TW593337B - Compounds with growth hormone releasing properties - Google Patents

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3 9 A7 ____E7__ ___ 五、發明說明（丨） 發明的領域 本發明係關於新穎化合物，包含他們的組成物及他們 在治療因生長激素缺乏所造成之醫學疾病的用途。 發明的背景 生長激素是一種刺激所有能夠生長的組織之生長的激 素。除此之外，生長激素已知具有許多新陳代謝過程的效 果，例如，刺激蛋白質合成和游離脂肪酸新陳代謝及產生 碳水化合物能量代謝成脂肪酸的開關。生長激素的缺乏會 造成許多嚴重的醫學疾病，例如，侏儒症。 生長激素係從腦下腺釋放。釋放是在許多激素和神經 傳導物質直接或間接嚴密控制之下。生長激素釋放可被生 長激素釋放激素(GHRH)刺激和被生長激素釋放抑制激素 抑制。在兩種情形中該等激素從下丘腦釋放，但是他們的 作用經由位於腦下腺的特殊受體主要仲介。刺激腦下腺釋 放生長激素之其他化合物也已被揭述。例如精胺酸，L-3,4-二羥苯基胺基丙酸(L-Dopa)，胰高血糖激素，後葉加壓 素，PACAP (腦下腺腺苷醯基環化酶活化肽），毒蕈鹼受體 作用劑和合成六肽，GHRP(生長激素釋放肽）釋放內源生 長激素，藉由於腦下腺之直接影響或影響從下丘腦釋放 GHRH及/或生長激素釋放抑制激素而。 在其中需要增加生長激素含量的疾病或情況中，生長 激素的蛋白質性質使得除非經腸道施藥外之任何施藥路徑 皆不能利用。此外，其他直接作用的天然促泌素，例如， GHRH和PACAP爲較長的肽類，因此非經腸道施藥爲較佳 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93 A7 _______B7___ 五、發明說明（>〇 Ο 某些化合物於增加哺乳動物中的生長激素含量的用途 早已被建議，例如在 EP 18 072，EP 83 864，W0 8302272 ，WO 8907110，WO 8901711，WO 8910933，WO 8809780 ，WO 9118016，WO 9201711，WO 9304081，WO 9413696 ，WO 9517423，WO 9514666，WO 9615148，WO 9622997 ，WO 9635713，WO 9700894，WO 9722620，WO 9723508 ，WO 9740023 和 WO 981653。 由於生長激素釋放化合物之組成物的生長激素釋放能 力和他們的生物利用率，所以他們是很重要。因此本發明 的一個目的是提供具有生長激素釋放性質的新穎化合物。 而且，本發明之目的是提供新穎生長激素釋放化合物(生長 激素促泌素），其是特定及/或選擇性地的且沒有或實質上 沒有副作用，例如LH，FSH，TSH，ACTH，後葉加壓素 ，催產素，氫基可體松及/或催乳激素的釋放。其目的亦 爲提供具有良好口服生物利用率的化合物。 發明的槪述 根據本發明，提供新穎化合物，其在活體外正常實驗 的條件下直接作用在腦下腺細胞以從其釋放生長激素。 生長激素釋放化合物可利用於活體外當做了解（特別） 生長激素分泌在腦下腺中如何被調節之唯一硏究生長激素 釋放用的工具。 而且，本發明的生長激素釋放化合物也可施藥至活體 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 寫士 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（4 ) 內以增加內源生長激素釋放 發明的說明 因此，本發明係關於一種通式I的化合物 Η

R

(請先閱讀背面之注意事項9寫本頁) 寫大 其中 R1爲氫或Cm-烷基； R爲氣或Ci.6_院基； L爲 R3

、10

Q R,z R 1T---------岸 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4爲氫或烷基； P爲0或1 ; q，s，t，u 分別爲 0，1，2，3 或 4 ; r爲0或1 ; q+r+ s + t+u 總數爲 0，1，2，3，或 4 ; R9，R1()，R11，和R12分別爲氫或Cl.6烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 严y 3 3 3 9 A7 _B7 五、發明說明（IV ) Q 爲〉N-R13 或

其中〇爲0，1或2 ; T 爲_N(R15)(R16)或羥基； R13，R15和R16分別爲氫或Cw烷基； R14爲氫，芳基或雜芳基； G 爲-0-(CH2)k-R17，

其中R17，R18，R19，R20，r21分別爲氫，鹵素，芳基，雜 芳基，Ck-烷基或Cw烷氧基； k爲0，1或2 ; J 爲-0-(CH2)rR22 (請先閱讀背面之注意事

寫本頁) 訂---------線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R22，R23，R24，r25和r26分別爲氫，鹵素，芳基，雜 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 A7 __B7 _ 五、發明說明（u ) 此外，式I的化合物可具有一個或以上的具幾何學異 構物可能性之碳-碳雙鍵，且亦意欲包括可能的立體異構物 (E或Z異構物)在本發明的範圍內，除非特別說明爲幾何 異構物。 在式I化合物的具體實施例中，R1爲C^-烷基，例如 Cm-烷基，特別是甲基。在第二具體實施例中，R1爲氫。 在式I化合物的進一步具體實施例中，R2爲Ck-烷基 ，例如Cw-烷基，特別是甲基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，L爲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R4爲氫或Cm-烷基； P爲0或1 ; q，s，t，u 分另丨J爲 0，1，2，3 或 4 ; r爲0或1 ; q+r+s + t+ u 之總數爲 0，1，2，3，或 4; R9，R1()，R11，和R12分別爲氫或Cw烷基； Q爲>义1113或 R14 T

8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n I ϋ emmmmm ί ·>ϋ ϋ 一 a^i ϋ an i ί ϋ · (請先閱讀背面之注意事項一^填寫本頁) 寫士 3 9 A7 ___ 五、發明說明（<| ) 其中0爲〇，1或2 ; T 爲-N(R15)(R16)或羥基； R13，R15，和R16分別爲氫或CN6-烷基； R14爲氫，芳基或雜芳基。在一個具體實施例中，R4爲氫 。在第二具體實施例中，以爲Cw-烷基，例如Cm-院基， 特別是甲基。在第三具體實施例中，P爲0。在進一步具體 實施例中，q爲〇。仍在進一步具體實施例中，q爲1。在 進一步的具體實施例中，s爲0。仍在進一步具體實施例中 ，s爲1。在進一步的具體實施例中，t爲0。仍在進一步 具體實施例中，t爲1。在進一步具體實施例中，u爲0。 仍在進一步具體實施例中，u爲1。在進一步具體實施例， r爲〇。仍在進一步具體實施例中，r爲1。在進一步具體 實施例中，R1 2爲氫。仍在進一步具體實施例中，以爲C^ 烷基，例如Cm-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施例 中，R1()爲氫。仍在進一步具體實施例中，111()爲Cy-烷基 ，例如Cm-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施例中， R11爲氫。仍在進一步具體實施例中，R11爲Cm-烷基，例 如Cw-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施例中，R12 爲氫。仍在進一步具體實施例中，R12爲<^.6-烷基，例如 Cm-烷基，特別是甲基。在進一步的具體實施例Q爲>义 R13。仍在進一步具體實施例中，R13爲氫。在進一步具體 貫施例中’ R13爲Ci-6-院基’例如Cl.4-院基’特別是甲基 。仍在進一步具體實施例中，Q爲 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂---------綠

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 _B7 五、發明說明（艺）

仍在進一步具體實施例中，R14爲雜芳基，特別是噻 唑基。在進一步具體實施例中，R14爲氫。仍在進一步具體 實施例中，〇爲〇。仍在進一步具體實施例中，〇爲1。在 進一步具體實施例中，T爲羥基。在進一步具體實施例中 ，T爲屮化15)(1110)。仍在進一步具體實施例中，R15爲CV 6-烷基，例如Cm-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施 例中^1116爲（1；1_6-院基’例如〇1.4-院基’特別是甲基。 在進一步具體實施例中，在式I化合物中L爲

R12’ R11 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

Ik裝 -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中q，s，t，u分別爲0，1，2,3或4; r爲0或1 ; q+r+s + t+u 之總數爲 0，1，2，3，或 4 ; R9，R1()，R11，和R12分別爲氫或Ck-烷基； Q 爲〉N-R13 或

其中〇爲0，1或2 ; T 爲-N(R15)(R16)或羥基； 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 _B7_ 五、發明說明（了） R13，R15，和R16分別爲氫或Cw-烷基； R14爲氫.，芳基或雜芳基。在一個具體實施例q爲〇。在第 二具體實施例中，q爲1。在第三具體實施例中，s爲0。 在進一步具體實施例中，s爲1。仍在進一步具體實施例中 ，t爲0。在進一步具體實施例中，t爲1。仍在進一步具 體實施例中，11爲0。在進一步具體實施例中，ία爲1。仍 在進一步具體實施例中，r爲0。在進一步具體實施例中， r爲1。仍在進一步具體實施例中，R9爲氫。仍在進一步具 體實施例中，R9爲Cw-烷基，例如Cm-烷基，特別是甲基 。在進一步具體實施例中，R1()爲氫。仍在進一步具體實施 例中，爲Cl.6_烷基，例如Cl_4-烷基，特別是甲基。在 進一步具體實施例中，R11爲氫。仍在進一步具體實施例中 ，R11爲Cm-烷基，例如Cw-烷基，特別是甲基。在進一 步具體實施例中，R12爲氫。仍進一步的具體實施例中， R12爲Ci-6-院基，例如Ci_4_院基，特別是甲基。在進一步 具體實施例中，Q爲>>^413。仍在進一步具體實施例中， R13爲氫。仍在進一步具體實施例中，R13爲Cy-烷基，例 如Cm-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施例中，Q爲 r〇4

仍在進一步具體實施例中，R14爲雜芳基，特別是噻 唑基。在進一步具體實施例中，R14爲氫。仍在進一步具體 實施例中，〇爲〇。在進一步具體實施例中，〇爲1。仍在 進一步具體實施例中，T爲羥基。在進一步具體實施例中 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 I裝--- 寫本頁) 訂---------养 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 A7 _B7_ 五、發明說明（β ) ，T爲屮化15)(1116)。仍在進一步具體實施例中，R15爲Ci- 6-烷基，例如Cm-烷基，在特別是以甲基。在進一步具體 實施例中，R10爲Cw-烷基，例如Ci.4-烷基，特別是甲基 〇 在上式I的化合物中，L較佳爲4-羥基-4-N-(2-噻吩 基)六氫吡啶基，（3-羥基環己基)胺基，4-N-(N，N-二甲胺基） 六氫吡啶基，N-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺基），4-((N，N-二甲胺基）甲基)N-六氫毗啶基，4-甲基六氫毗啡基， (2,2,6,6-四甲基六氫毗啶-4-基)胺基，4-羥基六氫吡啶基， (3S)-3- ((N，N-二甲胺基）甲基）-N-六氫吡啶基，（2S)-2-((N，N-二甲胺基）甲基)吡咯啶基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，G爲

其中R17，R18，R19，R2()和R21分別爲氫，鹵素，芳基，雜 芳基，Cm-烷基或Cy-烷氧基。在一具體實施例中，R17 爲氫。在第二具體實施例中，R18爲氫。在第三具體實施例 中，R19爲氫。在進一步的具體實施例R19爲芳基，特別是 苯基。仍在進一步具體實施例中，r2()爲氫。在進一步的具 體實施例R21爲氫。在上式I的化合物中，G較佳爲2-萘 基或聯苯-4-基。 在式I化合物的進一步具體實施例中，J爲 12 (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) _裝 SI填寫士 ------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593337 A7 _B7 五、發明說明（“） R22 古23 R2e^V^R24 R25 其中R22，R23，R24，R25和R26分別爲氫，鹵素，芳基，雜 芳基’ Ci-6-院基或Ci-6-院氧基。在一個具體貫施例R爲 氫。在第二具體實施例中，R23爲氫。在第三具體實施例中 ，R24爲氫。在進一步具體實施例中，R24爲鹵素，特別是 氟。仍在進一步具體實施例中，R25爲氫。在進一步具體實 施例中，R26爲氫。在式I的化合物中，J較佳爲苯基，4-氟苯基或2-噻吩基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，a爲1。 在式I化合物的進一步具體實施例中，b爲1。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，c爲0。 在式I化合物的進一步具體實施例中，d爲0。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，Μ爲芳撐基 或-CR27=CR28-;其中R27和R28分別爲氫或Cw烷基，可 選擇性地被芳基或雜芳基取代。在一個具體實施例中，Μ 爲芳撐基，特別是苯撐基。在另一具體實施例中，Μ爲-CR27=CR28-，其中R27和R28分別爲氮或基。在進 一步具體實施例中，R27爲氫。仍在進一步具體實施例中， R27爲Cw-烷基，特別是甲基。在進一步具體實施例中， R28爲氫。在進一步具體實施例中，Μ爲-CR27=CR28-之E· 異構物。在上式I的化合物中，Μ較佳爲乙烯撐基，1，3-苯撐基或1，2-丙烯撐基。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 「#填： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 A7 _B7_ 五、發明說明（\X) 在式I化合物的進一步具體實施例中，e爲0。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，e爲1。 在式I化合物的進一步具體實施例中，f爲〇。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，f爲1。 在式I化合物的進一步具體實施例中，R6和R7分別爲 氫或Cm-烷基。在一個具體實施例R6爲氫。在第二具體 實施例中，R6爲Cy-烷基，特別是甲基。在第三具體實施 例中，R7爲氫。在進一步具體實施例中，以爲Cy-烷基， 特別是甲基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，R6和R7或 R6和R8或R7和R8可選擇性地形成-(CHA.IHCHJj-，其 中i和j分別爲1或2和U爲-0-，-S-，或一價鍵。 在式I化合物的進一步具體實施例中，R6和R7形成-(CH2)i.U-(CH2)j-，其中i和j分別爲1，2或3和U爲-0-，-S-，或一價鍵。在一個具體實施例，總數i + j爲3。在 第二具體實施例中，U爲一價鍵。在一特別具體實施例中 ，（CR6R7)爲環丁基。 在式I化合物的進一步具體實施例中，：R6和R7形成-(CHAJHCHdj-，其中i和j分別爲1或2及U爲-0-，-S· ，或一價鍵。在一個具體實施例總數中，i + j爲3。在第 二體實施例U爲一價鍵。在一特別具體實施例中，（CR6R7) 爲環丁基。 在式I的化合物的進一步具體實施例中，R8爲氫。在 第二具體實施例“爲Cm-烷基，特別是甲基。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 3 3 9 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 在一特別具體實施例中，本發明係關於式I的化合物 〇 R8又(CR6R7)r^M/(CHR5)(

(i^G R： 〇 R1 0 (Vj

L 式 其中 R1爲氫或烷基； R2爲Cm-烷基； L爲 R9-10 )s

Q (請先閱讀背面之注意事？^填寫本頁) 裝

ϋ ϋ I 一：口，a II ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 其中R4爲氫或C^-烷基； P爲0或1 ; q，s，t，u分別爲 0，1，2，3 或 4; r爲0或1 ; q+r+ s + t+u 之總數爲 0，1，2，3，或 4 ; R9，R1()，R11，和R12分別爲氫或Cm-烷基； Q 爲〉N-R13 或 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 罈. 593337 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（V<) f爲〇或1 ; R5爲氯或CK6_烷基，其可選擇性地被一個或以上的羥基， 芳基或雜芳基取代； R0和R7分別爲氫或Cw-烷基，可選擇性地被一個或以上 的齒素，胺基，羥基，芳基，或雜芳基取代； R8爲氯或Cle6-烷基，可選擇性地被—個或以上的鹵素，胺 基，羥基，芳基，或雜芳基取代； R6和R7或R6和R8或R7和R8可選擇性地形成_(CH2)rU_ (CH2)r，其中i和j分別爲1，2或3和U爲-0-，-S-，或 一價鍵； Μ爲芳撑基或_CR27=CR28-; R27和R28分別爲氫或Cl_6-烷基，可選擇性地被一個或以上 的芳基或雜芳基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明之較佳式I化合物爲： (2E)_5_胺基-5_甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲胺基）甲基)六氫吡啶-1-基]-2.基乙基}-N_甲基胺 甲醯基卜2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)_1_苄基-2- 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意· 丨裝--I 事填寫本頁) — — — — — —— — •^^1. 593337 A7 --- B7 五、發明說明（V L ) ((3S)-3-(一甲胺基甲基）六氫p比陡-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲 基胺甲醯基}-2_(2_萘基）乙基)-N-甲醯胺

π3 C (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 (2Ε)·4·(1-胺基丁基）丁_2_烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲胺基甲基)六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲 基胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

CH (2£)_5_胺基-5-甲基己-2_嫌酸1^-((111)_1-{1^-[(111)-1-卞基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)D比略陡小基酮基乙基]βΝ-甲基 胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----訂---------族

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（y )

(請先閱讀背面之注意事 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2_((二甲胺基）甲基)吡咯 啶-1-基）-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基）-N-甲基-3-((甲胺基)甲基)苄醯胺

--II 訂---— II--I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)_5_胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基_2_ (4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基 卜2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（^ ) (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺甲醯基]-2-苯 基乙基}胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺

3-胺基甲基-N-{(1R)-1-{N-[(1R)-1_苄基-2-(4•甲基-N-六氫 D比畊-1-基)-2-酮基乙基卜N-甲基胺甲醯基]-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基苄醯胺

3 Η C (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1_{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-2-鼠基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲醯胺 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝------ (請先閱讀背面之注意事項*(填寫本頁) 訂--------- 593337 A7 B7 五、發明說明（J )

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)_1-{N-甲基-N-[(1尺)-2_苯基-1-((2,2,6,6-四甲基六氣[]比11疋-4-基)胺甲釀基）乙 基]胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)醯胺

(請先閱讀背面之注意事項Λ填寫本頁) 0 裝

ϋ ϋ ϋ^OJ* ϋ .^1 an ϋ ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-胺基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)胺甲醯基）乙基]胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)节醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /

五、發明說明（/) (2E)I胺基_3,5•二甲基己士烯酸沁甲基_N-((1R)小{N_甲 基N [(1R)_2·苯基-1-((2,2,6,6_四甲基六氣D比卩疋-心基）fee甲 酶基）乙基]胺甲醯基}-2-(2·萘基)乙基)醯胺

(2E)I(1_胺基環丁基)丁-2-嫌酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基 -2_(4-甲基六氫吡啡-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2_(2_萘基）乙基)-Ν-甲醯胺

3 Η

C (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2_烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)-1-苄 基-2-(4-甲基六氫D比啡-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲醯基 }-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)

593337 A7 B7 五、發明說明（V/

、CH， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項j (2Ε)-4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基 -2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)甲基胺甲醯基}-2-(聯苯_4_基）乙基)-N-甲醯胺

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0H 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)-5-胺基_5_甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 3 3 3 9 5 A7 B7 五、發明說明（/)

N

0H (2E)-5_胺基-3,5·二甲基己 _2_烯酸 N-((1R)-1_{N-[(1R)-1-苄 基-2-(4-經基六氯卩比11定-1-基)-2-醒基乙基]-N-甲基胺甲酸基 }-2-(2-聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺 f (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0H (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-嫌酸 N-(( 1R) -1 -{N-[( 1R) -1 -卞基- 2- (4-羥基六氫毗啶-1-基）-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I II I I I 訂--— — — — —-- 593337 A7 B7 五、發明說明（>

N

OH (2£)-5-胺基-3,5-一 甲基己-2-嫌酸 N-(( 1R)-1 -{N-[( 1R)-1 -卞 基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基 }-2-(2-萘基)乙基)-N_甲醯胺

N

0H (請先閱讀背面之注意- 裝--- 事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2Ε)-4-(1-胺基環丁基)丁-2_烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基 -2-(4-羥基六氫吡啶小基)-2-酮基乙基)甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

0H 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)_2 }-2-(2

苄 醯基

Α7 Β7 一---- 發明説明（>t ) (2Eh5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(4-氟: _(4-經基六氯卩比陡-1 -基)-2-嗣基乙基]-N-甲基胺甲酸; 卜蔡基）乙基)-N-甲醯胺

(2E)-5-胺基_3,5_二甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N_[(1R)-1_(4_ 氣苄基羥基六氫毗啶-1-基)_2_酮基乙基)_N•甲基胺甲 醯基}_2-(2·蔡基)乙基)-N-甲醯胺

(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1_{N_[(1R)-1-苄基_2_ (4-羥基-4·(2-噻吩基)六氫吡啶-1-基)_2_酮基乙基)-Ν-甲基胺 甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-Ν-甲醯胺 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 州337 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（〆）

(2E)j胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(3-羥基 環己基胺甲醯基)-2-苯基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2_(2-萘基 )乙基)-Ν_甲醯胺

(2E)_4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1_苄基 -2-(4-(二甲胺基）六氫吡啶小基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲 醯基}_2_(2_萘基)乙基)-N-甲醯胺

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593337

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) (2E)-5-胺基 j甲基己_2-烯酸 n-((ir)-1_{N-[(2R)-2-(4-羥基 六氫卩比卩定小基)_2_酮基小((2-噻吩基）甲基）乙基]_Ν·甲基胺 甲醯基}_2_(2-蔡基)乙基)·Ν_甲醯胺

(2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(2R)-2_(4-羥基六氫吡啶-1-基)_2_酮基小((2_噻吩基）甲基）乙基]甲 基胺甲醯基卜2_(2_萘基）乙基)-N_甲醯胺

(2E)-5-胺基-5-二甲基己-2-烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基）-1-{N-[(2R)-2_(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基小((2_噻吩基）甲 基）乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593337

A7 B7 五、發明說明（V?)

(2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯-4-基)小 {N-[( lR)-2-(4_經基六氯[]比卩定-1·基)_2_嗣基-1 -((2_瞳吩基）甲 基)乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺

0H (2E)_5_甲基-5-(甲胺基）己 _2_烯酸 N_((1R)-1-{N-[(1R)-1-节 基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲醯基 }-2-(2·聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 3 3 9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ (2Ε)-4-(1-胺基環丁基）丁 烯酸（（1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基 _2· (4-經基六氮卩比陡-1-基）-2-嗣基乙基]-N-甲基胺甲酸基}-2-(2-聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺

NH

0H 及其藥學上可接受鹽。 一般的方法 說明於下列流程圖MII之方法於任何觀點不意欲限制 本發明，而應僅作爲如何製備本發明化合物之導引的參考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

2 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（>/ )

流程圖I

R12 R 可從一種BOC-保護之胺基酸合成(參見流程圖I)。該酸藉 由與或不與一種試劑例如，舉例來說1-羥基苯并三唑，1-羥基-7-吖苯并三唑，或3-羥基-1，2,3-苯并三唑-4(3H)-酮和 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I裂--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 A7 ____ B7____ 五、發明說明（々Ο 一種試劑例如，Ν-(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽或二異丙基碳化二亞胺和一種催化劑例如Ν，Ν-二甲胺 基毗啶之反應轉換成酯。該酯可藉由適當的試劑還原，例 如在適當的溶劑例如甲苯，二氯甲烷，乙醚，或四氫呋喃 中的氫化二異丁基鋁物以產生Boo保護之醛或醇。如果醇 被獲得，醇可氧化成相當的醛，藉由適當的方法，例如二 甲亞楓/乙二醯氯/三乙胺或二甲亞楓/磺基三氧化物/ 吡啶，吡啶鎗重鉻酸鹽，或吡啶鎗氯鉻酸鹽。使用適當胺 N(R15R16)和適當的試劑，例如適當溶劑例如醇類中的氰基 氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之還原胺基化作用可產生 Boc-保護之胺。如果至少一個R15或R16爲氫，在實行下列 的步驟之前’胺基可藉由諳熟該技藝者已知且描述在文獻 中之方法被保護例如T. W· Greene，P .G. M. Wuts有機合 成中的保護基團，第二版，維斯，紐約。Boc-保護基的除 去藉由該技藝已知之方法達成，例如T. W. Greene，P. G. Μ· Wuts有機合成中的保護基團，第二版，維斯，紐約， 例如在乙酸乙酯中的氯化氫，或在二氯甲烷中的三氟乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（>l

流程圖II R" Ο

R 1)

a 保護基' •N

OH R1 0 偶合條件 2.)去保護作用

保護基 I.N

HN I R O Ί·) f\(CRsR7「、~IVr"(CHR 偶合:條_ 」 OH

2.)去保護作用 r8入 \Λ η

R· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I類型的化合物可藉由偶合下列種類之胺 R9

• R 10

R 12

R

Q 33

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 A7 _____B7___ 五、發明說明（ 和適當的保護酸有或沒有偶合試劑例如1-羥基苯并三唑， 1-羥基-7-吖苯并三唑，或3-羥基，1，2,3-苯駢三唑-4(3H)-酮 和一種試劑例如N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在適當的溶劑例如N，N-二甲基 甲醯胺或二氯甲烷中而合成（參見流程Π)。產物可藉由諳 熟該技藝者已知且描述在文獻中之方法，例如T. W. Greene，P. G· M. Wuts有機合成中的保護基團，第二版， 維斯，紐約，在酸之氮中去保護。產物使用適當保護酸有 或沒有沒有偶合劑例如1-羥基苯并三唑，1-羥基-7-吖苯并 三唑，或3-羥基-1，2,3-苯駢三唑-4(3H)-酮和一種試劑例如 N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基 碳化二亞胺在適當的溶劑例N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷 中偶合。產物可藉由諳熟該技藝者已知且描述在文獻中之 方法，例如T· W· Greene，P· G ·Μ· Wuts有機合成中的保 護基團，第二版，維斯，紐約，在酸之氮中去保護。產物 使用適當保護酸有或沒有沒有偶合劑例如1-羥基苯并三唑 ，1-羥基-7-吖苯并三唑，或3_羥基-1，2,3-苯駢三唑-4(3H) 和一種試劑例如N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在適當的溶劑例如N，N-二甲基 甲醯胺或二氯甲烷被保護。所有的保護基團可藉由諳熟該 技藝者已知且描述在文獻中之方法除去例如T. W. Greene ，Ρ· G· Μ· Wuts有機合成中的保護基團，第二版，維斯， 紐約。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意< --裝--- _事^^填寫本頁) -.1 ϋ n I / I I 一-0, ϋ ϋ ϋ n n ϋ n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（Μ )

流程圖III

HN

R2 Ο 》保護基 1·) -N

OH J

R1" R'

Q 1.) η

保護基、n^\^oh ^ 0 偶合條件 2.)去保護作用

偶合條件 2.)去保護作用 HN I R

保護基 I •1.) R8 八(cr6r7)T^ ,(CHRS), 偶合條件 2.)去保護作用 Η r8，N、(cr6r7)7^m

LR5). I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I類型的化合物可藉由偶合下列種類之胺

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（7+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和適當的保護酸有或沒有偶合試劑例如1-羥基苯并三唑， 1-羥基-7-吖苯并三唑，或3-羥基-·1，2,3-苯駢三唑-4(3H)-酮 和一種試劑例如N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在適當的溶劑例如N，N-二甲基 甲醯胺或二氯甲烷中而合成(參見流程ΙΠ)。產物可藉由諳 熟該技藝者已知且描述在文獻中之方法，例如T. W. Greene，P· G· M. Wuts有機合成中的保護基團，第二版， 維斯，紐約，在酸之氮中去保護。產物使用適當保護酸有 或沒有沒有偶合劑例如1-羥基苯并三唑，1-羥基-7-吖苯并 三嗖，或3-羥基-1，2,3-苯駢三唑-4(3H)和一種試劑例如， N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基 碳化二亞胺在適當的溶劑N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷偶 合。產物可藉由諳熟該技藝者已知且描述在文獻中之方法 例如T. W· Greene，P· G· M· Wuts有機合成中的保護基團 ，第二版，維斯，紐約，在酸之氮中去保護。產物使用適 當保護酸有或沒有沒有偶合劑例如1-羥基苯并三唑，1-羥 基-7-吖苯并三唑，或3-羥基-1，2,3-苯駢三唑-4(3H)-酮和一 種試劑例如N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 或二異丙基碳化二亞胺在適當的溶劑例如N，N_二甲基甲醯 胺或二氯甲烷中偶合。所有的保護基團可藉由諳熟該技藝 者已知且描述在文獻中之方法例如T. W. Greene，P. G. M.

Wuts有機合成中的保護基團，第二版，維斯，紐約，除去 〇 式I化合物顯示改良的抗由酵素所產生的蛋白質分解 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（/) 降解，因爲他們是非天然的，特別是因爲天然的醯胺鍵被 非天然的醯胺鍵取代。與已知激素釋放肽比較，本發明化 合物增加之抗蛋白質分解降解，被預期它們比先前文獻所 提議之肽類更具有改良的生物利用率。 在上述結構式和整篇說明書中，下列術語具有指定的 上述Cw烷基，Ck-烷撐，Cm-烷基或Ck烷撐基欲 包括該等在直鏈或支鏈或環組態中指定長度的烷基或烷撐 基。直鏈烷基的例子爲甲基，乙基，丙基，丁基，戊基， 和己基及他們相當的二價部份，例如乙撐基。支鏈烷基的 例子爲異丙基，二級-丁基，三級丁基，異戊基，和異己基 和他們相當的二價部分，例如異丙撐基。環烷基的例子爲 C3-6烷基，例如環丙基，環丁基，戊烷基和環己烷基及他 們相當的二價部分，例如環丙撐基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述Cw烷氧基意欲包括該等在直鏈或支鏈或環組態 中指定長度的烷氧基。直鏈烷氧基的例子爲甲氧基，乙氧 基，丙氧基，丁氧基，戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的例 子爲異丙氧基，二級-丁氧基，三級丁氧基，異戊氧基，和 異己氧基。環烷氧基的例子爲環丙氧基，環丁氧基，環戊 氧基和環己氧基。 在本文中，術語”芳基”意欲包括單價環碳芳環部分， 爲單環，雙環或多環，例如選自包括苯基和萘基，可視需 要選擇性經一個或以上的C^-烷基，Cw-烷氧基，鹵素， 胺基或芳基取代。 37 本&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 -------B7______ 五、發明說明（>7 6 ) 在本文中’術語”芳撐基，，意欲對包括二價環碳芳環部 分’爲單環’雙環或多壞，例如選自包括苯擦基和萘撐基 ’可視需要選雜經〜_以上的心院基，院氧基 ，鹵素，胺基或芳基取代。 在本文中’術語”雜芳基，，意欲包括單價雜環芳環部分 ’爲單環’雙環或多壤，例如選自包括吡啶基，l-H-四唑-5_基，噻唑基，咪唑基，吲哚基，嘧啶基，噻二唑基，吡 唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻吩基，噻啉基， Dft#基’胃_哩基’視需要可選擇性地經—個或以上的 Cw-烷基，Cw烷氧基，鹵素，胺基或芳基取代。 在本文中’術語，，雜芳撐基，，意欲包括二價雜環芳環部 分’爲單環’雙環或多環，例如選自包括吡啶二基，卜H-四唑一基，噻唑二基，咪唑二基，吲哚二基，嘧啶二基， 噻二哇一基’吡哩二基，噁唑二基，異噁唑二基，噁二唑 二基’瞳吩二基，喹啉二基，吡畊二基或異噻唑二基，視 需要可選擇性地經一個或以上的Ci.6_烷基，Cl_6_烷氧基 ，鹵素，胺基或芳基取代。 在本文中’術語，，雜環系統”意欲包括芳族和非芳香族 環部份’其爲單環，雙環或多環，且在其環中包含至少一 個如一個’二個或三個氮原子，及視需要可選擇性地一個 或以上’例如一個或二個其他雜原子，例如硫或氧原子。 該雜環系統較佳選自吡唑，嗒啡，三唑，吲唑，吠啡，哮 啉，吡唑啶，吡唑啉，氮丙啶，二噻啡，吡咯，咪唑，败 唑，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，吡咯啶，毗咯咐，咪口坐 38 i紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮) " '~" (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

593337 A7 B7 五、發明說明（糾） 啶，咪唑啉，吡唑啶，吡唑啉，六氫吡啶，六氫毗畊，引 哚啉，異蚓哚啉或嗎福啉，及視需要可選擇性地被一個或 以上之Cb6-烷基’ Cw-烷氧基’鹵素’胺基，氧基或芳基 取代。 術語”鹵素”意欲包括氯(C1)，氟(F)，溴(Br)和碘(I)。 在本申請案之全文中，術語”生長激素促泌素”意欲包 括任何具有直接或間接誘發(例如刺激或增加）生長激素從 胰小島釋出之能力的化合物。術語”生長激素促泌素”包括 生長激素釋出肽，生長激素釋出肽(PePtidomimectics)及非 肽性質之生長激素釋出化合物。 本發明化合物可選擇性地爲一藥學上可接受鹽形式， 例如該等式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，其包括 該等藉由反應式I化合物與無機或有機酸例如氫氯酸’氫 溴酸，硫酸，醋酸，磷酸，乳酸，順丁烯二酸，苯乙醇酸 ，酞酸，檸檬酸，戊二酸，葡萄糖酸，甲烷磺酸，水楊酸 ，丁二酸，酒石酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，胺基磺酸或反 丁烯二酸及/或水而製得者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物可以藥學上可接受酸加成鹽形式或，若適 當的話，以鹼金屬或鹼土金屬或低級烷基銨鹽施藥。相信 該鹽形式大約呈現與游離鹼形式相同等級的活性。 在另一觀點中，本發明係關於一種藥學組成物，其包 括，當做活性成分，式I化合物或其藥學上可接受的鹽和 一種藥學上可接受的載體或稀釋劑一起。 包含本發明化合物的藥學組成物可以傳統技術製備’ 39 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（0) 例如在Re分鐘gton氏藥劑科學，1985或在Re分鐘gt〇n :藥房的科學和實務，第19版（1995)所描述者。該等組成 物可以傳統的形式存者，例如膠囊，錠劑，氣溶膠，溶液 ，懸浮液或局部塗敷。’ 所使用的藥劑載體或稀釋劑可爲習知固體或液體載劑 。固體載體的實例爲乳糖，白土，蔗糖，環糊精，滑石， 明膠，瓊脂，果膠，金合歡膠，硬脂酸鎂，.硬脂酸或纖維 素的低級烷基醚。液態載體的實例爲糖漿，花生油，橄欖 油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺基，聚氧乙烯或水。 同樣地’載體或稀釋劑可包括任何該技藝已知的緩釋 物質’例如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二異硬脂酸酯，單 獨或和蠟混合。 如果固體載體使用於口服投予，該製劑可被製錠，放 置在硬明膠膠囊之粉末或片劑形式，或其可能於藥片或菱 形之形式。固體載體的數量將會廣泛地改變但通常爲約25 毫克到約1克。如果使用液態載體，製劑可於糖漿，乳液 ’軟明膠膠囊或滅菌可注射液體的形式例如水性或非水性 液態懸浮液或溶液。 裝---!訂--I------ ί請先閱讀背面之注意事項#1填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可藉由習知製錠技術製備之典型錠劑可包含 • 核心： 活性化合物(爲游離化合物或其鹽） 10毫克 膠體二氧化砂(Aerosil) 1.5毫克 纖維素，微晶(Avicel) 70毫克 修正之纖維素膠(Ac-di-Sol) 7.5毫克 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 593337 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明up 硬脂酸鎂 塗層： HPMC 約9毫克 * Mywacett 9-40T 約 〇·9 毫克 *乙醯化單甘油酸酯當做薄膜塗層的增塑劑。 對於鼻內投予，製劑可包含溶解或懸浮在用於氣溶膠 之液態載體，特別是水性載體中的式I化合物。載體可包 含添加劑例如溶解化劑，例如丙二醇，界面活性劑，吸收 增強劑例如卵磷脂(磷脂醯膽鹼)或環糊精，或防腐劑例如 對羥基苯甲酸酯類。： 已經証明通式I化合物具有在活體內釋放內源生長激 素之能力。化合物因此可使用在治療需要增加血漿生長激 素含量的情況，例如生長激素不足的人或中年病人或家畜 〇 因此，在特別觀點中，本發明係關於一種用於刺激從 腦下腺釋放生長激素之醫藥組成物，該組成物包括當做活 性成分之式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一藥學上可 接受的載體或稀釋劑。 在進一步觀點中，本發明係關於一種刺激從腦下腺釋 放生長激素之方法’該方法包含將有效量的通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽施藥至需要其的個體中。 41 (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) 0 裝

ϋ ϋ tmf amamm / -1 ϋ n 1-· ·ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（妒） 仍在進一步的觀點中，本發明係關在治療與氣喘有關 的生長遲延之方法，該方法包含將有效量的生長激素促泌 素或其藥學上可接受鹽到需要其之個體。在一特別具體實 施例中’本發明係關在治療與氣喘有關的生長遲延之方法 ，該方法包含將有效量的通式I的化合物或其藥學上可接 受鹽到需要其之個體。 仍在進一步的觀點中，本發明係關於一種治療與少年 風濕症的關節炎或全身性纖維變性有關的生長遲延之方法 ，該方法包含將有效量的生長激素促泌素或其藥學上可接 受鹽投藥到需要其之個體。在一具體實施例中，本發明係 關於一種治療與少年風濕症的關節炎有關的生長遲延之方 法，該方法包含將有效量的生長激素促泌素或其藥學上可 接受鹽投藥到需要其之個體。在第二個具體實施例中，本 發明係關於一種治療與全身性纖維變性有關的生長遲延之 方法，該方法包含將有效量的生長激素促泌素或其藥學上 可接受鹽投藥到需要其之個體。在一別具體實施例中，本 發明係關於一種治療與少年風濕症的關節炎有關的生長遲 延之方法，該方法包含將有效量的通式I化合物或其藥學 上可接受鹽投藥到需要其之個體。在另一特別具體實施例 中，本發明係關於一種治療與全身性纖維變性有關的生長 遲延之方法，該方法包含將有效量的通式I化合物或其藥 學上可接受鹽投藥到需要其之個體。 仍在進一步觀點中，本發明係關於一種通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽於製備刺激從腦下腺釋放生長激素 42 尺度賴+關家標舉(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·1111111 ^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 之醫藥的用途。 對於諳熟該技藝者，已知生長激素在人體中的目前和 有效用途是不同且多樣的。因此，式I化合物可爲了刺激 從腦下腺釋放生長激素之目的而施藥，則具有如生長激素 本身相似的效果或用途。生長激素的用途可槪述如下：刺 激中年人之生長激素釋放，預防糖皮質激素之分解代謝的 副作用，預防和治療骨質疏鬆症，治療慢性疲勞徵侯群 (CFS)，治療選擇性外科手術後急性疲勞徵侯群和肌肉損失 ，刺激免疫系統，促進創傷癒合，促進骨折修複，促進複 雜性骨折，例如disctraction osteogenesis，消瘦性第二次 折的治療，治療生長遲緩，因腎臟衷衰竭或不足而產生之 生長遲緩，心肌病的治療，慢性肝病的治療，血小板減少 症的治療，Crohn氏疾病的治療，短腸徵候群的治療，慢 性梗塞性肺病(COPD)的治療，治療與移植有關的倂發症， 治療包括生長激素不足的孩子之生理短身材和與慢性疾病 有關之短身材。肥胖和與肥胖有關之生長遲緩的治療，厭 食症的治療，治療與Prader-Wmi徵候群和Turner氏徵候 群有關之生長遲緩；增加部份生長激素不敏感性徵候群的 病人之生長速率；加速恢復和減少燒傷病人的住院期；治 療宮內生長遲緩，骨骼發育異常，高腎上腺皮質素症和 Gushing氏徵候群；搏動生長激素釋放的誘發；替換壓力 病人之生長激素，骨軟骨發育不良，Noonan氏徵候群，精 神分裂症，憂鬱症，阿滋海默症，延遲創傷癒合和心志喪 失的治療，肺功能障礙和呼吸器依賴的治療，心臟衰竭或 43 本紙張尺度適用中國國家標车（CWWA4规格（210 X 297公爱） -裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1^) 相關之血管功能障礙的治療，損害之心臟功能的治療，心 肌梗塞的治療或預防，降低血壓，.抗室功能障礙的保護或 再灌注事件的預防；慢性透析成人的治療；在主要外科手 術之後的蛋白質分解代謝回應的衰減，減少由於慢性疾病 例如癌或AIDS的惡病質和蛋白質損失；治療包括胰島B 細B胞瘤之胰島素過多，用於排卵誘發的輔助治療；刺激 胸腺發展及避免胸腺功能之年齢相關的衰退，免疫抑制病 人的治療，sarcopenia的治療，治療與愛滋病相關之消瘦 :肌肉強度，可動性，皮膚厚度，新陳代謝的內環境穩定 ，脆弱中年人之腎臟內環境穩定的改善，刺激骨母細胞， 骨重建和軟骨生長，食物攝取的調節；刺激同伴動物的免 疫系統和治療朋友動物之老化疾病，促進家畜的生長和刺 激羊的羊毛生長，和新陳代謝徵候群(徵候群X)的治療， 治療哺乳動物中，例如人類之胰島素抵抗性，包括NIDDM ，治療心臟哺之胰島素抵抗性，由於REM睡眠的高增加和 REM潛伏狀態的減少而改良睡眠品質和校正與衰老有關的 生長激素過少症，治療體溫過低，治療與年齡有關之脆弱 ，治療充血性心臟衰竭，治療髖部骨折，治療個體中因抑 制T4/T8細胞比例之免疫不全，治療肌肉萎縮，治療中年 人的肌肉與骨頭之損害，提高蛋白質激酶B(PKB)的活性， 全部肺功能之改善，和治療睡眠疾病。 在本說明書上下文中，術語”治療”也意欲包括預防治 療。 仍在進一步的觀點中，本發明係關於生長激素促泌素 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f填

線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（w) 或其藥學上可接受鹽在製備治療與氣喘有關的生長遲延之 藥物的用途。在一特別具體實施例中，本發明係關於式I 化合物或其藥學上可接受鹽在治療與氣喘有關的生長遲延 的用途。在第二個特別具體實施例中，本發明係關於生長 激素釋放肽，生長激素釋放peptidomimetics，或非肽基性 質之生長激素釋放化合物或其藥學上可接受鹽在治療與氣 喘有關的生長遲延的用途。 仍在進一步的觀點中，本發明係關於生長激素促泌素 或其藥學上可接受鹽在治療製備與用少年風濕症的關節炎 或全身性纖維變性有關的生長遲延之藥物的用途。在一具 體實施例中，本發明係關於生長激素促泌素或其藥學上可 接受鹽在製備治療與少年風濕症的關節炎有關的生長遲延 之藥物的用途。在第二個具體實施例中，本發明係關於生 長激素促泌素或其藥學上可接受鹽在製備治療與全身性纖 維變性有關的生長遲延之藥物的用途。在一特別具體實施 例中，本發明係關於通式I化合物或其藥學上可接受鹽在 治療與少年風濕症的關節炎有關的生長遲延之用途。在另 一別具體實施例中，本發明係關於通式I化合物或其藥學 上可接受鹽在治療與全身性纖維變性有關的生長遲延之用 途。在進一步特別具體實施例中，本發明係關於生長激素 釋放肽，生長激素釋放peptidomimetics，或非肽基性質之 生長激素釋放化合物或其藥學上可接受鹽在治療與少年風 濕症的關節炎有關的生長遲延之用途。仍在進一步特別具 體實施例中，本發明係關於生長激素釋放肽，生長激素釋 45 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ' '

593337 A7 B7 1、發明說明（d) 放peptidomimetics，或非肽基性質之生長激素釋放化合物 或其藥學上可接受鹽在治療與全身性纖維變性有關的生長 遲延之用途。 對於上述指示，劑量將會因所使用的生長激素促泌素 ，例如所使用的式I化合物，施藥模態和所需要的治療而 改變。然而，通常劑量含量在每日0.0001和100毫克/公 斤體重之間施藥到病人和動物以獲得內源生長激素之有效 釋放。再者式I化合物沒有或實質上沒有副作用，當以劑 量含量以上施藥時，該副作用爲例如LH，FSH，TSH， ACTH，後葉加壓素，催產素，氫基可體松及催乳激素的 釋放。通常，適合於口服，鼻，肺或經皮施藥之劑量形式 包含大約0.0001毫克到大約100毫克，較佳大約0.001毫 克到大約50毫克之式I化合物與藥學上可接受的載體或稀 釋劑摻合。 當作爲做藥物施藥至病人，例如人時，根據本發明化 合物的劑量適合爲0.1-500毫克/天，例如從大約5到大 約5〇毫克，例如每劑量大約10毫克。 可選擇性地，本發明的醫藥組成物可包含式I化合物 與一個或以上之顯示不同活性的化合物，例如，抗生素或 其他藥理活性物質。 施藥路徑可爲任何有效傳送活性化合物到適當的或需 要作用的位置之路徑，例如口服，鼻，肺，經皮或非經腸 ，口服路徑爲較佳。 除了式I化合物的醫藥用途之外，他們在爲硏究生長 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 ㈣填寫本頁) 裝 ϋ ϋ ϋ I 一：OJ_ n *ϋ ϋ n ·ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明（β) 激素釋放的規則之活體外工具中是有效的。 式I化合物在用來評估腦下腺生釋放長激素的能力之 活體外工具也是有效的。例如，在這些化合物施藥至人體 之前或之後取得血淸樣品可化驗生長激素。每個血淸樣品 中的生長激素將會直接地決定病人腦下腺釋放生長激素的 能力。 式I化合物可施用至商業上重要的動物以增加他們的 生長速率和程度，和增加乳和羊毛製造或失調的治療。 一種式I生長激素促分泌化合物的進一步係與其他促 泌素例如GHRP(2或6)，GHRH和其類似物，生長激素和 其類似物或促生長因子包括IGF-1和IGF-2組合使用。 藥理學方法 式I化合物可在活體外評估他們於鼠腦下腺主要培養 物中釋放生長激素的功效和能力，和該評估可如下所述進 行。 鼠腦下腺細胞的離析係改良〇. Sartor及其硏究同仁， Endocrinology 116，1985，第 952-957 頁。雄性白化病 Sprague-Dawley 鼠（250+/— 25 克）購買自 Mprllegaard， Lille Skensved，丹麥。該等鼠關在團體籠（四個動物/籠） 且放置在房間中經12小時光周期。室溫在19至24°C改變 和濕氣在30至60%中改變。 將該等鼠斬首且解剖腦下腺。移除該等神經中間葉及 其餘的組織立刻被放置在補充有〇.25%D-葡萄糖，2 %非 請 先 閱 讀 背 意 事 !裝 頁I w I I I I I I 訂 4 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（ι\τ^) 必需胺基酸（Gibco 043-01140)和1 %牛血淸白蛋白 (BSA)(Sigma A-4503))的冰凍離析緩衝液（Gey的培養基 (Gibco041-04030)中。將組織切成小塊且轉移到補充有3.8 毫克/毫升胰蛋白（Worthington# 3707 TRL-3)和330毫克 /毫升的DNase (Sigma 0-4527)的離析緩衝液中。此混合 物以70次旋轉/分鐘，95/5%之02/C02的大氣中於37 °C培養35分鐘。然後此組織以上述緩衝液洗滌三次。使用 標準pasteur吸量管，組織然後被吸量成單細胞。在分散之 後，藉由通過尼龍濾器（160毫米)過瀘除去未消化組織。細 胞懸浮液以補充有胰蛋白抑制劑（0.75毫克/毫升， Worthington# 2829)的離析緩衝液洗滌3次和最後再懸浮於 培養基中；DMEM(Gibco 041-01965)補充有 25 mM HEPES(Sigma H-3375)，4 mM 毫米榖胺醯胺（Gibco 043-05030H)，0.075%碳酸氫鈉（Sigma S-8875)，0.1%非必需 胺基酸，2·5 % 胎牛血淸(FCS，Gibco 011-06290)，3% 馬 血淸（Gibco 034-06050)，10% 新鮮鼠血淸，1 nM T3， (Sigma T-2752)和 40 毫克/升地米松(Sigma D-4902)pH 7·3 ，到2 χ 105細胞/毫升的密度。將該等細胞種植於微計 量盤內(Nunc，丹麥），200毫升/井，和於37°C和8 %C02 培養3天。 化合物測試 在培養之後，該等細胞以刺激緩衝液（補充有1 % BSA (Sigma A-4503)，0.25% D-葡萄糖(Sigma G-5250)和 48

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（1^) 25 nM HEPES(Sigma Η-3375)ρΗ 7.3 的 Hanks 平衡鹽溶液 (Gibco 041-04020))洗滌兩次和在37°C預培養1小時。緩 衝液以90毫升刺激緩衝液(37°C)交換。加入十毫升測試化 合物溶液，而且該等盤在37°C和5%C02培養15分鐘。培 養基被輕輕倒出且在rGH SPA測試系統中分析GH含量。 所有的化合物測試在10 pM到100 mM範圍之劑量。 劑量—反應關係使用Hill方程式（圖P，Biosoft)建構。功 效(最大GH釋放，Emax)以GHRP-6的Emax之％表示。效 力(EC5〇)決定爲誘發GH釋放之最大刺激的一半之濃度。 式I化合物可使用下述步驟評估他們新陳代謝的穩定 性： 將化合物溶解在水中於1毫克/毫升的濃度。將25毫 升的此溶液加至175毫升之個別酵素-溶液(所得酵素：受 質比(重量/重量）大約1 : 5)。溶液在37°C留置過夜。 毫升之各種降解溶液使用具有分子離子選擇的離子監測的 流體注射電動噴霧質譜分析法(ESMS)分析其相對於相當的 零一樣品。與零-樣品比較，如果信號已經減少超過20% ，則溶液的剩餘物藉由HPLC和質譜分析法分析以便精確 地識別降解的程度和位置(等）。 幾個標準的肽類(ACTH 4-10，血管收縮素1-14和胰高 血糖激素）已包含在穩定性測試中以便查證各種溶液降解肽 類的能力。 標準的肽類(血管收縮素1-14，ACTH 4-10和胰高血糖 激素)購買自Sigma，M0 ’美國）。 g張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝---- (請先閱讀背面之注意事項期填寫本頁) Μ 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 _____B7_ 五、發明說明（β) 酵素(胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶胺基肽酶 Μ和竣基肽酶Υ和Β )全部購買自Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim，德國）。 胰臟酵素混合物：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶和彈性蛋 白酶於100 mM碳酸氫銨pH 8.0(所有濃度0.025毫克/毫 升)中。 羧基肽酶混合物：羧基肽酶Y和B於50mM乙酸銨pH 4.5(所有濃度0.025毫克/毫升)中。 胺基肽酶Μ溶液：胺基肽酶Μ(0·025毫克/毫升）於 100 mM碳酸氯錢pH 8.0中。 質譜分析係使用二個不同質譜計進行。Sciex API III 三倍四極LC-MS儀器(Sc/ex儀器，Thornhill，安大略省） ，備有電動噴霧離子源和Bio-Ion 20 time-of-flight血漿去 吸附儀器(Bio-Ion Nordic AB，Uppsala，瑞典）。 化合物之定量(在降解之前和之後)係於使用討論中之 分子離子的單離子監測以分析物的流體注射之API III儀器 進行。100毫升/分鐘的液體流(MeOH :水1 : 1)係藉由 ABI 140B HPLC單元(Perkin-Elmer應用生物系統部，弗 斯特城，CA)控制。該等儀器參數設定於標準操作條件下 ，且SIM監測係使用最強的分子離子(在大部份情形下這 相當於二電荷分子離子)進行。 此外降解產物的定性包括使用具有樣品施用至硝基纖 維素塗佈之標的物和標準儀器設定之血漿去吸附質譜分析 法(PDMS)。由此決定之質量準確度通常好於0.1%。 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 降解產物的分離和離析係使用HY-TACH C-18逆相 4.6x105 毫米 HPLC 管柱(Hewlett-Packard 公司，Palo Alto ，CA)，具有標準乙腈：TFA分離梯度進行。使用的HPLC 系統爲 HP1090M(Hewlett-Packard 公司，Palo Alto，CA) 臟生物 MW/SIM 满 混雜 Pan.^^ 混雜 標準 ACTH4-10 1124.5/562.8 + — 3483/871.8 —— 一 鷗师23-29) 859.1/430.6 血管1，14 1760.1/881.0 — — GHRP-2 817.4/409.6 — — GHRP-6 872.6/437.4 — — + :安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少小於 20%) ° -：不安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少超 過 20%) 〇 描述在此處之任何新穎特徵或組合對於本發明是必要 的。 實施例 製備式I和包含化合物的製劑之方法進一步說明於下 列實施例中，然而下列實施例子不被解釋爲作爲限制。 化合物的結構藉由元素分析（MA) ’核磁共振(NMR) 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝------ (請先閱讀背面之注意事項*<填寫本頁) 訂-----Γ---- #- 593337 A7 ______Β7___ 五、發明說明（θ ) 或質譜分析法(MS)之一確認。NMR位移（幻以一百萬份之 份數(ppm)表示且僅表示選擇峰。mp爲熔點且以°C表示。 管柱色層分析法係使用W.C· Still等人描述的技術，j. Og. Chem. 1978，43，2923-2925 在 Merck 矽凝膠 60(編號 9385)上實施。作爲起始物質之化合物爲已知化合物或藉由 本身已知的方法速迅製得之化合物。 HPLC-分析 方法A1 RP-分析係使用於214，254，276，301nm之UV檢測器於 218TP54 4.6毫米X 250毫米5m C-18二氧化矽管柱 (Seperations集團，Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘 於42°C溶離。管柱以5%乙腈於由0.1 Μ硫酸銨所組成之 緩衝液平衡，其以4Μ硫酸調整至pH 2.5。在注射樣品後 是以5%至60%乙腈在相同水緩衝液中的梯度溶離50分鐘 期間。 方法B1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再（ i裝 頁I w I I I I I I 訂 RP-分析係使用於214，254，276，301nm之UV檢測器於 218TP54 4.6毫米X 250毫米5m C-18二氧化矽管柱 (Seperations集團，Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘 於42它溶離。管柱以5%(乙腈+0.1%TFA)TFA在水中的水 溶液(〇」％)平衡。在注射樣品後是以5%至60% (乙腈+0.1 %TFA)在相同水緩衝液中的梯度溶離50分鐘期間。 縮寫· TLC : 薄層色層分析 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（以） DMSO : 二甲亞硼 min : 分鐘 h ： 小時 Boc · 三級丁氧羰基 DMF ： 二甲基甲醯胺 THF ： 四氫呋喃 EDAC : N-基-Ν’-二甲胺基丙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 HOAt ： 1-羥基-7-吖苯并三唑 DIEA ： 二異丙基乙胺 THA ： 三氟乙酸 築構單元： 使用於下列實施例之N-甲基化胺基酸係如Can，. J. C.1977, 55, 906 製備。 3-羥基-1,1-二甲基丙基胺基甲酸三級丁酯

在〇°C，將氯甲酸乙基酯（M〇毫升，11.5毫莫耳)逐 滴加至3-三級丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸(2.50克，11.5毫 莫耳)和三乙胺（1.92毫升13.8毫莫耳)於四氫呋喃（10毫升) 的溶液中。在〇°C攪拌溶液40分鐘。過濾除去所形成的沈 澱和以四氫呋喃(20毫升)洗滌。液體立刻冷卻到0°C。逐 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)

593337 A7 _B7_ 五、發明說明（7〆） 滴加入氫硼化鋰於四氫呋喃中的2M溶液。（14.4毫升， 28.8毫莫耳)在0°C攪拌溶液2小時，然後加溫到室溫。經 4小時期間。將其冷卻到〇°C。小心地加入甲醇(5毫升）。 加入1N鹽酸（100毫升）。溶液以乙酸乙酯(2x100毫升， 3x50毫升)萃取。合倂後之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（100 毫升)洗滌和經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物 藉由在矽石（110克)上的急驟色層分析法，使用乙酸乙酯/ 庚烷1 : 2當做溶離劑純化，產生1.84克的3-羥基-1，1-二 甲基丙基胺基甲酸三級丁基酯。 ^-NMRCCDCls) ： δ 1.33(s，6H) ; 1.44(s，9H) ; 1.88(t， 2H) ; 1.94(br，1H) ; 3.75(q，2H) ; 4.98(br，1H)。 3-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在-78°C將DMSO(l_22毫升，17.2毫莫耳)加至乙二醯 氯（1.1毫升12.9毫莫耳)在二氯甲烷(15毫升)之溶液中。在 -78°C攪拌混合物15分鐘。經15分鐘期間逐滴加入3-羥基 -1，11-二甲基丙基胺基甲酸三級丁基酯（1.75克，8.6毫莫耳 )於二氯甲烷（10毫升)的溶液。在-78°C攪拌溶液另外的15 分鐘。加入三乙胺(6.0毫升，43毫莫耳）。在_78°(：攪拌溶 液15分鐘然後加溫到室溫。溶液以二氯甲烷（100毫升)稀 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明u)) 釋及IN鹽酸（100毫升)萃取。水相與二氯甲烷(50毫升)萃 取。合倂後之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升)洗條和 經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石 (140克)上的急驟色層分析法，使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 3) 當做溶離劑純化，產生M0克的3-(三級丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醛。 MHz」H-NMR(CDC13) : (5 1.39(S，6H) ; 1.45(s，9H); 2.85(d，2H) ; 4.73(br。1H) ; 9.80(t，1H)。 (2E)_5-(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯

將三乙基膦乙酸酯（1.96毫升，9.8毫莫耳)溶解在四氫 呋喃(30毫升）中。加入三級丁氧化鉀（1.10克，9.8毫莫耳) 。在室溫攪拌溶液40分鐘。加入3-(三級丁氧幾基胺基)-3-甲基丁醛（1·1〇克，5.5毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升）中的溶 液。在室溫攪拌溶液75分鐘。其以乙酸乙酯（100毫升)和 1Ν鹽酸（100毫升）稀釋。分離該等相。水相以二氯甲烷 (2x50毫升)萃取。合倂後之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液(60 毫升)洗條和經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物 藉由在矽石(90克)上的管柱色層分析法，使用乙酸乙酯/ 庚烷（1 : 4)當做溶離劑純化，產生1.27克(2Ε)-5-(三級丁氧 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 A7 B7 五、發明說明（外） 羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯 ^-NMRCCDCh) ： (5 1.30(s，6H) ; 1.30(t，3H) ; 1.46(s， 9H) ; 2.62(d，2H) ; 4.27(q，2H) ; 4.42(br，1H) ; 5.88(d， 1H) ; 6.94(td，1H) 〇 (2E)-5-(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸： H3C Η

裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將(2Ε)-5·(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯 (1.233克，4.54毫莫耳）溶解在二噁烷(20毫升）。加入固 體氫氧化鋰(0.120克，5.00毫莫耳）。加入水(10毫升），直 到達到澄淸溶液。在室溫攪拌溶液16小時。溶液以水(70 毫升)稀釋和以三級丁基甲基醚(2xl〇〇毫升)萃取。水相以 1N硫酸氫鈉溶液酸化(PH= 1)並且以三級丁基甲基醚(3x7〇 毫升)萃取。合倂該等有機相且經過硫酸鎂乾燥。在真空中 除去溶劑以產生1.05克的(2E)-5·(三級丁氧羰基胺基)-5-甲 基己-2-烯酸。粗產物用來做進一步的合成。 iH-NMRpMSO d4) : 51.15(s，6H)，1.35(s，9H); 2.53(d，2H) ; 5.75(d，1H) ; 6.57(br，1H) ; 6.75(td，1H); 12.15(s，1H) 〇 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： #

593337 五、發明說明（0) 1-口丫-螺[3.3]庚_2-酮 NH Ο 將亞甲基環丁烷(4〇.0克，0.587莫耳)溶解在乙 毫升）中。在~4〇°C，逐滴加入氯磺醯基異氰酯(26 一（250 0.294莫耳）。將反應混合物加溫至l(TC，觀察到雁 ’且形成沈澱物。將反應混合物冷卻到-2(TC。將其擾''枠^ 小時’同時將其加溫到室溫。逐滴加入亞硫酸鈉/的飽和= 溶液(100毫升）。激烈攪拌反應混合物1個小時。逐滴加入 另外之亞硫酸鈉飽和水溶液（100毫升）。加入固體碳酸氫納 ’直到pH 7。加入二氯甲院(500毫升）。分離該等相。有 機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，產生23.59克 1-吖-螺[3.3]庚_2_酮。 iH-NMR^CDCh) : 5 1.75(m，2H) ; 2.26(m，2H) ; 2.39(m， 2H) ; 2.96(s，2H) ; 6.55(br，1H)。 2·酮基_1_吖螺[3.3]庚烷小羧酸三級丁酯 〇 γ^ο 〇yCH3

ICHZ ch3 於-78°c，將二-三級丁基二碳酸酯（55.7克，0.211莫 耳)於二氯甲烷（100毫升)中的溶液逐滴加到吖-螺[3.3]庚 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） _ 裝--------訂---------線| (請先閱讀背面之注意事項θ寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（0 ) -2-酮，三乙胺(36毫升，〇·255莫耳），和4-二甲胺基吡啶 二烯(2.6克，0.021莫耳)於二氯甲.烷（100毫升）中的溶液。 在室溫攪拌反應混合物16H。其以氯化銨的10%水溶液 (100毫升），水（100毫升)和碳酸氫鈉的飽和水溶液（100毫 升)洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑以產 生48·24克的粗2-酮基-1-吖-螺[3.3]庚烷-1-羧酸三級丁酯 ，其沒有進一步純化而使用於下一個步驟。 iH-NMRCCDCh) : 5 1.55(s，9Η) ; 1.78(m，1Η) ; 1.92(m， 1H) ; 2_18(m，2H) ; 2.90(m，2H) ; 3.04(s，1H)。 (1-(三級丁氧羰基胺基)環丁基)乙酸：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氧化鋰的1N水溶液(227毫升，227毫莫耳)加至 2-酮基-1-吖-螺[3.3〕庚烷-1-羧酸三級丁酯(48克，0.227毫 莫耳)於四氫呋喃(200毫升)的溶液中。攪拌反應混合物2 小時。加入二乙醚(200毫升)和水(200毫升）。攪拌混合物 16小時。分離有機層。水相以乙醚(200毫升)萃取。水相 以硫酸氫鈉的10%水溶液酸化到酸鹼値3。所形成的沈澱 物藉由過瀘除去，以水洗滌，和在真空中乾燥，產生38.84 克的（1-(三級丁氧羰基胺基)環丁基）乙酸。 ^-NMRCCDCh) : (5 1.45(s，9H) ; 1.85(m，1H) ; 1.95(m， 1H) ; 2.25(m，4H) ; 2.87(m，2H) ; 5.15 和 6.20(皆爲 br， 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 ___—_______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（θ) '起爲1H) (2Ε)-4-(1-(三級丁氧羰基胺基)環丁基)丁 _2_烯酸：

(2Ε)-4_(1-(三級丁氧羰基胺基）環丁基）丁 _2_烯酸係使 用（Η三級丁氧羰基胺基)環丁基)乙酸開始類似於開始於3-三級丁氧羰基胺基胺基-3-甲基丁酸合成之(2Ε)-5-(三級丁 氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸的合成。 iH-NMI^CDCb) : (5 1.43(s，9H) ; 1.84(m，1H) ; 1.95(m， 1H) ; 2.10(m，2H) ; 2.20(m，2H) ; 2.70(m，2H) ; 4.75(br ，0.5H) ; 5.90(m，1H) ; 6.35(br，0.5H) ; 6.95(m，1H)。 (2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己2-烯酸乙基酯： ch3 0H3C CH3CH3 ο Δ Η CH, 將二乙醯胺草酸氫鹽(30·0克；146毫莫耳）懸浮在四 氫呋喃(4〇〇毫升)中。加入氫氧化鈉（1N ; 146毫升)的水溶 液。將二-三級丁基二碳酸氫酯(38.3克；175毫莫耳)溶解 在四氫呋喃（1〇〇毫升)且逐滴加到反應混合物中。在室溫攪 拌反應混合物2小時。加入氫氧化鈉（in ; 146毫升），且 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項j裝 頁I 一 I I I I 歷 I 訂 593337 A7 B7 五、發明說明（β) 在室溫攪拌反應混合物12小時。加入水(200毫升)和乙酸 乙酯(200毫升）。水相以乙酸乙酯(4x200毫升)萃取。合倂 後之有機相經過硫酸鎂乾燥，及在真空中除去溶劑。粗產 物藉由在矽石(200克)上的急驟色層分析法，使用乙酸乙酯 /庚烷（1 : 3)當做溶離劑純化，產生28·4克的（1，1_二甲基_ 3-酮基丁基)胺基甲酸三級丁基酯。 將三乙基膦乙酸酯(4·7克；2〇.9毫莫耳)溶解在四氫咲 喃(36毫升沖。加入三級丁氧化鉀(2.3克；20.9毫莫耳）， 且在室溫攪拌反應混合物40分鐘。將（1，1-二甲基_3_酿[基 丁基)胺基甲酸三級丁基酯(2.5克；11.6毫莫耳)溶解在四 氫呋喃（15毫升）且逐滴加至加熱到回流之反應混合物中，經 12小時。加入乙酸乙酯（100毫升)和鹽酸（1N ; 1〇〇毫升）， 及分離該等相。水相以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。合倂後 的有機相以碳酸氫鈉的水溶液洗滌(飽和；1〇〇毫升）， (硫酸鎂)且在真空中蒸發。粗產物藉由在矽石（120克)上白勺 急驟色層分析法，使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 2)當做溶離齊[j 純化，產生2·0克的(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5·二甲基 己-2-烯酸乙基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h-NMI^CDCh) : (5 1.25(t，3Η) ; 1.3〇(s，6Η) ; i.44(s， 9H) ; 2.21(s，3H) ; 2.58(s，2H) ; 4.14(q，2H) ; 4.48(s， 1H) ; 5.65(s，1H)。 (2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸： 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7

OH 五、發明說明（</) 將(2E)-5-三級丁氧羰基胺基_3,5_二甲基己_2-烯酸乙基 酯（I·95克；6·83毫莫耳）溶解在Μ·二噁院(25毫升)和水 (15鼋升）中。加入氫氧化鋰(〇·18克；7·52毫莫耳），且在 室溫攪拌反應混合物12小時。加入水（15()毫升)和三級丁 基甲基醚(150毫升）。水相與硫酸氫鈉的1〇%水溶液稀釋直 到pH 2.5和以二級丁基甲基酸(3χι〇〇毫升)萃取。合倂後 的有機相經過硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘餘物從庚烷 (2〇毫升)再結晶以提供0.6克的(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己2-烯酸。 H-NMR(CDC13) · (5 1.29(S，6H) ; 1.44(S，9H) ; 2.23(s， 3H) ; 2.62(s，2H) ; 4.45(s，1H) ; 5.66(s，1H)。 (2E)-5-(N-(二級丁氧羰基)_N_甲胺基)_5_甲基己_2_烯酸。 一 CH3 O H3C pH3 0 h；c^〇A：X^A〇h ch3 (2E)-5-(二級丁氧羰基胺基)_3,5-二甲基己_2•稀酸 (5.00 克；2〇·6笔莫耳)溶解在四氫呋喃(7〇毫升)中。加入碘甲烷 (60%於油中）(10.3毫升，164毫莫耳），且將溶液冷卻到〇 °C。逐部分加入氫化鈉(2.07克；61.6毫莫耳），及在室溫 攪拌溶液四天。逐滴加入乙酸乙酯(70毫升)和水(60毫升） 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·-------訂--------·線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7____ 五、發明說明) ，且在真空中除去溶劑。將粗產物溶解在水(40毫升)和醚 (40毫升）中。有機相以碳酸氫鈉的飽和水溶液(30毫升)洗 滌。混合水相和加入5%檸檬酸水溶液至pH 3。水相以乙 基乙酸酯(4x50毫升)萃取。有機相以水(2x40毫升），硫代 硫酸鈉水溶液（5% ; 40毫升），水（40毫升）洗滌，經過 MgS04乾燥，和在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在乙基 乙酸酯(45毫升）中和以硫酸氫鈉的水溶液（10% ; 3x30毫 升)洗滌，經過MgS04乾燥和在真空中濃縮以產生4.00克 2E)_5-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基)-5-甲基己-2-烯酸。 ^-NMRCCDCls) ： ά 1.38(s，6H)，1.45(s，9H) ; 2.80(d， 2H) ; 2.85(s，3H) ; 5.88(d，1H) ; 7.01(q，1H) 〇 實施例1 (2E)_5_胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)_1·苄基-2-(4-((二甲胺基）甲基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺 甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶小羧酸三級丁基醋

CH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規柳210捕3公爱)

593337 B7 五、發明說明U/ ) 將1-(三級丁氧羰基)六氫吡啶-4-羧酸(8.0克；35毫莫 耳)溶解在二氯甲烷(70毫升)及N，N-二甲基甲醯胺(35毫升） 中。加入1-羥基-7吖苯并三唑(4.75克.；35毫莫耳）。將溶 液冷卻到〇°C。加入N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽(6.69克，35毫莫耳）。反應混合物於〇°G攪拌20 分鐘。加入二甲胺於乙醇中之5.6M溶液(37毫升；209毫 莫耳）。將反應混合物攪拌三天且同時將其加溫高至室溫。 其以乙酸乙酯(400毫升)稀釋和以硫酸氫鈉的10%水溶液 (4〇〇毫升)洗滌。水相以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取。合倂 後之有機層以碳酸氫鈉的飽和水溶液(3〇〇毫升)洗滌和經過 硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。 粗產物藉由在矽石(300克)上的急驟色層分析法，使用 二氯甲烷/甲醇20 : 1當做溶離劑純化，產生4.56克的4-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸三級丁基酯。 ^-NMRCCDCls) ： δ 1.47(s » 9H) ； 1.70(m » 4H) ； 2.60- 2.90(m，3H) ; 2.96(s，3H) ; 3.08(s，3H) ; 4.17(m，2H)。 4-((二甲胺基）甲基)六氫卩比啶-1-竣酸三級丁基酯

在〇°C將4-((二甲胺基）甲基)六氫吡啶小竣酸三級丁基 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 意 事 項I Μ !裝 頁I w I I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（p) 酯(4.56克，18毫莫耳)於四氫呋喃(80毫升)中的溶液逐滴 加到氫硼化鈉（I·61克，43毫莫耳)於四氫呋喃(80毫升）中 的懸浮液。反應混合物在〇°c攪拌20分鐘。在〇°c逐滴加 入碘(4.51克，18毫莫耳)在四氫呋喃(80毫升)的溶液。將 反應混合物加熱到回流經16小時。將其冷卻到4°C。逐滴 加入甲醇(2〇〇毫升）。在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在 氫氧化鈉的20%水溶液(200毫升)和三級丁基甲基醚（150 毫升)中。分離該等相。水相以三級丁基甲基醚(3x100毫升 )萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶 劑。粗產物藉由在矽石（1〇〇克)上的急驟色層分析法，使用 二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100: 10: 1)當做溶離劑純化 ，產生4·〇7克的4-((二甲胺基)甲基)六氫吡啶-1 -羧酸三級 丁基酯。 W-NMRCCDCU) : 51.22(m，2Η) ; 1.44(s，9Η) ; 1.85(d， 2H) ; 2.09(m，1H) ; 2.61(s，6H) ; 2·65(ιη，2H) ; 2.78(t， 2H) ; 4.05(d，2H)。 -I---- - - - 裝訂- — — -線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N，N_二甲基-N-((六氫吡啶基）甲基)胺 CH. CH, 將氯化氫於乙酸乙酯中的3M溶液（120毫升，360毫

593337 A7 B7 五、發明說明（U) 莫耳)加至4-((二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸三級丁基酯 (2.0克，14毫莫耳)於乙酸乙酯(50.毫升)的溶液中。在室溫 攪拌反應混合物30分鐘。在真空中除去溶劑以產生2.3克 的粗N，N-二甲基-N-((六氫吡啶-4-基）甲基)胺的二鹽酸鹽， 其沒有被純化而使用於下一個步驟。 1h_NMR(CDC13，選擇値）：5 1.48(m，2H) ; 1.92(S，6H); 3.22(d，2H) 〇 N-[(1R)小节基冬(4_((二甲胺基）甲基)六氫吡啶+基)·2. 基乙基]-Ν-甲胺基甲酸三級丁基酯

CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在屹，將N-(3-二甲胺基丙基)抓乙基碳化二亞顏 麵(1.158克’ 6.G4毫莫耳)_叫2例部丁氧讎 )-N-甲胺基)-3-苯基丙酸(1.69克’ 6 〇4毫莫耳)和）·㈣-7_ 口丫苯并三雜822克，6.G4毫奠耳^氯找(25毫升)和 N，N-二甲基甲醯肺2毫升)的溶液中。反應混合物在旳 攪拌20分鐘。連續地加入粗•一 基)甲基脚.3克’ 6.04毫莫耳)的二鹽 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 29^^ A7 B7 五、發明說明（冰) 甲醯胺（10毫升)和二氯甲烷(5毫升)的溶液和乙基二異丙胺 (6_2毫升，36·25毫莫耳）。攪拌反應混合物16小時，同時 將其加溫到室溫。其以乙酸乙酯（100毫升)稀釋和以硫酸氫 鈉的飽和水溶液（100毫升)洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥。 在真空中除去溶劑。粗產物在矽石（100克)上的急驟色層分 析法，使用一氯甲烷/甲醇/25%氣水(200 : 1〇 : 1)當做 溶離劑純化，產生1.22克的N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-((二甲 胺基）甲基）六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]甲胺基甲酸三級 丁基酯。 iH_NMR(CDCl3，選擇値）：51.28，1.11，1.37 ,和 1.38( 皆爲 s，一起爲 9H) ; 4.00(m，1H) ; 4.57(m，1H) ; 4.97 和 5.28(皆爲 t，一起爲 1H) ; 7.10-7.40(m，5H)。 MS : 404[M+1]+。 (2R)-1_(4_((二甲胺基）甲基)六氫毗啶+基)_2_(甲胺基>3_苯 基丙_ 1 -嗣

ΊΤ

CK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C，將三氟乙酸(20毫升)逐滴加至N-[(1R)_1·节基 _2_(4-((一甲胺基）甲基)六氫mn-基)_2_酮基乙基]_N•甲胺 基甲酸三級丁基酯（1.22克，3.02毫莫耳)於二氯甲烷(2〇毫 66 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 _______B7 _ 五、發明說明（〆） 升)的溶液中。反應混合物在〇°C攪拌1小時。在真空中除 去溶劑。將殘餘物溶解在二氯甲烷(70毫升）中及在真空中 除去溶劑。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石（100克) 上的急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水 (100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，產生659克的(2R)-l-(4-(( 二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1基)-2-(甲胺基)-3-苯基丙-1-酮 〇 iH-NMRCCDCh，選擇値）·· 5 0.91 和 1.47(m 和 d，一起爲 1H) ; 1.27(m，1H) ; 4.62(t，1H)。 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲胺基）甲基）六氫吡啶 -1-基）·2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基）-N- 甲胺基甲酸三級丁基酯 ~裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

π3

3 C Η / CIN 在〇°C，將N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(416毫克，2.17毫莫耳）加至(2R)-2-(N-(三級丁氧羰 基)甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸(715毫克，2.17毫莫耳)和Ιό? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（以） 羥基-7-吖苯并三唑(296毫克，2.17毫莫耳)於二氯甲烷(25 毫升)和N，N-二甲基甲醯胺（12毫升)的溶液中。在〇°C攪拌 反應混合物20分鐘。連續地加入(2R)-l-(4-((二甲胺基）甲 基）六氫吡啶-1-基)-2-(甲胺基)-3-苯基丙-1-酮（659毫克， 2.17毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升)和N，N-二甲基甲醯胺（5 毫升)的溶液和乙基二異丙胺(0.56毫升，3.26毫莫耳）。攪 拌反應混合物16小時，同時將其加溫到室溫。其以乙酸乙 酯（1〇〇毫升)稀釋和以硫酸氫鈉的飽和水溶液（100毫升)洗 滌。水溶液以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。有機層經過硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(80克)上 的急驟色層分析法，使用乙酸乙酯/庚烷/三乙胺（1 : 1 : 〇_〇8)當做溶離劑純化，產生1.05克的N-((1R)-1-{N-[(1R)-卜苄基-2_(4_((二甲胺基）甲基)六氫吡啶-1-基)-2_酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲胺基甲酸三級丁基 酯。 h-NMR^CDCh，選擇値）：（5 1.24 和 1.42(皆爲 s，9H); 5·04，5.28，5.44，5.54，5.73(m，dd，dd，dd，和 m，一 起爲3H); (211)->1-[(111)-1-节基-2-(4-((二甲胺基）甲基)六氫卩比1]定_1-基)-2_酮基乙基]-Ν-甲基_2_(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I裝--------I訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（q)

在〇°C，將三氟乙酸（18毫升)加至N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2·(4_((二甲胺基）甲基)六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲胺基甲酸三級丁基 酯（1.05克，1·Ή毫莫耳)於二氯甲烷(18毫升)的溶液中。 在〇°C攪拌反應混合物50分鐘。在真空中除去溶劑。將殘 餘物溶解在二氯甲烷(5〇毫升)中及在真空中除去溶劑。後 面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(80克)上的急驟色層 分析法’使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水當做溶離劑純化 ，產生 846 克的基-2-(4-((二甲胺基）甲基 )六氫吡啶小基)_2_酮基乙基]-N_甲基甲胺基)_3-(2-萘基 )丙醯胺。 H-NMR(CDCl3，&擇値）：（5〇.60(m，1H) ; 4.38(t，1H); 5·72 及 5·79(皆爲 t，一起爲 1H)。 {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-苄基·2_(4_((二甲胺基）甲基) 69 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 Α7 Β7 五、發明說明（Ρ 六氫吡陡小基)-2_酮基乙基甲基胺甲釀基)_2-(2_蔡基） 乙基）Ν甲基胺甲醯基甲基丁 _3屬基]胺基甲酸三 級丁基酯 ?ι ( CH. Ο

在〇Cj將Ν-(3_—甲胺基丙基)抓乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽⑴2笔克’ 〇.58毫莫耳)加至PE)·5·(三級丁氧鑛基胺 基)-5-甲—基己1¾酸〇42毫克，Ο”毫莫耳)和丨_經基冬 口丫雜三哩(79毫克，〇.58毫莫耳)於二氯甲院(1()毫升)和 N，N-一甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中。在0°c攪拌反應混合 物20分鐘。連續地加入(2R)_n_[(1rh_〒基_2_(4_((二甲胺 基）甲基）/、氫Dlt陡_1_基)-2-酮基乙基]甲基)_2_(胺甲基)-3-(2_萘基)丙醯胺(30〇毫克，〇·58毫莫耳)於二氯甲烷(5毫 升）和Ν，Ν-二甲基甲醯胺(5毫升）的溶液和乙基二異丙胺 (0.10毫升’ 0·58毫莫耳）。攪拌反應混合物3天，同時將 其加溫到室溫。其以乙酸乙酯(70毫升)稀釋和以碳酸氫鈉 的飽和水溶液(70毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯(3χ5〇毫升） 萃取。有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產 物藉由在矽石(90克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲烷

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 _____B7 五、發明說明（V/) /甲醇/25%氨水(200 : 1〇 : 1)當做溶離劑純化，產生313 毫克的{(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)小苄基-2-(4-((二甲胺基 )甲基）六氫吡啶小基)-2-酮基乙基]甲基胺甲醯基卜2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基二甲基丁_3_烯基]胺基甲 酸三級丁基酯。 WNMRO^DCU，選擇値）：（5 1.28 和 1·30(皆爲 S，一起爲 6Η) ; 2.23，2.27，2.38，2·43，2.51，2.52，2.81 及 2.82( 皆爲 s，一起爲 12H)，5·56，5.76 和 5.90(m，m 及 dd，一 起爲 2H)，6.17 和 6.19(皆爲 dd，一起爲 1H) ; 6.94(m， 1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0°C將三氟乙酸(6毫升)逐滴加至{(3E)-4_[N_((1R)-1-{N-[(1R)-1-节基_2_(4-((二甲胺基）甲基）六氫p比卩定·ι_基）-；2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲基胺甲 醯基卜1，1-二甲基丁-3-烯基]胺基甲酸三級丁基酯(212毫克 ，〇·29毫莫耳)於二氯甲烷(6毫升)的溶液中。在〇°C攪拌反 應混合物20分鐘。其以二氯甲烷(3〇毫升)烯釋。逐滴加入 碳酸氫鈉飽和水溶(30毫升）。加入固體碳酸氫鈉，直到獲 得pH 7。分離該等層。水相以二氯甲烷(3x50毫升)萃取。 合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗 產物藉由在矽石(20克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲 烷/甲醇/25%氨水當做溶離劑純化，產生5毫克的標題 化合物。 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) ' 593337 A7 B7_ 五、發明說明（P ) iH-NMRCCDCb，選擇値）：5 1.20(s，6H) ; 2.28，2·32， 2.41，2.49，2·56，2.57，2·82 及 2.83(皆爲 s，一起爲 12H)，5.58，5.78 禾口 5.92(m，m 及 dd，一起爲 2H)，6.16 和 6.19(皆爲 d，一起爲 1H) ; 7.00(m，1H)。 HPLC : rt = 39.23 分鐘(A1)。 HPLC : rt = 41.55 分鐘(B1)。 MS : 640[M+H]+ 〇 爲了生物測試，將標題化合物藉由與0.5M乙酸(40毫 升)一起冷凍乾燥而轉化成其乙酸鹽。 實施例2 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-((1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲胺基甲基）六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基）-N-甲 基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 _____ B7 五、發明說明)

將(R)-乙基六氫卩比卩定酸酯(nipetcotate)酒石酸鹽（10.0克 ，32.5毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(90毫升)中。加入氫氧化鈉 於水中之1N溶液98毫升，98毫莫耳）。加入二碳酸二_三 級丁基酯(7·1〇克，32.5毫莫耳)於四氫呋喃(9〇毫升）中之 溶液。在室溫攪拌反應混合物16h。加入乙酸乙酯(400毫 升）。反應混合物以硫酸氫鈉的10%水溶液(400毫升)洗猴 。水溶液以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取。合倂後之有機層以 碳酸氫鈉(2〇〇毫升)的飽和水溶液洗滌和經過硫酸鎂乾燥。 在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(90克)上的急驟色 層分析法，使用乙酸乙酯/庚烷/1 ·· 4當做溶離劑純化， 產生4.13克的(3R)-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-三級丁基酯3-乙基酯。 iH-NMRCCDCh) ·· 5 1.27(t，3H) ; 1.48(s，9H)，1.54(m， 1H) ; 1.62(m，1H) ; 1.73(m，2H) ; 2.05(m，1H) ; 2.45(m ，1H) ; 2.81(m，1H) ; 2.98(br，1H) ; 3.93(m，1H); 4.14(q，1H) 〇 (3R)-3-甲醯基六氫毗啶-1-羧酸三級丁基酯 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------^ _ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 593337 A7 B7 五、發明說明（V]〆） h3ct 〇

〇 CH. 於-78°C，將氫化二將異丁基鋁於甲苯中的1.2M溶液 (30.8毫升，36.9毫莫耳)加至(3R)-六氫吡啶-1,3-二羧酸1-三級丁基酯3-乙基酯(4.13克，16.1毫莫耳)於二乙醚(30毫 升)之溶液中。反應混合物在-78°C攪拌2.5小時。逐滴加入 水(9.6毫升）。將反應混合物加溫至室溫。藉由經過矽藻土 塞過濾移出沈澱物。矽藻土以三級丁基甲基醚(3x100毫升） 洗滌。合倂該等液體且經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶 劑，產生1.94克的粗(3R)-3-甲醯基六氫吡啶-1-羧酸三級 丁基酯，其沒有進一步純化而使用於下一個步驟。 請 先 閱 讀 背 意 事 項

η 頁I I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMRCCDCIs) ·· 51.45(s，9Η) ; 1.67(m，2Η) ; 1.95(m， 1H) ; 2.43(m，1H) ; 3.10(m，1H) ; 3.32(dd，1H) ; 3.52(d ，1H) ; 3.66(m，1H) ; 3.95(m，1H) ; 9.69(s，1H)。 (3S)-3-(二甲胺基甲基)六氫吡啶-1_羧酸三級丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 ______ _ B7 五、發明說明（Μ)

製備粗（3R)-3_甲醯基六氫吡啶小羧酸三級丁基酯 (1.94克，9.1毫莫耳)於二氯甲烷(8〇毫升)的溶液。連續地 加入二甲胺於乙醇的5·6Μ溶液(3_2毫升，18.2毫莫耳)和 分子篩(molsieves)。將三乙氧基氫硼化鈉(5·78克，27.3毫 莫耳)加至此混合物中。加入乙酸（1.04毫升，18·2毫莫耳) 。在室溫攪拌反應混合物16h。加入氫氧化鈉的1Ν水溶液 (7〇毫升)和三級丁基甲基醚(70毫升）。分離該等相。水溶 液以三級丁基甲基醚(3x70毫升)萃取。合倂後之有機層經 過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(40 克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水 (100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，產生866毫克的(3S)-3-(二 甲胺基甲基)六氫吡啶-1-羧酸三級丁基酯。 iH-NMRCCDCh) : 5 1.10(m，1H) ; 1.45(s，9H) ; 1.64(m， 1H) ; 1.85(m，1H) ; 2.10(m，2H) ; 2.20(s，6H) ; 2.50(br， 1H) ; 2.79(m，1H) ; 3.95(m，2H)。 N，N-二甲基-N-(((3R)·六氫吡啶-3_基）甲基)胺 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 一 --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再期寫本頁) 丹填寫太 593337 A7 B7 五、發明說明（ <) + )

將（3S)-3-(二甲胺基甲基）六氫毗啶-1-羧酸三級丁基酯 (1.25克，5.15毫莫耳)溶解於乙酸乙酯(30毫升）中。加入 氯化氫於乙酸乙酯之2.7M溶液(75毫升，203毫莫耳）。在 室溫攪拌反應混合物45分鐘。在真空中除去溶劑以產生 976毫克的粗N，N-二甲基-N-(((3R)-六氫吡啶-3-基）甲基)胺 基，其沒有被純化而使用於下一個步驟。 b-NMRCCDCD，選擇値）：（51.42(m，1H) ; 1.86(m，1H) ;2.00(m，2H) ; 2.38(m，1H) ; 2.85(t，1H) ; 2.95(s，6H) ;2.98(m，1H) ; 3.16(m，2H) ; 3.42(m，1H) ; 3.53(m， 1H) 〇 N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲胺基甲基）六氫吡啶-1-基)- 2-酮基乙基]-N-甲胺基甲酸三級丁基酯 I I I I I I I 訂1111111 ·^ · (請先閱讀背面之注意事項再朝寫本頁) 丹填寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

^Μπο )3

CIN

3 Η C 3 \ Η 在將N-(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽(870毫克，4.54毫莫耳)加至(2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)· 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 ------B7_ ' ----^___ 五、發明說明（Γ|<) Ν-甲胺基)_3_苯基丙酸（1.27克’ 4·54毫莫耳)和丨_巧基7 口丫苯并三哩(617毫克，4.54毫莫耳)於二氯甲院(2〇 ^升)和 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）的溶液中。在〇它攪拌反應混 合物2〇分鐘。連續地加入粗N，N-二甲基·Ν_(((3ιι)_六&^ 陡-3-基）甲基)胺(9%毫克，（54毫莫耳)的二鹽酸鹽^二氯 甲烷(20毫升)和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升)的溶液和乙基 二異丙胺(3·9毫升，22·7毫莫耳）。攪拌反應混合物3天， 同時將其加溫到室溫。加入乙酸乙酯(300毫升）。以碳酸氫 鈉的飽和水溶液（300毫升）洗滌溶液。水相以乙酸乙酯 (2x200毫升)萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真 空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(90克)上的急驟色層分 析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水當做溶離劑純化’ 產生1.69克的N-[(1R)_1-苄基-2_((3S)-3-((二甲胺基甲基) 六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲胺基甲酸三級丁基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMRCCDCh，選擇値）：5 1·20，1.24，1.31，和 1.32( 皆爲s，一起爲9H) ; 2，12，2.13和2.18(皆爲s，一起爲 6H) ; 2.81(m，3H) ; 4.97 和 5·30(皆爲 m，一起爲 1H); 7·05-7.35(m，5H)。 (2R)-1_((3S)_3-((二甲胺基）甲基）六氫毗啶-1 —基)-2-(甲胺基 )-3-苯基丙-1 -嗣 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（0)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C，將三氟乙酸(25毫升)逐滴加至N-[(1R)-1_苄基 -2-((3S)-3-(二甲胺基甲基）六氫毗啶小基）-2-酮基乙基]-N-甲胺基甲酸三級丁基酯（1.69克，4·2毫莫耳）於二氯甲烷 (25毫升)的溶液中。在〇°C攪拌反應混合物30分鐘。在真 空中除去溶劑。將殘餘物溶解在二氯甲烷（100毫升)中及在 真空中除去溶劑。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石 (90克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25% 氨水（100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，產生1_15克的(2R)-1-((3S)-3-((二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1-基)-2_甲胺基-3-苯基 丙-1-酮。 i-NMR^CDCls，選擇値）：占 0.38，1.11，1.37，和 1.65( 皆爲 m，一起爲 4H) ; 2.11，2.19，2.25 和 2.31(皆爲 s，一 起爲 9H) ; 4.37 和 4.53(皆爲 m，一起爲 1H) ; 7.10-7.35(m ，5H)。 N-((1R)小{N_[(1R)小苄基-2_((3S)_3-((二甲胺基）甲基）六氫 __ 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 五、發明說明（Μ )

Dft陡-1-基)_2·酮基乙基]-N_甲基胺甲醯基}_2_(2_萘基)乙基)_ N-甲胺基甲酸三級丁基酯 CH,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在（TC，將N-(3-二甲胺基丙基)界乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(379毫克，I·98毫莫耳)加至(2R)_2_(N_(^丁氧腿 )-N-甲胺基)_3-(2-萘基)丙酸(6S1毫克，198毫莫耳)和卜羥 基_7_吖苯并三唑(269毫克，us毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫 升)和N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中。在〇。〇攪拌反 應混合物2〇分鐘。連續地加入(2R)]_((3S)_3_((二甲胺基） 甲基）六氫吡啶-1-基)-2_甲胺基_3_苯基丙-丨—酮^⑼毫克， 1·98毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升）的溶液和乙基二異丙胺 (0.51毫升，2.97毫莫耳）。攪拌反應混合物三天，同時將 其加溫到室溫。加入乙酸乙酯（100毫升）。以碳酸氫鈉的飽 和水溶液（100毫升)洗滌溶液。水相以乙酸乙酯(3x50毫升） 萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶 劑。粗產物藉由在矽石(90克)上的急驟色層分析法，使用 二氯甲烷/甲醇/25%氨水（1〇〇·· 1〇: 1)當做溶離劑純化 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明) ，產生 1·18 克的 N_((1R)-1-{N-[(1R)-1-卞基-2-((3S)-3-((二 甲胺基）甲基）六氫毗啶-1-基)_2_囅基乙基]-Ν-甲基胺甲醯 基}-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲胺基甲酸三級丁基酯。 ANMI^CDCh，選擇値）：5 0.45 和 0·71(皆爲 s，一起爲 1Η) ; 1·〇3，1·〇5，1.15，1.20，1.28，1.35 和 1.42(皆爲 s ，一起爲 9H) ; 2，12，2.15，2.21，2.26，2.29，2.85(皆爲 s，一起爲 6H) ; 5.05 ’ 5.44 ’ 5.58 ’ 5.71，5.85 和 6.00(皆 爲 s，一起爲 2H) ; 7.10_7.80(m，12H)。 (2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3_((二甲胺基）甲基）六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺

I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH 在0°C，將三氟乙酸(20毫升)加至N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2_((3S)-3-((二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲酿基}-2-(2-奈基）乙基）-N-甲胺基甲酸二 級丁基酯（1.18克，1.92毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)的溶 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▲ 593337

五、發明說明（y) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液中。在〇°C攪拌反應混合物5〇分鐘。在真空中除去溶劑 。將殘餘物溶解在二氯甲烷(8〇毫升）中及在真空中除去溶 劑。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(4〇克）上的急 驟色層分折法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100 : 10 :1)當做溶離劑純化，產生788克的(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)_3·((二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1•基)-2-酮基乙基]-N-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺。 b-NMRXCDCh，選擇値）：（5 2.01 和 2.25(皆爲 s，一起爲 9H) ; 3.72(m，2H) ; 3.95，和 4·27(皆爲 m，一起爲 1H); 5.77，5.86 和 6_03(t，m 和 dd，一起爲 1H) ; 7.10-7.85(m ，12H) 〇 {(3E)-4-[N-((lR)-l-{N-[(lR)-l -卞基-2-((3S)-3-((一^ 甲月女基） 甲基）六氫毗啶小基）-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲基胺甲醯基}-l，l-二甲基丁-3-烯基]胺基甲 酸三級丁基酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593337 A7 _ B7 五、發明說明（鈔） 在OCj Ιί寸N-(3-二甲胺基丙基)_N，·乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（1〇5毫克，〇·55毫莫耳)加至叫5它級丁氧鑛基胺 基)-5-甲基己嫌酸〇36毫克，〇·55毫莫耳)和卜經基-7_ 吖苯并三唑(74毫克，0.55毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)的溶 液中。在〇°C攪拌反應混合物20分鐘。連續地加入(2R)_N_ [(1R)_1-苄基-2-((3S)_3-((Z：甲胺基）甲基）六氫吡啶小基)_2_ 嗣基乙基]-N_甲基-2-(甲|女基）-3-(2-奈基）丙酿胺（281毫克 ，0.55毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)和N，N-二甲基甲醯胺(5 毫升）的溶液和乙基二異丙胺(0.094毫升，0.55毫莫耳）。 擾伴反應混合物16小時’冋時將其加溫到室溫。其以乙酸 乙酯(70毫升)稀釋和以碳酸氫鈉的飽和水溶液(7〇毫升)洗 滌。水溶液以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。有機層經過硫酸 鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(4〇克）上 的急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（1〇〇 :1〇 : 1)當做溶離劑純化，產生398毫克的{(3Ε)_4·[Ν-((1R)_1-{N_[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3_((二甲胺基）甲基)六氫吡 啶-1-基）-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}_2_(2-萘基）乙基）-N-甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁-3-烯基]胺基甲酸三級丁基 酯。 H-NMR(CDC13，選擇値）：5 1.44(S，9H) ; 5.58，5.75 手口 5.86 (皆爲m，一起爲2H) ; 6·〇9，和6」7(皆爲d，一起爲 1H) ; 6.84(m，1H) ; 7.10-7.80(m，12H)。 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -1 ϋ mmamm 1 ..1 H «I^OJ> .I ϋ 1 ϋ 1 n I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（w) 在〇°C，將三氟乙酸（7毫升）逐滴加至{(3E)-4-[N-((1R)_1-{N-[(1R)-1-苄基_2-((3S)-3_((二甲胺基）甲基）六氫毗 啶-1-基）-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基卜2-(2-萘基）乙基）-N-甲基胺甲醯基]-1，1-二甲基丁-3-烯基]胺基甲酸三級丁基 酯(398毫克，0.54毫莫耳)於二氯甲烷(7毫升)的溶液中。 在〇°C攪拌反應混合物40分鐘。在真空中除去溶劑。將殘 餘物溶解在二氯甲烷(20毫升）中及在真空中除去溶劑。後 面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(40克)上的急驟色層 分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100 : 10 : 1)當 做溶離劑純化，產生150毫克的標題化合物。 iH-NMR^CDCb，選擇値）：51.08，1.12，1.14 及 1·15(皆 爲 s，一起爲 6Η)，5.46，5.59 和 5.75(皆爲 m，一起爲 2Η) ，6.15(皆爲 m，1H) ; 6.93(m，1H)。 HPLC ： 27.55 分鐘(A1) 30.23 分鐘(B1) LC-MS : 640.4[M+H]+於 8.54 分鐘。 爲了生物測試，將標題化合物藉由從0.5M乙酸(40毫 升)冷凍乾燥而轉化成其乙酸鹽。 實施例3 (2Ε)-4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲胺基甲基)六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲 基胺甲醯基萘基)乙基)-N-甲醯胺 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁) m. 593337 A7 B7 五、發明說明（〆)

(H(2E)-3-[N-((lR)-l-{N-[(lR)小苄基-2_((3S)-3·(二甲胺基 甲基）六氫D比卩定-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基]烯丙基}環丁基)胺基甲酸三級 丁基酯

在〇C，將N-(3-Z：甲胺基丙基)_N’_乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(85毫克，0·44毫莫耳)加至(2E)-5-(三級丁氧羰基胺基 )-5-甲基己-2-烯酸（113毫克，0.44毫莫耳)和1-羥基-7-口丫 苯并三唑（60毫克，0.44毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）和 N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中。在〇。(：攪拌反應混合 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ϋ I ϋ 1 ϋ mmmm9 一 δ, 1 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（巧） 物 20 分鐘。連續地加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二 甲胺基）甲基）六氯卩比卩定-1-基)-2-嗣基乙基]-N-甲基-2-(甲胺 基)-3-(2-萘基）丙醯胺(228毫克，0.44.毫莫耳）於二氯甲烷 (10毫升）的溶液和乙基二異丙胺(0.07毫升，0.44毫莫耳) 。攪拌反應混合物16小時，同時將其加溫到室溫。其以乙 酸乙酯(70毫升)萃取且以碳酸氫鈉的飽和水溶液(70毫升) 洗滌溶液。水相以乙酸乙酯（3x50毫升)萃取。合倂後之有 機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在 矽石(40克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/ 25%氨水（100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，產生314毫克的 (l-{(2E)-3-[N-((lR)-l_{N-[(lR)-l-苄基-2-((3S)-3-((二甲胺 基）甲基）六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基]烯丙基}環丁基)胺基甲酸三 級丁基酯。 iH-NMRCCDCh，選擇値）：5 1.40(m，9H) ; 4.22 和 4.67( 皆爲 m，一起爲 2H) ; 5.60，5.75，5.85 和 5.90(皆爲 dd， dd，m和m，一起爲2H) ; 6.10和6.19(皆爲d，一起爲 1H) ; 6·73 和 6.87(皆爲 m，一起爲 1H) ; 7.22，7.42 和 7.76(皆爲m，一起爲5H)。 在〇°C，將三氟乙酸（7毫升）逐滴加至（1-{(2Ε)-3-[Ν-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-((二甲胺基）甲基）六氫毗 啶-1-基）-2-酮基乙基)甲基胺甲醯基卜2_(2_萘基）乙基）- 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j A7 -------- 五、發明說明（_>) N"甲基胺甲醯基]烯丙基}環丁基)胺基甲酸三級丁基酯（3 I4 毫克’ 0.42毫莫耳)於二氯甲烷(7·毫升)的溶液中。反應混 合物在0°C攪拌20分鐘。在真空中除去溶劑而沒有加熱。 將殘餘物溶解在二氯甲烷(2〇毫升）中及在真空中除去溶劑 。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(4〇克）上的急驟 色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/氨水（100 : 10 : 1}當 做溶離劑純化，產生18〇毫克的標題化合物。 1h_nmr(CDC13，選擇値）：（5 0.40 和 0.74(皆爲 m，一起爲 2H) ; 3.73 和 4.22(皆爲 m，一起爲 2H) ; 5·57，5·77 和 5.91(皆爲m，一起爲2Η) ; 6.15和6.24(皆爲d，一起爲 1H) ; 6.85 和 6.96(皆爲 m，一起爲 1H) ; 7.22，7.92 和 7·74(皆爲 m，一起爲 12H)。 HPLC ： 28.03 分鐘(A1) 29.92 分鐘(B1) MS : 652_4[M+1]+。 爲了生物測試，將標題化合物藉由從〇·5Μ乙酸(40毫 升)冷凍乾燥而轉化成其二乙酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 (2Ε)-5_胺基-5·甲基·己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-(1R)-1-苄基-2-[(2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶-1-基)-2-酮基乙基]甲基 胺甲醯基卜2_(2_萘基)乙基)-Ν-甲醯胺 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明（菸）

(2S)-吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁基酯2_乙基酯

Hf 个 CH3 3 CH3 3 將N_三級丁氧羰基脯胺酸(prolin)(24.38克，113毫莫 耳)溶解於二氯甲烷(60毫升）中。加入乙醇(7.9毫升，135 毫莫耳)及4-二甲胺基毗啶（1.52克，12.5毫莫耳）。將溶液 冷卻至，加入N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽(23.88克，125毫莫耳）。攪拌反應混合物16小時， 同時將其加溫到室溫。加入乙酸乙酯(400毫升）。其以硫酸 氫鈉的10%水溶液(300毫升)洗滌。水相以乙酸乙酯(3x200 毫升)萃取。合倂後之有機層以碳酸氫鈉的飽和溶液(3x200 毫升)洗滌且經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物 藉由在矽石(400克)上的急驟色層分析法，乙酸乙酯（1 : 4) 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593337 A7 B7 五、發明說明（必） 當做溶離劑純化，產生17.11克的(2S)-吡咯啶-l，2-二羧酸 三級丁基酯。 iH-NMR(CDC13，選擇値）：5 1.28(S，3H) ; 1.43 禾口 1.46(皆 爲 s，一起爲 9H) ; 2.95(m，3H) ; 2_22(m，1H) ; 3.50(m， 2H) ; 4.18 和 4.30(m 和 dd，一起爲 3H)。 N-三級丁氧羰基-(S)-脯胺醛(prolinal)

h3c--ch3 ch3 於-78°c，將氫化二異丁基鋁於於甲苯中之1.2M溶液 (31.7毫升，38毫莫耳)逐滴加至(2S)-毗咯啶-1，2-二羧酸1-三級丁基酯2-乙基酯(4.02克，16.5毫莫耳)於二乙醚（15毫 升）之溶液中。於-78°C攪拌反應混合物3天。逐滴加入水 (9.9毫升）。將反應混合物加溫至室溫。經過矽藻土塞過濾 混合物。矽藻土以三級丁基甲基醚(3x100毫升)洗滌。合倂 之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑，產生2.34 克粗N-三級丁氧羰基-(S)-脯胺醛，其沒有進一步純化而使 用於下一個步驟。 iH-NMRCCDCh) : 5 1.42 和 1.47(皆爲 s，一起爲 9H); 1.70-2.20(m，4H) ; 3·20-4·30(ιη，3H) ; 9.45 和 9·55(皆爲 s ，一起爲1Η)。 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（θ ) (2S)-2-((二甲胺基）甲基)毗咯啶-1-羧酸三級丁基酯

H-C CH. 3 ch3 3 將粗N-三級丁氧羰基-(S)-脯胺醛(2.34克，11·7毫莫 耳）溶解於二氯甲烷(90毫升）中。地加入二甲胺於乙醇的 5.6“溶液（4.19毫升，23.5毫莫耳）和0.4 11111分子篩 (molsieves)。連續加入三乙氧基氫硼化鈉(7.47克，35·2毫 莫耳)和冰醋酸（1.34毫升，23.5毫莫耳）。在室溫攪拌反應 混合物3天。其藉由經過矽藻土塞過瀘。矽藻土以甲醇 (150毫升)洗滌。加入氫氧化鈉的1Ν水溶液（150毫升)和 三級丁基甲基醚（150毫升）。分離該等相。水溶液以三級丁 基甲基醚(3x100毫升)萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾 燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在矽石(90克)上的急 驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100 : 1〇 :1)當做溶離劑純化，產生1.29毫克的(2S)-2-((二甲胺基) 甲基)吡咯啶_1_羧酸三級丁基酯。 lH-NMR(CDCl3) ： δ 1.48(s ^ 9H) ； 1.90(m ^ 4H) ； 2.15 fp 2·23(ΑΒ，2H) ; 2.26(S，6H) ; 3.31(br，2H) ; 3.85(br，1H) 89 I 1 ϋ ϋ ϋ ϋ 1« · 1 1_1 «1 n eml ϋ I I · 言 矣I (請先閱讀背面之注意事項wfW寫本頁) 寫大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593337 A7 ___B7_ 五、發明說明（於） 0 N-二甲基-N-(((2R)-吡咯啶-2-基）甲基)胺

將氯化氫於乙酸乙酯中之2·7Μ溶液(75毫升，202毫 莫耳)加至(2S)-2-((二甲胺基）甲基）吡咯啶-1-羧酸三級丁基 酯（1.29克，5.65毫莫耳)溶解於乙酸乙酯(30毫升)之溶液 中。在室溫攪拌反應混合物30分鐘。在真空中除去溶劑以 產生1.36克的粗N-二甲基-N-(((2R)·毗咯啶-2-基）甲基)胺 之二鹽酸鹽，其沒有被純化而使用於下一個步驟。 W-NMI^CDCh，選擇値）：5 1.90(m，2H) ; 2.17(m，1H) ;2.40(m，1H) ; 2.90(m，2H) ; 3.14(s，6H) ; 3.55(m，2H) ;4.35(m，1H)。 N-[(1R)_1-苄基·2-((2S)_2-(二甲胺基）甲基）吡咯啶小基)-2_ 酮基乙基]-N-甲胺基甲酸三級丁酯 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ 1_1 _1_| ϋ «1_· 一 δτ ϋ an I ·ϋ ϋ ϋ I 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 Α7 一 _____ Β7 五、發明說明（牙/) 在〇°C ’將N-(3-Z：甲胺基丙基)_N，-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.30耄克’ 6.76鼋莫耳）加至(2R)_2<n_(三級丁氧羰 基)甲胺基)-3-苯基丙酸（1.89克，6·76毫莫耳)和1-羥基 -7-吖苯并三唑(0.92克，6.76毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫升) 的溶液中。反應混合物在0°C攪泮20分鐘。連續地加入粗 N-二甲基-N-(((2R)-六氫吡啶-2_基）甲基）胺（1.36克，6.76 毫莫耳）的二鹽酸鹽於二氯甲烷（1〇毫升)和N，N-二甲基甲 醯胺（10毫升)的溶液和乙基二異丙胺(5·75毫升，6·76毫莫 耳）。攪拌反應混合物16小時，同時將其加溫到室溫。其 以乙酸乙酯（100毫升)稀釋且以碳酸氫鈉的飽和水溶液（100 毫升)洗滌。水相以乙酸乙酯(3x80毫升)萃取。合倂後之有 機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑。粗產物藉由在 石夕石(90克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲院/甲醇/ 25%氨水（100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，產生2.26克的Ν-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶-1-基)_2_酮 基乙基)-N-甲胺基甲酸三級丁酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h-NME^CDCh，選擇値）：（5 1.20，1.33 和 1.37(皆爲 s， 9H) ; 2.22 和 2_28(皆爲 s，一起爲 6H) ; 2.82 和 2.84(皆爲 s ，一起爲 3H) ; 4.25(m，1H) ; 4.80，5.11 和 5_30(dd，t 和 m，一起爲 1H) ; 7.10-7.30(m，5H)。 C22H35N3O3 [389.5] 計算値 C67.83 H9.05 N10.79 實測質 C67.39 H9.13 N10.73 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（P) (2R)-l-((2S)-2-((二甲胺基）甲基）毗咯啶-1-基)-2-甲胺基-3- 苯基丙-1-酮

I ch3 在〇°C，將三氟乙酸（8毫升）逐滴加至N-[(1R)-1-苄基-2-(((2S)-2-((一甲胺基）甲基）六氣D比陡-1-基)-2-嗣基乙基]-N-甲胺基甲酸三級丁基酯(2.26克，5.80毫莫耳)於二氯甲烷 (8毫升)的溶液中。在〇°C攪拌反應混合物20分鐘。在真 空中除去溶劑。加入二氯甲烷(70毫升），及在真空中除去 溶劑。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(90克)上的 急驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100 : 10 : 1)當做溶離劑純化，·產生1.24克的(2R)-l-((2S)-2-((二 甲胺基）甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲胺基-3-苯基丙-1-酮。 W-NMRCCDCh，選擇値）：5 2.33(s，3H) ; 2.43(s，6H); 3.25(m，3H) ; 4.17(m，1H) ; 7.25(m，5H)。 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1_苄基-2-((2S)-2·(二甲胺基）甲基）六氫 吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}2-(2-萘基）乙基)-N-甲胺基甲酸三級丁酯 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593337 A7 _____ B7 五、發明說明（Hj ) h3c认 h3c入

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C ’將N-(3-二甲胺基丙基)_N，_乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(530毫克’ 2.76毫莫耳)加至(2Ιι)_2-(Ν-三級丁氧羰基 )-Ν-甲胺基)_3_(2_萘基)丙酸(9u毫克，2.76毫莫耳)和丨羥 基-7-吖苯并三唑(376毫克，2.76毫莫耳)於二氯甲烷(5毫 升)的溶液中。在〇°C攪拌反應混合物20分鐘。連續地加 (2R)-l-((2S)-2-((二甲胺基）甲基）D比咯D定小基)_2_甲胺基-3_ 苯基丙-1-酮(800毫克，2.76毫莫耳)的於二氯甲烷(5毫升) 和N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液和乙基二異丙胺(0·7ΐ 毫升’ 4·15毫莫耳）。攪拌反應混合物3天，同時將其加溫 到室溫。其以乙酸乙酯（100毫升)萃取且以碳酸氫鈉的飽和 水溶液（1〇〇毫升)洗滌溶液。水相以乙酸乙酯(3x70毫升)萃 取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去溶劑 。粗產物藉由在矽石(90克)上的急驟色層分析法，使用二 氯甲烷/甲醇/25%氨水(200 : 10 : 1)當做溶離劑純化， 產生 1.37 克的 N-((1R)-1-{N-[(1R)_1_苄基-2-((2S)-2-((二甲 胺基）甲基）吡略啶小基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲胺基甲酸三級丁酯。 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（p) W-NMRCCDCh，選擇値）：（5〇.64(m，1H) ; 1·1〇，[29， 1.236 和 1.47(皆爲 s，一起爲 9H) ; 4.99，5.09，5.45 和 5.53(t，t，m 和 t，2H) ; 7.10-7.90(m，12H)。 (2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基）毗咯啶小 基)-2-嗣基乙基]-N-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-奈基)丙醒胺

在〇°C，將三氟乙酸（10毫升）加至N-GlRH-jN-[(1R)-1·苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶基)-2_酮 基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲胺基甲酸 三級丁酯（1.37克，2.28毫莫耳)於二氯甲烷（10毫升)的溶 液中。在〇°C攪拌反應混合物75分鐘。在真空中除去溶劑 。將殘餘物溶解在二氯甲烷(7〇毫升）中及在真空中除去溶 劑。後面步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(90克)上的急 驟色層分析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（1〇〇 : 1〇 :1)當做溶離劑純化，產生692毫克的((2R)-N_[(1R)小苄 基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶_1_基)_2_酮基乙基]-N-甲基-2-(甲胺基)-3_(2_萘基)丙醯胺。 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ ϋ I ϋ 1 1 ϋ 一^J 謙 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΗΧ3 NU ο人 3 0 593337 Α7 _ Β7 五、發明說明（P) /H-NMl^CDCh，選擇値）：51_85 和 2_01(皆爲 s，一起 3H) ; 2.20 和 2.31(皆爲 s，一起爲 _6H) ; 3.65 和 3.80(皆爲 t ，~起爲 1H) ; 4·04 和 4.45(皆爲 m，一起爲 1H) ; 5·60 和 5.91(t 和 dd，一起爲 1Η) ; 7·10-7·90(πι，12Η)。 {(3E)-4-[N-((lR)-l_{N-[(lR)-l-苄基-2-((2S)-2_((二甲胺基） 甲基）吡咯啶-1-基酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘 基）乙基]-Ν-甲基胺甲醯基)-1，1-二甲基丁-3-烯基]胺基甲酸 三級丁基酯

3 Η C 3 \ Η 在〇°C，將N-(3-二甲胺基丙基)-N’_乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（132毫克，0.69毫莫耳)加至(2E)-5-(三級丁氧羰基胺 基)-5-甲基己-2-烯酸（168毫克，0.69毫莫耳)和1-羥基-7-吖苯并三唑(94毫克，0.69毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)的溶 液中。在〇°C攪拌反應混合物20分鐘。連續地加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)·2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶-1-基)-2_酮 基乙基]-Ν-甲基-2-(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺(345毫克， 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ' > ϋ ϋ ϋ mmt ϋ ϋ ϋ 一-口τ i ·ϋ 1 ϋ ϋ I ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再«(寫本頁) 丹士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 _________ B7 五、發明說明（w) 0.69毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫升)和n，N-二甲基甲醯胺(5 毫升)的溶液和乙基二異丙胺。攪拌反應混合物16小時， 同時將其加溫到室溫。其以乙酸乙酯（70毫升)萃取且以碳 酸氫鈉的飽和水溶液(70毫升)洗滌。水相以乙酸乙酯(3x50 毫升)萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除 去溶劑。粗產物藉由在矽石(40克)上的急驟色層分析法， 使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100: 10: 1)當做溶離劑 純化，產生 491 毫克的{(3E)-4_[N_((1R)_{N_[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶_1·基)-2酮基乙基]-N·甲 基胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基胺甲醯基}-1，1-二甲基 丁-3-烯基]胺基甲酸三級丁基酯。 W-NMRCCDCh，選擇値）：5 1.30 和 1.32(皆爲 s，6H); 1.45(s，9H) ; 1.60(m，2H) ; 4.00(m，1H) ; 4.48(m，1H); 5.48(dd，1H) ; 5.92(dd，1H) ; 6·11 和 6.20(皆爲 d，一起 爲 1H) ; 6·82 和 6.92(皆爲 m，一起爲 1H) ; 7.10-7.90(m， 12H)。 在〇°C，將三氟乙酸（7毫升）逐滴加至{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N_[(1R)小苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶 -卜基）-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基卜2-(2-萘基）乙基）-Ν- 甲基胺甲醯基二甲基丁-3-烯基]胺基甲酸三級丁基酯 (491毫克，0.68毫莫耳)於二氯甲烷(7毫升)的溶液中。在 〇°C攪拌反應混合物20分鐘。在真空中除去溶劑。將殘餘 物溶解在二氯甲烷（1〇〇毫升)中及在真空中除去溶劑。後面 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------I I I I I ------— — 訂 --------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 A7 B7 五、發明說明（θ) 步驟重複二次。粗產物藉由在矽石(40克)上的急驟色層分 析法，使用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（100 : 10 : 1)當做 溶離劑純化，產生285毫克的標題化合物。 W-NMRCCDCh，選擇値）·· 50.55(m，1Η) ; 1.11，1.12 和 1·17(皆爲 s，6H) ; 2.25(s，6H) ; 2.45(s，3H) ; 2.85(s， 3H) ; 4.02(m，1H) ; 5.48(dd，1H) ; 5·80 和 5.93(m 和 dd， 一起爲 1H) ; 6.10 和 6.18(皆爲 d，一起爲 1H) ; 6.87 和 7.00(皆爲 m，一起爲 1H) ; 7.10_7.90(m，12H)。 HPLC : 27.97 分鐘(Al) 27.80 分鐘(Bl) MS : 626·4[Μ+1]+。 爲了生物測試，將標題化合物藉由從〇.5M乙酸(40毫 升)冷凍乾燥而轉化成其二乙酸鹽。 實施例5 N-((1R)_1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯 啶-1-基）-2-酮基乙基]_N-甲基胺甲醯基卜2-(2-蔡基）乙基）-N-甲基-3-((甲胺基）甲基)节醯胺 --------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁) lit, 丹女 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 Α7 Β7 五、發明說明（U) N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1H2_((2s)_2_((二甲胺基）甲 基观略陡基)-2-酮基乙基]-N-甲基月安甲酿基}_2_(2·蔡基） 乙基)善甲基胺甲醯基Γ卡基}-N-甲基、胺基甲酸三級丁基醋 ch3 ο H3CvI 3 II h3c^o^

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0°c，將队(3-二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽⑴2毫克，0.69毫莫耳伽至3嗔(三級丁氧顯)_N_ 利安基=甲酸(183毫克，0·69毫奠耳)和卜經基_7_口丫苯并 二唑(94笔克，0.69毫莫耳)於—氯甲院(5毫升)的溶液中。 在〇°C攪拌反應混合物20分鐘。連續地加入(2R)-N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-(二甲胺基）甲基观咯啶小基)_2·酮基乙基 ]_Ν-甲基-2·(甲胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺(345毫克，0.69毫 莫耳)於一氯甲院（10毫升)和N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的 溶液和乙基二異丙胺(0.118毫升）。攪拌反應混合物16小 時，同時將其加溫到室溫。其以乙酸乙酯稀釋及以碳酸氫 鈉的飽和水溶液(70毫升)洗滌。水相以乙酸乙酯(3χ5〇毫 升)萃取。合倂後之有機層經過硫酸鎂乾燥。在真空中除去 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------訂 ---II !線· (請先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁) 丹太 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（1 ) 溶劑。粗產物藉由在矽石(40克)上的急驟色層分析法，使 用二氯甲烷/甲醇/25%氨水（1〇0: 10: 1)當做溶離劑純 化，產生 524 毫克的 N_{3_[N-((1R)-1,{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基观咯啶_1_基)-2-酮基乙基]-N-甲基 胺甲醯基}-2_(2_萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯基]节基}-N-甲基 -胺基甲酸三級丁基酯。 W-NMI^CDCb，選擇値）：5〇· 72(m，1H) ; 1.45(m，9H) ;3.18(br，6H) ; 4.05(m，1H) ; 4.32 和 4.40(dd 和 m，一 起爲 2H) ; 5·53 和 5·9〇(皆爲 br，一起爲 2H) ; 5.6〇(dd， 1H) ; 5.95(m，1H) ; 6.80-6.90(m，16H)。 在〇°C，將三氟乙酸(7毫升)加至N-{3-[N-((lR)-l-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲胺基）甲基)吡咯啶-1-基)-2_酮 基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲基胺甲醯 基]苄基}-N-甲基胺基甲酸三級丁基酯(523毫克，0.70毫莫 耳)於二氯甲烷(7毫升）的溶液中。在〇°C攪拌反應混合物 25分鐘。在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在二氯甲烷 (90毫升）中及在真空中除去溶劑。後面步驟重複二次。粗 產物藉由在矽石(40克)上的急驟色層分析法，使用二氯甲 烷/甲醇/25%氨水（100 : 10 ·· 1)當做溶離劑純化，產生 438毫克的標題化合物。 W-NMI^CDCh，選擇値）：c5 0.87(m，1H) ; 1.45(m，1H) ___ 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------I I 訂·! I I--I - (請先閱讀背面之注意事項再辑寫本頁) 丹太 593337 A7 ___Β7_ 五、發明說明) ;1.67(m，1Η) ; 4.09(m，1Η) ; 5.55(dd 和 m，一起爲 2Η) ;6_80-7.90(m，16H)。 HPLC ： 28.43 分鐘(Al) 30.63 分鐘(Bl) MS : 648·4[Μ+1]+。 實施例6 (2Ε)_5-胺基-5-甲基·己-2-烯酸 N-((1R)-1_{N-[(1R)-1-苄基-六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基卜2-(2-萘基) 乙基)-N-醯胺 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此標題化合物係如實施例1使用4-(二甲胺基)六氫吡 啶鹽酸鹽，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-苯基丙 酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-(2-萘基))丙酸 及(2E)-5-(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2烯-酸製備。 h-NMRCCDCl;，選擇値）：5 1.40(s，6H) ; 2_00(s，6H); 4·42-4·85(2Η) ; 5.45-5.90(m，2H) ; 6.28(dd，1H) ; 6.85(m 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 593337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7____ 五、發明說明（^ ) ，1H) ; 7.10-7.85(m，12H) 〇 MS(ES) : Μ/Ζ626·2(Μ+Η)+。 實施例7 (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸Ν-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-Ν-{(lR)-l-(N-甲基_N_(1-甲基六氫吡啶-4-基）胺甲醯基]-2-苯 基乙基}胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基]醯胺

此標題化合物係如實施例1使用1-甲基-4-(甲胺基)六 氫吡啶，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-苯基丙酸 ，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基)-3-(2-萘基）丙酸及 (2E)-5-(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸製備。 iH-NMRCCDCh ;選擇値）5 5·50-6·08(ιη，2H) ; 6.20-6.70(m ，2H) ; 7.10-7.85(m，12H) 〇 實施例8 3-胺基甲基-N-((1R)-1-{N-(1R)-1-苄基-2-(4_甲基六氫吡畊-1-基)-2-酮基乙基卜Ν-甲基胺甲醯基]-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 593337 A7 B7 五、發明說明（νβ) 基苄醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此標題化合物係如實施例1使用N_甲基六氫吡畊， (2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及3-((三級丁 氧羰基胺基）甲基)苯甲酸製備。 iH-NMR(CDC13 ;選擇値）5 3.30(m，1H) ; 3.50(dd，1H); 3-75(m，1H) ; 3.95(s，2H) ; 5.78(t，1H) ; 3.88(m，1H); 7·00-7·80(16Η)。 HPLC ： 24.55 分鐘(Al)。 26.52 分鐘(Bl)。 MS(ES) : m/z=606.4[M+H]+。 實施例9 (2E)-5-胺基-5-甲基-己 2-烯酸 N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基六氫毗啡-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲醯胺 102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —— — — — — II « — — — — — — —I . (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) . 593337 A7 ^__ B7 五、發明說明（1〇丨）

此標題化合物係如實施例1使用N-甲基六氫吡啡， (2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)冬苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-(2-萘基））丙酸及(2E)-5-( 三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸製備。 1H-NMR(CDC13 ;選擇値）(5 1.24(s，6H) ; 1.65(s，3H); 2.35(s，3H) ; 2.80(s，3H) ; 5.68(dd，1H) ; 5.78(dd，1H) ;6.18(dd，1H) ; 6.95(m，1H) ; 7.15-7.80(m，12H);。 HPLC ： 25.03 分鐘（Al)。 27.50 分鐘(Bl)。 MS(ES) : m/z=598.4[M+H]+。 實施例10 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基小((2,2,6,6-四甲基六氫吡啶冰基）胺甲醯基]-乙基]胺甲醯基}-2_(2_萘基)乙基)醯胺 103 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再辱寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 B7 五、發明說明

此標題化合物係如實施例1使用4-胺基-2,2,6,6-四甲 基六氫吡啶，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基)-3-苯基 丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基-3-(2-萘基))丙 酸及(2E)-5-(三級丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸製備。 iH-NMRCCDCU ;選擇値）5 1.25(s，6H) ; 1.40(二個 s，6H) ;1.52(二個 s，6H) ; 2.92(s，3H) ; 3.02(二個 s，3H); 5.10(dd，1H) ; 5.50(dd，1H) ; 6.15(d，1H) ; 6.75(m，1H) ;7.00-8.00(m，12H) ； 〇 HPLC : 29.27 分鐘(Al)。 31.67 分鐘(Bl)。 MS(ES) : m/z=654.8[M+H]+。 實施例11 3-胺基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-1-((2,2,6,6-四甲基六氫毗啶-4-基)胺甲醯基-乙基]胺甲醯基}-2_(2_萘基）乙基)苄醯胺 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593337 A7 -—-----B7 五、發明說明（丨〇))

此標題化合物係如實施例1使用4-胺基-2,2,6,6-四甲 基六氫吡啶，（2R)_2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-苯基 丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)以_甲胺基-3-(2-萘基))丙 酸及3-((三級丁氧羰基胺基）甲基)苯甲酸製備。 W-NMRCCDCh ;選擇値）(5 3.60-3.85(m，2H) ; 3.90-4.30(m ，1H) ; 5.25-5.95(m，2H) ; 6.70-7.90(m，16H)。 HPLC ： 29.27 分鐘(Al)。 31.55 分鐘(Bl)。 MS(ES) : m/z=662.4[M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例12 (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲 基-N-[(lR)-2-苯基小((2,2,6,6_四甲基六氫毗啶-4-基）胺甲 醯基-乙基]胺甲醯基}-2_(2_萘基)乙基)醯胺 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱了 593337 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（γ冲)

此標題化合物係如實施例1使用4-胺基-2,2,6,6-四甲 基六氫吡啶，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)·Ν-甲胺基)-3-苯基 丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基-3-(2-萘基))丙 酸及(2E)-5-( 丁氧羰基胺基)3,5-甲基己-2-烯酸製備。 iH-NMf^CDC^ ;選擇値）5 3,92-4.30(m，1H) ; 5.05-5.88(m ，3H) ; 7.00-7.80(m，12H)。 HPLC ： 29.80 分鐘(A1)。 32.43 分鐘(B1)。 MS(ES) : m/z=668.4[M+H]+。 實施例13 (2Ε)-4-(1_胺基環丁基)丁_2_烯酸 N-((1R)-1_{N-[(1R)-1-苄基 -2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基卜 2-(2-奈基）乙基)·Ν-甲酸胺 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 A7 B7 五、發明說明（αΑ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此標題化合物係如實施例1使用N-甲基六氫吡啡， (2R)-2-(N-(二級丁氧幾基)-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-Ν·甲胺基-3-(2-萘基))丙酸及(2Ε)-4-(1-( 丁氧羰基胺基)環丁基)丁-2-烯酸製備。 1H-NMR(CDC13 ;選擇値）（5 1.62(s，3H) ; 2.35(s，3H); 2.80(s，3H) ; 5.70(dd，1H) ； 5.80(dd，1H) ; 6.22(d，1H) ;6.98(m，1H) ; 7.15-7.80(m，12H)。 HPLC ： 25.88 分鐘(Al)。 28.65 分鐘(Bl)。 MS(ES) : m/z=610.4[M+H]+。 實施例14 (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己烯酸 N-((1R)-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基六氫吡啡-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2_萘基）乙基)-Ν-甲醯胺 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ~ --------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 丹填寫女 593337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Yd)

標題化合物係如實施例1使用N-甲基六氫吡畊， (2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及(2E)-5-(三 級丁氧羰基胺基)·3,5·二甲基己-2-烯酸製備。 iH-NMRCCDCh，選擇値）5 1.18(s，6Η) ; 1.68(s，3Η); 1.95(s，3H) ; 2.30(s，3H) ; 2.85(s，3H) ; 3.40(dd，1H); 3.54-3.75(m，2H) ; 5.68-5.85(m，3H) ; 7.15-7.80(m，12H) o HPLC ： 25.70 分鐘(Al) 28.27 分鐘(Bl) MS(ES) : m/z=612.4[M+H]+。 實施例15 (2E)-4-(l-胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基 -2-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲醯基}-2-(聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） — — — — — — 1— ·11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 丹填寫太 593337 A7 B7 五、發明說明（W?)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此化合物係如實施例1但使用4-羥基六氫吡啶，（2R)-(N-三級丁氧羰基甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-(N-(三級丁 氧羰基甲胺基)-3-(聯苯-4-基)丙酸及(2Ε)-4-(1-(三級丁氧 碳基胺基)環丁基)丁-2-烯酸作爲起始物質製備。 ESMS : 637·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 33.58 分鐘(Α1) HPLC : rt = 34.95 分鐘(B1) 實施例16 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N_((1R)-1-{N-[(1R)-1·苄基·2_ (4-羥基六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-( 聯苯-4-基)乙基)-N-甲醯胺 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再«(寫本頁) 訂---------線- 593337 A7 _____B7 五、發明說明“的）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫毗啶 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(聯苯基)丙酸及(2E)-5-三 級丁氧羰基胺基-5-甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 625·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 32.65 分鐘(Α1)。 HPLC : = 34.02 分鐘(B1)。 實施例17 (2E)-5-胺基-3,5_ 二甲基己-2-烯酸 N-((1R)_1_{N-[(1R)-1-苄 基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基 聯苯-4-基)乙基)-Ν-甲醯胺 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五 、發明說明（v〇/)

此化合物係如實施例1製備，但4-羥基六氫吡啶， (2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基）-3-苯基丙酸，（2R)_2· (N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(聯苯-4-基)丙酸及(2E)-5-三 級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS ·· 639·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 33.29 分鐘(Α1)。 HPLC : rt = 36.40 分鐘(B1)。 實施例18 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N_((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2· (4-羥基六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-萘基）乙基)-N-甲醯胺 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 Α7 Β7 五、發明說明

此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫吡啶 ，（2R)_2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及(2E)-5-三級 丁氧羰基胺基-5-甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 599·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 29.88 分鐘(Α1)。 實施例19 (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)小苄 基-2_(4-羥基六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-Ν-甲基胺甲醯基 }-2-(2-萘基)乙基)-Ν-甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再朝寫本頁) 太 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A7 B7 五、發明說明（u\) 此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫毗啶 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基）甲胺基)_3-(2 —蔡基）丙酸及(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS ·· 613·4(Μ+Η)+。 HPLC : rt =30·58 分鐘（Α1)。 實施例20 (2Ε)_4·(1_胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1_{N-[(1R)-1_苄基 -2-(4-經基六氮卩比B定-1 -基)-2-嗣基乙基)-N-甲基胺甲酸基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

H.N

(請先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁) m. 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫毗啶 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3·苯基丙酸，（2R)-2-N-(三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及(2Ε)-4-(1-(三 級丁氧羰基胺基)環丁基)丁-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 611·4(Μ+Η)+ 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 Α7 Β7 五 、發明說明（U〆)

HpLC : rt = 30.82 分鐘(A1)。 實施例21 (2E)-5_胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(4-氟节 基)^(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)甲基胺甲醯基 卜2-(2-萘基)乙基)-Ν-甲醯胺

F (請先閱讀背面之注意事項 ΓI 再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫吡啶 ’（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸， (2R)_2_(N·三級丁氧羰基-N-甲胺基)_3_(2_萘基)丙酸及(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-5-甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 617·4(Μ+Η)+ HPLC ·· rt = 30.27 分鐘(Α1)。 HPLC : rt = 31.60 分鐘(B1)。 實施例22 (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N·((lR)小{N-[(lR)-l-(4-氟卞基)_2-(4-經基六氫卩比II定-l-基)-2_酮基乙基)-N-甲基胺甲 醯基}_2_(2_萘基)乙基)-N-甲醯胺 114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線· 593337 A7 B7 五、發明說明（U巧)

此化合物係如實施例1製備，但使用4_羥基六氫毗啶 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸， (2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS ： 631.4(M+H)+ HPLC : rt = 30.98 分鐘(A1)。 HPLC : = 32.38 分鐘(B1)。 實施例23 (2Ε)_4_(1·胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)-1-苄基 -2-(4-(二甲胺基）六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲 醯基卜2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3337 五、 發明說明（办 標題化合物係如實施例1使用4-N，N-二甲基六氫毗啶 ’（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-3-苯基丙酸，（2R)-2-(N-(三級丁氧羰基）-N-甲胺基）-3-(2-禁基）丙酸及（2E)-4- (1-(三級丁氧羰基胺基)環丁基)丁-2-烯酸作爲起始物質製備 〇 iH-NMRCCDCh，選擇値）5 1.90(s，3H) ; 2.38(s，3H); 2·45 和 2.47(二個 s，3H) ; 2·78 和 2.80(二個 s，3H); 6.32(dd，1H) ; 6.90(m，1H) ; 7.15-7.84(m，12H)。 HPLC : 26.72 分鐘(Al)。 MS (ES) : m/z=638.4[M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例24 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(2R)-2-(4-羥基 六氫吡啶-1-基)-2-酮基-1-((2-瞳吩基）甲基）乙基]-N-甲基胺 甲醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺

OH 此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫吡啶 ，(2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-噻吩基)丙酸， (2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-蔡基)丙酸及(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-5-甲基己-2-烯酸作爲起始物質製備此 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------.訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 ^___ 五、發明說明（u<) 化合物。- ESMS : 605·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 29.07 分鐘(Α1)。 實施例25 (2E)-5_胺基-3,5-二甲基己_2_烯酸 N-((lR)_l-{N-[(2R)-2-(4-羥基六氫吡啶小基)-2-酮基-1-((2-噻吩基）甲基）乙基]甲 基胺甲醯基卜2_(2_萘基)乙基)-N-甲醯胺

此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫毗啶 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-噻吩基)丙酸， (2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-萘基)丙酸及(2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 619·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 29.76 分鐘(Α1)。 實施例26 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)-2-(聯苯-4-基)-1-{Ν-[(1R)_2_(4_羥基六氫毗啶_1_基)-2-酮基_1_((2_噻吩基）甲基) 乙基]甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺 ___ 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) —— — — — — II ·11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再«(寫本頁) - 593337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（

此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫吡啶 ，（2R)-2_(N-三級丁氧幾基-N-甲胺基)-3_(2_噻吩基）丙酸， (2R)-2-(N-三級丁氧鑛基甲胺基）-3-(聯苯_4-基）丙酸及 (2E)-5-三級丁氧羰基胺基-5-甲基己-2-烯酸作爲起始物質。 ESMS : 631·2(Μ+Η)+ HPLC ·· rt = 32.20 分鐘(Α1)。 實施例27 (2E)-5-胺基·3,5-二甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯-4-基)小 {N-[(lR)-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)_2_酮基-1-((2-噻吩基）甲 基）乙基]_N-甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺

此化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫毗陡 ，（2R)-2-(N-三級丁氧羰基-N-甲胺基)-3-(2-噻吩基)丙酸， 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 再士

HN丨 C

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593337 A7 __B7 五、發明說明（\巧） (2R)-2-(N'三級丁氧羰基_N•甲胺基）_3_(聯苯-4-基）丙酸及 (2E)-5-三級丁氧羰基胺基-3,5_二甲基己_2_烯酸作爲起始物 質。 ESMS ·· 465·4(Μ+Η)+ HPLC : rt = 32.89 分鐘(Α1)。 實施例28 (2E)_5-胺基-5·(甲胺基）己 _2_烯酸 N_((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄 基_2·(4-羥基六氫吡啶小基)_2_酮基乙基)·Ν-甲基胺甲醯基 }-2-(2-聯苯-4-基)乙基)-Ν-甲醯胺

N 丨CH

OH 標題化合物係如實施例1製備，但使用4-羥基六氫吡 啶’（2R)-2-(N-三級丁氧羰基_Ν-甲胺基）-3-苯基丙酸， (2R)-2-(N_三級丁氧羰基_N-甲胺基）-3-(聯苯-4-基）丙酸及 (2E)-5-(N-(三級丁氧羰基)-N-甲胺基)-5-甲基己-2-烯酸作爲 起始物質。 MS ： 639.4(M+H)+ HPLC ··方法 A1 ·· Rt = 32.94 分鐘。 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱： 瞧 ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593337 A7 B7 經濟部智慧財產务員工消費合作社印製 五、發明說明（Λβ) 實施例29 (2丑)-4-(1-胺基環丁基）丁-2-嫌酸（（111)-1-{]^-[(111)-1-卞基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-( 聯苯-4-基）乙基)醯胺

HPLC : rt = 31.55 分鐘(A1) HPLC ： rt = 33.11 分鐘(B1) LC-MS ： 623.6[M+H] Ί +

N

OH 讀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 593337 A8 § D8 六、申請專利範圍 f爲0或1 ; (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) R6和R7分別爲氫或Cm-烷基；或R6和R7與其所鍵結的 碳原子共同形成一環丁基基團； ' R8爲氫或烷基，及 -M-爲苯撐基或-CR27= CR28-; 其中R27和R28分別爲氫或Cm-烷基； 或其藥學上可接受的鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲Cm-烷基 〇 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2爲Cl_4-烷基。 -4.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中-M-爲-CH = CH-〇 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物'，其中R6和R7 均爲甲基。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6和R7 與其所鍵結的碳原子共同形成一環丁基基團。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)小{N-[(1R)小苄 基-2-(4-((二甲胺基）甲基）六氫毗啶-1-基]-2-酮基乙基卜 N-甲基胺甲醯基卜2-(2-萘基)乙基甲醯胺 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 公釐) 593337 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   (2E)_5_胺基·5_ 甲基己 _2·烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄 基-2-((3S)-3-(二甲胺基甲基)六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基 ]-Ν-甲基胺甲醯基}-2-(2_萘基)乙基)-N_甲醯胺

   .................. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： (2Ε)-4-(1-胺基環丁基）丁-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)-1-苄基_2-((3S)·3-(二甲胺基甲基)六氫毗啶小基)-2-酮基乙 基]-N-甲基胺甲醯基}冬(2_萘基)乙基)-N-甲醯胺

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) 593337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2Ε)-5-胺基-5·甲基己士烯酸n_((ir)小《n-[(1R)-1-节 基_2e((2s)-2-((二甲胺基）甲基)D比咯啶1基)_2_酮基乙基 ]_Ν-甲基胺甲醯基卜2_(2_萘基)乙基)-N_甲醯胺

   (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) •苄基 _2_((2S)冬((二甲胺基）甲基) 口比咯陡-K基)-2_酮基乙基;^-甲基胺甲醯基卜2_(2_萘基) 乙基)-Ν-甲基_3_((甲胺基）甲基)苄醯胺

   3 Η (2E)-5-胺基_5_甲基己冬烯酸n-((1R)小{N-[(1R)小节 基_2-(4-(二甲胺基)六氫毗啶小基)-2-酮基乙基]甲基 胺甲酸基卜2-(2-萘基)乙基)善甲醯胺 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 A8 B8 C8 D8

   N

   CH, 申請專利範圍 N I CH 3-胺基甲基-1^-{(111)-1-{]^-[(1幻-1-〒基-2-(4-甲基-]^-六 氫毗啡小基)_2_酮基乙基卜N-甲基胺甲醯基]_2·(2_萘基） 乙基)-Ν-甲基苄醯胺

   、CH, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 Ν-((1ΙΙ)-1-{Ν-[(1ΙΙ)-1-苄 基_2-(4_甲基六氫吡啡-1-基)·2.基乙基]-Ν-甲基胺甲醯 基}-2_(2_萘基)乙基)-Ν-甲醯胺 ........................#^.1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂：

   CH, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 593337 A8B8C8D8 I ^ .六、申請專利範圍 (2Ε)-4-(1_胺基環丁基)丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2_(4_甲基六氫毗明Μ-基)_2_酮基之基]-N-甲基胺甲 醯基}-2-(2-萘基）乙基)-Ν-甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   (2Ε)-5-胺基-3,5-二甲基己-2·烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)小 苄基-2-(4·甲基六氫毗畊小基)-2-酮基乙基)-N-甲基胺甲 醯基卜2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺 (2Ε)-4-(1-胺基環丁基）丁-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)-1-〒基-2-(4-經基六氫〇比卩定-1-基)-2-酮基乙基)甲基胺甲 醯基}冬(聯苯-4_基）乙基)-N-甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 593337 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   N

   OH (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N_((1R)小{N-[(lR)-l-〒 基-2-(4-羥基六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]-N-甲基胺甲醯 基}-2-(聯苯-4-基)乙基)-N_甲醯胺

   (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) h3c ch, 9 < CH, Ο (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((lR)小{N-[(lR)小 苄基-2-(4·羥基六氫吡啶-l_基)-2-酮基乙基]-N·甲基胺甲 酸基}-2-(聯本-4-基）乙基)-N-甲酸胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 Ab B8 C8 D8 、 申請專利範圍 H3CH2N

   0Η (2E)-5-妝基-5-甲基己-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)小节 基士(4-羥基六氫毗啶-1-基)-2-酮基乙基]甲基胺甲醯 基}-2-(2-萘基)乙基)-Ν·甲醯胺 _裝-i! (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   、lsc< .(2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N[(lR)-l-苄基-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基 )_2_ 酮基 乙基]-N-甲 基胺甲 醯基卜2-(2-蔡基）乙基)-N-甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 A8 B8 C8 D8

   IT 申請專利範圍 、〇H (2Ε)-4-(1-胺基環丁基）丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基_2_(4_羥基六氫毗啶-1-基)_2_酮基乙基)-N-甲基胺甲 醯基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲醯胺 裝…… (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   ί (2E)-5-胺基-5-甲基己-2烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(4-.氟苄基)-2-(4-羥基六氫 毗啶 小基 ）-2-酮基 乙基]甲基 胺甲醯基}-2-(2_萘基)乙基)-N_甲醯胺

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐) 593337 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(1R)-1-(4_氟苄基)-2-(4-羥基六氫毗啶小基)-2=酮基乙基)甲 基胺甲醯基}-2-(2-蔡基)乙基)-N-甲醯胺

   F (2E)-4-(l_胺基環丁基）丁-2-烯酸 N-((1R)-1-{N-[(1R)-；1-苄基-2-(4-(二甲胺基）六氫吡啶小基)-2-酮基乙基]甲 基胺甲醯基卜2-(2_萘棊)乙基)-N-甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   CH, N CH, (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-((lR)小{N，[(2R)-2-(4-羥基六氫毗啶小基)-2-酮基小((2-_吩基）甲基）乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(2-蔡基)乙基)-N-甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 Ηη2

   OH (2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯酸 N-((1R)小{N-[(2R)-2-(4_羥基六氫吡啶-1-基)-2-酮基小((2_噻吩基）甲基）乙基 ]-Ν-甲基胺甲醯基卜2-(2_萘基)乙基)-N-甲醯胺 Η ή

   0H (2E)-5-胺基-5-二甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯苯_4_基)-l-{N-[(2R)-2_(4-羥基六氫吡啶-1-基）_2_酮基小((2-噬吩 基）甲基）乙基]-N-甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺

   )-l-{N-[(lR)_2-(4-羥基六氫毗啶-1-基）-2_酮基小((2_噻 11 . (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 A8B8C8D8 吩基）甲基）乙基]-N-甲基胺甲醯基}乙基)-N-甲醯胺

   I .六、申請專利範圍 (2E)-5-甲基-5-(甲胺基)己-2-烯酸 N-((lR)-l-{N-[(lR)·l-. 苄基-2_(4_ 羥基六氫毗啶小基 )_2_ 酮基乙基 )·Ν-甲 基胺甲 醯基卜2-(聯苯-4-基）乙基)-N-甲醯胺 裝·！ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   0H .(2Ε)-4-(1-胺基環 丁基）丁-2_烯酸（(1R)-1-{N-[(1R)小苄 基-2-(4-羥基六氫毗啶小基)-2-酮基乙基]甲基胺甲醯 基}-2-(聯苯-4-基）乙基)醯胺 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593337 A8 B8 C8 D8 I 六、申請專利範圍

   及其藥學上可接受鹽。 8·—種用於刺激從哺乳動物的腦下腺釋放生長激素的醫藥 組成物，該組成物包括作爲活性成份之根據申請專利範 圍第1至7項中任一項之化合物，與其藥學上可接受的 載劑或稀釋劑。 9_一種用於治療與氣喘有關的生長遲延之醫藥組成物，其 包括根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物。 10 · —種用於治療與少年風濕症的關節炎或全身性纖維變性 有關的生長遲延之醫藥組成物，其包括根據申請專利範 圍第1至7項中任一項之化合物。 ~裝-..... (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 案 號 類 別 οοΊΚ 件 (以上各欄由本局填註）

   經濟部智惡財產局肖工消费合作社印製 發明 新型 專利説明書 593337 發明 一、名稱 新型 中 文 具有釋放生長激素性質之化合物 英 文 COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING PROPERTIES — 發明 一、創作 姓.名 國籍 住.、居所 (1) 柏恩培修克 (2) 盧茲史代芬瑞奇特 (3) 湯瑪士克魯斯韓森 ⑷麥可安克森 ⑴德 國 ⑵德 國 (3) 丹 麥 (4) 丹 麥 (1坍麥DK-2760馬洛夫，艾斯克傑路56號 ⑵牙買加W.1，聖詹姆士，蒙地哥灣戈登路P.A.柏格丘， 奧克雷坎培爾 (3) 丹麥DK-2730賀爾勒，夫堤貝凡路78號 (4) 丹麥DK-2000費得瑞克斯堡，達格斯哈維34號 姓 名 (名稱） 諾佛·儂迪克股份有限公司 國 籍 丹 麥 三、申請人 住、居所 (事務所） 丹麥2880,貝格史法爾德，諾佛路 代表人 姓 名 凱琳·諾文·尼爾森 1 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593337 A7 ___B7__ 五、發明說明（） 芳基’ Cy院基或Ci.6-院氧基； 1爲〇，1或2 ; a 爲 〇，1，或 2 ; b 爲 〇，1，或 2 ; c 爲 0，1，或 2 ; d爲〇或1 ; e 爲 0，1，2，或 3 ; f爲〇或1 ; R5爲氫或Cw-烷基，其可選擇性地被一個或以上的羥基， 芳基或雜芳基取代； R6和R7分別爲氫或烷基，可選擇性地被一個或以上 的鹵素，胺基，羥基，芳基，或雜芳基取代； R8爲氫或烷基，可選擇性地被一個或以上的鹵素，胺 基，羥基，芳基，或雜芳基取代； R6和R7或R6和R8或R7和R8可選擇性地形成_(CH2)rU-(CH2)r，其中i和j分別爲1，2或3和U爲-0_，，或 一價鍵； Μ爲芳撐基，雜芳撐基，-0-，或-CR27=CR28-; R27和R28分別爲氫或Cb6-烷基，可選擇性地被一個或以上 的芳基或雜芳基取代、； 或其藥學上可接受的鹽。 而且，式I的化合物可包含其任何光學異構物，於分 開，純或部份純化光學異構物或外消旋混合物的形式。每 當一個或以上的掌性碳原子存在時，該掌性中心，或中心 等可爲R-及S-組態，或R和s的混合物。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ---- - - -訂---------線 593337 °π. ο, c Ο Α7 Β7 五、發明說明（ ,14

   〇爲其中〇，1或2 ; Τ 爲-N(R15)(R16)或羥基； R13，R15，和R16分別爲氫或Cl R14爲氫，芳基或雜芳基； G爲 ，院基

   其中R17，R18，R19，R2°和R21分別爲氫 方基’〔1_6-院基或(111.6-院氧基； J爲 鹵素，芳基，雜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   R\ R23 或 jr s R 23 - n n n n n n n )-OJe an an n n n n I I-、 雜 其中R22，R23，R24，R25和R26分別爲氫，鹵素，芳基 方基’ Ci.6_院基或Ci.6-院氧基； a 爲 0，1，或 2 ; b 爲 0，1，或 2 ; c 爲 0，1，或 2 ; d爲0或1 ; e 爲 0，1，2，或 3 ; 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593337 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 1.一種通式I的化合物 R8 一 G

   R2 Ο N. 0

   L J 式 其中 R1爲氫或CN4-烷基； R2爲氣或Ck院基； L爲 I I

   Ν'

   N I CH, 或 ........................…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c/N、ch3 , h3c人 ch3 , 〇Η ’ CH， ^^ycH3 H3C 、一δj G爲 -oo 或

   J爲

   X5~x 或

   s 其中X是鹵素 e爲0或1 ; 本紙張尺度適闹中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297父釐）