CN1325408A - 具有生长激素释放特性的化合物 - Google Patents

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acid
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Abstract

本发明涉及新颖的化合物、包含它们的组合物,以及它们在治疗因缺乏生长激素而导致的医学障碍方面的用途。

Description

具有生长激素释放特性的化合物
发明领域
本发明涉及新颖的化合物、包含它们的组合物，以及它们在治疗因缺乏生长激素而导致的医学病症方面的用途。
发明背景
生长激素是刺激所有能够生长的组织生长的激素。此外，还已知生长激素对新陈代谢过程具有多种作用，例如刺激蛋白质的合成和游离脂肪酸的动员，并使能量代谢由碳水化合物转向脂肪酸的代谢。生长激素的缺乏可以导致多种严重的医学病症，如侏儒症。
垂体释放生长激素。这种释放是受到严密控制的，直接或间接地释放多种激素和神经递质。生长激素的释放可以受生长激素释放激素(GHRH)的激励和生长激素抑制素的抑制。两种情况下激素均由下丘脑释放，但其作用主要由位于垂体中的特定受体调节。也描述了刺激垂体释放生长激素的其它化合物。例如，精氨酸、L-3,4-二羟基苯基丙氨酸(L-多巴)、胰高血糖素、后叶加压素、PACAP(垂体腺苷酰环化酶活化肽)、蝇蕈碱受体显效剂和一种合成的六肽、GHRP(生长激素释放肽)，通过直接作用于垂体或影响下丘脑的GHRH和/或生长激素抑制素的释放，而释放内原性的生长激素。
在需要增加生长激素水平的疾病或病症中，生长激素的蛋白质性质使除不经胃肠给药以外的任何给药途径都不适用。而且，其它直接起作用的天然促分泌素，如GHRH和PACAP，是更长的多肽，正是由于这种原因，所以优选不经胃肠给药。
在此之前，已经提出了某些化合物在增加哺乳动物生长激素水平方面的用途，例如在EP18072、EP83864、WO8302272、WO8907110、WO8901711、WO8910933、WO8809780、WO9118016、WO9201711、WO9304081、WO9413696、WO9517423、WO9514666、WO9615148、WO9622997、WO9635713、WO9700894、WO9722620、WO9723508、WO9740023和WO9810653中。
对于生长激素释放化合物的组合物来说，其生长激素释放效能和生物利用度是重要的。因此，本发明的目的是提供具有生长激素释放特性的新颖化合物。而且，提供新颖的生长激素释放化合物(生长激素促分泌剂)也是本发明的目的，该化合物是专一性和/或选择性的，没有或基本上没有副作用，如释放LH、FSH、TSH、ACTH、后叶加压素、催产素、皮质醇和/或催乳激素。提供具有良好口服生物利用度的化合物是本发明的又一目的。本发明的另一目的是提供具有较短血浆消除半衰期的化合物。本发明的更进一步的目的是提供同时具有良好口服生物利用度和较短血浆消除半衰期的化合物。
发明概述
本发明提供新颖的化合物，该化合物在标准的体外实验条件下直接作用于垂体细胞，从中释放生长激素。
这些生长激素释放化合物可用作独特的体外研究手段，以了解其中的生长激素的分泌在垂体水平上是如何调节的。
此外，本发明的生长激素释放化合物还可以体内给药，以增加内原性生长激素的释放。
发明详述
因此，本发明涉及通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐式Ⅰ其中
R1和R2独立地为氢或C1-6-烷基，所述的烷基任选地被芳基取代；
a和b独立地为1或2；
G为或
Figure A9981286600063
J为或
Figure A9981286600072
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢、
卤素、芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
D为
            R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n-
其中
R7、R8、R9和R10独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被卤素、氨
基、羟基或芳基取代；
R7与R8或R7与R9或R8与R9可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i
和j独立地为1或2，而U为-O-、-S-或价键；
m和n独立地为0、1、2或3；
p和q独立地为0或1；
M为-CR11=CR11a-、亚芳基、-O-或-S-；
R11和R11a独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被芳基取代；
E为
                -CONR12R13，
其中
R12为C1-6-烷基；
R13为杂芳基(hetaryl)或杂芳基取代的C1-6-烷基。
而且，式Ⅰ的化合物可以包括其任何旋光异构体，该异构体可以是分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体，或者其外消旋的混合物。只要出现一个或多个手性碳原子，这种手性中心就可以是R-和/或S-构型，或R和S构型的混合物。
此外，式Ⅰ的化合物可以具有一个或多个碳碳双键，可能存在几何异构体，因此，本发明的范围中还包括可能的立体异构体(E或Z异构体)，除非具体地指出某一特定的几何异构体。
在式Ⅰ化合物的一个实施方案中，R1为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，R2为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，a为1。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，b为1。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，G为
Figure A9981286600081
或
Figure A9981286600082
其中R27、R28、R29、R30和R31独立地为氢、卤素、芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。一个实施方案中R27为氢。第二个实施方案中R28为氢。第三个实施方案中R29为氢。又一个实施方案中R30为氢。又一个实施方案中R31为氢。在上面式Ⅰ的化合物中，G优选为苯基或萘基，尤其是2-萘基。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，J为
Figure A9981286600083
或
Figure A9981286600084
其中R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢、卤素、芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。一个实施方案中R32为氢。第二个实施方案中R33为氢。第三个实施方案中R34为氢。又一个实施方案中R35为氢。又一个实施方案中R36为氢。在上面式Ⅰ的化合物中，J优选为萘基、噻吩基或苯基，尤其是苯基。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，D为
           R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n-其中
R7、R8、R9和R10独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被卤素、氨
基、羟基或芳基取代；
m和n独立地为0、1、2或3；
p和q独立地为0或1；
M为-CR11=CR11a-、芳基、-O-或-S-；
R11和R11a独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被芳基取代。一个实施方案中R7为氢。第二个实施方案中R7为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。第三个实施方案中R8为氢。又一个实施方案中R8为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。又一个实施方案中R9为氢。又一个实施方案中R9为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。又一个实施方案中R10为氢。又一个实施方案中R10为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。又一个实施方案中n为0。又一个实施方案中q为0。又一个实施方案中m为1。又一个实施方案中p为1。又一个实施方案中M为-CR11=CR11a-。又一个实施方案中M为-CH=CH-。又一个实施方案中M为-C(CH3)=CH-。又一个实施方案中R11为氢。又一个实施方案中R11为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。又一个实施方案中R11a为氢。又一个实施方案中R11a为C1-6-烷基，如C1-4-烷基，特别是甲基。在上面式Ⅰ的化合物中，D优选为NH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH-，尤其是NH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH-的E型异构体。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，E为
                -CONR12R13，其中
R12为C1-6-烷基；
R13为杂芳基(hetaryl)或杂芳基取代的C1-6-烷基。一个实施方案中R12为C1-4-烷基，特别是甲基。第二个实施方案中R13为吡啶基取代的C1-6-烷基，如吡啶基取代的C1-4-烷基，尤其是吡啶基取代的乙基。第三个实施方案中R13为2-吡啶基取代的乙基。又一个实施方案中R13为4-吡啶基取代的乙基。在上面式Ⅰ的化合物中，E优选为CON(CH3)R13，其中R13为2-(4-吡啶基)-乙基或2-(2-吡啶基)-乙基。
在式Ⅰ化合物的另一个实施方案中，
D为NH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH-；而且
E为CON(CH3)R13，其中R13为吡啶基取代的C1-6-烷基。
本文中所描述的两种或多种实施方案的任何可能的组合，均包括在本
发明的范围内。
优选的本发明的式Ⅰ化合物是：
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺及其药学上可接受的盐
Figure A9981286600101
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺及其药学上可接受的盐。
Figure A9981286600102
一般方法
下面图解Ⅰ中阐述的方法，绝对不是对本发明的任何限制，而只应视为如何制备本发明化合物的指导。图解Ⅰ式Ⅰ型的化合物，可以通过下面类型的胺(其中t为0、1、2、3、4、5或6)与适宜的受保护的酸在合适溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中偶联来合成，反应中使用或不使用如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1,2,3-苯并三唑-4(3H)-酮等的偶联剂，和如N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或二异丙基碳二亚胺等试剂(参考图解Ⅰ)。由此得到的产物可以于所述酸的氮上脱去保护基团，所用的方法是本领域技术人员已知的方法，并记载于如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，Wiley,New York的文献中。得到的产物再与适宜的受保护的酸在合适溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中偶联，使用或不使用如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3-羟基-1,2,3-苯并三唑-4(3H)-酮等的偶联剂，和如N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或二异丙基碳二亚胺的试剂。可以去除产物上的所有保护基团，所用的方法是本领域技术人员已知的方法，并记载于如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，Wiley,New York的文献中。
式Ⅰ的化合物显示出抗酶致蛋白质水解降解性能的改善，因为它们是非天然的化合物，特别是因为天然的酰胺键被类似的非天然酰胺键所代替。与已知的激素释放肽相比，本发明的化合物的抗蛋白质水解降解性能增加了；与现有文献中提出的肽相比，可预料到这种抗蛋白质水解降解性能的增加会提高它们的生物利用度。
在上述结构式和整个说明书中，下面的术语具有指定的意义：
上面规定的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C1-4-烷基或C1-4-亚烷基基团，包括那些具有指定长度的直链、支链或环状结构的烷基或亚烷基基团。直链烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其相应的二价部分，如亚乙基。支链烷基的实例是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基及其相应的二价部分，如亚异丙基。环烷基的实例是C3-6-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基及其相应的二价部分，如亚环丙基。
上面规定的C1-6-烷氧基基团，包括那些具有指定长度的直链、支链或环状结构的烷氧基基团。直链烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例是C3-6-环烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文中，术语“芳基”包括一价的碳环芳环部分，既可以是单环或双环的，也可以是多环的，例如选自苯基和萘基，可任选地被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“亚芳基”包括二价的碳环芳环部分，既可以是单环或双环的，也可以是多环的，例如选自亚苯基和亚萘基，可任选地被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“杂芳基”包括一价的杂环芳环部分，既可以是单环或双环的，也可以是多环的，例如选自吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，可任选地被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
术语“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
本发明的化合物可以任选地为其药学上可接受的盐，如式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸加成盐，包括式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸反应生成的盐，所述的无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苦杏仁酸、苯二甲酸、柠檬酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富马酸和/或水。
式Ⅰ的化合物可以以药学上可接受的酸加成盐的形式给药，如果合适，也可以以碱金属或碱土金属或低级烷基铵盐的形式给药。据信，这种盐形式显示出几乎与游离碱形式同级别的活性。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
包含本发明的化合物的药物组合物可以通过常规的方法制备，如Remington′s Pharmaceutical Sciences,1985或Remington:The Science andPractice of Pharmacy,19th Edition(1995)中所描述的方法。所述的组合物可以呈通常的剂型，例如胶囊、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液或局部涂药。
所使用的药物载体或稀释剂可以是常规的固体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。
同样地，所述的载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放的材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合使用。
如果固体载体用于口服给药，制剂可以制成片剂，以粉末或小片的形式置于硬明胶胶囊中的胶囊剂，也可以是糖锭或锭剂的形式。固体载体的用量变化很大，但通常为约25毫克至1克。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳剂、软质明胶胶囊或无菌注射液，如含水或不含水的液体悬浮液或溶液。
典型的由普通压片方法制备的片剂，可以包含：
核心：
活性化合物(游离化合物或其盐)     10毫克
胶体二氧化硅(Aerosil)            1.5毫克
微晶纤维素(Avicel)               70毫克
改性羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)    7.5毫克
硬脂酸镁
包衣：
HPMC                             约9毫克
*Mywacett 9-40 T                约0.9毫克
*乙酰化单甘油酯，用作薄膜包衣的增塑剂。
对于鼻腔给药，制剂可以包含溶解或悬浮于液体载体、特别是含水载体中的式Ⅰ的化合物，应用于气溶胶。所述的载体可以包含添加剂，如增溶剂，例如丙二醇，表面活性剂，吸收强化剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
已经证实，通式Ⅰ的化合物能够在体内释放内原性生长激素。因此，所述的化合物可以用于治疗需要提高血浆生长激素水平的病症，如用于生长激素缺乏的人群，或用于年纪较大的病人，或用于家畜。此外，通式Ⅰ的化合物具有高的口服功效。
于是，本发明特别涉及一种药物组合物，用来刺激垂体释放生长激素，所述的组合物包括作为活性成分的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，本发明涉及刺激垂体释放生长激素的方法，该方法包括将有效量的通式Ⅰ的化合物或药学上可接受的盐，给药于需要的患者。
再一方面，本发明涉及通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备刺激垂体释放生长激素的药物。
本领域的技术人员熟知，人类生长激素的现行和潜在的用途是多种多样的。这样，式Ⅰ的化合物可以给药以刺激垂体释放生长激素，因而具有与生长激素本身相似的效果和用途。式Ⅰ的化合物可用于：刺激年纪较大者体内生长激素的释放，预防糖皮质激素的分解代谢的副效应，预防和治疗骨质疏松症，治疗慢性疲劳综合症(CFS)，治疗急性疲劳综合症和选择性手术之后的肌肉损失，激励免疫系统，加速伤口愈合，加速骨折修复，加速复杂骨折如分散性骨折的骨生成，治疗骨折继发性消瘦，治疗发育迟缓，治疗因肾衰竭或肾机能不全而导致的发育迟缓，治疗心肌病，治疗与慢性肝疾病有关的消瘦，治疗血小板减少症，治疗与克罗恩氏(Crohn)病相关的发育迟缓，治疗短肠综合症，治疗与慢性的障碍性肺部疾病(COPD)有关的消瘦，治疗与移植有关的并发症，治疗生理性身材矮小，包括生长激素缺乏的儿童和与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖症和与肥胖症有关的发育迟缓，治疗厌食症，治疗与Prader-Willi综合症和Turner综合症有关的发育迟缓；增加具有局部生长激素迟钝综合症的病人的生长速度，加速烧伤病人的康复和减少其住院治疗；治疗子宫内的发育迟缓、骨骼发育不良、皮质醇过多症和Cushing综合症；诱导脉动性的生长激素的释放；代替受压抑病人的生长激素，治疗骨软骨发育不良、Noonan综合症、精神分裂症、抑郁症、Alzheimer疾病、迟发的伤口愈合和社会心理的丧失，治疗与肺部功能障碍和呼吸器依赖有关的分解代谢；治疗心力衰竭或相关的血管功能障碍，治疗损伤的心脏功能，治疗或预防心肌梗死，降低血压，防止心室功能紊乱或预防再灌注；治疗成人的慢性透析；降低大手术之后的蛋白质代谢反应，降低因慢性疾病如癌症或爱滋病而引起的恶病体质和蛋白质损失；治疗高胰岛素血症包括胰岛细胞增殖症，辅助治疗排卵诱导；刺激胸腺的发育并预防与年龄相关的胸腺功能的衰退，治疗免疫反应受到抑制的病人；治疗sarcopenia，治疗与爱滋病有关的消瘦；提高肌肉的力量、灵活性，维持年纪较大的虚弱者的皮肤厚度、新陈代谢的自动调节和肾脏的自身稳定，刺激成骨细胞、骨再造和软骨的生长；调节食物的摄取；刺激宠物的免疫系统和治疗宠物的老化病症，促进家畜的发育和激励羊毛的生长，增加家畜的奶产量，治疗新陈代谢综合症(综合症X)，治疗哺乳动物如人的抗胰岛素症，包括NIDDM，治疗心脏的抗胰岛素症，改善睡眠质量并调整由于衰老而造成的生长激素相对过少的病症，因为生长激素在REM睡眠中高增加，在REM潜伏期下降，治疗低体温症，治疗与老化有关的虚弱，治疗充血性的心衰竭，治疗髋部骨折，治疗具有较低T4/T8细胞比的个体的免疫缺陷，治疗肌肉萎缩症，治疗年纪较大者的肌肉与骨骼的损伤，强化蛋白质激酶B(PKB)的活性，提高总体性的肺功能，治疗睡眠障碍，治疗与哮喘有关的发育迟缓，治疗与青少年风湿性关节炎有关的发育迟缓，和治疗与全身(systic)纤维化有关的发育迟缓。
对于上面指出各种病症，给药量将取决于所使用的式Ⅰ化合物，取决于给药方式和所需要的疗法。但是，一般给病人和动物给药每日0.0001至100毫克/千克体重的剂量，以有效地释放内原性生长激素。另外，按上述剂量水平给药时，式Ⅰ的化合物没有或基本上没有副作用，如释放LH、FSH、TSH、ACTH、后叶加压素、催产素、皮质醇和/或催乳激素等的副作用。通常，适于通过口、鼻、肺或皮肤给药的剂量，包含约0.0001至约100毫克、优选约0.001至约50毫克的式Ⅰ化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物的剂量宜为0.01-500毫克/天，例如约5至50毫克，如给患者如人给药每剂量10毫克的药品。
任选地，本发明的药物组合物可以包含一种式Ⅰ的化合物和一种或多种具有不同活性的化合物，如抗生素或其它药物活性物料。
给药途径可以是有效传递所述活性化合物至作用的合适或所需位置的任何途径，如通过口、鼻、肺、皮肤或胃肠之外的途径给药，优选通过口腔的途径给药。
除药物上的用途之外，式Ⅰ的化合物可以用作研究调节生长激素释放的体外手段。
式Ⅰ的化合物还可以用作评价垂体释放生长激素能力的体内手段。例如，可以化验给药这些化合物前后所取的血清样品中的生长激素。对比每种血清样品中的生长激素，便会直接确定该病人的垂体释放生长激素的能力。
式Ⅰ的化合物可以给药于有重要商业价值的动物，以便提高它们的生长速度和限度，增加奶和羊毛的产量。
促进生长激素分泌的式Ⅰ化合物，可以进一步与其它促分泌剂，如GHRP(2或6)、GHRH及其类似物、生长激素及其类似物或生长调节素包括IGF-1和IGF-2，结合起来使用。
药理方法
可以在体外评价式Ⅰ化合物用于大鼠垂体原始培养物释放生长激素的功效和潜能，而且这种评价可按下述方法进行。
大鼠垂体细胞，是按1985年O.Sartor等人的内分泌学(Endocrinology)116中925-927页的改进方法分离的。雄性白化Sprague-Dawley大鼠(250±25克)，自M
Figure A9981286600171
llegaard,Lille Skensved,Denmark购得。大鼠分笼圈养(4只/笼)，并置于12小时光照周期的房间中。室温19-24℃，湿度为30-60％。
杀死大鼠并分割出垂体。取出神经中间叶，剩下的组织立即置于冰冷却的分离缓冲剂中(Gey介质(Gibco 041-04030)，其补充了0.25％的D-葡萄糖、2％的非基本的氨基酸(Gibco 043-01140)和1％牛血清蛋白(BSA)(SigmaA-4503))。将所述的组织切成小片，并转移至分离缓冲剂中，所述缓冲剂补充了3.8毫克/毫升的胰蛋白酶(Worthington #3707 TRL-3)和330毫克/毫升的脱氧核糖核酸酶(Sigma D-4527)。该混合物于70转/分钟和37℃下，在95/5％的O2/CO2气氛中培养30分钟。然后用上述缓冲剂冲洗该组织三次。其后，用标准的巴斯德吸管将该组织吹打成单个分散的细胞。分散之后，通过尼龙过滤器(160mm)过滤所述的细胞，去除未消化的组织。用补充了胰蛋白酶抑制剂(0.75毫克/毫升，Worthington #2829)的分离缓冲剂冲洗该细胞悬浮液三次，最后将细胞再悬浮于培养介质中；向DMEM(Gibco 041-01965)中补充25mM的HEPES(Sigma H-3375)、4mM的谷氨酰胺(Gibco 043-05030H)、0.075％的碳酸氢钠(Sigma S-8875)、0.1％的非基本的氨基酸、2.5％胎牛血清(FCS,Gibco 011-06290)、3％的马血清(Gibco 034-06050)、10％的新鲜大鼠血清、1nM的T3(Sigma T-2752)和40毫克/升pH为7.3的地塞米松(Sigma D-4902)，至2×105个细胞/毫升的密度。将所述的细胞接种于微滴板(Nunc.Denmark)上，200ml/孔，在37℃和8％CO2下培养三天。
化合物试验
培养之后，细胞用刺激缓冲剂(Hanks Balaliced Salt Solution,Gibco 041-04020)(Gibco 041-04020)冲洗两次，所述缓冲剂补充了1％的BSA(Sigma A-4503)、0.25％的D-葡萄糖(Sigma G-5250)和25mM的HEPES(Sigma H-3375,pH7.3)的刺激缓冲剂，并在37℃下预培养1小时。将所述的缓冲剂与90毫升的刺激缓冲剂(37℃)交换。加入10毫升试验化合物，培养板在37℃和5％CO2下培养15分钟。倾析出介质，并在rGH SPA测试装置上分析GH的含量。
在10pM至100mM的剂量范围内测试全部的化合物。用Hill公式建立剂量-反应的关系(图P,Biosoft)。所述的功效(释放出的最大GH,Emax)用GHRP-6的Emax的百分数来表示。所述的潜能(EC50)按引起GH释放的最大刺激的一半时的浓度来确定。
可以用下述步骤评价式Ⅰ化合物的代谢稳定性。
按1毫克/毫升的浓度，将化合物溶解于水中。将25毫升该溶液加到175毫升相应的酶溶液中(使酶∶基质的比例(w/w)接近1∶5)。将得到的溶液在37℃下过夜。使用流注式电喷雾质谱(ESMS)，通过选择的分子离子监测技术，并对照相应的空白样品，分析10毫升不同的降解溶液。如果信号较空白样下降超过20％，余下的溶液就用HPLC和质谱来分析，以便精确地确定降解的程度和位置。
稳定性试验中包括几种标准肽(ACTH 4-10,血管紧缩素1-14和胰高血糖素)，以便确认不同溶液降解肽的能力。
所述的标准肽(血管紧缩素1-14,ACTH 4-10和胰高血糖素)购自Sigma,MO,USA。
所述的酶(胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，弹性蛋白酶，氨基肽酶M和羧肽酶Y与B)全部购自Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim,Germany)。
胰酶混合物：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶于pH为8.0的100nM碳酸氢铵中(所有的浓度均为0.025毫克/毫升)。
羧肽酶混合物：羧肽酶Y和B于pH为4.5的100nM乙酸铵中(所有的浓度均为0.025毫克/毫升)。
氨基肽酶M溶液：氨基肽酶M(0.025毫克/毫升)于pH为8.0的100nM碳酸氢铵中。
用两种不同的质谱仪进行质谱分析。一种是Sciex APIⅢ型的三重四极LC-MS仪(Sciex instrument,Thomhill,Ontario)，装有电喷雾离子源，另一种是Bio-lon 20型的飞行时间等离子体解吸质谱仪(Bio-lon Nordic AB,Uppsala,Sweden)。
所述化合物(降解前后)的定量化是在APIⅢ仪器上完成的，使用了所述带有分析物流动注入的分子离子的单离子监测设备。所述的液体(甲醇∶水为1∶1)流速被ABI 140B型的HPLC单元(Perkin-Elmer Applied BiosystemsDivision,Foster City,CA)控制为100毫升/分钟。将仪器参数设定为标准的操作条件，而SIM的监测用最强的分子离子(大多数情况下相当于带有双倍电荷的分子离子)来进行。
降解产物的鉴别还使用了标准设置的等离子体解吸质谱(PDMS)，将样品施用于涂敷了硝酸纤维素的靶上和仪器按标准设定。由此所测得的质量的精确度一般优于0.1％。
用HY-TACH C-18型的4.6×105毫米的逆相HPLC柱(Hewlett-PackardCompany,Palo Alto,CA)来完成降解产物的分离，所述的HPLC柱带有标准的己腈∶TFA分离梯度。所使用的HPLC系统是HP 1090M(Hewlett-PackardCompany,Palo Alto,CA)。
    肽衍生物     MW/SIM离子(amu) 羧基肽混合物 胰酶混合物
标准物
ACTH4-10     1124.5/562.8     +    -
胰高血糖素     3483/871.8     -    -
胰岛素(B23-29)     859.1/430.6
血管紧缩素1-14     1760.1/881.0     -    -
GHRP-2     817.4/409.6     -    -
GHRP-6     872.6/437.4     -    -
+：稳定的(在降解溶液中24小时之后的SIM信号降低小于20％)
-：不稳定(在降解溶液中24小时之后的SIM信号降低大于20％)
这里所描述的任何新颖特性或特性的组合，都是本发明所必不可少的。
实施例
在下面的实施例中，进一步阐述式Ⅰ化合物和含式Ⅰ化合物的制剂的制备方法，但是这些实施例不是对本发明的限制。
化合物的结构由元素分析(MA)和核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以百万分之若干份(ppm)的形式给出，而且只给出选定峰的NMR位移。mp为熔点，单位是℃。柱色谱分析，用W.C.Still等人于J.Org.Chem.1978,43,2923-2925中所描述的方法，于硅胶60上进行。用作原料的化合物，或者是已知的化合物，或者是通过本身是已知的方法可以容易制备的化合物。
HPLC-分析：
方法A1
RP-分析用UV检测来进行，即在218TP54型4.6mm×250mm 5m C-18的二氧化硅柱子(The Seperations Group,Hesperia)上于214、254、276和301纳米处进行UV检测，所述的柱子以1毫升/分钟的速度于42℃洗脱。该柱子用5％的己腈在含有0.1M的硫酸铵的缓冲剂中的溶液来平衡，并用4M的硫酸调节所述缓冲剂的pH至2.5。样品注入之后，按相同缓冲剂中5％至60％的乙腈梯度于50分钟内洗脱样品。
方法B1
RP-分析用UV检测来进行，即在218TP54型4.6mm×250mm 5m C-18的二氧化硅柱(The Seperations Group,Hesperia)上于214、254、276和301纳米处进行UV检测，所述的柱子以1毫升/分钟的速度于42℃洗脱。该柱子用0.1％的THA水溶液中的5％的(己腈+0.1％THA)来平衡。样品注入之后，按相同含水缓冲剂中5％至60％的(己腈+0.1％THA)梯度于50分钟内洗脱样品。
缩写：
TLC：薄层色谱
DMSO：二甲亚砜
min：分钟
h：小时
Boc：叔丁氧基羰基
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
EDAC：盐酸N-甲基-N′-二甲基氨基丙基碳化二亚胺
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA：二异丙基乙胺
THA：三氟乙酸
结构单元
下面实施例中所使用的N-甲基化的氨基酸，按Can.J.Chem.1977,55,906中的制备方法制备。
3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯：
Figure A9981286600211
在0℃，将氯甲酸乙酯(1.10ml,11.5mmol)滴加到3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g,11.5mmol)和三乙胺(1.92ml,13.8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中。将该溶液在0℃搅拌40分钟。滤出所生成的沉淀并用四氢呋喃(20ml)洗涤。立即将滤液冷却至0℃。滴加2M的硼氢化锂的四氢呋喃(14.4ml,28.8mmol)溶液。将该溶液在0℃搅拌2小时，然后在4小时的期间内加热至室温。将它冷却至0℃。小心地加入甲醇(5ml)。加入1N的盐酸(100ml)。用乙酸乙酯萃取该溶液(2×100ml,3×50ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机层，并通过硫酸镁干燥。真空中除去有机溶剂。粗产品于用1∶2乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱(110g)上进行色谱分离，得到1.84g的3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):δ1.33(s,6H)；1.44(s,9H)；1.88(t,2H)；1.94(br,1H)；3.75(q,2H)；4.98(br,1H)。
3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛：
Figure A9981286600212
将DMSO(1.22ml,17.2mmol)加到-78℃的草酰氯(1.1ml,12.9mmol)二氯甲烷(15ml)溶液中。在-78℃下搅拌该混合物15分钟。在15分钟的时间内，滴加完3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.75ml,8.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将该溶液在-78℃下再搅拌15分钟。加入三乙胺(6.0ml,43mmol)。将该溶液在-78℃下再搅拌5分钟，然后加热至室温。用二氯甲烷(100ml)稀释该溶液，并用1N的盐酸(100ml)萃取。用二氯甲烷(50ml)萃取水相。合并有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空中除去有机溶剂。粗产品通过用1∶3乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱色谱(140g)纯化，得到1.10g的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3):δ1.39(s,6H)；1.45(s,9H)；2.85(d,2H)；4.73(br.1H)；9.80(t,1H)。
(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯：
将膦酰乙酸三乙酯(triethylphosphonoacetate,1.96ml,9.8mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)。加入叔丁醇钾(1.10g,9.8mmol)。将该溶液在室温下搅拌40分钟。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g,5.5mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液。将该溶液在室温下搅拌75分钟。用乙酸乙酯(100ml)和1N的盐酸(100ml)稀释该溶液。将两相分离。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。合并有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液(60ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空中除去有机溶剂。粗产品通过用1∶4乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱(90g)色谱纯化，得到1.27g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):δ1.30(s,6H)；1.30(t,3H)；1.46(s,9H)；2.62(d,2H)；4.27(q,2H)；4.42(br,1H)；5.88(d,1H)；6.94(td,1H)。(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233g,4.54mmol)溶解于二噁烷(20ml)。加入固体的氢氧化锂(0.120g,5.00mmol)。加水(10ml),直至溶液达到澄清为止。室温下搅拌该溶液16小时。用水(70ml)稀释该溶液，并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。水相用1N的硫酸氢钠溶液(pH=1)酸化，然后用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。合并有机相，并用硫酸镁干燥。真空中除去有机溶剂，得到1.05g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。粗产品用于进一步的合成。1H-NMR(DMSO d6):δ1.15(s,6H)；1.35(s,9H)；2.53(d,2H)；5.75(d,1H)；6.57(br,1H)；6.75(td,1H)；12.15(s,1H)。
实施例1(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺。
Figure A9981286600231
步骤1
N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯将(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酸(11.2g,40mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.4g,40mmol)和盐酸N-(3-甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺(7.7g,40mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)。将反应混合物搅拌15分钟。加入乙基二异丙胺(6.85ml,40mmol)和2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(5.54ml,40mmol)。搅拌反应混合物16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×150ml)洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机层。真空中除去溶剂。粗产品通过快速硅胶(400g)色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到10.9g的N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):δ1.12,1.20,1.30和1.35(全s，共9H)；2.75-3.20(m，共10H)；3.50-4.00(m，共2H),4.95,5.23和5.39(m,tandt，共1H)；7.00-7.30(m,共7H)；7.55(m,1H)；8.51(brm,1H)。步骤2(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-苯基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)丙酰胺
Figure A9981286600241
将N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(75ml)。将三氟乙酸(75ml,0.978mol)加到该搅拌的溶液中。搅拌反应混合物40分钟。真空中除去溶剂。将产物溶解于二氯甲烷(30ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)。用固体碳酸氢钠中和反应混合物。加入二氯甲烷(100ml)，并用二氯甲烷(2×150ml)萃取水相。合并有机层，并用硫酸镁干燥。真空中除去溶剂，得到7.9g的(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-苯基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):δ2.10和2.27(双s，共3H)；2.51 and 2.87(双s，共3H)；2.60-3.20(m,共4H)；3.50-3.75(m，共3H)；6.97-7.3(m，共7H)；7.57(m,1H)；8.50(dd,1H)。
步骤3
N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A9981286600251
将(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(11.2g,34mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.2g,38mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(6.9g,36mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)。搅拌反应混合物15分钟。加入乙基二异丙基胺(7.0ml,41mmol)。加入溶解于二氯甲烷(20m1)中的(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-苯基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)丙酰胺(7.9g,27mmol)。搅拌反应混合物16小时。将反应混合物加到氨基甲基树脂(17.3g,13.5mmol)中。搅拌反应混合物6小时。过滤反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×150ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层。真空中除去溶剂。粗产品通过快速硅胶(400g)色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到14.9g的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):δ1.07,1.15,1.33和1.40(全s，9H)；1.80-3.75(m，共17H)；5.00,5.35,5.59,5.70和5.85(m，共2H)；6.85-7.80(m，共15H)；8.40-8.57(m，共1H)。
步骤4
(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-3-(2-萘基)丙酰胺
Figure A9981286600261
将N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(14.9g,24.5mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)。将三氟乙酸(75ml,0.978mol)加到搅拌的溶液中。搅拌反应混合物40分钟。真空中除去有机溶剂。将产物溶解于二氯甲烷(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40ml)。用固体碳酸氢钠中和该混合物。加入二氯甲烷(100ml)，并用二氯甲烷(2×150ml)萃取水相。合并有机层，并用硫酸镁干燥。真空中除去溶剂，得到11.9g的(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):δ1.77,1.87和d1.97(全s，共4H)；2.60(s,3H)；2.70-3.20(m,共9H)；3.52,3.70和d4.10(t,m和dm，共2H)；5.72-5.89(m,1H)；6.90-7.80(m，共15H)；8.50(dd,1 H).
步骤5
((3E)-1,1-二甲基-4-{N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A9981286600262
将(2E)5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(2.87g,11.8mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.6g,11.8mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(2.26g,11.8mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)。搅拌反应混合物15分钟。加入乙基二异丙基胺(2.0ml,11.8mmol)。加入溶解于二氯甲烷(10ml)中的(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-3-(2-萘基)丙酰胺(6.0g,11.8mmol)。搅拌反应混合物16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤反应混合物。水相用二氯甲烷(100ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥。真空中除去溶剂。粗产品通过快速硅胶(400g)色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到5.28g的((3E)-1,1-二甲基-4-{N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):δ1.17-1.29(m,6H)；1.40(s,9H)；2.40-3.10(m，共16H)；3.37-3.75(m，共3H)；4.40(br m,1H)；5.55-5.37(m，共2H)；6.03-6.19(m,1H)；6.70-7.80(m，共15H)；8.36-8.55(m，共1H)。
步骤6
将((3E)-1,1-二甲基-4-{N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(5.28g,7.2mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)。将该溶液冷却至-10℃。将三氟乙酸(50ml)加到搅拌的溶液中。于-10℃下搅拌反应混合物45分钟。将反应混合物加到冰、碳酸氢钠和水的溶液中。用碳酸氢钠中和反应混合物。加入二氯甲烷(400ml)。用二氯甲烷(300ml)萃取水相。合并的有机层用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。粗产品通过快速硅胶(40g)色谱纯化，用15％的7％铵的乙醇溶液于二氯甲烷中的溶液作洗脱剂，得到3.2g的标题化合物。1H-NMR(CDCl3):δ0.80-1.20(m，共6H)；2.05-3.10(m，共17H)；3.25-3.70(m，共3H)；5.62,5.70和d5.85(m,m和dm，共2H)；6.03-6.17(m,1H)；6.80-7.78(m，共15H)；8.38-8.58(m,1H)MS:634.2
HPLC:28.243分钟
28.963分钟
对于生物学试验，所述的标题化合物通过冷冻干燥法用0.5M的乙酸溶液(100ml)转化成它的乙酸盐。
实施例2
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺
Figure A9981286600281
该标题化合物按实施例1的方法(步骤3除外，见下文)，用4-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸制备。1H-NMR(CDCl3):δ1.15(m，共6H)；1.95-3.70(m，共20H)；5.59,5.88和d6.15(全m，共3H)；6.78-8.56(m，共16H)。
MS:634.4
HPLC:27.597分钟
     28.949分钟
步骤3
N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.33g,4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(549mg,4mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(775mg,4mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)。搅拌反应混合物15分钟。加入乙基二异丙基胺(0.692ml,4mmol)。加入溶解于二氯甲烷(15ml)中的(2R)-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-苯基-N-(2-(2-吡啶-4-基)乙基)丙酰胺(1.2g,4mmol)。搅拌反应混合物16小时。加入二氯甲烷(100ml)。用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤有机层。用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。合并的有机层用硫酸镁干燥。真空中除去溶剂。粗产品通过快速硅胶(40g)色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到1.16g的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
对比例
将实施例1的化合物与WO9723508所公开的实施例408中的化合物对比。结果如下：化合物    结构    口服生物利用度    血浆半衰期
                  Fpo[％]          T1/2[h]
实施例1         34    2.0WO9723508中的
实施例408
Figure A9981286600293
      26   3.89
可以看出，与WO9723508中的实施例408相比，实施例1的化合物显示出更好的口服利用度和较短的血浆半衰期。
药物代谢动力学数据是通过下列方法得到的。
用禁食的猎犬研究试验化合物的药物代谢动力学数据。
试验化合物的5％葡萄糖溶液，通过静脉和口腔给药的间隔为一个星期。
给药之前(计时为0)，和在给药之后0.08、0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0立即采集血样。
血浆样品冻(＜-18℃)起来贮存，待分析。
带有固相萃取的HPLC方法和UV检测法，用于确定血浆中化合物的含量。
化合物的药物代谢动力学参数，用带有1.1版的药物代谢动力学软件WinNonlin(Scientific Consulting Inc.,Apex,NC,USA)的PC机，通过非间隔的方法计算(Scientifc Consulting Inc.,Apex,NC，美国)。

Claims (15)

1．下面通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9981286600021
式Ⅰ其中
R1和R2独立地为氢或C1-6-烷基，所述的烷基任选地被芳基取代；
a和b独立地为1或2；
G为
Figure A9981286600022
或 J为
Figure A9981286600024
或
Figure A9981286600025
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢、卤素、芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；D为
          R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)q-(CH2)n-其中
R7、R8、R9和R10独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被卤素、氨
基、羟基或芳基取代；
R7与R8或R7与R9或R8与R9可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i
和j独立地为1或2，而U为-O-、-S-或价键；
m和n独立地为0、1、2或3；
p和q独立地为0或1；
M为-CR11=CR11a-、亚芳基、-O-或-S-；
R11和R11a独立地为氢或C1-6-烷基，该烷基任选地被芳基取代；
E为
                -CONR12R13，
其中
R12为C1-6-烷基；
R13为杂芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基。
2．权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3．权利要求1或2的化合物，其中所述的R2为甲基。
4．权利要求1-3中任一项的化合物，其中a为1。
5．权利要求1-4中任一项的化合物，其中b为1。
6．权利要求1-5中任一项的化合物，其中G为萘基。
7．权利要求1-6中任一项的化合物，其中J为苯基。
8．权利要求1-7中任一项的化合物，其中M为-CR11=CR11a-。
9．权利要求1-8中任一项的化合物，其中D为NH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH-。
10．权利要求1-9中任一项的化合物，其中E为-CON(CH3)R13，这里R13为吡啶基取代的乙基。
11．权利要求1的化合物，其中D为NH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH-，并且E为-CON(CH3)R13，这里R13为吡啶基取代的C1-6-烷基。
12．权利要求1的化合物，选自
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺或其药学上可接受的盐
Figure A9981286600041
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸的N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺或其药学上可接受的盐
Figure A9981286600042
13．一种药物组合物，包含作为活性成分的前述化合物权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
14．一种刺激哺乳动物垂体释放生长激素的方法，该方法包括将有效量的前述化合物权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或者前述组合物权利要求中任一项的组合物，给药于所述的哺乳动物。
15．前述化合物权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于刺激哺乳动物垂体释放生长激素的药物中的用途。
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