CN1850779B - β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β-榄香烯含氮衍生物，本发明在β-榄香烯结构中引入含氮杂环，合成结构新颖的β-榄香烯含氮衍生物。其分子式结构如(I)所示：其中R代表C1-C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1-C20含有杂环的胺基；其中环己烷骨架有三个手性中心。该衍生物可具有某些类似生物碱的生理活性，同时可以增大极性，并使所合成的衍生物呈现一定的碱性，便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。

Description

β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及新的β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法，涉及合成所述β-榄香烯含氮衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述β-榄香烯含氮衍生物的应用。

背景技术：

从姜科植物温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)，又称温莪术的挥发油中，分离出的β-榄香烯(I)是我国自行开发研制的广谱抗肿瘤药物榄香烯乳的主要成分(郭永沺，吴秀英，陈玉仁.温莪术挥发油中榄香烯的分离鉴定[J].中药通报，1983，8(30)：31-33)。β-榄香烯对肿瘤细胞有较高的选择性，无骨髓抑制作用，无明显的肝、肾毒性，具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的“双重效应”，在临床上对多种肿瘤有确切疗效，呈广谱的抗肿瘤特点(Wang XW.Elemene[J].Drugs Fut，1998，23(3)：266-270.钱军.抗癌新药—榄香烯的药理及临床.[J].中国肿瘤临床，1996，23(6)：453-455.陈剑群，吴克俭.注射液对恶性肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群的影响[J].中国肿瘤临床，1996，23(4)：299-301.)目前榄香烯乳作为二线抗癌药物应用于临床，其抗癌作用比5-氟尿嘧啶、顺铂等弱，对某些实体瘤疗效不明显。而且榄香烯水溶性差，临床使用的剂型只有乳剂，稳定性较差，静脉注射给药有明显的血管刺激性，难以到达作用部位，限制了它的临床应用。在前期研究中也曾发现一些β-榄香烯含氮、含氧衍生物的抗癌活性和水溶性均较β-榄香烯强(程宝国，胡皆汉，董金华.榄香烯含氮衍生物及其用作抗癌药物[P].中国：CN1066444C.2001，5，30程宝国，胡皆汉，董金华，等.榄香烯羟基类衍生物及其用作抗癌药物[P].中国：CN1052716C.2001，5，24。)

含氮杂环化合物在动植物体内起着重要的生理作用，大多数中草药的有效成分、核酸的碱基中都含有此类结构；在现代药物中，含氮杂环化合物也占了相当大的比重。本研究设计在β-榄香烯结构中引入胺基或杂环胺基，期望能在提高亲水性的同时，增强与肌体相互作用而提高抗癌活性，发现具有榄香烯作用特点的抗癌新药。

发明内容：

本发明的目的在于设计在β-榄香烯结构中引入含氮杂环，合成结构新颖的β-榄香烯含氮衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高的β-榄香烯含氮衍生物，创制β-榄香烯抗癌新药。并提供易于实现的制备方法。

本发明提供β-榄香烯含氮衍生物结构如下式III：

其中R代表C1-C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1-C20含有杂环的胺基。

其中环已烷骨架有三个手性中心。

优选地，本发明提供有式III的β-榄香烯含氮衍生物，其中R代表C1-C20含有杂环的仲胺基；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基(2，3，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基；4位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基)；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；2，3，5，6，位任选地带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)，四氢吡咯基及2，3，4，5位任选地带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)取代咪唑基。

其中环已烷骨架有三个手性中心。

更优选地，本发明提供有式III的β-榄香烯含氮衍生物，其中R代表2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基(2，3，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基，4位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基)；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C20烷基，C1-20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)；2，3，5，6，位任选地带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)，四氢吡咯基及2，3，4，5位任选地带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)。

其中环已烷骨架有三个手性中心。

最优选地，本发明提供有式III的β-榄香烯含氮衍生物，其中R代表3，5-二甲基-1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-异丙基-1-哌嗪基，4-异丁基-1-哌嗪基，4-二苯甲基-1-哌嗪基，4-(1，4-苯并二恶烷-2-甲酰基)-1-哌嗪基，1-四氢吡咯基，N-2-(2-噻吩基)乙胺基，N-环已胺基，N-吗啉基，N-哌啶基，N-金刚烷胺基，1-(金刚烷基)乙胺基，2-噻唑胺基，2-吡啶胺基，2-嘧啶胺基，1，3，4-三氮唑-1-胺基，N-邻苯甲酰磺酰亚胺基，1H-苯并咪唑-2-硫基，1H

-5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫基，1-(5-氟脲嘧啶基)，4-安替比林基氨基。

其中环已烷骨架有三个手性中心。

本发明所述β-榄香烯含氮衍生物“药用盐”指常规的酸加成盐，其保留了式III的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，马来酸等。在本发明中，本发明化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或马来酸盐。

本发明提供了含上述β-榄香烯含氮衍生物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。

本发明所述β-榄香烯含氮衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。

特别是本发明提供了本发明的β-榄香烯含氮衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。

本发明另外提供了上述β-榄香烯含氮衍生物的制备方法，其特征在于：通过氯代β-榄香烯中间体式II与含氮有机物反应得到相应的含氮衍生物。所谓含氮有机物为C1-C20的脂肪胺、芳香胺；C1-C20含有杂环的胺。

发明中提供了用于合成β-榄香烯含氮衍生物的合成路线如下：

本发明上述β-榄香烯含氮衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂，如乙醇、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。

本发明的优点是：所描述的β-榄香烯含氮衍生物，是为改善β-榄香烯的水溶性和提高抗癌活性，而在其分子中引入含氮基团，如含氮杂环等所合成的化合物，这些衍生物可能具有某些类似生物碱的生理活性，同时可以增大极性，并使所合成的衍生物呈现一定的碱性，便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。

具体实施方式：

实施例1  氯代β-榄香烯中间体

和的制备

在装有机械搅拌器的三颈瓶中加入β-榄香烯51.0g(0.25mol)，冰醋酸35mL(0.61mol)，用冰水浴冷却至  5℃左右，  在搅拌下滴加180mL(1.41mol/L，0.254mol)次氯酸钠溶液，约4h滴加完毕，继续反应1h。然后将反应液转移至分液漏斗中，用50mL石油醚(60-90℃)萃取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得52.5g浅黄绿色油状物，GC表明其中含未反应的榄香烯41.4％，单氯代榄香烯即13-氯-β-榄香烯和14-氯-β-榄香烯的混合物44.5％。经硅胶柱层析，以石油醚洗脱分离。

实施例2  β-榄香烯含氮衍生物的制备通法

将10mmol胺，单氯代β-榄香烯5mmol，三乙胺10mmol溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中回流8^-20h。滤出生成的三乙胺盐酸盐针状结晶，滤液加入10mL水，用石油醚-乙醚萃取4次，萃取液干燥浓缩，用硅胶制备薄层分离。

实施例3

的合成

以2-甲基哌嗪为原料，按实施例2β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。滴加马来酸丙酮溶液成马来酸盐，得白色晶体，mp123.0^-125.9℃。MS(m/z)：302[M⁺]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.99(3H，s)，1.03(3H，d)，1.45-1.64(6H，m)，1.71(3H，s)，  1.91-2.00(4H，m)，2.72-2.95(7H，m)，4.59-4.93(6H，m)，5.81(1H，dd)

实施例4

的合成

以2，6-甲基哌嗪哌嗪为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp131.5^-133.6℃。MS(m/z)：316[M⁺]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.99(3H，m)，1.05(6H，d)，1.40-1.63(8H，m)，1.71(3H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.73-2.94(6H，m)，4.59-4.93(6H，m)，5.82(1H，dd)

实施例5

的合成

以N-乙基哌嗪为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp173.21^-76.0℃。MS(m/z)：317[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.09(3H，t)，1.44-1.79(9H，m)，2.05-2.18(2H，m)，2.38-2.63(10H，m)，2.93(2H，s)，4.59-5.05(6H，m)，5.81(1H，dd)

实施例6

的合成

以N-异丙基哌嗪为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp165^-168℃。MS(m/z)：331[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.05(3H，s)，1.10(6H，d)，1.48-1.83(9H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.48-2.68(9H，m)，2.96(2H，s)，4.63-5.09(6H，m)，5.78-5.92(1H，dd)

实施例7

的合成

以N-异丁基哌嗪为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp195.5^-196.9℃。MS(m/z)：345[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.87(6H，d)，1.00(3H，s)，1.44-1.77(10H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.08(2H，d)，2.40(8H，brs)，2.91(2H，s)，4.58-5.04(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)

实施例8

以4-二苯基甲基哌嗪为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp96.8^-99.7℃。MS(m/z)：455(M+1)；¹H-NMR(CDCl₃)(ppm)：0.99(3H，s，-CH₃)，1.38-1.60(6H，m)，1.69(3H，s，-CH₃)，1.97-2.03(2H，m，-CH<)，2.40(8H，brs，>N-CH₂-)，2.91(2H，s，>N-CH₂-)，4.21(1H，s，Ph₂-CH-)，4.56-4.92(6H，m，＝CH₂)，5.77-5.86(1H，dd，-CH＝CH₂)，7.16(2H，t，J＝7.2Hz，PhH)，7.26(4H，t，PhH)，7.40(4H，d，J＝7.2Hz，PhH)

实施例9

以4-(1，4-苯并二恶烷二甲酰基)哌嗪盐酸盐为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：450(M⁺)；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(3H，s)，1.48-1.60(6H，m)，1.72(3H，s)，2.01-2.06(2H，m)，2.47(4H，brs)，2.97(2H，s)，3.60(2H，brs)，3.73(2H，brs)，4.28-4.59(3H，m)，4.72-4.96(6H，m)，5.78-5.88(1H，dd)，6.88(4H，m)

实施例10

的合成

以四氢吡咯为原料，按实施例3方法制备并成马来酸盐，得白色晶体，mp143.8^-146.8℃。MS(m/z)：274[M+1]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.44-1.76(13H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.47(4H，brs)，3.03(2H，s)，4.58-5.06(6H，m)，5.77-5.86(1H，dd)

实施例11

的合成

以哌啶为原料，按实施例2β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。于氯化氢乙醚溶液中成盐酸盐，得白色晶体，mp180.5^-183.5℃。MS(m/z)：288[M+1]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.41-1.64(12H，m)，1.71(3H，s)，2.04(2H，m)，2.30(4H，brs)，2.87(2H，s)，4.59-5.04(6H，m)，5.78-5.88(1H，dd)

实施例12

的合成

以环已胺为原料，按实施例11方法制备并成盐酸酸盐，得白色晶体，mp166.9^-116.8℃。MS(m/z)：302[M⁺]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.99(3H，s)，1.22-1.96(16H，m)，2.12-2.38(5H，m)，2.95(1H，brs)，3.60(2H，s)，4.58-5.40(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)

实施例13的合成

以2-噻吩乙胺为原料，按实施例11方法制备并成盐酸酸盐，得白色晶体，mp1173.1^-175.5℃。MS(m/z)：330[M+H]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.98(3H，)，1.36-1.70(9H，m)，2.07-2.20(2H，m)，3.20(2H，brs)，3.51-3.62(4H，m)，4.56-5.37(6H，m)，5.76-5.86(1H，dd)，6.93(2H，d)，7.17(1H，m)，9.94(1H，brs)

实施例14

的合成

以金刚烷胺为原料，按实施例11方法制备并成盐酸酸盐，得白色晶体，mp143.5^-146.3℃。MS(m/z)：353[M⁺]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.26(1H，brs)，1.41-1.79(20H，m)，2.02(6H，brs)，3.21(2H，s)，4.59-5.07(6H，m)，5.74-5.87(1H，dd)

实施例15

的合成

以金刚乙胺为原料，按实施例11方法制备并成盐酸酸盐，得白色晶体，mp171.5^-174.8℃。MS(m/z)：381[M⁺])；¹H-NMR(CpCl₃)δ(ppm)：0.92(3H，d)，1.04(3H，s)，1.27(1H，m)，1.50-1.77(20H，m)，1.99-2.12(6H，m)，3.08(1H，d)，3.39(1H，d)，4.61-5.11(6H，m)，5.80-5.90(1H，dd)

实施例16的合成

以金刚美胺为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：381[M⁺]；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.85(6H，s)，1.01(3H，s)，1.12(2H，s)，1.30-1.60(16H，m)，1.71(3H，s)，1.99-2.14(3H，m)，3.23(2H，s)，4.59-4.99(6H，m)，5.78-5.87(1H，dd)

实施例17

的合成

以2-氨基噻唑为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：301[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.48-1.74(9H，m)，1.98-2.12(2H，m)，3.90(2H，s)，4.59-5.07(6H，m)，5.71-5.89(2H，m)，6.49(1H，d)，7.11(1H，d)

实施例18

的合成

以2-氨基吡啶为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：399(M⁺)；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.24-1.35(7H，m)，1.56-1.69(13H，m)，2.14-2.35(7H，m)，2.54(1H，d)，2.96(2H，m)，3.40(1H，m)，3.52(1H，m)，3.69(1H，m)，3.88(1H，m)，4.96-5.86(6H，m)，5.73-5.83(1H，dd)

实施例19的合成

以2-氨基嘧啶为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：427(M+1)；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.99(3H，s)，1.15-1.25(11H，m)，1.43-1.63(9H，m)，1.77(8H，m)，2.15(6H，m)，2.40(2H，m)，2.77(1H，d)，3.02(2H，d)，3.14(1H，d)，4.80-5.07(6H，m)，5.76-5.86(1H，dd)

实施例20

以4-胺基-1，2，4-三氮唑为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：  286[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.99(3H，s)，1.44-1.64(6H，m)，1.72(3H，s)，1.94-1.99(2H，m)，4.57-5.11(8H，m)，5.74-5.83(1H，dd)，7.96(1H，s)，8.10(1H，s)

实施例21

以邻苯甲酰磺酰亚胺为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：385[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(3H，s)，1.49-1.79(9H，m，CH₃)，2.00-2.09(2H，m)，4.39(2H，s)，4.59-4.93(4H，s)，5.14(2H，d)，5.76-5.86(1H，dd)，7.81-7.95(3H，m)，8.06-8.09(1H，m)

实施例22

以2-硫基-1H-苯并咪唑为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：352[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.95(3H，s)，1.39-1.68(9H，m)，1.93-1.95(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.54-5.13(6H，m)，5.71-5.81(1H，dd)，7.37(2H，s)，7.80(2H，s)

实施例23

以2-硫基-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：418[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.98(3H，s)，1.42-1.69(9H，m)，1.95-2.19(2H，m)，4.03(2H，s)，4.55-5.14(6H，m)，5.73-5.83(1H，dd)，6.49(1H，t₂)，7.01(1H，d)，7.31(1H，s)，7.48(1H，d)

实施例24

以5-氟脲嘧啶为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：332[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.47-1.64(6H，m)，1.74(3H，s)，1.92-2.03(2H，m)，4.35(2H，s，NCH₂)，4.56-5.15(6H，m)，5.76-5.85(1H，dd)，7.20(1H，dArH)，8.82(1H，brs)

实施例25

以4-氨基安替比林基为原料，按实施例2  β-榄香烯含氮衍生物制备通法制备。MS(m/z)：404[M]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H，s)，1.54-1.74(10H，m)，1.98(1H，m)，2.12(3H，s)，2.90(3H，s)，3.61(2H，s)，4.59-5.12(6H，m)，5.79-5.89(1H，dd)，7.23(1H，s)，7.40(4H，s)

实施例26

用SRB法测定了目标化合物对三种人癌细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的Hela、SGC-7901、HL-60三种人癌细胞以4×10⁴cell/mL接种于96孔板内。在37℃、5％CO₂的饱和湿度培养箱中培养12h，加药处理48h后，浮游细胞HL-60需每孔加入50μL4℃预冷的80％TCA，使其终浓度为16％；贴壁细胞则需每孔加入50μL4℃预冷的50％TCA，使其终浓度为10％。4℃冰箱固定细胞1h后，加入0.4％SRB，50μL/well，室温染色30min。最后加入10mMTris碱，150μL/well，在微量振荡器上振荡15min，直至染料全部溶解，利用酶标仪在540nm处测每孔溶液的吸光度值(OD值)，减去空白孔吸光度值。按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)：

IR％＝(1-OD_sample/OD_contro1)×100％

用ICP1.0.0软件计算药物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

用SRB法测定了实施例中的21个化合物对三种人癌细胞HL-60、Hela、SGC-7901细胞的增殖抑制作用，其中20个化合物活性高于先导化合物β-榄香烯。这一结果说明通过在β-榄香烯结构中引入含氮原子的极性基团来改善其水溶性，确实增强了β-榄香烯的体外抗癌活性。

表1  目标化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)

实施例27

MTT法测定了部分目标化合物对乳腺癌细胞株MCF-7和耐阿霉素乳腺癌细胞株MCF-7/Adr以及K562细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞，以每孔2000个/mL的细胞密度接种于96孔板中，每孔100μl，置于37℃、5％CO₂培养箱中孵育24小时，使其贴壁。然后将各不同浓度受试化合物加入96孔板中，继续培养4天后，每孔加入50μlMTT溶液(2mg/mL)，37℃孵育4小时，吸出上清液，每孔加入200μlDMSO，室温微振荡10分钟使蓝紫色结晶充分溶解后，于酶标仪570nm处测量每孔吸光度值。以未加入受试药物的吸光度值作对照来求得药物对细胞的生长抑制率。按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)：

  IR％＝(1-OD_sample/ODc_ontrol)×100％

用ICP1.0.0软件计算药物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

结果见表2，表明β-榄香烯和这些目标化合物抑制乳腺癌细胞株MCF-7和耐阿霉素乳腺癌细胞株MCF-7/Adr这二种细胞的IC₅₀值基本相同，说明耐阿霉素乳腺癌细胞株MCF-7/Adr对这13个β-榄香烯衍生物不具有耐药性。因此这类化合物有望开发成为治疗耐药肿瘤的药物。

表2目标化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)

Claims (7)

1.一种β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐，其选自如下化合物：

化合物6             化合物11

化合物12            化合物13

化合物14            化合物15

化合物16            化合物17

化合物18            化合物19

化合物20            化合物22

2.一种如权利要求1所述的β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于所述的化合物的合成路线如下：

β-榄香烯(结构式I)与次氯酸钠在冰醋酸中反应得到氯代β-榄香烯中间体(结构式II)，氯代β-榄香烯中间体再与含氮有机物RH和三乙胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应得到相应的β-榄香烯含氮衍生物，其中R为权利要求1中化合物所含的相应基团。

3.按照权利要求1所述β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐指常规的酸加成盐。

4.按照权利要求1所述β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求1所述的β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐和药学上可被接受的赋形剂组成。

6.权利要求1，3-4任何一项所述β-榄香烯含氮衍生物及其药用盐在制备抗癌药物中的应用。

7.权利要求5所述药物组合物在制备抗癌药物中的应用。