JP2018138611A - ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【解決手段】本発明は、ピロロベンゾジアゼピン(PBDs)に関し、特に、C2〜C3二重結合を有し、各モノマーユニットのC2位にアリール基を有する、ピロロベンゾジアゼピンダイマーに関し、及び標的コンジュゲートへのこれらの包含に関する。異なった置換基は、化合物の調製と使用において利点をもたらし、特に、生物学的性質とコンジュゲートの合成において、さらにこれらのコンジュゲートの生物学的特性において、利点をもたらす。
【選択図】なし
Description
R2が、式III:
(i)Q1が、単結合であり、Q2が、単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、Zが、単結合、O、SおよびNHから選択され、nが、1から3であるか;または、
(ii)Q1が、−CH=CH−であり、Q2が、単結合であるかのいずれかであり;
R12が、OH、CO2H、CO2ROから選択される基で置換されているC5-10アリール基であり、ROが、C1-4アルキルから選択され;R6およびR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから独立して選択され;RおよびR’が、場合により置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択され;R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、RAが、C1-4アルキルであるか;または、
(b)R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成するか;または、
(c)R10が、Hであり、R11が、SOzMであり、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容され得るカチオンであるかのいずれかであり;
R”が、C3-12アルキレン基であり、前記アルキレン基は、鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2が、HもしくはC1-4アルキルである)および/または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンに割り込まれていてもよく;YおよびY’が、O、SまたはNHから選択され;R6’、R7’、R9’が、それぞれ、R6、R7およびR9と同じ基から選択され、ならびに、R10’およびR11’が、R10およびR11と同じであり、R11およびR11’が、SOzMである場合、Mが、二価の薬学的に許容され得るカチオンを表してもよい。
式II中:
R2が、式III:
(i)Q1が、単結合であり、Q2が、単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、Zが、単結合、O、SおよびNHから選択され、nが、1から3であるか;または、
(ii)Q1が、−CH=CH−であり、Q2が、単結合であるかのいずれかであり;
R12が、OH、CO2H、CO2ROから選択される基で置換されているC5-10アリール基であり、ROが、C1-4アルキルから選択され;R6およびR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから独立して選択され;RおよびR’が、場合により置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択され;R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
(a)R10が、カルバメート窒素保護基であり、R11が、O−ProtOであり、ProtOが、酸素保護基であるか;または、
(b)R10が、ヘミアミナール窒素保護基であり、R11が、オキソ基であるかのいずれかであり;
R”が、C3-12アルキレン基であり、前記アルキレン基は、鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2が、HもしくはC1-4アルキルである)および/または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンに割り込まれていてもよく;YおよびY’が、O、SまたはNHから選択され;R6’、R7’、R9’が、それぞれ、R6、R7およびR9と同じ基から選択され、ならびに、R10’およびR11’が、R10およびR11と同じである。
L−(LU−D)p (IV)
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を有する。式(IV)中、Lは、リガンドユニット(すなわち、標的化剤)であり、LUは、リンカーユニットであり、および、Dは、PBD二量体であるドラッグユニットである(以下を参照のこと。)。下付きのpは、1から20である。したがって、前記コンジュゲートは、少なくとも1つのドラッグユニットに、リンカーユニットにより共有結合されているリガンドユニットを含む。以下により完全に記載されている前記リガンドユニットは、標的部分に結合する標的化剤である。前記リガンドユニットは、例えば、細胞成分に特異的に結合することができるか(細胞結合剤)、または、対象となる他の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、例えば、種々のガンおよび自己免疫疾患の処置のための方法も提供する。これらの方法は、前記リガンドユニットが、標的分子に特異的に結合する標的化剤である、コンジュゲートの使用を包含する。前記リガンドユニットは、例えば、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、または他の結合剤、例えば、Fc融合タンパク質であり得る。
LU−D (V)
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を有する。式(V)中、LUは、リンカーユニットであり、Dは、PBD二量体であるドラッグユニットである。
薬学的に許容され得るカチオン
薬学的に許容され得る一価および二価のカチオンは、例えば、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
前記薬学的に許容され得るカチオンは、無機でもよいし、または、有機でもよい。
本願明細書で使用する時、「場合により置換されている」の用語は、置換されていなくてもよいし、または、置換されていてもよい元の基に関する。
C1-12アルキル:本願明細書で使用する時、「C1-12アルキル」の用語は、1から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または不飽和(例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和)でもよい。本願明細書で使用する時、「C1-4アルキル」の用語は、1から4個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または不飽和(例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和)でもよい。同様に、本願明細書で使用する時、「C1-2アルキル」の用語は、1から2個の炭素原子を有する炭化水素化合物、すなわち、メチルまたはエチルの炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。
飽和の単環式炭化水素化合物:シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)およびメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和の単環式炭化水素化合物:シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)およびメチルシクロヘキセン(C7);ならびに、
飽和の多環式炭化水素化合物:ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)に由来するものがあげられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールもしくは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)に由来するものがあげられる。
カルボアリール基としては、例えば、制限されず、ベンゼン、(すなわち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)およびピレン(C16)に由来のものがあげられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);ならびに、
N4:テトラゾール(C5)に由来するものがあげられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9(2縮合環を含む);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来するC10(2縮合環を含む);
ベンゾジアゼピン(N2)に由来するC11(2縮合環を含む);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来するC13(3縮合環を含む);ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14(3縮合環を含む)があげられる。
ヒドロキシ:−OH。
チオン(チオケトン):=S。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):−C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):−C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):−C(=S)OH。
ヒドロキサム酸:−C(=NOH)OH。
テトラゾリル:4つの窒素原子と1つの炭素原子とを有する5員の芳香環。
ニトロソ:−NO。
アジド:−N3。
イソシアノ:−NC。
シアナト:−OCN。
イソシアナト:−NCO。
イソチオシアノ(イソチオシアナト):−NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):−SH。
スルホン酸(スルホ):−S(=O)2OH、−SO3H。
ホスフィニル(ホスフィンオキシド):−P(=O)R2、前記−P(=O)R2中、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィニル基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(CH3)2、−P(=O)(CH2CH3)2、−P(=O)(t−Bu)2および−P(=O)(Ph)2があげられる。
ホスホナート(ホスホノエステル):−P(=O)(OR)2、前記−P(=O)(OR)2中、Rは、ホスホナート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホナート基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(OCH3)2、−P(=O)(OCH2CH3)2、−P(=O)(O−t−Bu)2および−P(=O)(OPh)2があげられる。
ホスフェート(ホスホノオキシエステル):−OP(=O)(OR)2、前記−OP(=O)(OR)2中、Rは、ホスフェート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフェート基としては、例えば、制限されず、−OP(=O)(OCH3)2、−OP(=O)(OCH2CH3)2、−OP(=O)(O−t−Bu)2および−OP(=O)(OPh)2があげられる。
ホスファイト:−OP(OR)2、前記−OP(OR)2中、Rは、ホスファイト置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスファイト基としては、例えば、制限されず、−OP(OCH3)2、−OP(OCH2CH3)2、−OP(O−t−Bu)2および−OP(OPh)2があげられる。
C3-12アルキレン:本願明細書で使用する時、「C3-12アルキレン」の用語は、(特に断らない限り)3から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物における、同じ炭素原子から両方、または、2つの異なる炭素原子のそれぞれから1つのいずれかの、2つの水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和でもよい。このため、「アルキレン」の用語は、以下に記載される、部分集合であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
本発明は、リンカーユニットを介して、リガンドユニットに結合されるPBD二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態では、前記リンカーユニットは、ストレッチャユニット(A)、特異性ユニット(L1)およびスペーサユニット(L2)を含む。前記リンカーユニットは、前記リガンドユニット(L)に、一方端で結合されており、前記PBD二量体化合物(D)に、他方端で結合されている。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p (IVa)
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物で示される。式IVa中:Lは、前記リガンドユニットであり;および、−A1 a−L1 s−L2 y−は、リンカーユニット(LU)であり、前記リンカーユニット中、−A1−は、ストレッチャユニットであり、aは、1または2であり、−L1−は、特異性ユニットであり、sは、0から12の範囲の整数であり、−L2−は、スペーサユニットであり、yは、0、1または2であり;−Dは、PBD二量体であり;および、pは、1から20である。
L−(A1 a−L2 y(−L1 s)−D)p (IVb)
としても示され、または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物で示される。式IVb中:Lは、前記リガンドユニットであり;および、−A1 a−L1 s(L2 y)−は、リンカーユニット(LU)であり、前記リンカーユニット中、−A1−は、ストレッチャユニット(L2)に結合されているストレッチャユニットであり、aは、1または2であり、−L1−は、ストレッチャユニット(L2)に結合されている特異性ユニットであり、sは、0から12の範囲の整数であり、−L2−は、スペーサユニットであり、yは、0、1または2であり;−Dは、PBD二量体であり;および、pは、1から20である。
下記選択が、上記本発明の全ての態様に適用されてもよいし、または、単独の態様に関連し得る。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p
L−(A1 a−Ls 1−D)p、
L−(A1−L1−D)pもしくは
L−(A1−D)p
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を有する。前記式中、L、A1、a、L1、s、L2、D、yおよびpは、上記の通りである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NHおよび−O−(グリコシド結合)から選択される結合により結合され得る。
一実施形態では、nは、0または1である。好ましくは、nは、0である。
一実施形態では、Dは、CHである。
一実施形態では、Eは、OまたはSである。
一実施形態では、Fは、CHである。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
前記基Yは、−C(=O)−、−NH−、−O−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、SO2および−S−から選択される官能基でもよい。
他の実施形態では、リンカー−ドラッグ化合物が、リガンドユニットへの結合のために提供される。一実施形態では、前記リンカー−ドラッグ化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。
G1−L1−L2−*
を有し、前記アスタリスクは、前記ドラッグユニット(D)への付着点を示し、G1は、リガンドユニットへの結合を形成するためのストレッチャ基(A1)であり、L1は、特異性ユニットであり、L2(スペーサユニット)は、共有結合または自壊性基(または、複数の自壊性基)である。
一実施形態では、L1が存在し、G1は、OHである。
一実施形態では、L1が存在し、G1は、SHである。
したがって、前記基G1は、リガンドユニットとの反応に、より適切な官能基に変換され得る。
前記リガンドユニットは、任意の種類でもよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド剤を含む。一部の実施形態では、前記リガンドユニットは、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドでもよい。一部の実施形態では、前記リガンドユニットは、環状ポリペプチドでもよい。これらのリガンドユニットは、少なくとも1つの標的分子結合部位を含む、抗体もしくは抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子または、標的に特異的に結合し得る、任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含み得る。本願明細書では、前記リガンドユニットは、「結合剤」または「標的剤」とも呼ばれる。
一実施形態では、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
本発明の化合物またはコンジュゲートは、治療方法に使用され得る。処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、式Iの化合物またはそのコンジュゲートを投与することを含む、処置方法も提供される。「治療的に有効量」の用語は、患者に対して、利点を示すのに十分な量である。このような利点は、少なくとも1つの兆候の少なくとも改善であり得る。投与される実際の量ならびに投与の速度およびタイムコースは、処置される性質および重症度により決まるであろう。処置の処方、例えば、用量の決定は、一般医および他の医師の責任内である。
特に断らない限り、周知のイオン、塩、溶媒和物およびこれらの置換基の保護型は、上記に含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及は、アニオン(カルボキシレート)型(−COO-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態(−N+HR1R2)、前記アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩化水素塩、ならびにアミノ基の従来の保護型も含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン型(−O-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。
前記活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容され得る塩を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
前記活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。本願明細書において、「溶媒和物」の用語は、媒質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との錯体を意味する、従来の意味で使用される。前記溶媒が水の場合、前記溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等を意味し得る。
本発明は、前記PBD部分のイミン結合に溶媒が付加する化合物を含み、これは以下に説明され、ここで、前記溶媒は水またはアルコール(RAOH、RAが、C1-4アルキルである。)である。
特定の化合物は、1つ以上の具体的な幾何学型、光学型、鏡像型、ジアステレオ異性型、エピマー型、アトロプ型、立体異性型、互変異性型、立体構造型またはアノマー型、例えば、制限されず、cis−およびtrans−型;E−およびZ−型;c−、t−およびr−型;endo−およびexo−型;R−、S−およびmeso−型;D−およびL−型;d−およびl−型;(+)および(−)型;ケト−、エノール−およびエノレート型;syn−およびanti−型;シンクリナル−およびアンチクリナル−型;α−およびβ−型;アキシャルおよびエカトリアル型;boat−、chair−、twist−、envelope−およびhalfchair−型;ならびに、それらの組み合わせの型で存在してもよい。以下、まとめて「異性体」(または「異性型」)と言う。
前記PBD化合物の合成は、下記参考文献において広く記載されている。その記載は、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる。
a)国際公開第00/12508号パンフレット(14から30頁);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(3から10頁);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(28から29頁);および、
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(30から39頁)。
R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成している場合、本発明の化合物は、式2:
合成用の窒素保護基は、当該分野において周知である。本発明では、具体的な対象の保護基は、カルバメート窒素保護基およびヘミアミナール窒素保護基である。
合成用の保護されている酸素基は、当該分野において周知である。数多くの適切な酸素保護基が、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる、Greene,T.W.and Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999の23から200頁に記載されている。
本願明細書に記載のPBD二量体を含むコンジュゲートは、本願明細書において提供される教示と組み合わせて、当業者の知識を使用して調製され得る。例えば、リンカーは、米国特許第6,214,345、7,498,298号明細書および国際公開第2009/0117531号パンフレットに記載されており、それらは、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に、それぞれ取り込まれる。他のリンカーは、本願明細書で引用される参考文献に基づくか、または、当業者に公知のものに基づいて調製され得る。
下記スキームは、ドラッグリンカーを合成するための経路の実例となる。−前記PBD二量体は、具体的な置換基および二量体結合で示されるが、これらは、本発明の範囲内で変化させてもよい。
下記の選択が、上記本発明の全ての態様に適用されてもよいし、または、単独の態様に関連してもよい。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
YおよびY’は、好ましくは、Oである。
R9は、好ましくは、Hである。
R6は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロおよびハロから選択され、より好ましくは、Hまたはハロであり、最も好ましくは、Hである。
R7は、好ましくは、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR,NRR’およびハロから選択され、より好ましくは、H、OHおよびORから独立して選択され、Rは、好ましくは、場合により置換されているC1-7アルキル、C3-10ヘテロシクリルおよびC5-10アリールの基から選択される。Rは、より好ましくは、置換されていても、置換されていなくてもよいC1-4アルキル基でもよい。対象となる置換基は、C5-6アリール基(例えば、フェニル)である。特に好ましい7位での置換基は、OMeおよびOCH2Phである。具体的な対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ(すなわち、−NMe2);−(OC2H4)qOMe(qは、0から2である。);窒素含有C6ヘテロシクリル、例えば、モルホリノ、ピペリジニルおよびN−メチル−ピペラジニルである。
これらの選択は、それぞれ、R9’、R6’およびR7’に適用する。
R2におけるAは、フェニル基またはC5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルでもよい。一部の実施形態では、Aは、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Aは、好ましくは、チオフェニル、例えば、チオフェン−2−イルおよびチオフェン−3−イルである。
他の実施形態では、Q1は、−CH=CH−である。
R12は、C5-7アリール基でもよい。C5-7アリール基は、フェニル基またはC5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルでもよい。一部の実施形態では、R12は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、R12は、好ましくは、チオフェニル、例えば、チオフェン−2−イルおよびチオフェン−3−イルである。
特に好ましい置換されているR12基としては、例えば、制限されず、4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−カルボキシ−フェニル、3−カルボキシ−フェニル、4−メチルオキシカルボニル−フェニル、3−メチルオキシカルボニル−フェニル、4−エチルオキシカルボニル−フェニルおよび4−エチルオキシカルボニル−フェニルがあげられる。
MおよびM’は、一価の薬学的に許容され得るカチオンであるのが好ましく、より好ましくは、Na+である。
zは、好ましくは、3である。
(i)R2は、式III:
(ii)R2は、式III:
R2は、式III:
R2は、式III:
(a)R12上の置換基は、メタ−もしくはパラ−位にあり、より好ましくは、パラ−位にあり、
(b)YおよびY’は、Oであり、
(c)R”は、−(CH2)−(CH2)−(CH2)−もしくは−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−であり、
(d)R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素結合を形成し、ならびに、R10’およびR11’は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素結合を形成し、
(e)R7は、メトキシもしくはエトキシであり、R7’は、メトキシもしくはエトキシであるか、または、
(f)R6、R9、R6’およびR9’は、水素であるか、または(a)から(f)の任意の組み合わせである。
前記第1の態様に関する上記で表される選択は、必要に応じて、この態様の化合物に適用してもよい。
L−(LU−D)p (IV)
を有するものまたは、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物があげられる。式(IV)中、Lは、リガンドユニット(すなわち、標的化剤)であり、LUは、リンカーユニットであり、前記PBD二量体Dは、
CBA−A1−L1−*
のものがあげられ、前記式中、前記アスタリスクは、前記PBD二量体(D)または前記スペーサユニットへの付着点を示し、CBAは、前記細胞結合剤であり、L1は、酵素の作用により開裂可能な特異性ユニットであり、A1は、前記細胞結合剤に、L1を結合させるストレッチャユニットである。
CBA−A1−*
のものがあげられ、前記式中、前記アスタリスクは、前記PBD二量体(D)への付着点を示し、CBAは、前記細胞結合剤であり、L1およびA1は、前記細胞結合剤に、前記ドラッグを結合させるストレッチャユニットである。
CBA−A1−L1−*
のものがあげられ、前記式中、前記アスタリスクは、前記PBD二量体(D)への付着点を示し、CBAは、前記細胞結合剤であり、A1は、前記細胞結合剤に、L1を結合させるストレッチャユニットであり、L1は、カテプシンの作用により開裂可能な特異性ユニットであり、L1は、ジペプチドであり、L1は、カテプシンの作用により開裂可能なジペプチドであるか、または、L1は、−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−および−Val−Cit−から選択されるジペプチドである。
本発明の特に好ましいコンジュゲートは、式Ib、Ic、1dおよび1e:
A1は、ストレッチャユニットであり;および、L1は、カテプシンの作用により開裂可能なジペプチドである。
実施例1に関する一般的な実験方法
旋光度を、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)において測定した。濃度(c)を、g/100mLとして得た。融点を、デジタル融点装置(Electrothermal)を使用して測定した。IRスペクトルを、Perkin−Elmerスペクトル1000FT IR分光計において記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルを、Bruker Avance NMR分光計を使用して、それぞれ、400および100MHzにおいて、300Kで取得した。化学シフトを、TMS(δ=0.0ppm)と比較して報告する。シグナルを、ヘルツ(Hz)として与えられるカップリング定数により、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブルダブレット)、ddd(ダブルダブルダブレット)またはm(マルチプレット)として指定する。質量分析(MS)データを、Waters 2996 PDAを含むWaters 2695 HPLCと組み合わせられた、Waters Micromass ZQ機器を使用して収集する。使用したWaters Micromass ZQのパラメータを、キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;抽出器(V)、3.0;ソース温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流速(L/時間)、50;脱溶媒和速度(L/時間)、250とした。高解像能質量分析(HRMS)データを、ポジティブW−モードにおいて、前記機器内に試料を導入するための金属コートされたホウケイ酸ガラスチップを使用して、Waters Micromass QTOFグローバルにおいて記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルアルミニウム板(Merck 60、F254)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固体支持試薬(Argonaut)に関する以外は、全ての他の薬品および溶媒を、Sigma−Aldrichから購入し、更なる精製をすることなく提供されたまま使用した。無水溶媒を、乾燥した窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下において、蒸留することにより調製し、4Åの分子ふるいまたはナトリウムワイヤにおいて保存した。石油エーテルは、40−60℃で沸騰する留分を意味する。
1,1’−[[(ペンタン−1,5−ジイル)ジオキシ]ビス(11aS)−7−メトキシ−2−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−10−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,10,11,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン](1)(国際公開第2010/043880号パンフレットにおける化合物8b)(2.8g、2.4mmol、1当量)を、トルエン/水/エタノール(20mL/10mL/10mL)において、炭酸ナトリウム(388mg、3.66mmol、1.52当量)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(509mg、2.32mmol、0.95当量)の混合物に添加した。前記反応フラスコを、アルゴンでフラッシュし、固体状のPd(0)テトラキストリフェニルホスフィン(84mg、0.072mmol、0.03当量)を添加した。前記反応を、アルゴン下で激しく攪拌しながら、26℃で2時間進行させた。前記混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分離した。有機相を、水(100mL)で洗浄し、続けて、塩水(50mL)で洗浄した。前記有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を、ロータリーエバポレーションで除去し、続けて、強力な真空で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(勾配 酢酸エチル/へキサン、30/70から100/0まで、v/v)で精製した。前記非対称のアミノトリフラート(2)を、収率46%(1.23g)で単離した。LC/MS rt 3.80分 m/z(1087.6)M+H。932mg(33%)の開始材料および400mg(16%)の対称的な4−アミノフェニルの生成物も取得した。
前記アミノトリフラート(2)を、乾燥したTHF(15mL)に溶解し、−78℃で冷却した(1.2g、1.1mmol、1当量)。THFにおけるスーパーヒドリドの溶液(1M、3.3mL、3.3mmol、3当量)を、前記攪拌反応混合物に、ゆっくり注入した。反応の完了が、15分後に観察された。前記反応混合物を、水(10mL)で反応を停止させた後に、DCM(50mL)で抽出した。有機物を、水(100mL)、ついで、塩水(50mL)で洗浄した。前記有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を、ロータリーエバポレーションで除去し、続けて、強力な真空で除去した。粗製のカルビノールアミン(3)(1.10g)を、精製せずに、次の工程に直接使用した。LC/MS rt 2.68分 m/z(796)M+H、SEMに関して、イミンが脱保護された(前記LC/MSの酸性条件下で自壊)。
先の工程において取得された、前記粗製のSEM保護されたカルビノールアミントリフラート(3)(1.10g、1mmol、1当量)を、トルエン/水/メタノール/THF(10mL/5mL/5mL/5mL)において、炭酸ナトリウム(341mg、3.2mmol、3.2当量)と、フェニルボロン酸メチルエステル(286mg、1.6mmol、1.6当量)との混合物に添加した。前記反応フラスコを、アルゴンでフラッシュし、固体状のPd(0)テトラキストリフェニルホスフィン(35mg、0.030mmol、0.03当量)を添加した。前記反応を、アルゴン下で激しく攪拌しながら、オーバーナイト進行させた。前記混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分離した。有機相を、水(100mL)で洗浄し、続けて、塩水(50mL)で洗浄した。前記有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を、ロータリーエバポレーションで除去し、続けて、強力な真空で除去した。残渣を、DCM(50mL)、エタノール(140mL)、水(70mL)およびシリカゲル(100g)で処理した。粘性の混合物を、室温で3日間攪拌した。前記混合物を、焼成ロートを通してゆっくりろ過し、前記シリカ残渣を、90/10 クロロホルム/メタノール v/v(500mL)で洗浄した。有機相を、水(300mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過し、真空において蒸発させて、粗製材料を提供した。前記粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー(勾配 メタノール/クロロホルム、0/100から4/96まで、v/v)で精製して、200mg(25%)のPBD二量体を収集した。LC/MS rt 2.68分 m/z(782)M+H。
全ての商業的に利用可能な無水溶媒を、更なる精製をすることなく使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル 60 F254アルミニウムシート(EMD Chemicals、Gibbstown、NJ)上で行った。ラジアルクロマトグラフィーを、Chromatotron装置(Harris Research、Palo Alto、CA)において行った。分析用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。試料を、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムで溶出した。前記酸性の移動相は、両方とも0.1%のギ酸を含むアセトニトリルおよび水からなった。注入後1分での5% 酸性アセトニトリルから、11分で95%までの直線勾配、続けて、15分まで均一濃度の95% アセトニトリル(流速=1.0mL/分)で、化合物を溶出した。LC−MSを、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムを備える、HP Agilent 1100 HPLC機器に、インターフェースで接続されたZMD Micromass質量分析計において行った。前記酸性の溶出は、10分にわたる、0.1% 水性ギ酸における5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配、続けて、5分間の均一濃度の95% アセトニトリルからなった(流速=0.4mL/分)。調製用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。生成物を、C12 Phenomenex Synergi 10.0×250mm、4μm、80Åの逆相カラムで、水における0.1% ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリルにおける0.1% ギ酸(溶媒B)で溶出して精製した。前記精製法は、下記溶媒Bに対する溶媒Aの勾配:0から5分まで、90:10;5分から80分まで、90:10から10:90;続けて、5分間、均一濃度の10:90からなった。流速は、254nmでのモニタリングにより、4.6mL/分とした。
マレイミドカプロイル N−ヒドロキシスクシンイミド(1.619g、5.25mmol、1.05当量)およびH−Val−Ala−OH(0.941g、5mmol、1当量)を、スターラーバーを含む25mLの回収フラスコに入れた。前記フラスコを、窒素でフラッシュした。DMF(4.7mL)を添加し、得られた白色のスラリーを攪拌した。DIPEA(0.87mL、5mmol、1当量)を添加した。前記混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。前記混合物を、氷/水浴において冷却し、2M HCl(3mL、6mmol)を、滴下して添加した。粘性の混合物を、分離ロートに移し、前記反応容器を、飽和NaCl(7mL)、EtOAc(10mL)、飽和NaCl(10mL)およびEtOAc(5mL)で洗浄した。水相の分離後、更なるEtOAc(2×15mL)で抽出した。洗液がpH約3.5となるまで、前記組み合わせた有機抽出物を、飽和NaCl(4×15mL)で洗浄した。前記有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固形物として、粗製の5を取得した(2.172g、粗製収率114%)。粗製の5を、温めたCH2Cl2(35mL)に懸濁させ、ろ過して、微粒子状の白色の固形物を除去した。前記固形物を、更なるCH2Cl2(3mL)で洗浄した。トルエン(5mL)を添加し、前記混合物を、氷/水浴において冷却し、粘性のスラリーが得られた。前記固形物を、ろ過により収集し、CH2Cl2(12mL)およびトルエン(2mL)の冷混合物で洗浄し、前記試料を、オーバーナイト風を通すことにより乾燥させて、白色の固形物として、5を取得した(1.327g、収率70%)。
TLC:Rf=0.26、CH2Cl2における10% MeOH。
1H NMR(CDCl3)(ppm)0.95(d,J=17Hz,3H),0.98(d,J=17Hz,3H),1.30(m,2H),1.40(d,J=17Hz,3H),1.61(m,4H),2.06(m,1H),2.25(dt,J=4,19Hz,2H),3.35(s,1H),3.49(t,J=17Hz,2H),4.20(d,J=18Hz,1H),4.38(m,1H),6.80(s,2H)。
分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR 9.05分。LC−MS:tR 11.17分、m/z(ES+)実測値381.9(M+H)+、m/z(ES−)実測値379.9(M−H)−。
10mLのフラスコに、5(11mg、29μmol)、EEDQ(8.9mg、36μmol)および0.46mLの無水CH2Cl2を充填した。メタノール(24μL)を、溶解を促進するために添加し、前記混合物を、窒素下において、15分間攪拌した。ついで、アニリン4(18mg、24μmol)を添加し、前記反応混合物を、室温で4時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記反応を濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、1mmのChromatotronプレート上で、ラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/CH3OHの混合物(100:0から90:10 CH2Cl2/CH3OH)により溶出して、6(9.9mg、36%)を提供した。分析用HPLC:tR 12.10分。LC−MS:tR 12.91分、m/z(ES+)実測値1145.6(M+H)+。
10:R1=H、R2=H
11:R1=MC、R2=H
前記反応溶媒として、マレイミドカプロイル N−ヒドロキシスクシンイミドおよびジクロロメタンの代わりに、アリルクロロホルメートを使用して、実施例2(a)における化合物5に類似する方法で、化合物7を調製した。
0℃での、5% メタノール/シクロロメタン(3mL)における7(52mg、0.192mmol)に、EEDQ(47mg、0.193mmol)を添加し、前記混合物を、4(50mg、0.064mmol)の添加前に、15分間攪拌した。前記反応混合物を、大気温度に温め、LC−MSでモニターした。前記混合物を、1mmのラジアルchromatotronプレート上に吸引させ、1から3%のメタノール/ジクロロメタンで溶出した。生成物含有画分を組み合わせ、濃縮して、黄色の固形物として、43mg(65%)の8を取得した。MS(ES+) m/z 1036.87[M+H]+。
無水ジクロロメタン(3mL)における8(43mg)の溶液に、Ph3P(0.5mg、0.002mmol)、ピロリジン(7μL、0.082mmol)およびテトラキスパラジウム(1.1mg、0.001mmol)を添加した。おおよそ30分後、前記反応混合物を、1mmのラジアルchromatotronプレート上に吸引させ、ジクロロメタンにおける、5%、ついで、10%のメタノールで溶出した。主要なバンドを収集し、減圧下で濃縮して、22mg(56%)の9を取得した。MS(ES+) m/z 952.5[M+H]+。
THF/CH3OH(2mL)における9(20mg)に、水酸化リチウム溶液(1mLの0.1M溶液)を添加した。前記反応混合物を、大気温度で攪拌した。5時間で、顕著な分解による所望の生成物への、おおよそ30%の変換が、LC−MSにより証明された。前記反応混合物を、−80℃に16時間冷却した。LC−MSにより、10と9との〜1:1の混合物が示された。前記反応混合物を、0.1N HCl(約1mL)で中和し、おおよそ1mLに濃縮した。DMSO(1mL)およびCH3CN(1mL)を添加し、前記混合物を、調製用の逆相HPLCにより精製した。生成物含有画分を組み合わせ、凍結乾燥させた。これにより、黄色の薄膜として、1.7mg(9%)の10がもたらされた。MS(ES+)m/z 938[M+H]+。
DMF(100μL)における10(1.7mg、1.8μmol)の混合物に、DIPEA(1μL、5.75μmol)およびマレイミドカプロイル−NHSエステル(4.6mg、15□mol)を添加した。前記反応を、LC−MSでモニターした。1時間後、前記反応混合物を、減圧下で濃縮し、0.5mLのDMSO、0.5mLのアセトニトリルおよび0.5mLの水に溶解し、調製用の逆相HPLCにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、0.2mg(10%)の11を取得した。MS(ES+)m/z 1131.6[M+H]+。
トルエン(5.4mL)、エタノール(2.7mL)および水(2.7mL)に溶解させたアニリントリフラート12(化合物9、国際公開第2011/130613号パンフレット)(520mg、490μmol、1当量)を、フラスコに充填した。前記攪拌溶液に、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(88mg、640μmol、1.3当量)、炭酸ナトリウム(83mg、780μmol、1.6当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、20μmol、0.04当量)を添加し、前記反応を、窒素下において、室温でオーバーナイト、激しく攪拌した。22時間後、前記反応が終了した。さらなるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、87μmol、0.18当量)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(88mg、640μmol、1.3当量)を添加した。前記反応を、35℃で、さらに24時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記反応を濃縮し、ついで、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分離した。水層を、酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。ついで、有機層を、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製のSEMジラクタム13を提供した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの混合物(75:25から0:100)で溶出して、前記粗製生物を精製して、純粋な生成物13(218mg、44%)を提供した。LC−MS:tR 11.54分、m/z(ES+) 実測値1004.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.02(s,18H),0.98(m,4H),2.44(m,2H),3.12(m,2H),3.67(m,3H),3.77(m,4H),3.91(m,8H),4.29(t,J=5.9Hz,4H),4.59(dt,J=3.1,10.2Hz,2H),4.76(dd,J=3.1,10.2 Hz,2H),5.52(d,J=10.2Hz,2H),6.34(bs,1H),6.66(d,J=8.2Hz,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),7.22(m,4H),7.27(m,6H),7.39(s,2H)。
無水テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解させたSEMジラクタム13(109mg、109μmol、1当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填し、−78℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド(0.33mLのTHFにおける1M溶液、330μmol、3当量)を、滴下して添加した。前記反応を、窒素下において、2.5時間攪拌した。その時点で、生成物への不完全な変換が、LCにより証明された。さらに、0.66mLの還元剤を添加し、前記反応を、さらに1時間攪拌した。前記反応を、水(1mL)を添加することにより停止させ、室温に温め、ついで、塩水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mL)で3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ジクロロメタン(2.8mL)、エタノール(7.4mL)および水(1.0mL)の混合物に、残渣を溶解し、シリカゲル(2.7g)を添加した。得られたスラリーを、室温で4日間攪拌した。TLC分析により、イミン二量体14への変換が証明された。その時点で、前記スラリーを焼成ガラスロートによりろ過し、前記ろ液に更なるPBDの吸光が観察されなくなるまで、前記シリカゲルケーキを、クロロホルムにおける10% メタノールで洗浄した。前記ろ液の濃縮により、粗製のイミン二量体14が提供された。前記材料を、最少量のジクロロメタンに溶解し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出する、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製して、14(31mg、40%)を提供した。LC−MS:tR 8.48分、m/z(ES+) 実測値712.2(M+H)+。
0.8mLの、無水ジクロロメタンにおける5% メタノールに溶解させた、マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカー(国際公開第2011/130613号パンフレットにおける実施例13の化合物36)(11mg、29μmol、1.5当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填した。前記酸を、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(9mg、34μmol、1.8当量)の添加により予め活性化させ、続けて、窒素下において、室温で15分間攪拌した。ついで、前記活性化された酸を、PBD二量体14(13mg、19μmol、1当量)を含む火炎乾燥させたフラスコに添加した。前記反応を、窒素下において、室温で4時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記材料を、ジクロロメタンに希釈し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出する、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製して、15(7.7mg、38%)を提供した。LC−MS:m/z(ES+) 実測値1075.5(M+H)+。
導入されたシステインを含む抗体:重鎖の239位にシステイン残基を含むCD70に対する抗体を、10当量のTCEPおよび1mM EDTAを添加し、1M Trisバッファー(pH9.0)でpHを7.4に調節することにより、完全に還元させた。37℃で1時間インキュベートした後、前記反応を22℃に冷却し、30当量のデヒドロアスコルビン酸を添加して、前記還元状態におけるシステイン239を遊離させながら、選択的に、元のジスルフィドを再度酸化させた。前記pHを、1M Trisバッファー(pH3.7)で6.5に調節し、前記反応を、22℃で1時間進行させた。ついで、前記溶液のpHを、1M Trisバッファー(pH9.0)を添加することにより、再度7.4に上昇させた。DMSOにおける3.5当量の前記PBDドラッグリンカーを、前記反応に添加する前に、プロピレングリコールで希釈するために、適切な容器に入れた。前記PBDドラッグリンカーの溶解性を維持するために、まず、前記抗体自体を、プロピレングリコールで、33%の最終濃度に希釈した(例えば、前記抗体の溶液を、60mLの反応容量とし、30mLのプロピレングリコールを添加した。)。ついで、この同じ容量のプロピレングリコール(この実施例では、30mL)を、希釈剤として、前記PBDドラッグリンカーに添加した。混合後、プロピレングリコールにおける前記PBDドラッグリンカーの溶液を、前記コンジュゲートを生じさせるために、前記抗体の溶液に添加した。プロピレングリコールの最終濃度は、50%である。前記反応を30分間進行させ、ついで、5当量のN−アセチルシステインの添加により停止させた。ついで、前記ADCを、30kDのメンブレンを通す限外ろ過により精製した(前記反応に使用されるプロピレングリコールの濃度は、その唯一の目的が、水性媒体における前記ドラッグリンカーの溶解性を維持することである場合、任意の具体的なPBDに対して低下させ得ることに留意すべきである。)。
以下に詳述する細胞を収集し、150μLの培地において、10,000個/ウェルの密度で、96ウェルの黒色面プレートに播種した。段階希釈の試験物(50μL)を添加し、37℃で92時間、培養を行った。試験化合物の添加後、培養物を、37℃で96時間培養した。培地におけるレザズリン(0.25mM、50μL、Sigma、St. Louis、MO)を添加し、培養を、4時間継続した。前記プレートを、Fusion HTマイクロプレートリーダー(Packard、Meriden、CT)において、525nmの励起波長および590nmの発光波長を使用して読み取った。全てのアッセイのデータを、GraphPad Prism Version 4 for Windows(登録商標)(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して、整理した。未処理コントロール細胞と比較したIC50濃度を、4パラメータ曲線あてはめを使用して決定した。
前記選択された抗体ドラッグコンジュゲートのin vitro細胞毒活性を、レザズリン(Sigma、St.Louis、MO、USA)還元アッセイ(参考文献:Doronina et al.,Nature Biotechnology,2003,21,778−784)を使用して評価した。前記抗体ドラッグコンジュゲートを、実施例6において上記のように調製した。
前記96時間アッセイに関して、対数増殖期の培養細胞を、20% FBSを添加した、150μLのRPMI1640を含む、96ウェルプレートにおいて、24時間播種した。細胞培養培地における段階希釈のADCを、4×作業濃度で調製した。50μLの各希釈を、前記96ウェルプレートに添加した。ADCの添加後、前記細胞を、試験物と、37℃で4日間培養した。ついで、レザズリンを、50μMの最終濃度を達成するように、各ウェルに添加した。前記プレートを、37℃で4時間、さらにインキュベートした。ついで、前記プレートを、Fusion HTプレートリーダー(Packard Instruments、Meridien、CT、USA)において、それぞれ、530および590nmの励起および発光の波長により、染料の減少の程度に関して読み取った。ここでは、3回反復で決定されたIC50値を、未処理コントロールと比較して、細胞増殖における50%減少をもたらす濃度と規定する。
全ての研究を、実験動物管理公認協会により完全に認定された施設において、動物実験委員会に基づいて行った。まず、前記コンジュゲートが異種移植実験用に選択された用量で許容されることを確認するために、ADC耐容性を評価した。BALB/cマウスを、0.5M アルギニンおよび0.01% Tween20を含むPBSに配合されたADCで、濃度を向上させて処理した。処置後の体重減少および罹患の表面上のサインに関して、マウスをモニターした。20%より大きい体重減少を経験したもの、または、罹患のサインを示したものは、安楽死させた。前記使用した抗体は、239位でセリンに対する点変異置換システインを有する、CD70抗体、ヒト化h1F6(国際公開第2006/113909号パンフレット)とした。前記ドラッグユニットへのコンジュゲートは、239位における導入されたシステインによる。平均2つのドラッグを、抗体あたりに充填した。
in vivoにおける治療実験を、CD70+腎細胞ガン腫または非ホジキンリンパ腫を有するマウスにおける異種移植モデルにおいて行った。腫瘍の断片を、ヌードマウスに移植した。ついで、マウスを、各群が平均100mm3付近を有する研究群にランダム化した。前記ADCを、示した投与計画に基づいて投与した。時間関数としての腫瘍体積を、式(L×W2)/2を使用して決定した。腫瘍体積が1000mm3に達した時点で、動物を安楽死させた。移植後100日付近で、持続的退行を示すマウスを終了させた。
2ドラッグ/mAbで見かけ上充填されたh1F6ec−6によるマウス耐容性実験の結果は、1mg/kgの1回投与が、30日以上で体重減少を起こさず、または、表面上の罹患のサインを示さないことにより、十分に耐用性があることが証明された。より高い用量(2.5mg/kg)の投与は、体重減少をもたらした。
Claims (46)
- 式I:
式I中:
R2が、式III:
(i)Q1が、単結合であり、Q2が、単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、Zが、単結合、O、SおよびNHから選択され、nが、1から3であるか;または、
(ii)Q1が、−CH=CH−であり、Q2が、単結合であるかのいずれかであり;
R12が、OH、CO2H、CO2ROから選択される基で置換されているC5-10アリール基であり、ROが、C1-4アルキルから選択され;R6およびR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから独立して選択され;RおよびR’が、場合により置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択され;R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、RAが、C1-4アルキルであるか;
(b)R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成するか;または、
(c)R10が、Hであり、R11が、SOzMであり、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容され得るカチオンであるかのいずれかであり;
R”が、C3-12アルキレン基であり、前記アルキレン基は、鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2が、HもしくはC1-4アルキルである)および/または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンに割り込まれていてもよく;YおよびY’が、O、SまたはNHから選択され;R6’、R7’、R9’が、それぞれ、R6、R7およびR9と同じ基から選択され、ならびに、R10’およびR11’が、R10およびR11と同じであり、R11およびR11’が、SOzMである場合、Mが、二価の薬学的に許容され得るカチオンを表してもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R7が、H、OHおよびORから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7が、C1-4アルキルオキシ基である、請求項2に記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R”が、C3-7アルキレンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、Hおよびハロから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、フェニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、NH2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が、単結合である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Q2が、単結合である、請求項10に記載の化合物。
- Q2が、−Z−(CH2)n−であり、Zが、OまたはSであり、および、nが、1または2である、請求項10に記載の化合物。
- Q1が、−CH=CH−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、C5-7アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、フェニルである、請求項14に記載の化合物。
- R12が、C8-10アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−カルボキシ−フェニル、3−カルボキシ−フェニル、4−メチルオキシカルボニル−フェニル、3−メチルオキシカルボニル−フェニル、4−エチルオキシカルボニル−フェニルおよび4−エチルオキシカルボニル−フェニルからなる群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R10およびR11が、窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6’、R7’、R9’、R10’、R11’およびY’が、それぞれ、R6、R7、R9、R10、R11およびYと同じである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 増殖性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患の処置に使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
式II中:
R2、R6、R7、R9、Y、R”、Y’、R12、R6’、R7’およびR9’が、請求項1から20のいずれか一項に記載の式Iの化合物に規定の通りであり;および、
(a)R10が、カルバメート窒素保護基であり、R11が、O−ProtOであり、ProtOが、酸素保護基であるか;
(b)R10が、ヘミアミナール窒素保護基であり、および、R11が、オキソ基であるかのいずれかであり;
ならびに、R10’およびR11’が、R10およびR11と同じである、化合物。 - R10が、Trocである、請求項23に記載の化合物。
- R11が、OTBSである、請求項23または請求項24のいずれかに記載の化合物。
- R11が、オキソであり、R10が、SEMである、請求項23に記載の化合物。
- 式IV:
L−(LU−D)p (IV)
を有するコンジュゲートであって、
式(IV)中、
Lが、リガンドユニットであり、LUが、リンカーユニットであり、pが、1から20であり;および、Dが、請求項1から20のいずれか一項に記載のPBD二量体であるドラッグユニットであり;LUが、前記R2のX置換基を介して、Dに結合されている、
コンジュゲートまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記リンカーユニット(LU)が、式IIIaまたはIIIbを有する、請求項27に記載のコンジュゲートであって、
−A1 a−L1 s−L2 y−、 (IIIa)
式(IIIa)中:
−A1−が、ストレッチャユニットであり、aが、1または2であり、L1−が、特異性ユニットであり、sが、0から12の範囲の整数であり、−L2−が、スペーサユニットであり、および、yが、0、1または2であり、および、pが、1−20であり;または、
−A1−が、ストレッチャユニット(L2)に結合されているストレッチャユニットであり、aが、1または2であり、L1−が、ストレッチャユニット(L2)に結合されている特異性ユニットであり、sが、1から12の範囲の整数であり、−L2−が、スペーサユニットであり、yが、1または2であり、および、pが、1から20である、コンジュゲート。 - 前記リンカーユニット(LU)が、式IIIaを有する、請求項28に記載のコンジュゲート。
- A1が、
から選択される、請求項29に記載のコンジュゲート。 - A1が、
- nが、5である、請求項31に記載のコンジュゲート。
- L1が、アミノ酸配列を含む、請求項28から32のいずれかに記載のコンジュゲート。
- L1が、ジペプチドである、請求項33に記載のコンジュゲート。
- L1が、バリン−アラニン、バリン−シトルリンおよびフェニルアラニン−リジンからなる群から選択される、請求項34に記載のコンジュゲート。
- yが、0である、請求項28から35のいずれかに記載のコンジュゲート。
- yが、1または2である、請求項28から36のいずれかに記載のコンジュゲート。
- L2が、
- L2が、
- 増殖性疾患または自己免疫疾患を処置するための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
- 増殖性疾患または自己免疫疾患を処置するための、請求項27から39のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
- 前記ガンが、血液学的;悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫ならびに、亜型、例えば、DLBCL、辺縁体、マントル層および小胞、ホジキンリンパ腫、AMLならびにB細胞またはT細胞由来の他のガンである、請求項40または41に記載の使用。
- 前記ガンが、肺ガン、肺小細胞ガン、胃腸ガン、腸ガン、結腸ガン、乳ガン腫、卵巣ガン腫、前立腺ガン、精巣ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、脳ガン、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫またはメラノーマである、請求項40または41に記載の使用。
- 有効量の、請求項27から39のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、増殖性疾患または自己免疫疾患を有する哺乳類を処置する方法。
- 式V:
LU−D (V)
のドラッグリンカーであって、
式(V)中、LUが、リンカーユニットであり、Dが、請求項1から20のいずれか一項に記載のPBD二量体であるドラッグユニットであり、LUが、前記R2のX置換基を介して、Dに結合されている、
ドラッグリンカーまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 式:
(a)
(b)G1−L1−L2−D、式中G1が、リガンドユニットへの結合を形成するためのストレッチャ基であり、L1が、特異性ユニットであり、L2が、共有結合もしくは自壊性基であり、
L1およびL2が、請求項28から39のいずれか一項に規定の通りである、請求項45に記載のドラッグリンカー。
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