KR20010080388A - 성장 호르몬 방출 특성을 가진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화합물, 이들을 포함하는 조성물, 및 성장 호르몬 결핍에서 유래하는 의학적 장애를 치료하는 용도에 관한 것이다.
Description
성장 호르몬은 성장할 수 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 게다가, 성장 호르몬은 대사과정 예컨데, 단백질 합성의 자극 및 유리 지방산 가동화에 많은 효과를 가지며 탄수화물에서 지방산 대사로의 에너지 대사의 전환을 일으킨다고 알려져 있다. 성장 호르몬의 결핍은 예컨데 왜소증과 같은 많은 심각한 의학적 장애를 초래한다.
성장 호르몬은 뇌하수체에서 방출된다. 방출은 직접적으로 아니면 간접적으로 많은 호르몬과 신경전달물질의 엄격한 제어하에 있다. 성장 호르몬 방출은 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH)에 의하여 자극되고 소마토스타틴에 의하여 억제될 수 있다. 양 경우에 있어서, 호르몬은 시상하부로 부터 방출되지만 이들의 작용은 주로 뇌하수체에 위치하는 특정한 수용체를 통하여 매개된다. 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물도 또한 기술되었다. 예를 들어, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체의 아데닐 사이클라아제 활성화 펩티드), 무스카린 수용체 효능제 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장 호르몬 방출 펩티드)는 뇌하수체에서의 직접적 영향에 의하거나 아니면 시상하부로부터 GHRH 및/또는 소마토스타틴의 방출에 영향을 미침으로써 내인성 성장 호르몬을 방출한다.
성장 호르몬의 증가된 수준이 요구되는 장애 또는 상태에서, 성장 호르몬의 단백질 성질은 비경구적 투여외에는무엇이나 생존할 수 없게한다. 더우기, 다른 직접적으로 활동하는 천연 분비촉진제, 예컨데 GHRH 및 PACAP는 더 긴 폴리펩티드이고 이런 이유로 비경구적 투여가 바람직하다.
포유류 동물에서 성장 호르몬의 수준을 증가시키는 어떤 화합물의 용도는 이전에 예컨데, EP 18 072, EP 83 864, WO 83 02272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, WO 9413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023, 및 WO 9810653에서 제안되어 왔다.
성장 호르몬을 방출하는 화합물의 조성은 그들의 생체이용율 뿐만아니라 그들의 성장 호르몬 방출 효능을 위해 중요하다. 그러므로, 성장 호르몬 방출 특성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 더우기, 특정한 및/또는 선택적인, 그리고 LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티솔 및/또는 프로락틴의 방출과 같이 부작용이 없거나 실질적으로 없는 신규한 성장 호르몬 방출 화합물(성장 호르몬 분비촉진제)을 제공하는 것이 목적이다. 또한, 양호한 경구 생체이용율을 갖는 화합물을 제공하는 것이 목적이다. 더 나아가 본 발명의 목적은상대적으로 짧은 플라즈마 제거 반감기를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또한 더 나아가 본발명의 목적은 상대적으로 짧은 플라즈마 제거 반감기를 갖는 것과 함께 양호한 경구 생체이용율을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명에 따르면 성장 호르몬을 방출하도록 하는 시험관내의 정상 실험조건하에 뇌하수체 세포상에서 직접적으로 작용하는 신규한 화합물이 제공된다.
이들 성장 호르몬 방출 화합물은 특히 어떻게 성장 호르몬 분비가 뇌하수체 수준에서 조절되는지를 이해하기 위한 독특한 연구 수단으로서 시험관내에서 이용될 수 있다.
더우기, 본 발명의 성장 호르몬 방출 화합물은 또한 내인성 성장 호르몬 방출을 증가시키기 위해 체내에 투여될 수도 있다.
본 발명은 신규한 화합물, 이들을 포함하는 조성물, 및 성장 호르몬 결핍에서 유래하는 의학적 장애를 치료하는 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 아릴로 치환된 C1-6알킬이고; a 및 b는 독립적으로 1 또는 2이고;
G는
이고;
J는
인데, 여기서 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C1-6알킬, C1-6알콕시이고;
D는 R 7 -NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n-인데, 여기서 R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
R7및 R8또는 R7및 R9또는 R8및 R9는 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-을 형성할 수 있고 여기서 i 및 j 는 독립적으로 1 또는 2 이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 이고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, -O- 또는 -S-이고;
R11및 R11a는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
E는 -CONR12R13인데 여기서 R12는 C1-6알킬이고;
R13은 헤트아릴 또는 헤트아릴로 치환된 C1-6알킬이다.
더우기, 화학식Ⅰ의 화합물은 분리된 , 순수한 또는 부분적으로 순수한 광학이성질체 또는 이것들의 라세미 혼합물의 형태로 그것의 어떤 광학 이성질체를 호함할 수 있다. 한개 이상의 키랄 탄소 원자가 존재할 때마다 이러한 키랄 중심 또는 키랄 중심들은 R-및/또는 S-구조, 또는 R 및 S 의 혼합물로 될 수 있다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물은 기하 이성질체의 가능성을 갖는 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 도 있고, 특별한 기하 이성질체가 특정되어 있지 않으면, 가능한 입체이성질체(E 또는 Z이성질체)는 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식Ⅰ의 화합물의 하나의 구체예에서 R1은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸이다.
화학식Ⅰ의 화합물의 추가적인 구체예에서 R2은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸이다.
화학식Ⅰ의 화합물의 또 추가적인 구체예에서 a는 1이다.
화학식Ⅰ의 화합물의 또 추가적인 구체예에서 b는 1이다.
화학식Ⅰ의 화합물의 또 추가적인 구체예에서 G는
이고, 여기서, R27, R28, R29, R30, 및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다. 하나의 구체예에서 R27은 수소이다. 제2의 구체예에서 R28은 수소이다. 제3의 구체예에서 R29는 수소이다. 추가적인 구체예에서 R30은 수소이다. 또 다른 구체예에서 R31은 수소이다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에서 G는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 2-나프틸이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가적인 구체예에서 J는
이고, 여기서 R32, R33, R34, R35, 및 R36는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다. 하나의 구체예에서 R32은 수소이다. 제2의 구체예에서 R33은 수소이다. 제3의 구체예에서 R34은 수소이다. 또 다른 구체예에서 R35은 수소이다. 또 다른 구체예에서 R36은 수소이다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에서 J는 바람직하게는 나프틸, 티에닐 또는 페닐, 특히 페닐이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 G는 R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n- 인데, 여기서 R7, R8, R9,및 R10은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 -CR11=CR11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이고;
R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 아릴로 치환된 C1-6알킬이다. 하나의 구체예에서 R7은 수소이다. 제2의 구체예에서 R7은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬 , 특히 메틸이다. 제3의 구체예에서 R8은 수소이다. 다른 구체예에서 R8은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬 , 특히 메틸이다. 또 다른 구체예에서 R9은 수소이다. 다른 구체예에서 R9은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸이다. 또 다른 구체예에서 R10은 수소이다.다른 구체예에서 R10은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸이다. 다른 구체예에서 n은 0이다. 또 다른 구체예에서 q는 0이다. 다른 구체예에서 m은 1이다. 또 다른 구체예에서 p는 1이다. 다른 구체예에서 M은 -CR11=CR11a- 이다. 또 다른 구체예에서 M은 -CH=CH-이다. 다른 구체예에서 M은 -C(CH3)=CH-이다. 또 다른 구체예에서 R11은 수소이다. 다른 구체예에서 R11은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸 이다. 또 다른 구체예에서 R11a은 수소이다. 다른 구체예에서 R11a은 C1-4알킬과 같은 C1-6알킬, 특히 메틸이다. 상기 화학식Ⅰ의 화합물에서 D는 바람직하게는 H2N-C(CH3)2-CH2-CH=CH-, 특히 H2N-C(CH3)2-CH2-CH=CH-의 E 이성질체이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구체예에서 E는 -CONR12R13인데, 여기서 R12는 C1-6알킬이고;
R13은 헤트아릴 또는 헤트아릴로 치환된 C1-6알킬이다. 하나의 구체예에서 R12는 C1-4알킬, 특히 메틸이다. 제2의 구체예에서 R13은 피리디닐로 치환된 C1-4알킬과 같은 피리디닐로 치환된 C1-6알킬, 특히 피리디닐로 치환된 에틸이다. 제3의 구체예에서 R13은 2-피리디닐로 치환된 에틸이다. 다른 구체예에서 R13은 4-피리디닐로 치환된에틸이다. 상기 화학식Ⅰ의 화합물에서 E는 바람직하게는 R13이 2-(4-피리디닐)-에틸 또는 2-(2-피리디닐)-에틸인 -CON(CH3)R13이다.
화학식Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 D는 H2N-C(CH3)2-CH2-CH=CH-이고; 그리고 E는 -CON(CH3)R13인데, 여기서 R13은 피리디닐로 치환된 C1-6알킬이다.
본원에서 기술된 2 이상의 구체예의 어떤 가능한 조합은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-(2-(4-피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드
및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일반적 방법
아래의 반응식Ⅰ에서 도해된 방법은 어떤 양태로도 본 발명을 한정하려는 의도가 아닐 뿐만아니라 본 발명의 화합물이 어떻게 제조되는가에 대한 안내로서 보여질 뿐이다.
화학식Ⅰ의 형태의 화합물은 다음 형태
(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이다.) 의 아민과 적당한 보호된 산을 예컨데 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온 같은 커플링 시약과 예컨데 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 시약과 함께 또는 없이 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매내에서 커플링시킴으로써 합성될 수 있다(반응식Ⅰ참조). 생성물은 문헌 예컨데 T.W.Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New York에 기술된 당업자에게 공지된 방법에 의해 산의 질소에서 탈보호될 수 있다. 생성물은 예컨데 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온 같은 커플링 시약과 예컨데 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 시약과 함께 또는 없이 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매내에서 적당한 보호된 산과 커플링된다. 생성물은 문헌 예컨데 T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New York에 기술된 당업자에게 공지된 방법으로 산의 질소에서 탈보호될 수 있다. 생성물은 예컨데 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸-4(3H)-온 같은 커플링 시약과 예컨데 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 시약과 함께 또는 없이 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매내에서 적당한 보호된 산과 커플링된다. 모든 보호기는 문헌 예컨데 T.W.Greene,P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley, New York에 기술된 당업자에게 공지된 방법으로 제거될 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 효소에 의한 단백질 분해에 의한 분해에 대해 개선된 내성을 보여준다. 이것은 그들이 비-천연이기 때문이고 특히 천연 아미드 결합이 비-천연 아미드 결합 유사물로써 대체되었기 때문이다. 공지의 호르몬 방출 펩티드와 비교하여 본 발명의 화합물의 단백질 분해에 의한 분해에 대한 증가된 내성은 종래의 문헌에서 제시된 펩티드의 생체이용율과 비교하여 그들의 생체이용율을 향상시킬 것으로 기대된다.
상기 구조식에서와 본 발명의 명세서를 통해서 이하의 용어들은 이하에 나타낸 의미를 갖는다.
상기 특정된 C1-6알킬, C1-6알킬렌, C1-4알킬 또는 C1-4알킬렌 기는 선형 또는 분지형 또는 고리형 구조에서 지정된 길이의 이들 알킬 또는 알킬렌 기를 포함하는 것을 의미한다. 선형 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실 및 에틸렌과 같은 이들의 대응 2가의 부분이다. 분지형 알킬의 예는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실 및 이소프로필렌과 같은 이들의 대응 2가 부분이다. 고리형 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6시클로알킬 및 시클로프로필렌과 같은 이들의 대응 2가의 부분이다.
상기 특정된 C1-6알콕시기는 선형 또는 가지형 또는 고리형 구조의 지정된 길이의 이들 알콕시기를 포함하는 것을 의미한다. 선형 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 및 헥속시이다. 분지형 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 및 이소헥소시이다. 고리형 알콕시의예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시와 같은 C3-6시클로알콕시이다.
본문에서, 용어 "아릴"은 예컨데 페닐 및 나프틸으로 구성되는 기로부터 선택되고, 단일고리, 이중고리 또는 다중고리이고, 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 1가의 방향족 탄소 고리 부분을 포함하는 것을 의미한다.
본문에서, 용어 "아릴렌"은 예컨데 페닐렌 및 나프틸렌으로 구성되는 기로부터 선택되고, 단일고리, 이중고리 또는 다중고리이고, 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 2가의 방향족 탄소고리 부분을 포함하는 것을 의미한다.
본문에서, 용어 "헤트아릴"은 예컨데 피리디닐, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 피리미디닐, 티아디아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 티에닐, 퀴놀린일, 피라진일, 또는 이소티아졸일로 구성되는 기로 부터 선택되고, 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리이고, 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 1가의 방향족 헤테로고리 일부분을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 플루오로(F), 브롬(Br), 및 요오드(I)를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 인산, 젖산, 말산, 말레산, 만델산, 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술팜산 또는 푸마르산과 무기 또는 유기 산 및/또는 물과 화학식Ⅰ의 화합물을 반응시킴으로써 제조된 것들을 포함하는 화학식Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태로 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 저급 알킬암모니늄 염으로서 적당한 경우에 투여될 수 있다. 이러한 염 형태는 유리 염기형태와 대략 같은 정도의 활성을 나타내는 것으로 믿어진다.
다른 관점에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 함께 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예컨데 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995)에서 기술된 것과 같은 종래의 기술에 의해서 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소용제로 나타날 수 있다.
사용된 약제학적 담체 또는 희석액은 종래의 고체 또는 액체 담체가 될 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크,젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아. 스테아르산 마그네슘, 스테아르 산 또는 셀루로오스의 저급 알킬 에테르이다.
액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.
유사하게, 담체 또는 희석액은 모노스테아르산 글리세린 또는 디스테아르산 글리세린등의 당업계에서 공지된 어떤 지속 방출 물질을 단독 또는 밀납과 혼합하여 포함할 것이다.
만일 고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 정제화되거나, 경질 젤라틴 캡슐에 놓이거나 분말이나 펠릿 형태이거나, 트로키 또는 구중정의 형태일수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 변화될 것이지만, 보통 약 25mg 에서 약 1g일 것이다. 만일 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성이나 비-수성의 액체 현탁액이나 용액과 같은 멸균된 주사용 액체의 형태일 수 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 이하를 함유한다:
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염) 10mg
콜로이드상 이산화 규소 (에어로졸) 1.5mg
셀루로오스, 미세결정(Avicel) 70mg
변형된 셀룰로오스 고무(Ac-Di-Sol) 7.5mg
스테아르산 마그네슘
코팅:
HPMC 대략 9mg
*Mywacett 9-40 T 대략 0.9mg
* 필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드
비강내 투여를 위한 제제는 에어로졸 용도를 위해 액체 담체, 특히 수성 담체내에 용해 또는 현탁된 화학식Ⅰ의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 예를 들면,프로필렌 글리콜과 같은 가용화제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린)이나 시클로덱스트린과 같은 흡수 촉진제, 또는 파라벤과 같은 보존제등의 첨가제를 함유할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 체내에서 내인성 성장 호르몬을 방출하는 능력을 가진다는 것이 증명되었다. 따라서 화합물은 성장 호르몬 결핍 인간 또는 노령의 환자 또는 가축에서와 같은 증가된 혈장 성장 호르몬의 수준을 요구하는 상태의 치료에서 사용될 수 있다. 더우기, 화학식 Ⅰ의 화합물은 높은 경구 효능성을 가진다.
그러므로, 구체적인 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 약제학상의 조성물에 관한 것이며, 조성물은 약제학상 허용가능한 담체나 희석액과 함께 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학상의 허용가능한 염을 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것이며, 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학상 허용가능한염의 유효량이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 약제의 제조를 위한 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
당업자에게, 인간에서 성장 호르몬의 현존하고 잠재하는 용도는 다양하고 광대하다는 것은 공지이다. 그러므로, 화학식Ⅰ의 화합물은 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 목적으로 투여될 수 있고 성장 호르몬과 유사한 효과 또는 성장 호르몬 자체로서의 용도를 가질 것이다. 화학식Ⅰ의 화합물은 노령에 있어서 성장 호르몬 방출의 자극, 글루코코르티코이드의 이화작용의 부작용 예방, 골다공증의 예방 및 치료, 만성 피로 증후근(CFS)의 치료, 급성 피로 증후근의 치료 및 대기수술에 따른 근육 손실, 면역 체계의 자극, 창상 치유의 촉진, 뼈의 골절 치료의 촉진, 신연 골형성 등의 복잡한 골절 촉진, 소모성 2차 골절의 치료, 성장 지연의 치료, 신 부전에서 유래하는 성장 지연의 치료, 심근병증의 치료, 만성 간질환에 관련한 소모성 질환의 치료, 혈소판 감소증의 치료, 크론(Crohn) 질환과 관련한 성장 지연의 치료, 짧은 창자 증후근의 치료, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련한 관련한 소모성 질환의 치료, 이식술과 결합된 병발증의 치료, 어린이 성장 호르몬 결핍을 포함한 생리적 단신 및 만성 질병에 결합된 단신의 치료, 비만증의 치료, 비만증에 관련한 성장 지연의 치료, 식욕부진의 치료, 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 터너 증후군과 결합된 성장 지연의 치료; 부분적 성장 호르몬 무감각 증후군을 가지는 환자의 성장 속도 증가, 화상 환자의 회복의 촉진 및 입원기간의 단축; 자궁내 성장 지체, 골격 이형성증, 부신피질 항진증 및 쿠싱 증후군의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 스트레스 받은 환자의 성장 호르몬의 교체, 골연골 이형성증, 누난 증후군, 분열 언어증, 우울증, 알츠하이머 병, 지연된 창상 치료 및 사회심리적 결손의 치료, 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련한 이화작용의 치료; 심부전 또는 관련 혈관 기능 장애의 치료, 손상된 심장 기능의 치료, 심근 경색, 혈압 저하의 예방 및 치료, 심실 기능 장애에 대한 보호 또는 재관류 작용의 예방; 만성 투석 성인환자의 치료; 대수술후 단백질 이화 반응의 약화, 암이나 AIDS와 같은 만성 질병에 의한 카켁시아 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬모세포증을 포함한 고인슐린혈증의 치료, 배란 유도를 위한 보조 치료; 흉선 발달의 자극 및 연령-관련 흉선 기능의 쇠멸의 예방, 면역억제된 환자의 치료; 육질 부족의 치료, AIDS에 관련한 소모성 질환의 치료; 근육 강도의 개선, 허약한 노령에서 기동성, 피부 두께, 대사 항상성 및 신장 항상성의 유지, 조골세포의 자극, 뼈의 재건 및 연골 성장;식품 섭취의 조절; 애완 동물에서 면역 체계의 자극 및 애완 동물에서 노화의 장애의 치료, 가축의 성장 촉진 및 양의 털 성장의 자극, 가축의 우유 생산의 증가, 대사 증후군(증후군 X)의 치료, 인간과 같은 포유동물내 NIDDM을 포함하는 인슐린 내성의 치료, 심장에서 인슐린 내성의 치료, REM 수면의 높은 증가 및 REM 잠복에서의 감소에 기인한 수면 질의 개선 및 노화의 상대적 성장 호르몬 저하의 교정, 저체온의 치료, 노화에 결합된 허약의 치료, 울혈성 심부전의 치료, 둔부 골절의 치료, 억제된 T4/T8 세포 비율을 가진 개체내 면역 결핍의 치료, 근육 위축증의 치료, 노령의 근골격 손상의 치료, 프로테인 키나아제 B(PKB)의 활성 증진, 전체 폐 기능의 개선, 수면 장애의 치료, 천식과 관련한 성장 지연의 치료, 연소성 류마티스양 관절염과 관련한 성장 지연의 치료, 및 전신 섬유증과 관련한 성장 지연의 치료를 위하여 유용하다.
상기 적응증에 대하여 투여량은사용된 화학식Ⅰ의 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료법에 의존하여 변화할 것이다. 그러나, 일반적으로 매일 0.0001 에서 100mg/kg사이의 투여량 수준이 내인성 성장 호르몬의 효과적인 방출을 얻기 위하여 환자 및 동물에게 투여된다. 더우기, 화학식Ⅰ의 화합물은 상기 투여량 수치로 투여되는 경우에 예컨데 LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티졸 및/또는 프로락틴의 방출과 같은 부작용, 부작용이 없거나 실질적으로 없다. 일반적으로 경구, 비강내, 폐의 또는 경피적인 투여에 적당한 투여량 형태는 약제학상 허용가능한 담체 또는 희석액과 혼합하여 약 0.0001mg 에서 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001mg에서 50mg의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 약물로서 환자 예컨데 인간에게 투여될 경우, 하루에 0.01 내지 500mg, 예를 들어 투여량당 약 10mg과 같은 약 5에서 약 50 mg이 적당하다.
선택적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 활성을 나타내는 한 가지 이상의 화합물 예컨데 항생물질 또는 다른 약리학적 활성 물질과 조합된 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다.
투여 경로는 활성 화합물을 적당한 또는 원하는 작용 부위에 경구적으로, 비강내로, 폐로, 경피적으로 또는 비경구적으로와 같은 효과적으로 수송하는 어떤 경로도 될 수 있고, 바람직하게는 경구적 경로가 바람직하다.
화학식Ⅰ의 화합물의 약제학적 용도와는 별개로, 그들은 성장 호르몬 방출의 조절을 조사하기 위한 유용한 시험관내 도구일 수도 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 또한 뇌하수체의 성장 호르몬 방출 능력을 평가하기 위한 유용한 생체내 도구일 수도 있다. 예를 들어, 인간에게 이들 화합물의 투여 전과 후에 취한 혈청 샘플을 가지고 성장 호르몬을 분석할 수 있다. 각 혈청 샘플내 성장 호르몬의 비교는 성장 호르몬을 방출하는 환자의 뇌하수체의 능력을 직접적으로 결정하게 될 것이다.
화학식Ⅰ의 화합물은 이들의 성장 속도 및 크기를 증가시키고 우유와 양모의 생산을 증가시키는 상업적으로 중요한 동물들에게 투여될 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물의 성장 호르몬 분비 촉진제의 추가적인 용도는 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 이들의 유사체와 같은 다른 분비촉진제, 성장 호르몬 및 이들의 유사체 또는IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 소마토메딘과의 조합에 있다.
약리적 방법
화학식Ⅰ의 화합물은 쥐의 뇌하수체의 첫번째 배양액에서 성장 호르몬을 방출하는 이들의 효험 및 효능에 대해 시험관내에서 평가될 수 있고 그러한 평가는 이하에서 기술된대로 실행될 수 있다.
래트의 뇌하수체 세포의 분리는 O.Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957의 변형이다. 수컷 albino Sprague-Dawley 래트(250+/-25그램)를 Mollegaard, Lille Skensved, Denmak에서 구입하였다. 래트들을 단체 사육장(1개의사육장당 4마리의 동물)에서 길렀고, 12시간 빛의 순환으로 방에 두었다. 방 온도는 19 내지 24℃에서 변화하였고 습도는 30 내지 60%에서 변화하였다.
죄들을 단두하였고 뇌하수체를 해부하였다. 신경중간 엽을 제거하고 남은 조직을 즉시 빙냉 단리 완충액 0.25% D-글루코스, 2% 불필수 아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 소의 혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)으로 보충된 (Gey 배지(Gibco 041-04030))에 놓았다. 조직을 작은 단편으로 절개하고 3.8mg/ml의 트립신 (Worthington # 3707 TRL-3) 및 330mg/ml의 DNase (Sigma D-4527)로 보충된 단리 완충액에 옮겼다. 이 혼합물을 산소:이산화탄소가 95%:5%인 분위기에서 37℃에서 35분간 분당 70회전으로 인큐베이션하였다. 그다음 조직을 상기 완충액에서 3번 세척하였다. 표준 파스퇴르 피펫을 사용하여 조직을 단일 세포들내로 흡출하였다. 분산 후, 세포를 미분해 조직을 제거하기 위하여 나일론 여과기(160mm)를 통해 여과하였다. 세포 현탁액을 트립신 억제제(0.75 mg/ml, Worthington #2829)로 보충된 단리 완충액으로 3회 세척하였고 최종적으로 25mM HEPES(Sigma H-3375), 4mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 중탄산 나트륨(Sigma S-8875), 0.1% 불필수 아미노산, 2.5% 우태아 혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말 혈청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1 nM T3(Sigma T-2752) 및 40mg/l 덱사메탄손(Sigma D-4902) pH 7.3을 보충된 DMEM (Gibco 043-01965)배지에 2×105cell/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 세포를 200ml/웰로 마이크로타이터플레이트(Nunc, Denmark)내로 시딩하였고, 8% 이산화탄소와 37℃에서 3일간 배양하였다.
화합물 시험
배양후, 세포를 자극 완충액(1% BSA(Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스(Sigma G-5250) 및 25mM HEPES(Sigma H-3375) pH7.3로 보충된 Hanks Balanced Salt Solution(Gibco 041-04020))으로 2회 세척하였고, 37℃에서 1시간동안 예비인큐베이션하였다. 완충액을 90ml 자극 완충액(37℃)으로 교체하였다. 10ml시험화합물 용액을 첨가하였고 플레이트를 37℃ 및 5% 이산화탄소에서 15분간 인큐베이션하였다. 배지를 디캔테이션하였고 rGH SPA 시험 시스템에서 GH 함량에 대해 분석하였다.
모든 화합물을 10pM 내지 100mM에 이르는 투여량으로 시험하였다. 투여량-반응 관계를 힐 방정식(Fig P, Biosoft)을 사용하여 구축하였다. 효험(최대 방출 GH, Emax)을 GHRP-6의 Emax의 %로로 표현하였다. 효능(EC50)을 GH 방출의 반감 최대 자극을 포함하는 농도로 결정하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 이하 기술된 과정을 사용하여 대사 안정성에 대해 평가할 수 있다:
화합물을 물에 1mg/ml의 농도로 용해하였다. 이 용액 25ml를 175ml의 각각의 효소 용액(효소:기질의 비율(w/w)이 약 1:5로 결과됨)에 첨가하였다. 용액을 37℃에서 밤 세워 두었다. 10ml의 여러가지 분해 용액을 분자 이온의 선택된 이온 모니터링과 함께 흐름 주입 전기분무 질량 분석법(ESMS)을 사용하여 대응 제로-샘플에 대하여 분석하였다. 만일 신호가 제로-샘플과 비교하여 20%보다 더 감소하였다면, 용액의 나머지를 분해의 크기 및 부위를 정밀하게 확인하기 위하여 HPLC 및 질량분석법으로써 분석하였다.
몇몇 표준 펩티드(ACTH 4-10, 안지오텐신 1-14 및 글루카곤)를 펩티드를 분해하는 여러가지 용액의 능력을 입증하기 위하여 안정성 시험내에 포함하였다.
표준 펩티드 (안지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)을 미국 미주리주 Sigma사에서 구입하였다.
효소들(트립신, 키모트립신, 에라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y 및 B)을 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, 독일)에서 구입하였다.
췌장 효소 혼합물: pH 8.0의 100mM 중탄산 암모늄중의 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제(모든 농도 0.025 mg/ml).
카르복시 펩티다제 혼합물: pH 4.5의 50mM 아세트산 암모늄중의 카르복시펩티다제 Y 및 B (모든 농도 0.025 mg/ml).
아미노펩티다제 M 용액:pH 8.0의 100mM 중탄산 암모늄중의 아미노펩티다제 M (0.025 mg/ml).
질량 분광측정 분석을 다른 두개의 질량분광계를 사용하여 실행하였다. 전기분무 이온-소스가 장치된 Sciex API Ⅲ 트리플 4극자 LC-MS 기기(Sciex 기기, Thornhill,Ontario) 및 바이오-이온 20타임-오브-플라잇 플라즈마 탈착 기기(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, 스웨덴).
화합물의 정량화(분해의 전과 후)를 분석물의 흐름 주입과 함께 문제의 분자이온의 싱글 이온 모니터링을 사용하여 API Ⅲ 기기에서 하였다. 100ml/min의 액체 유량(MeOH:물 1:1)을 ABI 140B HPLC 유니트(Perkin-Elmer Applied BiosystemsDivisions, Foster City, CA)로 제어하였다. 기기 파라미터를 표준 작동 조건으로 설정하였고 SIM모니터링을 가장 강한 분자이온을 사용하여 실행했다(대부분의 경우 이중 하전된 분자 이온에 해당한다).
분해 생성물의 확인은 더욱더 니트로셀루로오스 코팅된 타겟상의 샘플 적용및 표준기기 셋팅과 함께 플라즈마 탈착기기(PDMS)의 사용을 포함하였다. 여기에서 결정된 질량의 정확도는 일반적으로 0.1%보다 더 양호하다.
분해 생성물의 분리 및 단리를 표준 아세토니트릴 : TFA 분리 구배와 함께 4.6×105 HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 하였다. 사용된 HPLC 시스템은 HP 1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) 이었다.
+: 안정한(분해 용액에서 24시간 후에 SIM 신호에 20% 감소 이하)
-:불안정한(분해 용액에서 24시간 후에 SIM 신호에 20% 감소 이상)
본원에서 기술된 어떤 신규한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명에서 필수적인것으로 생각된다.
화학식Ⅰ의 화합물들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 제제는 더 나아가 제한을 의미하지 않는 이하의 실시예에서 예증된다.
화합물의 구조는 원소 분석(MA) 핵자기 공명(NMR) 또는 질량 분석법(MS)에 의하여 확인된다. NMR 쉬프트(δ)는 ppm으로 주어지고 오직 선택된 피그만 주어진다. mp는 녹는점이고 0℃에서 주어진다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60에서 W.C. Still et al, J.Org.Chem.1978,43,2923-2925에 설명된 기술을 사용하여 실행하였다. 출발물질로 사용된 화합물은 공지의 화합물 또는 그자체가 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다.
HPLC-분석:
방법 A 1.
RP-분석은 42℃에서 1mL/min로 용출된 218 TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 컬럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276 및 301nm에서 UV 검출을 사용하여 실행되었다. 컬럼은 4M 황산으로 pH 2.5로 맞추어진 0.1M 황산 암모늄으로 구성되는 완충액내 5% 아세토니트릴로 평형유지시켰다. 주입후에 샘플은 50분 동안 같은 완충액내에서 5% 내지 60%의 구배에 의해 용출시켰다.
방법 B 1.
RP-분석은 42℃에서 1mL/min로 용출된 218 TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 컬럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276 및 301nm에서 UV 검출을 사용하여 실행되었다. 컬럼은 물중의 TFA의 수용액(0.1%)에서 5%(아세토니트릴+ 0.1%TFA)로 평형유지시켰다. 주입후에 샘플은 50분 동안 같은 수성 완충액내에서 5% 내지 60%의 구배(아세토니트릴+ 0.1%TFA)에 의해 용출시켰다.
약어:
TLC: 얇은 막 크로마토그래피
DMSO: 디메틸술폭사이드
min: 분
h: 시간
Boc: 3차 부틸옥시카르보닐
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
EDAC: N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
DIEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로 아세트산
기본 원칙:
다음의 실시예에서 사용된 N-메틸화 아미노산을 Can. J. Chem. 1997,55,906에서와 같이 제조하였다.
3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르:
0℃에서 에틸 클로로포르메이트(1.10ml, 11.5 mmol)을 10ml테트라히드로푸란중에서 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄 산(2.50g, 11.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.92ml, 13.8 mmol)용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 40분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 20ml 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 액체를 즉시 0℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란(14.4ml,28.8mmol)중의 붕수소화리튬의 2M용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였고 그다음에 4시간에 걸쳐서 실온으로 데웠다. 이것을 0℃로 냉각하였다. 메탄올(5ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 1N 염산(100ml)을 첨가하였다. 용액을 에틸아세테이트 (2×100ml, 3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 (100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트:헵탄 1:2로 실리카에서(110g) 크로마토그래피를 하여 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.84g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.33(s,6H);1,44(s,9H);1.88(t,2H);1.94(br,1H);3.75(q,2H);4.98(br,1H)
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알:
DMSO(1.22ml,17.2mmol)을 디클로로메탄(15ml)의 옥살일 클로라이드 (1.1 ml, 12.9 m mol)용액에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.75g, 8.6mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 또다시 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(6.0ml,43 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 -78℃에서 교반하고 그다음에 실온으로 데웠다. 용액을 디클로로메탄 (10ml)으로 희석하고 1N 염산 (100ml)으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트:헵탄 (1:3)으로 실리카(140g)에서 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 3(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알 1.10g을 얻었다.
에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트:
트리에틸포스포아세테이트(1.96ml, 9.8mmol)를 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(1.10g, 9.8mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분간 교반하였다. 테트라히드로푸란(6ml)의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알(1.10g, 5.5mmol)용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 75분동안교반하였다. 이것을 에틸아세테이트(100ml) 와 1N 염산(100ml)로 희석하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(60ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트: 헵탄 (1:4)으로 실리카(90g) 에서 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트 1.27g을 얻었다.
(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노산.
에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트(1.233g, 4.54ml)를 디옥산(20ml)에 용해시켰다. 수소화 리튬 (0.120g, 5.00mmol)을 고체로서 첨가하였다. 깨끗한 용액으로 될 때까지 물(100ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 물(70ml)로 희석하고 tert-부틸 메틸 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 수성상을 1N 황산수소나트륨 용액(pH=1)으로 산성화시키고 tert-부틸메틸에테르(3×70ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노산 1.05g을 얻었다. 조 생성물을 추가적인 합성을 위해 사용하였다.
실시예 1
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드.
단계 1.
N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리딜)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르.
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(11.2g, 40mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(5.4g, 40mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(7.7g, 40mmol)을 디클로로메탄 (100ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 에틸디이소프로필아민 (6.85ml, 40mmol) 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(5.54mㅣ, 40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액 (3×150ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(400g)에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리딜)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.9g을 얻었다.
단계 2.
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-(2-피리딜)에틸)프로피온아미드.
N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리딜)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디클로로메탄(75ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(75ml,0.978mol)을 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30ml)과 포화된 수성 탄산수소 나트륨용액(20ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 고체 탄산수소 나트륨으로 중화시켰다. 디클로로메탄 (100ml)을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄(2×150ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 (2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-(2-피리딜)에틸)프로피온아미드 7.9g을 얻었다.
단계 3.
N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르.
(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(11.2g, 34mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(5.2g, 38mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(6.9g,36mmol)을 디클로로메탄 (75ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 에틸디이소프로필아민 (7.0ml, 41mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 (2R)-N-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-(2-피리딜)에틸)프로피온아미드 (7.9g,27mmol)을 첨가하였다.반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노메틸레진 (17.3g,13.5mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 유기층을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(2×50ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(400g)에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르14.9g을 얻었다.
단계 4.
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}-3-(2-나프틸)프로피온아미드.
N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.9g, 24.5mmol)을 디클로로메탄 (75ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(75ml,0.978mmol)을 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄(50ml)과 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(40ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 고체 탄산수소 나트륨으로 중화시켰다. 디클로로메탄 (100ml)을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄 (2×150ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 (2R)-N-2-메틸-2-(메틸아미노)-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}-3-(2-나프틸)프로피온아미드 11.9g을 얻었다.
단계 5.
((3E)-1,1-디메틸-4-{N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}부트-3-에닐)카르밤산 tert- 부틸 에스테르.
(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노산(2.87g,11.8mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.6g, 11.8mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.26g, 11.8mmol)을 디클로로메탄(30ml)에용해시켰다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 에틸디이소프로필아민 (2.0ml, 11.8mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 (2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}-3-(2-나프틸)프로피온아미드(6.0g,11.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(400g)에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 ((3E)-1,1-디메틸-4-{N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}부트-3-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.28g을 얻었다.
단계 6:
((3E)-1,1-디메틸-4-{N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}부트-3-에닐)카르밤산tert-부틸 에스테르(5.28g, 7.2mmol)를 디클로로메탄 (50ml)에 용해시켰다. 용액을 -10℃에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (50ml)을 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, 탄산수소나트륨 및 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 디클로로메탄(400ml)을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (300ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄에서 에탄올중 7%암모늄을의 15% 용액을 사용하여, 실리카(40g)에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 표제 화합물 3.2g을 얻었다.
MS:634.2
HPLC: 28.243분(A 1)
28.963분(B 1)
생물학적 시험을 위해, 표제의 화합물을 0.5M 아세트산(100ml)으로 부터 동결건조로써 아세테이트 염으로 전환시켰다.
실시예 2
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-(2-(4-피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드
표제 화합물을 4-[2-(메틸아미노)에틸]피리딘, (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산, (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 및 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노산를 사용하여 실시예 1에서와 같이(단계 3 제외, 이하 참조) 제조하였다.
MS:634.4
HPLC: 27.597분(A 1)
28.949분(B 1)
단계 3.
N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르.
(2R)-2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.33g, 4mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(549mg, 4mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(775mg,4mmol)을 디클로로메탄 (10ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 에틸디이소프로필아민(0.692ml, 4mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 (2R)-N-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로피온아미드(1.2g,4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카(40g)에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.16g을 얻었다.
(비교예)
실시예 1의 화합물을 WO 9723508에 개시된 실시예 408의 화합물과 비교하였다. 결과는 이하에 제공한다:
볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 WO 9723508에서의 실시예 408의 화합물과 비교하여 더 양호한 경구 생체이용율 및 더 짧은 혈장 반감기를 보여준다.
약물동력학적 데이터는 이하의 과정에 의해 얻었다:
시험 화합물의 약물동력학은 굶긴 비글 개에서 조사하였다.
5% 글루코스 용액에서 시험 화합물의 정맥내 및 경구 투여는 약 1주 워시아웃에 의해 분리되었다.
혈액 샘플을 약물 투여의 직전(시간 0) 및 투여후 0.08, 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 및 6.0시간 후에 모았다.
혈장 샘플을 분석 동안 냉동 보관하였다.
고체상 추출 및 UV 검출과 함께 HPLC 방법을 혈장내 화합물의 정량화를 위해 사용하였다.
화합물에 대한 약물동력학적 파라미터를 약물동력학 소프트웨어 WinNonlin, 버전 1.1(Scientific Conxulting Inc., Apex, NC,USA)에 기초한 퍼스널 컴퓨터를 사용하여 비-구획 방법으로써 계산하였다.
Claims (15)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.(화학식 Ⅰ)(상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 아릴로 치환된 C1-6알킬이고; a 및 b는 독립적으로 1 또는 2이고;G는이고;J는인데, 여기서 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, C1-6알킬, C1-6알콕시이고;D는 R 7 -NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n-인데, 여기서 R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;R7및 R8또는 R7및 R9또는 R8및 R9는 선택적으로 -(CH2)i-U-(CH2)j-을 형성할 수 있고 여기서 i 및 j 는 독립적으로 1 또는 2 이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 이고;p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, -O- 또는 -S-이고;R11및 R11a는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;E는 -CONR12R13인데 여기서 R12는 C1-6알킬이고;R13은 헤트아릴 또는 헤트아릴로 치환된 C1-6알킬이다.)
- 제 1 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, a는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, b는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, G는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, J는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, M은 -CR11=CR11a-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, D는 H2N-C(CH3)2-CH2-CH=CH- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, E는 -CON(CH3)R13이고 여기서 R13는 피리디닐로 치환된 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, D는 H2N-C(CH3)2-CH2-CH=CH-이고; 그리고 E는 -CON(CH3)R13이고 여기서 R13는 피리디닐로 치환된 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-N-(2-(2-피리디닐))에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-{(1R)-1-[N-메틸-(2-(4-피리디닐)에틸)카르바모일]-2-페닐에틸}카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 화합물.
- 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 함께 상기 청구항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
- 상기 청구항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 청구항 중의 어느 한 항에 의한 조성물의 유효한 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법.
- 포유동물의 뇌하수체로 부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 약제의 조제를 위한 상기 청구항중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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