 경로는 경구, 비강, 폐, 경피 또는 비경구와 같은 적절한 또는 바람직한 작용 자리에 활성 화합물을 효과적으로 전달하는 어떤 경로일수 있으며, 경구의 경로가 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 제약학적인 용도와는 별개로, 그것들은 성장 호르몬 방출의 조절을 조사하기 위한 시험관내 도구로서 유용할수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 뇌하수체의 성장 호르몬 방출 능력을 평가하기 위한 생체내 도구로서 유용할수 있다. 예를 들어, 인간에게서 이들 화합물을 투여하기 전과 투여한 후에 취해진 혈청 샘플이 성장 호르몬에 대해 검정될 수 있다. 각 혈청 샘플에서 성장 호르몬의 비교는 성장 호르몬 방출에 대한 환자 뇌하수체의 능력을 직접적으로 결정한다.
화학식 1의 화합물은 성장률 및 성장범위의 증가, 그리고 우유 및 양모 생산의 증가를 위해, 상업적으로 중요한 동물에게 투여될 수 있다.
화학식 1의 성장 호르몬 분비촉진제의 더 이상의 용도는 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 그것들의 유사체, 성장 호르몬 및 그것들의 유사체 또는 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 소마토메딘과 같은 다른 분비촉진제와의 화합이다.
제약학적 방법:
화학식 1의 화합물은 래트 뇌하수체 일차 배양에 있어서, 성장 호르몬 방출에 대한 그것들의 효능 및 효력에 대해 시험관내 평가될 수 있고, 그러한 평가는 아래에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.
래트 뇌하수체 세포의 분리주를 O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957에 따라 변형한다. 수컷의 백색 Sprague-Dawley 래트(250+/-25g)를 Mollegaard, Lille Skensved(Denmark)로부터 구입했다. 래트를 군으로 우리에 수용하고(4 동물/우리), 12시간의 라이트 사이클을 가지는 방에 두었다. 방의 온도는 19-24℃, 습도는 30-60%로 변했다.
래트의 목을 자르고, 뇌하수체를 해부했다. 신경중간엽(neurointermediate lobes)을 제거하고, 남아있는 조직을 즉시 얼음같이 찬 분리 완충액(0.25% D-글루코스, 2% 비-필수 아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)으로 보충된 Gey's 배지(Gibco 041-04030))에 두었다. 조직을 작은 조각으로 자르고, 3.8mg/mol 트립신(Worthington #3707 TRL-3) 및 330mg/ml DNase(Sigma D-4527)로 보충된 분리 완충액으로 옮겼다. 이 혼합물을 37℃ 및 95/5%의 O2/CO2분위기에서 35분 동안 70회전/분으로 인큐베이팅했다. 다음에, 조직을 상기 완충액으로 3회 세척했다. 표준 파스퇴르 피펫을 사용하여, 조직을 단일 세포로 흡입했다. 분산 후, 분해되지 않은 조직을 제거하기 위해, 세포를 나일론 필터(160mm)를 통해 여과했다. 세포 현탁액을 트립신 억제제(0.75mg/ml, Worthington #2829)로 보충된 분리 완충액으로 3회 세척하고, 마지막으로 배양 배지; 25mM HEPES(Sigma H-3375), 4mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 이탄산나트륨(Sigma S-8875), 0.1% 비-필수 아미노산, 2.5% 태아 송아지 혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말 혈청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1nM T3(Sigma T-2752) 및 40mg/l dexamethasone(Sigma D-4902)으로 보충된 DMEM(Gibco 041-01965), pH 7.3에 2×105세포/ml의 밀도로 재현탁했다. 세포를 마이크로타이터 플레이트(Nunc, Denmark)에 200ml/웰로 접종하고, 37℃ 및 8% CO2에서 3일 동안 배양했다.
화합물 시험:
배양 후, 세포를 자극 완충액(1% BSA(Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스 (Sigma G-5250) 및 25mM HEPES(Sigma H-3375)로 보충된 Hanks Balanced Salt Solution(Gibco 041-04020), pH 7.3)으로 2회 세척하고, 37℃에서 1시간 동안 예비인큐베이팅했다. 완충액을 90ml 자극 완충액(37℃)으로 교환했다. 시험 화합물 용액 10ml를 가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 15분 동안 인큐베이팅했다. 배지를 따라내고, rGH SPA 시험 시스템에서 GH 함량에 대해 분석했다.
모든 화합물을 10pM-100mM의 용량 범위에서 시험했다. 용량-반응 관계를 Hill 방정식을 사용하여 작도했다(도 P, Biosoft). 효능(방출된 최대 GH, Emax)을 GHRP-6의 Emax에 대한 %로 나타냈다. 효력(EC50)을 GH 방출에 대한 최대 자극의 반을 유도하는 농도로서 측정했다.
화학식 1의 화합물을 아래에 설명된 과정을 사용하여 그것들의 대사 안정성에 대해 평가했다:
화합물을 물에 1mg/ml의 농도로 용해했다. 이 용액 25ml를 각 효소-용액(대략 1:5의 효소:기질 비율(w/w)) 175ml에 가했다. 용액을 37℃에서 하룻밤 동안 두었다. 여러 가지의 분해 용액 10ml를 분자 이온에 대한 선택 이온 모니터링을 사용하는 흐름 주입 전기스프레이 질량 분광법(ESMS)을 사용하여 상응하는 0-샘플에 대해 분석했다. 신호가 0-샘플과 비교하여 20% 이상 감소된 경우, 나머지 용액을 분해의 범위 및 자리(들)을 정확하게 확인하기 위해 HPLC 및 질량 분광법으로 분석했다.
몇가지의 표준 펩티드(ACTH 4-10, 안지오텐신 1-14 및 글루카곤)가 펩티드 분해에 대한 여러 가지 용액의 능력을 확인하기 위해 안정성 시험에 포함되었다.
표준 펩티드(안지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)는 Sigma(MO, USA)로부터 구입했다.
효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y 및 B)는 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)로부터 구입했다.
췌장 효소 혼합물: 100mM 이탄산암모늄, pH 8.0 중의 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제(모든 농도는 0.025mg/ml).
카르복시펩티다제 혼합물: 50mM 아세트산암모늄, pH 4.5 중의 카르복시펩티다제 Y 및 B(모든 농도는 0.025mg/ml).
아미노펩티다제 M 용액: 100mM 이탄산암모늄,pH 8.0 중의 아미노펩티다제 M(0.025mg/ml).
질량 분광 분석은 두개의 상이한 질량 분광기를 사용하여 수행했다. 전기스프레이 이온-원이 장치된 Sciex API Ⅲ 삼중 사중극자 LC-MS 기계(Sciex instrument, Thornhill, Ontario) 및 Bio-Ion 20 시간-대-비행 Plasma Desorption 기계(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden).
화합물의 정량(분해 전후)을 분석물을 흐름 주입하고 당해 분자 이온에 대한 단일 이온 모니터링을 사용하는 API Ⅲ 기계에서 행했다. ABI 140B HPLC 유니트(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA)에 의해 100ml/분의 액체 흐름 (MeOH:물 1:1)으로 제어했다. 기계 파라미터는 표준 작동 조건으로 조정하고, SIM 모니터링을 가장 강렬한 분자 이온을 사용하여 수행했다(대부분의 경우 이것은 이중으로 하전된 분자 이온에 해당했다).
더욱이, 분해 생성물의 확인은 니트로셀룰로스 코팅된 표적상의 샘플 사용 및 표준 기계 조정을 사용하는 플라스마 탈착 질량 분광기(PDMS)의 사용이 필요하다. 측정된 질량의 정확성(accuracy)은 일반적으로 0.1% 이상이다.
분해 생성물의 분리 및 단리를 표준 아세토니트릴을 사용하는 HY-TACH C-18 역상 4.6×105mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 행했다: TFA 분리 구배. 사용된 HPLC 시스템은 HP 1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)이었다.
+ : 안정(분해 용액에서 24시간후 SIM신호의 20% 이하 감소)
- : 불안정(분해 용액에서 24시간후 SIM신호의 20% 이상 감소)
본원에 설명된 어떤 신규한 특징 또는 특징의 조합이 본 발명의 본질적인 것으로서 고려된다.
화학식 1의 화합물 및 그것들을 함유하는 제제를 제조하기 위한 과정이 다음 실시예에서 더 설명된다. 그러나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
화합물의 구조를 원소 분석(MA) 핵자기 공명(NMR) 또는 질량 분광기(MS)에 의해 확인했다. NMR 이동(d)을 ppm으로 획득하였고, 선택된 피크만을 획득했다. mp는 녹는점이며, ℃로서 획득했다. 칼럼 크로마토그래피를 실리카겔 60 상에서 W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 설명된 기술을 사용하여 수행했다. 출발 물질로 사용된 화합물은 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다.
HPLC-분석:
방법 A1.
RP-분석을 42℃에서 1ml/분으로 용출되는, 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 276, 및 301nm에서 UV 검출을 사용하여 수행했다. 칼럼을 0.1M 황산암모늄으로 구성되고, 4M 황산을 사용하여 pH 2.5로 조절된 완충액 중의 5% 아세토니트릴로 평형화했다. 주입 후, 샘플을 동일한 완충액 중의 아세토니트릴 5%-60%의 구배로 50분 동안 용출했다.
방법 B1.
RP-분석을 42℃에서 1ml/분으로 용출되는, 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 276, 및 301nm에서 UV 검출을 사용하여 수행했다. 칼럼을 물 중의 TFA 수용액(0.1%) 중의 5%(아세토니트릴+ 0.1% TFA)로 평형화했다. 주입 후, 샘플을 동일한 수성 완충액 중의 (아세토니트릴+0.1% TFA) 5%-60%의 구배로 50분 동안 용출했다.
약어:
TLC: 얇은층 크로마토그래피
DMSO: 디메틸술폭시드
min: 분
h: 시간
Boc: t-부틸옥시카르보닐
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로퓨란
EDAC: N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염화수소
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
DIEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
빌딩블록:
다음 실시예에 사용된 N-메틸화된 아미노산을 Can. J. Chem. 1977, 55, 906에서와 같이 제조했다.
3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 t-부틸 에스테르:
0℃에서 에틸 클로로포르메이트(1.10ml, 11.5mmol)를 테트라히드로퓨란(10 ml) 중의 3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부타노산(2.50g, 11.5mmol) 및 트리에틸아민(1.92ml, 13.8mmol) 용액에 적하하여 가했다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반했다. 형성된 침전을 여과하고, 테트라히드로퓨란(20ml)으로 세척했다. 액체를 즉시 0℃로 냉각했다. 테트라히드로퓨란(14.4ml, 28.8mmol) 중의 2M 리튬 보로히드라이드 용액을 적하하여 가했다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 다음에 4시간 동안 실온으로 가온했다. 그것을 0℃로 냉각했다. 메탄올(5ml)을 주의깊게 가했다. 1N 염화수소산(100ml)을 가했다. 용액을 에틸 아세테이트(2×100ml, 3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:2)으로 실리카(110g) 크로마토그래피하여, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 t-부틸 에스테르 1.84g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.33(s, 6H); 1.44(s, 9H); 1.88(t, 2H); 1.94(br, 1H); 3.75(q, 2H); 4.98(br, 1H).
3-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날:
-78℃에서 DMSO(1.22ml, 17.2mmol)을 디메틸클로로메탄(15ml) 중의 염화옥사릴(1.1ml, 12.9mmol) 용액에 가했다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 중의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.75g, 8.6mmol) 용액을 15분 동안 적하하여 가했다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 트리에틸아민(6.0ml, 43mmol)을 가했다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 다음에 실온으로 가온했다. 용액을 디클로로메탄(100ml)으로 희헉하고, 1N 염화수소산(100ml)으로 추출했다. 수성상을 디클로로메탄(50ml)으로 추출했다. 화합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)을 사용하는 실리카(140g) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날 1.10g을 획득했다.
MHz-1H-NMR(CDCl3): d 1.39(s, 6H); 1.45(s, 9H); 2.85(d, 2H); 4.73(br, 1H); 9.80(t, 1H).
에틸 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트:
트리에틸포스포노아세테이트(1.96ml, 9.8mmol)을 테트라히드로퓨란(30ml)에 용해했다. 칼륨 t-부톡시드(1.10g, 9.8mmol)를 가했다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반했다. 테트라히드로퓨란(6ml) 중의 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날 (1.10g, 5.5mmol) 용액을 가했다. 용액을 실온에서 75분 동안 교반했다. 그것을 에틸 아세테이트(100ml) 및 1N 염화수소산(100ml)으로 희석했다. 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출했다. 화합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(60ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:4)을 사용하는 실리카(90g) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트 1.27g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.30(s, 6H); 1.30(t, 3H); 1.46(s, 9H); 2.62(d, 2H); 4.27(q, 2H); 4.42(br, 1H); 5.88(d, 1H); 6.94(td, 1H).
(2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산:
에틸 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트(1.233g, 4.54mmol)를 디옥산(20ml)에 용해했다. 고체 리튬 히드록시드(0.120g, 5.00mmol)를 가했다. 투명한 용액이 될때까지 물(10ml)을 가했다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용액을 물(70ml)로 희석하고, t-부틸 메틸 에테르(2×100ml)로 추출했다. 수성상을 1N 황산수소나트륨 용액(pH=1)으로 산성화하고, t-부틸메틸에테르(3×70ml)로 추출했다. 유기상을 화합하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여, (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 1.05g을 획득했다. 미정제 생성물을 더 이상의 합성에 사용했다.
1H-NMR(DMSO d6): d 1.15(s, 6H); 1.35(s, 9H); 2.53(d, 2H); 5.75(d, 1H); 6.57(br, 1H); 6.75(td, 1H); 12.15(s, 1H).
1-아자-스피로[3.3]헵탄-2-온:
메틸렌시클로부탄(40.0g, 0.587mol)을 디에틸에테르(250ml)에 용해했다. -40℃에서 클로로술포닐이소시아네이트(26ml, 0.294mmol)을 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 10℃로 가온했다. 발열 반응이 관찰되었고, 침전을 형성했다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각했다. 그것을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 아황산나트륨 포화 수용액(100ml)를 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반했다. 또 다른 아황산나트륨 포화 수용액(100ml)을 적하하여 가했다. pH 7이 될때까지 고체 탄산수소나트륨을 가했다. 디클로로메탄(500ml)을 가했다. 상들을 분리했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여, 1-아자-스피로[3.3]헵탄-2-온 23.59g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.75(m, 2H); 2.26(m, 2H); 2.39(m, 2H); 2.96(s, 2H); 6.55(br, 1H).
2-옥소-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르:
디클로로메탄(100ml) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(55.7g, 0.211mol) 용액을 디클로로메탄(100ml) 중의 1-아자-스피로[3.3]헵탄-2-온, 트리에틸아민(36ml, 0.255mol), 및 4-디메틸아미노피리디엔(2.6g, 0.021mmol) 용액에 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그것을 10% 염화암모늄 수용액(100ml), 물(100ml) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여, 2-옥소-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 48.24g을 획득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.55(s, 9H); 1.78(m, 1H); 1.92(m, 1H); 2.18(m, 2H); 2.90(m, 2H); 3.04(s, 1H).
(1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)아세트산:
1N 리튬 히드록시드 수용액(227ml, 227mmol)을 테트라히드로퓨란(200ml) 중의 2-옥소-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(48g, 0.277mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르(200ml) 및 물(200ml)를 가했다. 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 유기층을 분리했다. 수성상을 디에틸 에테르(200ml)로 추출했다. 수성상을 10% 황산수소나트륨 수용액으로 pH 3이 될때까지 산성화했다. 형성된 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여, (1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)아세트산 38.84g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.45(s, 9H); 1.85(m, 1H); 1.95(m, 1H); 2.25(m, 4H); 2.87(m, 2H); 5.15 및 6.20(모두 br, 함께 1H).
(2E)-4-(1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산:
(2E)-4-(1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부타노산을 출발물질로 사용한 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산의 합성과 유사하게 (1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)아세트산을 출발물질로 사용하여 합성했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.43(s, 9H); 1.84(m, 1H); 1.95(m, 1H); 2.10(m, 2H); 2.20(m, 2H); 2.70(m, 2H); 4.75(br, 0.5H); 5.90(m, 1H); 6.35(br, 0.5H); 6.95(m, 1H).
(2E)-5-t-부톡시카르모닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 에틸 에스테르:
디아세톤아민 수소 옥살레이트(30.0g, 146mmol)를 테트라히드로퓨란(400ml)에 현탁했다. 나트륨 히드록시드 수용액(1N, 146ml)을 가했다. 디-t-부틸 디카르보네이트(38.3g, 175mmol)을 테트로히드로퓨란(100ml)에 용해하고, 반응 혼합물에 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 나트륨 히드록시드 (1N, 146ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 물(200ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 가했다. 수성상을 에틸 아세테이트(4×200ml)로 추출했다. 화합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)을 사용하는 실리카(200g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 t-부틸 에스테르 28.4g을 획득했다.
트리에틸 포스포노아세테이트(4.7g, 20.9mmol)을 테트라히드로퓨란(36ml)에 용해했다. 칼륨 t-부톡시드(2.3g, 20.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반했다. (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(2.5g, 11.6mmol)을 테트라히드로퓨란(15ml)에 용해하고, 12시간 동안 환류하며 가열한 반응 혼합물에 적하하여 가했다. 에틸 아세테이트(100ml) 및 염화수소산(1N, 100ml)를 가하고, 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(포화, 100ml)으로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 진공에서 증발했다. 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄 (1:2)을 사용하는 실리카(120g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 에틸 에스테르 2.0g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.25(t, 3H); 1.30(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.21(s, 3H); 2.58(s,2H); 4.14(q, 2H); 4.48(s, 1H); 5.65(s, 1H).
(2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산:
(2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 에틸 에스테르 (1.95g, 6.83mmol)를 1,4-디옥산(25ml) 및 물(15ml)에 용해했다. 리튬 히드록시드 (0.18g, 7.52mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 물(150ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(150ml)를 가했다. 수성상을 10% 황산수소나트륨 수용액으로 pH 2.5가 될때까지 희석하고, t-부틸 메틸 에테르(3×100ml)로 추출했다. 화합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발했다. 잔류물을 헵탄(20ml)으로부터 재결정하여, (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 0.6g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): d 1.29(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.23(s, 3H); 2.62(s, 2H); 4.45(s, 1H); 5.66(s, 1H).
(2E)-5-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산:
(2E)-5-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(5.00g, 20.6mmol)을 테트라히드로퓨란(70ml)에 용해했다. 메틸요디드(10.3ml, 164mmol)를 가하고, 용액을 0℃로 냉각했다. 나트륨 히드라이드(오일 중의 60%)(2.07g, 61.6mmol)를 부분에 가하고, 용액을 실온에서 4일 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(70ml) 및 물(60ml)를 적하하여 가하고, 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 물(40ml) 및 에테르(40ml)에 용해했다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30ml)으로 세척했다. 수성상을 혼합하고, 5% 수성 시트르산을 pH 3까지 가했다. 수성상을 에틸 아세테이트(4×50ml)로 추출했다. 유기상을 물(2×40ml), 티오황산나트륨 수용액(5%, 40ml), 물(40ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(45ml)에 용해하고, 황산수소나트륨 수용액(10%, 3×30ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 농축하여, (2E)-5-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 4.00g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.38(s, 6H); 1.45(s, 9H); 2.80(d, 2H); 2.85(s, 3H); 5.88(d, 1H); 7.01(q, 1H).
(실시예 1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(8.0g, 35mmol)을 디클로로메탄 (70ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(35ml)에 용해했다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(4.75g, 35mmol)을 가했다. 용액을 0℃로 냉각했다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(6.69g, 35mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 에탄올(37ml, 209mmol) 중의 5.6M 디메틸아민 용액을 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트 (400ml)로 희석하고, 10% 황산수소나트륨 수용액(400ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(300ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카(300g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 4.56g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.47(s, 9H); 1.70(m, 4H); 2.60-2.90(m, 3H); 2.96(s, 3H); 3.08(s, 3H); 4.17(m, 2H).
4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
0℃에서 테트라히드로퓨란(80ml) 중의 4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(4.56g, 18mmol)를 테트라히드로퓨란(80ml) 중의 나트륨 보로히드라이드(1.61g, 43mmol) 현탁액에 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 테트라히드로퓨란(80ml) 중의 요딘(4.51g, 18mmol) 용액을 0℃에서 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하며 가열했다. 그것을 4℃로 냉각했다. 메탄올(200ml)을 적하하여 가했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 20% 나트륨 히드록시드 수용액(200ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(150ml)에 용해했다. 상들을 분리했다. 수성상을 t-부틸 메틸 에테르(3×100ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(100g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 4.07g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.22(m, 2H); 1.44(s, 9H); 1.85(d, 2H); 2.09(m, 1H); 2.61(s, 6H); 2.65(m, 2H); 2.78(t, 2H); 4.05(d, 2H).
N,N-디메틸-N-((피페리딘-4-일)메틸)아민
에틸 아세테이트(120ml, 360mmol) 중의 3M 염화수소 용액을 에틸 아세테이트 (50ml) 중의 4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.0g, 14mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여, N,N-디메틸-N-((피페리딘-4-일)메틸)아민의 미정제 염화이수소염 2.3g을 획득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.48(m, 2H); 1.92(s, 6H); 3.22(d, 2H).
N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (1.158g, 6.04mmol)를 디클로로메탄(25ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(12ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페틸프로피온산(1.69g, 6.04mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.822g, 6.04mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 디클로로메탄 (5ml) 중의 N,N-디메틸-N-((피페리딘-4-일)메틸)아민의 미정제 염화이수소(1.3g, 6.04mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(6.2ml, 36.25mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(200:10:1)를 사용하는 실리카(100g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 1.22g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.28, 1.11, 1.37 및 1.38(모두 s, 함께 9H); 4.00(m, 1H); 4.57(m, 1H); 4.97 및 5.28(모두 t, 함께 1H); 7.10-7.40(m, 5H).
MS: 404[M+1]+
(2R)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-온
0℃에서 트리플루오로아세트산(20ml)을 디클로로메탄(20ml) 중의 N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.22g, 3.02mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(70ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(100g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-온 659mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 0.91 및 1.47(m 및 d, 함께 1H); 1.27(m, 1H); 4.62(t, 1H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(416mg, 2.17mmol)를 디클로로메탄(20ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산(715mg, 2.17mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(296mg, 2.17mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-1-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-온(659mg, 2.17mmol) 및 에틸디이소프필아민(0.56ml, 3.26mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 수용액을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민(1:1:0.08)을 사용하는 실리카(80g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 1.05g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.24 및 1.42(모두 s, 함께 9H); 5.04, 5.28, 5.44, 5.54, 5.73(m, dd, dd, dd, 및 m, 함께 3H).
(2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산(18ml)을 디클로로메탄(18ml) 중의 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.05g, 1.71mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 사용하는 실리카(80g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 846mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 0.60(m, 1H); 4.38(t, 1H); 5.72 및 5.79(모두 t, 함께 1H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(112mg, 0.58mmol)를 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(142mg, 0.58mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(79mg, 0.58mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(300mg, 0.58mmol) 및 에틸디이소프필아민(0.10ml, 0.58mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(70ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(200:10:1)를 사용하는 실리카(70g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르 313g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.28 및 1.30(모두 s, 함께 6H); 1.42(s, 9H); 2.23, 2.27, 2.38, 2.43, 2.51, 2.52, 2.81 및 2.82(모두 s, 함께 12H); 5.56, 5.76 및 5.90(m, m, 및 dd, 함께 2H); 6.17 및 6.19(모두 dd, 함께 1H); 6.94(m, 1H).
0℃에서 트리플루오로아세트산(6ml)을 디클로로메탄(6ml) 중의 {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르(212mg, 0.29mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 그것을 디클로로메탄(30ml)으로 희석했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(30ml)을 적하하여 가했다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 7이 될때까지 가했다. 상들을 분리했다. 수성상을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(20g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 5mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.20(s, 6H); 2.28, 2.32, 2.41, 2.49, 2.56, 2.57, 2.82 및 2.83(모두 s, 함께 12H); 5.58, 5.78 및 5.92(m, m 및 dd, 함께 2H); 6.16 및 6.19(모두 d, 함께 1H); 7.00(m, 1H).
HPLC: 39.23분(A1), 41.55분(B1).
MS: 640.4[M+1]+
생물학적인 시험을 위해서, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(40ml)으로부터 동결건조하여 그것의 아세테이트염으로 전환했다.
(실시예 2)
(2E)-5-아미노-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(3R)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
(R)-에틸 니페트코테이트 타르트레이트(10.0g, 32.5mmol)를 테트라히드로퓨란(90ml)에 현탁했다. 물(98ml, 98mmol) 중의 1N 나트륨 히드록시드 용액을 가했다. 테트라히드로퓨란(90ml) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(7.10g, 32.5mmol) 용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(400ml)를 가했다. 반응 혼합물을 10% 황산수소나트륨 수용액(400ml)으로 세척했다. 수용액을 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(200ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄 (1:4)을 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (3R)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 4.13g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.54(m, 1H); 1.62(m, 1H); 1.73(m, 2H); 2.05(m, 1H); 2.45(m, 1H); 2.81(m, 1H); 2.98(br, 1H); 3.93(m, 1H); 4.14(q, 1H).
(3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
-78℃에서 톨루엔(30.8ml, 36.9mmol) 중의 1.2M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 디에틸 에테르(30ml) 중의 (3R)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(4.13g, 16.1mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 물(9.6ml)을 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 침전을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 제거했다. 셀라이트를 t-부틸 메틸 에테르(3×100ml)로 세척했다. 액체를 화합하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여, 미정제 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 1.94g을 획득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45(s, 9H); 1.67(m, 2H); 1.95(m, 1H); 2.43(m, 1H); 3.10(m, 1H); 3.32(dd, 1H); 3.52(d, 1H); 3.66(m, 1H); 3.95(m, 1H); 9.69(s, 1H).
(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄(80ml) 중의 미정제 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.94g, 9.1mmol) 용액을 제조했다. 에탄올(3.2ml, 18.2mmol) 중의 5.6M 디메틸아민 용액 및 분자 시브를 연속하여 가했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(5.78g, 27.3mmol)를 이 혼합물에 가했다. 아세트산(1.04ml, 18.2mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 1N 나트륨 히드록시드 수용액(70㎖)및 t-부틸 메틸 에테르(70㎖)를 가했다. 상들을 분리했다. 수용액을 t-부틸 메틸 에테르(3×70ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 866mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(m, 1H); 1.45(s, 9H); 1.45(m, 1H); 1.64(m, 2H); 1.85(m, 1H); 2.10(m, 2H); 2.20(s, 6H); 2.50(br, 1H); 2.79(m, 1H); 3.95(m, 2H).
N,N-디메틸-N-(((3R)-피페리딘-3-일)메틸)아민
(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.25g, 5.15mmol)를 에틸 아세테이트(30ml)에 용해했다. 에틸 아세테이트(75ml, 203mmol) 중의 2.7M 염화수소 용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여, N,N-디메틸-N-(((3R)-피페리딘-3-일)메틸)아민의 미정제 염화이수소염 976mg을 획득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.42(m, 1H); 1.86(m, 1H); 2.00(m, 2H); 2.38(m, 1H); 2.85(t, 1H); 2.95(s, 6H); 2.98(m, 1H); 3.16(m, 2H); 3.42(m, 1H); 3.53(m, 1H).
N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(870mg, 4.54mmol)를 디클로로메탄(20ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(1.27g, 4.54mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(617mg, 4.54mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(20ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 N,N-디메틸-N-(((3R)-피페리딘-3-일)메틸)아민(976mg, 4.54mmol)의 미정제 염화이수소염 용액 및 에틸디이소프로필아민(3.9ml, 22.7mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 에틸 아세테이트(300ml)를 가했다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(300ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×200ml)으로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 1.69g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3, 선택적 값): δ 1.20, 1.24, 1.31 및 1.32(모두 s, 함께 9H); 2.12, 2.13 및 2.18(모두 s, 함께 6H); 2.81(m, 3H); 4.97 및 5.30(모두 m, 함께 1H); 7.05-7.35(m, 5H).
(2R)-1-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온
0℃에서 트리플루오로아세트산(25ml)을 디클로로메탄(25ml) 중의 N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.69g, 4.2mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온 1.15g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.38, 1.11, 1.37 및 1.65(모두 m, 함께 4H); 2.11, 2.19, 2.25 및 2.31(모두 s, 함께 9H); 4.37 및 4.53(모두 m, 함께 1H); 7.10-7.35(m, 5H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(379mg, 1.98mmol)를 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(651mg, 1.98mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(269mg, 1.98mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 중의 (2R)-1-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온(600mg, 1.98mmol)용액 및 에틸디이소프로필아민(0.51ml, 2.97mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가했다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 1.18g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.45 및 0.71(모두 m, 함께 1H); 1.03, 1.05, 1.15, 1.20, 1.28, 1.36 및 1.42(모두 s, 함께 9H); 2.12, 2.15, 2.21, 2.26, 2.29, 2.85(모두 s, 함께 6H); 5.05, 5.44, 5.58, 5.71, 5.85 및 6.00(모두 s, 함께 2H); 7.10-7.80(m, 12H).
(2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산(20ml)을 디클로로메탄(20ml) 중의 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.18g, 1.92 mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(80ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 788mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 2.01 및 2.25(모두 s, 함께 9H); 3.72(m, 2H); 3.95 및 4.27(모두 m, 함께 1H); 5.77, 5.86 및 6.03(t, m 및 dd, 함께 1H); 7.10 및 7.85(m, 12H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(105mg, 0.55mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스 -2-엔오산(136mg, 0.55mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(74mg, 0.55mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(281mg, 0.55mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.094ml, 0.55mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(70ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르 398mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.44(s, 9H); 5.58, 5.75 및 5.86(모두 m, 2H); 6.09 및 6.17(모두 d, 함께 1H); 6.84(m, 1H); 7.10-7.80(m, 12H).
0℃에서 트리플루오로아세트산(7ml)을 디클로로메탄(7ml) 중의 {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르(398mg, 0.54mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (20ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 150mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.08, 1.12, 1.14 및 1.15(모두 s, 함께 6H); 5.46, 5.59, 5.75 및 5.94(모두 m, 함께 2H); 6.15(m, 1H); 6.93(m, 1H).
HPLC: 27.55분(A1), 30.23분(B1).
LC-MS: 8.54분에서 640.4[M+1]+
생물학적인 시험을 위해서, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(40ml)으로부터 동결건조하여 그것의 아세테이트염으로 전환했다.
(실시예 3)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸아미드
(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}시클로부틸)카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(85mg, 0.44mmol)를 디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(113mg, 0.44mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(60mg, 0.44mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 중의 (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(228mg, 0.44mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.07ml, 0.44mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(70ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}시클로부틸)카르밤산 t-부틸 에스테르 314mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.40(m, 9H); 4.22 및 4.67(모두 m, 함께 2H); 5.60, 5.75, 5.85 및 5.90(dd, dd, m 및 m, 함께 2H); 6.10 및 6.19(모두 d, 함께 1H); 6.73 및 6.87(모두 m, 함께 1H); 7.22, 7.42 및 7.76(모두 m, 함께 12H).
0℃에서 트리플루오로아세트산(7ml)을 디클로로메탄(7ml) 중의 (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}시클로부틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(314mg, 0.42mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 용매를 가열 없이 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 180mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.40 및 0.74(모두 m, 함께 2H); 3.73 및 4.22(모두 m, 함께 2H); 5.57, 5.77 및 5.91(모두 m, 함께 2H); 6.15 및 6.24(모두 d, 함께 1H); 6.85 및 6.96(모두 m, 함께 1H); 7.22, 7.92 및 7.74(모두 m, 함께 12H).
HPLC: 28.03분(A1), 29.92분(B1).
LC-MS: 652.4[M+1]+
생물학적인 시험을 위해서, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(40ml)으로부터 동결건조하여 그것의 디아세테이트염으로 전환했다.
(실시예 4)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
N-t-부톡시카르보닐프롤린(24.38g, 113mmol)을 디클로로메탄(60ml)에 용해했다. 에탄올(7.9ml, 135mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.52g, 12.5mmol)을 가했다. 용액을 0℃로 냉각했다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(23.88g, 125mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 에틸 아세테이트(400ml)를 가했다. 그것을 10% 황산수소나트륨 수용액(300ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(300ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 에틸 아세테이트(1:4)를 사용하는 실리카(400g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 17.11g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.28(m, 3H); 1.43 및 1.46(모두 s, 함께 9H); 2.95(m, 3H); 2.22(m, 1H); 3.50(m, 2H); 4.18 및 4.30(m 및 dd, 함께 3H).
N-t-부틸옥시카르보닐-(S)-프롤리날
-78℃에서 톨루엔 중의 1.2M 디이소부틸알루미늄 히드라이드(31.7ml, 38mmol) 용액를 디에틸 에테르(15ml) 중의 (2S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.02g, 16.5mmol) 용액에 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반했다. 물(9.9ml)을 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 셀라이트를 t-부틸 메틸 에테르(3×100ml)로 세척했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 건조하여, N-t-부틸옥시카르보닐-(S)-프롤리날 2.34g을 획득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42 및 1.47(모두 s, 함께 9H); 1.70 및 2.20(m, 4H); 3.20-4.30(m, 3H); 9.45 및 9.55(모두 s, 함께 1H).
(2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
미정제 N-t-부틸옥시카르보닐-(S)-프롤리날(2.34g, 11.7mmol)을 디클로로메탄(90ml)에 용해했다. 에탄올(4.19ml, 23.5mmol) 중의 5.6M 디메틸아민 용액을 가했다. 0.4nm 분자 시브(10.0g)를 가했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.47g, 35.2mmol) 및 차가운 아세트산(1.34ml, 23.5mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반했다. 그것을 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 셀라이트를 메탄올(150ml)로 세척했다. 1N 나트륨 히드록시드 수용액(150ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(150ml)를 가했다. 상들을 분리했다. 수성상을 t-부틸 메틸 에테르 (3×100ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 1.29g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48(s, 9H); 1.90(m, 4H); 2.15 및 2.23(AB, 2H); 2.26(s, 6H); 3.31(br, 2H); 3.85(br, 1H).
N-디메틸-N-(((2S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민
에틸 아세테이트(75ml, 202mmol) 중의 2.7M 염화수소 용액을 에틸 아세테이트(30ml) 중의 (2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.29g, 5.65mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여, N-디메틸-N-(((2S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민의 미정제 염화이수소염 1.36g을 획득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.90(m, 2H); 2.17(m, 1H); 2.40(m, 1H); 2.90(m, 2H); 3.14(s, 6H); 3.55(m, 2H); 4.35(m, 1H).
N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(1.30g, 6.76mmol)를 디클로로메탄(10ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산산(1.89g, 6.76mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.92g, 6.76mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 N-디메틸-N-(((2S)-피롤리딘 -2-일)메틸)아민의 미정제 염화이수소염(1.36g, 6.76mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(5.75ml, 33.8mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×80ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 2.26g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.20, 1.33 및 1.37(모두 s, 함께 9H); 2.22 및 2.28(모두 s, 함께 6H); 2.82 및 2.84(모두 s, 함께 3H); 4.25(m, 1H); 4.80, 5.11 및 5.30(dd, t 및 m, 함께 1H); 7.10-7.30(m, 5H).
C22H35N3O3[389.5]
이론치: C67.83 H9.06 N10.79
실측치: C67.39 H9.13 N10.73
(2R)-1-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온
0℃에서 트리플루오로아세트산(8ml)을 디클로로메탄(8ml) 중의 N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(2.26g, 5.80mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 디클로로메탄(70ml)을 가하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온 1.24g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 2.23(s, 3H); 2.43(s, 6H); 3.25(m, 3H); 4.17(m, 1H); 7.25(m, 5H).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(530mg, 2.76mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노) -3-(2-나프틸)프로피온산(911mg, 2.76mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (376mg, 2.76mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-1-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-3-페닐프로판-1-온(800mg, 2.76mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.71ml, 4.15mmol)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3×70ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(200:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르 1.37g을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.64(m, 1H); 1.10, 1.29, 1.36 및 1.47(모두 s, 함께 9H); 4.99, 5.09, 5.45 및 5.53(t, t, m 및 t, 함께 2H); 7.10-7.90(m, 12H).
(2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산(10ml)을 디클로로메탄(10ml) 중의 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.37g, 2.28 mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(70ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(90g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 692mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.85 및 2.01(모두 s, 함께 3H); 2.20 및 2.31(모두 s, 함께 6H); 3.65 및 3.80(모두 t, 1H); 4.04 및 4.45(모두 m, 함께 1H); 5.60 및 5.91(t 및 dd, 함께 1H); 7.10-7.90(m, 12H).
{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(132mg, 0.69mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 (2E)-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스 -2-엔오산(168mg, 0.69mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(94mg, 0.69mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(345mg, 0.69mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(70ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르 491mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.30 및 1.32(모두 s, 함께 6H); 1.45(s, 9H); 1.60(m, 2H); 4.00(m, 1H); 4.48(m, 1H); 5.48(dd, 1H); 5.92(dd, 1H); 6.11 및 6.20(모두 d, 함께 1H); 6.82 및 6.92(모두 m, 함께 1H); 7.10-7.90(m, 12H).
0℃에서 트리플루오로아세트산(7ml)을 디클로로메탄(7ml) 중의 {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-에닐}카르밤산 t-부틸 에스테르(491mg, 0.68mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (70ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 285mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.55(m, 1H); 1.11, 1.12 및 1.17(모두 s, 함께 6H); 2.25(s, 6H); 2.45(s, 3H); 2.85(s, 3H); 4.02(m, 1H); 5.48(dd, 1H); 5.80 및 5.93(m 및 dd, 함께 1H); 6.10 및 6.18(모두 d, 함께 1H); 6.87 및 7.00(모두 m, 함께 1H); 7.10-7.90(m, 12H).
HPLC: 27.92분(A1), 27.80분(B1).
MS: 626.4[M+1]+
생물학적인 시험을 위해서, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(40ml)으로부터 동결건조하여 그것의 디아세테이트염으로 전환했다.
(실시예 5)
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-((메틸아미노)메틸)벤즈아미드
N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]벤질}-N-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소(132mg, 0.69mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 3-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)벤조산(183mg, 0.69mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(94mg, 0.69mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(345mg, 0.69mmol) 용액 및 에틸디이소프로필아민(0.118ml)을 연속하여 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온까지 가온했다. 그것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(70ml)으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출했다. 화합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카(40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]벤질}-N-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 524mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.72(m, 1H); 1.45(br, 9H); 3.18(br, 6H); 4.05(m, 1H); 4.32 및 4.40(모두 br, 함께 2H); 5.60(dd, 1H); 5.95(m, 1H); 6.80-6.90(m, 16H).
0℃에서 트리플루오로아세트산(7ml)을 디클로로메탄(7ml) 중의 N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]벤질}-N-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르(523mg, 0.70mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(90ml)에 용해하고, 용매를 진공에서 제거했다. 후자의 과정을 2회 반복했다. 미정제 생성물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)를 사용하는 실리카 (40g) 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 436mg을 획득했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 0.87(m, 1H); 1.22(m, 1H); 1.45(m, 1H); 1.67(m, 1H); 4.09(m, 1H); 5.53 및 5.90(dd 및 m, 함께 2H); 6.80-7.90(m, 16H).
HPLC: 28.43분(A1), 30.63분(B1).
MS: 648.4[M+1]+
생물학적인 시험을 위해서, 표제 화합물을 0.5M 아세트산(40ml)으로부터 동결건조하여 그것의 디아세테이트염으로 전환했다.
(실시예 6)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 4-(디메틸아미노)피페리딘 염화수소염, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.40(s, 6H); 2.00(s, 6H); 4.42-4.85(2H); 5.45-5.90(m, 2H); 6.28(dd, 1H); 6.85(m, 1H); 7.10-7.85(m, 12H).
MS(ES): m/z = 626.2(M+H)+
(실시예 7)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드
표제 화합물을 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 5.50-6.08(m, 2H); 6.20-6.70(m, 2H); 7.10-7.85(m, 12H).
(실시예 8)
3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 N-메틸피페라진, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 3-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)벤조산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 3.30(m, 1H); 3.50(dd, 1H); 3.75(m, 1H); 3.95(s, 2H); 5.78(t, 1H); 3.88(m, 1H); 7.00-7.80(16H).
HPLC: 24.55분(A1), 26.52분(B1).
MS(ES): m/z = 606.4(M+H)+
(실시예 9)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 N-메틸피페라진, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.24(s, 6H); 1.65(s, 3H); 2.35(s, 3H); 2.80(s, 3H); 5.68(dd, 1H); 5.78(dd, 1H); 6.18(dd, 1H); 6.95(m, 1H); 7.15-7.80(m, 12H).
HPLC: 25.03분(A1), 27.50분(B1).
MS(ES): m/z = 598.4(M+H)+
(실시예 10)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
표제 화합물을 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.25(s, 6H); 1.40(두개의 s, 6H); 1.52(두개의 s, 6H); 2.92(s, 3H); 3.02(두개의 s, 3H); 5.10(dd, 1H); 5.50(dd, 1H); 6.15(d, 1H); 6.75(m, 1H); 7.00-8.00(m, 12H).
HPLC: 29.27분(A1), 31.67분(B1).
MS(ES): m/z = 654.8(M+H)+
(실시예 11)
3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드
표제 화합물을 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 3-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)벤조산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 3.60-3.85(m, 2H); 3.90-4.30(m, 1H); 5.25-5.95(m, 2H); 6.70-7.90(m, 16H).
HPLC: 29.27분(A1), 31.55분(B1).
MS(ES): m/z = 662.4(M+H)+
(실시예 12)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
표제 화합물을 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-3,5-메틸헥스 -2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 3.92-4.30(m, 1H); 5.05-5.88(m, 3H); 7.00-7.80(m, 12H).
HPLC: 29.80분(A1), 32.43분(B1).
MS(ES): m/z = 668.4(M+H)+
(실시예 13)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 N-메틸피페라진, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-4-(1-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.62(s, 3H); 2.35(s, 3H); 2.80(s, 3H); 5.70(dd, 1H); 5.80(dd, 1H); 6.22(d, 1H); 6.98(m, 1H); 7.15-7.80(m, 12H).
HPLC: 25.88분(A1), 28.65분(B1).
MS(ES): m/z = 610.4(M+H)+
(실시예 14)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 N-메틸피페라진, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산,(2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(2-나프틸))프로피온산, 및 (2E)-5-(부톡시카르보닐아미노)-3,5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 값): δ 1.18(s, 6H); 1.68(s, 3H); 1.95(s, 3H); 2.30(s, 3H); 2.85(s, 3H); 3.40(dd, 1H); 3.54-3.75(m, 2H); 5.68-5.85(m, 3H); 7.15-7.80(m, 12H).
HPLC: 25.70분(A1), 28.27분(B1).
MS(ES): m/z = 612.4(M+H)+
(실시예 15)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-4-(1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 637.4(M+H)+
HPLC: rt= 33.58분(A1).
HPLC: rt= 34.95분(B1).
(실시예 16)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 625.4(M+H)+
HPLC: rt= 32.65분(A1).
HPLC: rt= 34.02분(B1).
(실시예 17)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노) -3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 639.4(M+H)+
HPLC: rt= 33.29분(A1).
HPLC: rt= 36.40분(B1).
(실시예 18)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노) -3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 599.4(M+H)+
HPLC: rt= 29.88분(A1).
(실시예 19)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노) -3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 613.4(M+H)+
HPLC: rt= 30.58분(A1).
(실시예 20)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노) -3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-4-(1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 611.4(M+H)+
HPLC: rt= 30.82분(A1).
(실시예 21)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질) -2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 617.4(M+H)+
HPLC: rt= 30.27분(A1).
HPLC: rt= 31.60분(B1).
(실시예 22)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐 -N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 631.4(M+H)+
HPLC: rt= 30.98분(A1).
HPLC: rt= 32.38분(B1).
(실시예 23)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 4-N,N-디메틸피페라진, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산, (2R)-2-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸))프로피온산 및 (2E)-4-(1-(부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
1H-NMR(CDCl3,선택적 피크): d 1.90(s, 3H); 2.38(s, 3H); 2.45 및 2.47(두개의 s, 3H); 2.78 및 2.80(두개의 s, 3H); 6.32(dd, 1H); 6.90(m, 1H); 7.15-7.84(m, 12H).
HPLC: 26.72분(A1).
MS(ES): m/z = 638.4[M+H]+
(실시예 24)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 605.4(M+H)+
HPLC: rt= 29.07분(A1).
(실시예 25)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에틸)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 619.4(M+H)+
HPLC: rt= 29.76분(A1).
(실시예 26)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스 -2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 631.2(M+H)+
HPLC: rt= 32.20분(A1).
(실시예 27)
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(1R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)에틸-N-메틸아미드
이 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-티에닐)프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-5-t-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 465.4(M+H)+
HPLC: rt= 32.89분(A1).
(실시예 28)
(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 출발 물질로서 4-히드록시피페리딘, (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산 및 (2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(비페닐-4-일)프로피온산 및 (2E)-5-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조했다.
ESMS: 639.4(M+H)+
HPLC: rt= 32.94분(A1).
(실시예 29)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)아미드
HPLC: Rt= 31.55분(A1).
HPLC: Rt= 33.11분(B1).
LC-MS: 623.6[M+1]+
Claims (19)
- 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염(화학식 1)상기 식에서,R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고;R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;L은이고, 상기 식에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬이고;p는 0 또는 1이고;q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;r은 0 또는 1이고;합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;Q는 >N-R13또는이고, 상기 식에서, o는 0, 1 또는 2이고;T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이고;G는 -O-(CH2)kR17,이고, 상기 식에서, R17, R18, R19, R20및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;k는 0, 1 또는 2이고;J는 -O-(CH2)l-R22,이고;상기 식에서, R22, R23, R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;l은 0, 1 또는 2이고;a는 0, 1 또는 2이고;b는 0, 1 또는 2이고;c는 0, 1 또는 2이고;d는 0 또는 1이고;e는 0, 1, 2 또는 3이고;f는 0 또는 1이고;R5는 수소 또는 하나 이상의 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;R8은 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;R6및 R7또는 R6및 R8또는 R7및 R8은 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할수 있고, 상기 식에서, i 및 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;M은 아릴렌, 헤타릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이고, 여기에서, R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다.
- 제 1 항에 있어서, R1이 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, L이인 것을 특징으로 하는 화합물.상기 식에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬이고;p는 0 또는 1이고;q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;r은 0 또는 1이고;합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R9, R10, R11및 R12은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;Q는 >N-R13또는이고, 상기 식에서 o는 0, 1 또는 2이고;T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, L이인 것을 특징으로 하는 화합물.상기 식에서, q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;r은 0 또는 1이고;합 q+r+s+t+u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R9, R10, R11및 R12은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;Q는 >N-R13또는이고, 상기 식에서 o는 0, 1 또는 2이고;T는 -N(R15)(R16) 또는 히드록실이고;R13, R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;R14는 수소, 아릴 또는 헤타릴이다.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, G가인 것을 특징으로 하는 화합물(상기 식에서, R17, R18, R19, R20및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다).
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, J가인 것을 특징으로 하는 화합물(상기 식에서, R22, R23, R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다).
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, M이 아릴렌 또는 -CR27=CR28-이고, 여기에서, R27및 R28은 서로 독립적으로 수소 또는 아릴 또는 헤타릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물(상기 식에서 i 및 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다).
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((3S)-3-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-((2S)-2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-((메틸아미노)메틸)벤즈아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤즈아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페틸-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4 -히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질) -2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시-4-(2-티에닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-히드록시시클로헥실카르바모일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-[(1R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소-1-((2-티에닐)메틸)에틸]-N-메틸카르바모일}에틸)-N-메틸아미드(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 ((1R)-1-{N-[(1R)-1-벤질-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(비페닐-4-일)에틸아미드및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 천식과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도.
- 제 13 항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제가 전술한 화합물의 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 전술한 화합물의 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함하는 제약학적 조성물.
- 전술한 화합물의 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염 또는 전술한 조성물의 항중 어느 한 항에 따르는 조성물을 효과적인 양으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법.
- 포유류의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조를 위한 전술한 화합물의 항중 어느 한 항을 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도.
- 소아 류마티즘성 관절염 또는 낭포성 섬유증과 관련된 성장 지연의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염의 용도.
- 제 13 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 성장 호르몬 분비촉진제가 성장 호르몬 방출 펩티드, 성장 호르몬 방출 유사펩티드, 및 비펩티드성 성장 호르몬 방출 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
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