JPS5865296A - 抗菌性化合物及びその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なセファロスポリンに関する。

詳しくは式（Ｉ）： Ｃα）ＩＩ セフェム−４−カルボン酸及びその医薬１：［受容な塩
類並びにこれらを含有する抗菌組成物を提供するもので
ある。更にこの発明は上記化合物の製造法を提供するも
のである。

特開昭５２−８３８８０号公報にけ７−（α−アミノ−
ｐ−ヒドロキシ−フェニルアセタミド）−３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ａ）が包含
される一般式の開示があり、また特開昭５２−８３４９
２号公報には式＋１）の化合物が包含される一般式の開
示がある。しかし、いずれにも、これら化合物の物性、
製法、抗菌性等については具体的に何も記載されていな
い。

セファロスポリン誘導体として、現在市販されているも
のは各種あるが、その中で経口投与で有効なものとして
セファレキシンが知られている。

この発明は、式＋１）の化合物がこのセファレキシンと
十分に比較しつる性質を有することの知見に基づいて完
成された。

上記の式（１）の化合物は、抗菌剤としてセファレキシ
ンと比較すると例えば、 （イ）この発明の式＋１）の化合物とセファレキシンと
を絶食ラットに対して経口投与（２０１Ｒ９／ｋｇ）し
た場合の血中濃度値を第１表にグラフとして第１図に示
したｂこの発明の式（１）の化合物は投与後約３０分で
血中濃度が最大となり５０〜６０μｇ／Ｒ１の高濃度に
達する。この血中濃度はセファレキシンの釣３倍を示し
ており、センアレキシンとは格段の有意差が認められた
。

第１表 絶食ラットに経口投与（２０ｍ９／ｋｇ）した場合の血
中濃度（μ９／ｍｌ’） 経過時間　　式ｆｌ）の化合物　　セファレキシン分 １５　　　　３Ｂ、７　　　　　　　７．５３０　　　
　　５６．４　　　　　　　＋７．７６０　　　　　２
８．５　　　　　　　９．０１２０　　　　　　９．２
　　　　　　　　Ｂ、４２４０　　　　　　０．６　　
　　　　　０．６（ロ）生体外におけるダラム陽性菌及
びダラム陰性菌に対する抗菌力（ＭＩ（３）を第２表に
示したカ、式（１）の化合物はセファレキシンと比べて
約４倍以上優れている。

第２表 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ＞アウレウス・
スミス バチルス・ズブチリス　　　　０．１　　　０．７８　
　　０．２０２ サルモネラ・パラチフィＡ　　　　１．５６　　　１２
．５　　６．２５シゲラ−７レキネリｌｏ、２＆　　　
１．５６　　　６，２５　　　８．１２セラチア　　　
　　　　　　＞ｔｏｏ　　　＞ｔｏｏ　　　＞ｔｏ。

ヒ→　マウス（約２０ｇ体重）の、経口投与におけるｘ
セリ’ｙ７−’：ｙリーｒｈ２９　（７，５Ｘ　ｌ　０
５ＣＦ口／マウス）に対する感染予防試験の結果は、式
（１）の化合物とセンアレキシンの”’　Ｄｓｏ　４ｍ
がツレぞれ０．１２　ｍ９／マウｘ　、　０．４　’Ｉ
ｍ９／マウスであり、式（１）の化合物はセンアレキシ
ンと比べて約４倍も優れている。

さらに、この発明の発明者らは前記化合物Ａを作力、そ
の抗菌性についてこの発明の式（Ｉ）の化合物と比較し
た。その結果各種のダラム陽性もしくはグラＪ、陰性菌
に対するＭＩＣ値は第２表に示したように両者１１ソ同
等である。しかし化合物Ａについて前記と同様にして試
験したＥａＳＯ値は０．８１１１５ｉ１／マウスであシ
この値はこの発明の式（１）の化合物の０．１２１１１
ｐ／マウスより著しく劣るだけではなく、七７７レキシ
ンの０．４７ダ／マウスよシも劣っておシ、この点にお
いて式（１）の化合物は前記の化合物ムよシも著しく優
れているといえる。

以上のようにこの発明の化合物は優れ走性質を有するた
めに、ヒトを含む哺乳動物の感染症の治療又は予防用に
経口投与しうる有用な抗生物質である０ この発明の式（［）の化合物の医薬的に受容な塩類とし
ては、医薬上許容される１訂類特に慣用される非毒性塩
が含まれ、すなわち無機塩基との鳴類、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のようなアルカリ土類金属
塩；リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのよ
うな塩基性アミノ酸塩；有機アミン塩；その他セファロ
スポリンと通常形成される塩類等のような塩基性塩；及
び塩ｊ凛塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩
などの無機酸付加塩；トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
頃、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
ｔｙ塩、ハラトルエンスルホン酸塩のような有機カルボ
ン酸付加塩又は有機スルホン酸付加塩；アスパラギン酸
、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩類、分子間
又は分子内塩などが含まｎる。

また式（Ｉ）の化合物がそれ自体水に対する溶解性が高
く、安定であシ好ましいものである。

この発明の化合物は、ヒトの細菌性感染症に対しては、
成人に対し１回投与量として５０■〜１５００ｍ！？、
好ましくけ１５０ｖｇ　〜１０００１ｒＱを１日４〜６
回経口または非経口的に投与さ力、る。

この発明による抗菌組成物は、この発明の化合物と固体
もしくは液体の賦形剤とからなるものである。そして、
錠剤、カブ七ル、散剤、手製散剤のような固形製剤、ま
たは注ｑ・１液、懸濁液、シロップのような液体製剤の
型に製剤化される。

ここに使用される固体またｔよ液体の賦形剤としては当
該分野で公知のものが使用される。ただ前述のような成
人で例示したような１回の投与量に必要なこの発明の化
合物を含むように製剤化するのが望ましい。

この発明の式（１）の化合物は１例えば次のようにして
作ることができる。

すなわち式（Ｉ）： で表される３−メチルチオ−３−セフエムーフーフミ）
−４−カルボン酸またはその力〃ボン酸における誘導体
と式（［１： （式中Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基の保護基；Ｘは
アミノ基又は保護されたアミン基）で表される化合物の
カルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、次
いで必要に応じてアミノ基及びカルボキシ基の保護基を
除去することによって得られる。

上記の反応はそれ自体公知の反応を利用するものであシ
、式（２）の化合物のカルボキシル基における反応性誘
導体、アミノ基の保護基、水酸基の保護基並びに式１）
の化合物のカルボキシル基の誘導体は適宜選択利用され
る。但し水酸基の保護基は一般に不要である。

化合物（至）のカルボキシル基における適当な反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アンド、活
性エステルなどが含まれる。その内好ましいものとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド、置換リン酸（たとえ
ばジアルキルリン酸、フエ二μリン酸、ジフェニルリン
酸、シヘンジ！リン酸、ハロゲン化リン酸）混合無水物
、ジアルキル亜リン酸混合無水物、アルキル炭酸混合無
水物、脂肪族カルボン酸混合無水物、芳香族カルボン酸
混合無水物などの混合酸無水物、対称型酸無水物、イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラシー〃
、トリアシー／ｌ／％テトラゾールなどのイミノ基含有
複素環化合物との活性アミド、Ｎ−ヒト四キシ化合物（
例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒ
ドロキシ−２（ｌ　）Ｉ　）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シ７タルイミド、Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ｌ−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾ−ｐなどとの活性エステルや縮合剤
としてジシクロへキシルヵＶポジイミドなどが含まれる
。

なお式（１）の化合物のカルボキシル基の反応性誘導体
トして、メチルエステル、エチルエステＡ／、などを用
いたときは酵素触媒の存在下で行うのが望まれる。

また式（ｌｉｔ）の化合物の保護されたアミノ基として
は、ペニシリン及びセファロスポリン化合物について慣
用のものが用いられ、上記の反応後除去しうる基である
。例えばベンジμオキシカルボニル基、トリクロロエチ
ルオキシカルボニル基、トリチｖ基、ｐ−メトキシペン
ジルオキシ力ルボニ７ｙ基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−プトキシカカルニ、Ｕ基、りはロア
セチＷａ、−ｊｐモアセチル基又はβ−ケト酸エステル
、β−ケト酸置換アミドなどから導れる分子内エナミン
及びその互変異性体などで置換されたアミノ基が含まれ
る。

してはセファロスポリンの技術分野で慣用されるものが
用いられ、上記の反応後除去しうるものである。エステ
ル化されたカルボキシル基の適切なエステル部分として
は還元分解もしくは酸性加水分解されるものが望ましい
。還元分解によシ除去されるエステル基としてはベンジ
／Ｉ／基、ｐ−メトキシベンジ／Ｌ／基、ｐ−ニトロベ
ンジＡ／　ｇ　％　　ジフェニルメチル基、トリクロロ
エチル基、トリチ／ｌ／基が挙げられる。

酸性加水分解によって除去される基として挙げラレるも
ののうち、ｐ−メトキシ−ベンジルエステル、ジフェニ
ルメチルエステル、トリチルエステルなどけ、アニソ−
〃中、トリフルオロ酢酸も３価の亜リン酸混合酸熱水物
の場合ト、水の添加により容易に除去できる。

また塩としてはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ
金属塩、トリエチルアミンなどとの有機アミン塩が挙げ
られるが、これらは酸によってカルボキシル基に容易に
再生されることはいうまでもないことであろう。

上記式（１）及びＩの化合物の反応は、通常水または有
機溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ〃
、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、エチレンク
ロリド、テトラヒドロ７ラン、酢酸エチ／１／、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミドなどの１種又は混合物中で行
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水と混合して
用いることができる。これらの溶媒は式（１）及び（２
）の化合物によって適宜選択される。また式＋１１の化
合物の４位のカルボキシル基の誘導体として易加水分解
性のエステμを用いるときは、無水の有機溶媒が用いら
れる。

上記の反応は通常冷却下で行われる。

一方式（Ｉ）の化合物は次のような方法でも製造できる
。

まず式（１１の化合物のエステルを次のような方法で製
造する。すなわちこの発明の発明者らが見出した方法で
、弐釦： Ｃ式中Ｒ”ｉｄエステル残基；Ｒｓは式（２）のカルボ
ン酸の残基（但しアミノ基と水酸基は保護されたものが
望ましい）または他の反応に不活性なカルボン酸の残基
〕 の化合物と置換リンハロゲン化物誘導体とを反応させ、
次いで置換チオールを反応させて、３位を置換チオ基で
置換し　Ｒ３が反応に不活性なカルボン酸の残基の場合
はその残基を除去し、更に式（２）の化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体を反応させる方法である。

また特開昭５２−８３８８０号公報には、上記式側の化
合物の３位のヒドロキシ基の代シにハロゲン原子又は基
−０８０２Ｗ（Ｗはアルキ／Ｌ’基、フェニル基もしく
は置換フェニル基）を有する化合物に置換チオールを反
応させて３位を置換チオ基で置換する方法が開示されて
おシ、その方法を利用してもよい。

これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物のエステルを
還元分解法または酸性加水分解法などのような通常の方
法でエステル基を除去することによって式（Ｉ）の化合
物を得ることができる。

上記のようにして得られた式＋１）の化合物は、酸性条
件下で溶媒の減圧留去によシ無機酸の塩として取得し、
適宜の溶媒、例えばエタノールのごとき低級アルコール
で処理し不純物を除去した後、塩基を添加して等電点に
媚整することにより、分子内双極子イオンとして純品が
得られる。ここに得られた式中の化合物は必要があれば
所望の塩に容易にかえることができる。

次に、この発明の化合物の原料化合物の製造例を参考例
として示し、これら原料化合物からこの発明の化合物の
製造例を実施例とＩ７て示した。

参考例（１）　　７−フェニルアセタミド−３−メチル
７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−８−セフェ
ム−４−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル（ｍ
ｐ、２ａｔ°Ｃ（分解））２．５９をジオキサン１５ｇ
乙８５％ギ酸１０ｗ１に加え、５０〜５５℃に加温し、
攪拌下に唾鉛末１．５〜３Ｖを数回に分けて加え、２〜
５時間反応させる。

薄１！！クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応終了を確め
た後、室温に冷し、不溶物を集め、ジオキサンで洗う。

反応液と洗液を合わせ、減圧で溶媒の大部分を留去する
。酢酸エチル１０ｄ１氷水５０ｄ中に攪拌しながら、酸
性炭酸すｌ−＋７ウム液でｐＨ７，０〜７．５に調整し
つつ、反応液を少量づつ滴下する。全量添加後、不溶物
を集め水洗する。水層および洗液を合わせ、酢酸エチル
で数回抽出すん有機層は少量の水で水洗し、水層を合わ
せ、必要があれば、活性炭処理をする。水層は１酸でｐ
Ｈ１〜２に調整し、−夜氷室に訃く。固形物を集め、水
洗後、少量のイソプロピルエーテルで洗い乾燥して、標
題の化合物を得た。

収量、１．４９Ｃ’ｌ’ｆ％）、アセトン＋イソプロピ
ルエーテルから再結晶、ｍ９１９７〜９８°Ｃ（分解）
０ロ■スｍａＸ；３１ｇｎｍ　（９５％エタノール）、
ＩＲ（ヌジョール）、８２８０　（ＮＥＩ）。

１７７０　（β−ラクタム）、１６９０．１６４０ａ１
゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、＋ＣＤ０１３）ｉδ値（５Ｑ
ＭＨｚ（Ｒ６００））、２．８８　（８１（ｙＳ／８−
Ｏｆ（、）、８．５７（２Ｈ，ｓ／１（−２）、８．６
７　（２ｆｆ、Ｓ／Ｐｈ−ＣＭ、−）。

５−０１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｅ［Ｚ／Ｊ（−６
）　、　５．５６（ｌＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．７．８．
２Ｈ２／Ｈ−７）、　７．２５（５ｆｔ、　Ｓ／−Ｐｈ
）、　９．０１　（１ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈ２／
Ｎｕ） 参考例（１）で得られた７−フェニルアセタミド−８−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸１８２ｆを
アセトンに温めて溶かす。攪拌しながらジアゾジフェニ
ルメタンのｎ−ヘキサン溶液を加える。ＴＬＯで反応を
追跡しながら室温で一夜反応させた後、減圧濃縮し乾固
する。過剰のジアゾジフェニルメタンをｎ−ヘキサンで
処理して除く。固形物を塩化メチレンに溶し、酸性炭酸
ソーダ水でｐＨ７，５に調整した。塩化メチレン層を分
取し、乾燥後減ＥＥ濃縮乾固し、固形物をイソプロピル
エーテル、エチルエーテルで処理して乾ｆｆ１Ｌ標題の
化合物を得た。

収量、２．４ｆ（９０％）、アセトン＋メタノールから
再結晶、ｍｐ１６２〜６８°ｃ　（分解）　。

σＶλｍａＸｉ８１８ｎｍ　（９５％エタノール）。

ＩＲ（ヌジョール）ｉ　３２８０　（ＮＩＩ）、１７８
０（β−ラクタム）、１７００　（エステル）。

１６５０ｚ　’、ＮＭＩＬ　（ＣＤＣ１，）　；δ値（
６０ＭＨｚ）　；　１．９９　（３Ｈ／　８−ＣＨ３）
　、２．９１．８−８８（２■、ムＢ（１，Ｊ＝１６．
８ｆｉＺ／■−２）、　８．６４（２Ｈ。

ｓ／ｐｈ−ｃ旦ｘ−）、４．９５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
４．８旧ＶＩＩ−６）　、　５−６２　（ＩＨ，ｄ、　
ｄ、　Ｊ＝４．３．８．６Ｈｚ／ｆＩ−７）　、　６．
８６　（ＬＨ，ｓ　　／Ｐｈ、＝Ｏｆ（−）　、　７．
２〜７．８！１（１６ｆ［／ムｒｏｔｌＩ、　Ｎｔ［）
参考例（３）　　７−アミノ−８−メチルチオ−８−セ
ル塩酸塩 参考例（２）で得られた７−フェニルアセタミド−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル２．６ＦＭを塩化メチレン５０ｍ１に溶
かし、−８０°Ｃに冷す。これに無水ピリジン４ｄを加
え、さらに五塩化リンの微粉末８．２１を投入する。徐
々に昇温させ、−１０〜１０°Ｃで約８時間攪拌する。

ＴＬＯで反応終了を確かめた後−４０°Ｃに冷す、、、
（反応液の一部をとり、無水メタノールを加え、ベンゼ
ン：酢酸エチル−２＝１で展開する。）この反応液（結
晶析出）に攪拌Ｆ１無水メタノール１５Ｎｔを滴下する
。透明な反応液は、徐々に昇温させ、−１０″Ｃで約１
時間攪拌する。ＴＬＯで反応終了を確かめた後、４０ｍ
１の冷食塩水中に加え、攪拌下、希アンモニア水でｐＥ
Ｉｌ、５〜２．０に保ちながら水冷下約１時間反応させ
る。析出物を集め、少量の氷水、酢酸エチル、イソプロ
ピルエーテルの順に洗い、乾燥して標題の化合物を得た
。

収量ｉ２．２５Ｎ（９１％）、　　ｍｌ’）２０３〜２
０５°Ｃ（分解）、ＵＶ′ｋｍａｘ；　８１９　ｎｍ（
９５％エタ／−ル）、Ｉｎ（ヌジョール）＋　　１７８
０（β−ラクタム）、１７６０，１７００１ｉ−’。

ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ６）ｉδ値（６ＱＡ（ｉ（ｚ）、
　２．４４（９Ｈ，Ｓ／８−０凸）、　３．７Ｂ、　４
．１８　（１，ＡＢｑＪ＝１６Ｈｚ／ｆｌ−２）、　　
５．０８　（ＬＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈ２／Ｈ−６
Ｌ　　５．２ｇ　（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝４．３／Ｉ（−７）
。

６．９０　（ＩＦ［、ｓ／（ＨＩ＝、ｐｈ、）、　７．
２０〜７．８０（１，３，Ｈｍ　／Ａｒｏｍｊ■＋　Ｎ
［３）参考例（３）で得られた７−アミノ−３−メチル
チオ−８−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル塩酸塩の微粉末４．４Ｆｌを酢酸エチルに懸濁
させる。水冷上攪拌しながら飽和酸性炭酸ナトリウム水
でゆっくりｐＬＩ７．ｏ−７，ａに調整する。（溶液が
透明になるまで）食塩の微粉末を加えて飽和させ、酢酸
エチル層を分取し、水層は酢酸エチルで数回抽出する。

有機層を合わせ、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去して乾固させ、７−アミノ−８
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルを得る（母核のアミノ噛エステル）。

一方、Ｄ−ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ−フェニルグリ
シン〔ケミカル、アブストラクト７２巻、１００７２６
Ｗ　（１９７０）、〔α）Ｄ−１８８，５°（Ｃ＝　１
　％、ＩＮ　Ｉ（Ｏ＃））　　カラ導イタＤ−ｐ−ヒド
ロキシ−ｍ−りａローα−ｔ−ブトオキシカルボニルア
ミノ−フェニル酢酸ナトリウム塩４．２ｙを水４０ｗｔ
ｔに溶解し、水冷下酢酸エチルｔｏｏｙを加え、攪拌下
、５％塩酸でｐＥ［＝２．０に調整しながら食塩のＩａ
粉末全添加し飽和させる。酢酸エチル層を分取し、水層
は酢酸エチルで数回抽出し、有機層は合わせて、少量の
冷飽和食塩水で３回洗い乾燥し、溶媒を減圧で留去し、
乾固させ、ｏ−ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ−α−ｔ−
ブトオキシカルボニルアミノ−フェニル酢酸（Ｎ−保護
アミノ酸）を得る（収率約９０％）。

上記の母核のアミノ酸エステルを乾燥塩化メチレン１５
０ｇｔに溶解し、氷冷する。これに、前記のＮ−保Ｎ−
アミノ酸を塩化メチレン８０ｄＶＣｍかして攪拌下に加
えろ。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール１．８５ｆ
Ｉを加え、透明溶液を得る。

（必要があれば転機テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を少
量加える）さらに水冷下ジシクロへギンル力ルポジイミ
ド（ＤＯＯ）２．２Ｆを含む塩化メチレン溶液を一度に
加え、同温度で３〜５時間攪拌する。ＴＬＣで原料のア
ミノエステルの消失するまで反応させる。

析出したウレア体を集めて、Ｅμ化メチレンで洗う。洗
液と反応液を合わす、減ＩＥａ縮し、これに酢酸エチル
を加え、不溶物（ウレア体）を集め、酢酸エチルで洗う
、酢酸エチル溶液は水冷下、攪拌しながら酸性炭酸ナト
リウム水でｐ■＝７．８に調整し、有機層を分取する。

（不溶物がち乙時は、ろ過補助剤を用いて除く）食塩水
で洗った後、氷冷下、水５０Ｉ／を加え、攪拌しながら
５％塩酸でｐＨ−２，０に調脩し、有機層を分取する。

水層は数回溶媒抽出し、有機層を合わせ、冷食塩水で洗
い、乾燥する。有機層を減圧濃縮乾固する。イソプロピ
ルエーテルで処理して、乾燥し白色固形の像層の化合物
を得た。

収量ｉ５．８５Ｐ（８４％）、一部をシリカゲルカラム
で（ベンゼン−酢酸エチル系）精製する。

ｍ９１４５〜１４６°Ｃ，ＵＶｉｍａｘ　；　３２Ｑｎ
ｍ（９５％エタノール）、ＩＲ（ヌジョール）；８Ｂ９
０．８８００．１７９０　（β−ラクタム）。

１７２０〜１６６０ａｉ”、　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）；
δ値（６Ｑｕｕｚ）　、１．４１　（９ｆｆ、　Ｓ　１
０　（ＣＪ（３）ｉ）。

２．０５　（８Ｆ［、Ｓ／８−Ｃ■、）、８．２８　（
２■、　ｄ／Ｈ−２）、　４．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝４．８Ｈ２／Ｈ−６’）。

５．２７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．７Ｌ（ｚ／＝ＣｆＬ
−Ｃｏ−）　。

５．５５〜５．９１　（２Ｈ，ｍ／Ｎｌｌ−Ｈ−７）、
　６．８９〜？、６０　（１５Ｈ，ｍ／１３ムｒｏｍＥ
Ｉ−１−ＮＨ−ｔ−−ＣＨ−、Ｐｈ２）チルチオ−３−
セフェム−４−カルボン酸実施例（１）で得られたエス
テル６．９３ダを氷冷下、アニソール１０肩／、　　）
リフルオロ酸９４０　ｉｓｔ　ヲ加え、同温度で約３０
分攪拌する。反応液を減王農縮する。残渣にエチルエー
テルを加、ｔ″ｒ＃＋・電化させ、溶媒を除く。残直に
９５％エタノール５０ｓ／を加え、加温して溶解させる
。ついでほぼ計算量のトリエチルアミンを含むエタノー
ルＭｌを魔拌下に滴下し、ｐｆＩ　＝　４．８〜４．９
に調整する。固形物が析出する。反応液を氷冷し、攪拌
しながら９９％エタノール５０ａｙｔｆ加える。約１時
間　水冷下に攪拌後、析出物を遠心分離し、９９％エタ
ノールで３回、アセトンで２回、それぞれ遠心分離器を
用いて洗い、８０°Ｃで真空乾燥して白色の粉末の標題
の化合物を得た。

収量；８．３ｙ（７７％）９’ｎＩ）　１５８〜１６１
°Ｃ（分解）、（ｌＤ＋９７．８０（０〜１％、ＩＮＦ
ＩＯ６）ＵＶ″ｋ］！ｌａＸ；２３３，８０８ｎ”　（
９５’Ａエタ／−ル）、ＩＲ（ヌジョール）ｉａ６ｏｏ
〜２６００゜１ １７６０　（β−ラクタム）＋　　１６９０ａＩＩ　。

ＮＭＲ（Ｄ２０−ＤＣＪ）　；　Ｊ値（６０ＭＨｚ　）
。

２．３５　（ＢＨ，ｓ／８−Ｊ３に、）、　　８．ｆｓ
？　（２［（、ｄ、　Ｊ＝４．３１１ｚ／Ｈ−２）　−
５，１５（１１Ｌ　ｄ、　Ｊ＝４．３Ｅ［ｚ／１（−６
）、　　５．２８　（ｌｆｌ、　ｓ／−ＣＦ［−ＣＯ−
）＋　　６．０２（ｌｆＩ、　ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ／
ｊ−１−７）　、　　７．０５〜７．５９（３Ｈ，ｍ　
／　ｆｒｏｍ　ＦＩ） 先　図面の簡単な税関 第１図はこの発明の式（１）の化合物とセファレキシン
をラットに経口投与した際の血中濃度を示すグラフであ
る、 箔　１　図 経口投！＞慣の時間（分＞　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： で表される７　　（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−
   ｍ−クロロフェニルアセタミド）−３−メチルチオ−３
   −セフェム−４−カルボン酸及びその医薬的に受容な塩
   。 ２、式（１） で表される７−Ｄ−（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−ｍ
   −クロロフェニルアセタミド）−３−メチルチオ−３−
   セフェム−４−力μボン酸又はその医薬的に受容な塩及
   び医薬的に受容な賦形剤とからなる抗菌組成物。