JP2017501211A - 生体試料中で改善された性能を有するigfbp7のためのアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/900,942号、および2014年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/054,324号、および2014年10月15日に出願された米国仮特許出願第62/064,380(その各々は、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含むその全体が本明細書に組み込まれる)の恩典を主張する。
一緒になってヒトIGFBP7とともにサンドイッチ複合体を形成する第1のモノクローナル抗体および第2のモノクローナル抗体を用いて生体試料上でイムノアッセイを実施することであって、イムノアッセイは、サンドイッチ複合体中の結合された生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量に関連する検出可能なシグナルを提供すること;ならびに
検出可能なシグナルを生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量に関連付けること。好ましくは、イムノアッセイにおけるIGFBP7の最低検出可能濃度は20ng/mL以下、より好ましくは10ng/mL以下、5ng/mL以下、1ng/mL以下、最も好ましくは0.1ng/mL以下である。
本明細書では、「インスリン様増殖因子結合タンパク質7」および「IGFBP7」という用語は、インスリン様増殖因子結合タンパク質7前駆体(Swiss−ProtQ16270(SEQ ID NO:5))に由来する、生体試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを示す
10 20 30 40 50 60
MERPSLRALL LGAAGLLLLL LPLSSSSSSD TCGPCEPASC PPLPPLGCLL GETRDACGCC
70 80 90 100 110 120
PMCARGEGEP CGGGGAGRGY CAPGMECVKS RKRRKGKAGA AAGGPGVSGV CVCKSRYPVC
130 140 150 160 170 180
GSDGTTYPSG CQLRAASQRA ESRGEKAITQ VSKGTCEQGP SIVTPPKDIW NVTGAQVYLS
190 200 210 220 230 240
CEVIGIPTPV LIWNKVKRGH YGVQRTELLP GDRDNLAIQT RGGPEKHEVT GWVLVSPLSK
250 260 270 280
EDAGEYECHA SNSQGQASAS AKITVVDALH EIPVKKGEGA EL
残基 長さ ドメインID
1−26 26 シグナルペプチド
27−282 256 インスリン様増殖因子結合タンパク質7
「相関させる」および「関連させる」という用語は、本明細書では、アッセイにおけるバイオマーカーの測定に関しては、アッセイから得られたシグナルに基づき、試料中のバイオマーカーの存在、またはより好ましくは量を決定することを示す。しばしば、これは、アッセイに参加する1つの種上の検出可能な標識から発生したシグナルを、シグナルをバイオマーカーの濃度または閾値量に変換するために使用することができる、あらかじめ決められた検量線と比較する形態をとる。
「抗体」という用語は、本明細書では、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる、1つまたは複数の免疫グロブリン遺伝子、またはそのフラグメントに由来する、これに倣って作られた、またはこれにより実質的にコードされたペプチドまたはポリペプチドを示す。例えば、Fundamental Immunology, 第3版, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267−273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85−97を参照されたい。抗体という用語は、抗原に結合する能力を保持する抗原結合部分、すなわち、「抗原結合部位」(例えば、フラグメント、部分配列、相補性決定領域(CDR))を含み、(i)Fabフラグメント、VL、VH、CLおよびCHlドメインから構成される一価フラグメント;(ii)F(ab’)2フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFabフラグメントを含む二価フラグメント;(iii)VHおよびCHlドメインから構成されるFdフラグメント;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインから構成されるFvフラグメント、(v)VHドメインから構成されるdAbフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544−546);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を含む。単鎖抗体もまた、言及により「抗体」という用語に含められる。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr、asn、gln;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro;ならびに
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
モノクローナル抗体調製物は、当技術分野で知られている多種多様の技術、例えばハイブリドーマ、組換え、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせを用いることにより生成させることができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で知られており、例えば、下記において教示されるものを含むハイブリドーマ技術を使用して生成させることができる:Harlow et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版1988); Hammerling, et al., in: MONOCLONAL ANTIBODIES AND T−CELL HYBRIDOMAS, pp. 563−681 (Elsevier, N.Y., 1981)(どちらも、その全体が参照により組み込まれる)。「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書では、ハイブリドーマ技術により生成された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核生物、原核生物、またはファージクローンを含む単一のクローンに由来する抗体を示し、それが生成された方法ではない。
発明の抗体をコードする核酸配列が得られるとすぐに、抗体の生成のためのベクターが、組換えDNA技術により、当技術分野でよく知られた技術を用いて生成され得る。当業者によく知られている方法を使用して、抗体コード配列および適切な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝的組換えが挙げられる(例えば、Sambrook et al, 1990, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. and Ausubel et al. eds., 1998, CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons, NYで記載される技術を参照されたい)。
実施例1:ウサギにおけるモノクローナル抗体発現
雌のNew Zealandウサギを皮下注射(SQ)により抗原/アジュバントエマルジョンで免疫化した。一次免疫は完全フロイントアジュバントを用いて実施し、不完全フロインドアジュバントをその後の全ての追加免疫に対して使用した。ウサギにSQで、3週毎に、1匹のウサギあたり250μgのタンパク質抗原(2つの部位、尻と肩甲骨を交互に)注射した。試験血液を耳周辺静脈から、第2の追加免疫後7日に採取した。この試験血液(免疫血清)を、間接ELISAアッセイにより試験し、ウサギの免疫応答が、モノクローナル抗体発現に適切であるかどうかを決定した。最も良好に応答したウサギに最後のSQ追加免疫を与え、4日後に、瀉血により安楽死させた。全血を心穿刺により収集した。対象となる抗体を産生するB細胞を標的抗原に関する間接ELISAにより同定し、免疫グロブリン遺伝子を単離した。重および軽鎖を別々の哺乳類発現ベクターにクローニングさせ、HEK細胞にトランスフェクトさせ(一過性トランスフェクション)、ウサギモノクローナル抗体を含む組織培養上清を収集した。
雌のBALB/cマウス(60日齢)を腹腔内注射(IP)により抗原/アジュバントエマルジョンを用いて標準操作手順のように免疫化した。一次免疫は完全フロイントアジュバントを用いて実施し、不完全フロインドアジュバントをその後の全ての追加免疫に対して使用した。マウスにIPで3週毎に1匹のマウスあたり25μgの抗原で(1匹のマウスあたり総体積125μL)を注射した。試験血液を第2の追加免疫後7〜10日に伏在静脈のランセット切開により実施した。この試験血液(免疫血清)を間接ELISAアッセイにより試験し、マウスの免疫応答が融合に適切であるかどうかを決定した。最も良好に応答した2匹のマウスに、1匹のマウスあたり10μgの抗原を含む滅菌生理食塩水の最後の静脈内追加免疫を、外側尾静脈を介して与えた。IV追加免疫後4日に、マウスを安楽死させ、脾臓を収集した。脾臓から単離したリンパ球を融合プロセスで使用して、Kohler, G.; Milstein, C. (1975). “Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity”. Nature 256 (5517): 495‐497の方法を用いて、ハイブリドーマを生成させた。ハイブリドーマをPEG1500融合プロセスを用いて作製した。
材料:
96ウェル高結合ELISAプレート−Costar3590(Corning)
ELISAコーティング緩衝液:PBS
ELISA洗浄緩衝液:0.02%Tween−20を含むPBS
ELISAブロッキング緩衝液(Thermo Pierce、カタログ番号N502)
ELISA試薬希釈剤:200mM Tris、1%BSA(BioFx)、0.05%Tween−20、pH8.1
ニュートラアビジン−HRPコンジュゲート(Thermo Pierce、カタログ番号31001)
1−step Ultra TMB基質(R&D systems、カタログ番号34028)
停止液:2N硫酸
捕捉抗体
ビオチンコンジュゲート検出抗体
組換えヒトIGFBP7(Peprotech、カタログ番号410−02)
EXLx405プレート洗浄機(Biotek)
Multiskan FCプレートリーダー(Fisher Scientific)
精製した組換えIGFBP7分析物を試薬希釈剤中に添加し、段階的に希釈し、ある範囲の濃度を含む1組の標準試料を作製した。凍結させた単回使用のアリコートの患者試料を室温水浴で10分間解凍し、その後、試薬希釈剤で所望のレベルまで希釈した。
材料:
ニトロセルロースメンブレン
バッキングカード
試料パッド
ウィッキングパッド
メンブレンブロッキング緩衝液:10mMリン酸ナトリウム、0.1%スクロース、0.1%BSA、0.2%PVP−40、pH8.0
試料パッドブロッキング緩衝液:5mMホウ酸塩、0.1%Tween−20、0.25%PVP−40、0.5%BSA、pH8.5
泳動用緩衝液J:500mM Tris、0.2%10G、0.35%Tween−20、0.25%PVP−40、pH8.5
蛍光コンジュゲート抗体
試験ライン抗体
ヤギ−抗マウス陽性対照抗体
組換えヒトIGFBP7
ニトロセルロースメンブレンを、試験ライン抗体でAD3050吸引分配システムを用いて縞状とし、メンブレンブロッキング緩衝液でブロックし、37℃で30分間乾燥させた。一晩中デシケーター内で硬化させた後、縞状とし、ブロッキングしたニトロセルロースメンブレンを、バッキングカード上にウィッキングパッドおよび試料パッドブロッキング緩衝液で予め処理した試料パッドと共に積層した。カードを5mm幅の試験ストリップに切断し、これをその後、カートリッジ内に入れた。
精製した組換えIGFBP7分析物を泳動用緩衝液J中に添加し、段階的に希釈し、ある範囲の濃度を含む1組の標準試料を作製した。凍結させた単回使用のアリコートの患者試料を室温水浴で10分間解凍し、その後、泳動用緩衝液Jで所望のレベルまで希釈した。
10μLの蛍光コンジュゲート抗体(0.025μg/μL)を含むPBSを、100μLの試料に添加した。100μLのこの溶液をその後、カートリッジ上の投入口にロードした。結果をt=20分に、蛍光リーダーおよび関連するソフトウェアを用いて読み取った。
材料:96ウェル高結合マイクロタイタープレート、ニュートラアビジン、ビオチン化ペプチド、非コンジュゲート抗体、マウスIgG、ウサギIgG、ヤギIgG、抗マウスIgG HRPコンジュゲートにコンジュゲートされたHRP、抗ウサギIgG HRPコンジュゲート、抗ヤギIgG HRPコンジュゲート、TMB基質、2N硫酸をエピトープマッピング実験のために使用した。
アラニンスキャニングは広く使用される変異原性アプローチであり、この場合、標的タンパク質中の残基が、選択された位置で、部位特異的突然変異誘発により、系統的にアラニンに置換され、発現され、機能についてアッセイされる。アラニン残基による置換により、主鎖高次構造を変化させ、あるいは立体または静電効果を導入することなく、側鎖相互作用が排除される。自動化された変異原性プロトコルを用いて、標的ポリペプチド中の全ての残基をアラニンに変更し、各抗体結合ドメインを構成する重要残基を決定することができる。
抗体IC9E4.1をマウスIgG1/κ抗体とアイソタイプした。モノクローナル細胞株由来のcDNAを配列決定のために標準方法により入手した。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列は下記の通りであった:
DVVMTQTPLT LSVTIGQPAS ISCKSSQSLL YSNGETYLHW LLQRPGQSPK 50
RLIYLVSKLD SGVPDRFTGS GSRTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCAQGTHFP 100
HTFGGGTKLE
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGYSFT DYSIHWVKQA PGKGLKWMGL 50
INTETGEPIY VDDFKGRFAF SLETSARTAY LQINNLKNED TATYFCARAY 100
YWAYWGQGTL V
抗体1D6をマウスIgG1/κ抗体とアイソタイプした。エピトープマッピングにより、1D6抗体は、IGFBP7の立体構造エピトープに結合すると決定した。モノクローナル細胞株由来のcDNAを配列決定のために標準方法により入手した。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列は下記の通りであった:
QIVLTQSPAI MSASPGEKVT MTCSASSSVS YMHWYQQKSG TSPKRWIYDT 50
SELASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISSMEAE DAATYYCQQW SSSPFTFGSG 100
TKLEIKR
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGYTFK KYGMNWVKQA PGKGLKWMGW 50
INTYTGEPIY ADDFKGRFAF SLETSASTAY LQISNLKNED TATYFCAREE
YGPFYAMDYW GQGTSVTVSS
Claims (42)
- SEQ ID NO:1から構成されるポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体、およびSEQ ID NO:2から構成されるポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体からなる群より選択される、ヒトIGFBP7に特異的に結合する抗体。
- 前記モノクローナル抗体は、シグナル発生要素にコンジュゲートされる、請求項1に記載の抗体。
- 前記第2のモノクローナル抗体は、固体支持体上に固定化される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒトIGFBP7の検出のための試験キットにおいて試薬として提供され、前記試験キットは任意で、生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量と関連する検出可能なシグナルを発生させるように構成された使い捨て試験装置を含む、請求項1−3のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記使い捨て試験装置はラテラルフロー試験装置である、請求項4に記載の抗体。
- 前記モノクローナル抗体は、前記使い捨て試験装置内の表面に固定化される、請求項4または5の1つに記載の抗体ペア。
- 前記モノクローナル抗体は、前記使い捨て試験装置とは別の容器で提供される、請求項4または5の1つに記載の抗体。
- 前記試験キットは、ヒトIGFBP7の検出のためのサンドイッチ抗体ペアを提供するように選択された請求項1−3のいずれか一項に記載の2つの異なる抗体を含み、前記抗体ペアはSEQ ID NO:1から構成されるポリペプチドに特異的に結合する第1のモノクローナル抗体、およびSEQ ID NO:2から構成されるポリペプチドに特異的に結合する第2のモノクローナル抗体から構成される、請求項4−7のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記試験キットはさらに、検出可能なシグナルをIGFBP7の濃度に関連付けるための較正を含む、請求項8に記載の抗体。
- 前記較正は、電子記憶装置上で提供される較正曲線である、請求項9に記載の抗体。
- 前記第1および第2のモノクローナル抗体の各々は、インビトロ診断における試薬として提供される、請求項8−10のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記キットは、生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量と関連するシグナルを提供するアッセイ法を実施するように構成され、前記アッセイ法におけるIGFBP7の最低検出可能濃度は20ng/mL以下である、請求項4−11のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体はウサギ、マウス、ニワトリ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ヒト、ラマまたはらくだ抗体である、請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体はウサギ抗体である、請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、アラニンに変更されると、SEQ ID NO:1への結合に対し、第1および第2のモノクローナル抗体の結合が少なくとも50%だけ低減する、SEQ ID NO:1のアミノ酸、または、アラニンに変更されると、SEQ ID NO:2への結合に対し、少なくとも50%だけ、第1および第2のモノクローナル抗体の結合が低減する、SEQ ID NO:2のアミノ酸として規定される、少なくとも1つの重要残基を含む、請求項1−14のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記少なくとも1つの重要残基は、SEQ ID NO:3または4中の少なくとも1つの残基である、請求項15に記載の抗体ペア。
- 一緒になってヒトIGFBP7とともにサンドイッチ複合体を形成する第1のモノクローナル抗体および第2のモノクローナル抗体を用いて生体試料上でイムノアッセイを実施することであって、前記第1のモノクローナル抗体は、SEQ ID NO:1から構成されるポリペプチドに特異的に結合し、前記第2のモノクローナル抗体はSEQ ID NO:2から構成されるポリペプチドに特異的に結合し、前記イムノアッセイはサンドイッチ複合体中に結合された生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量と関連する検出可能なシグナルを提供する、こと;ならびに
前記検出可能なシグナルを前記生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量に関連付けること
を含む、生体試料中のヒトIGFBP7の存在または量を決定するための方法。 - イムノアッセイにおけるIGFBP7の最低検出可能濃度は20ng/mL以下である、請求項17に記載の方法。
- 前記イムノアッセイはラテラルフローフォーマットで実施される、請求項17または18の1つに記載の方法。
- 前記イムノアッセイはインビトロ診断である、請求項17に記載の方法。
- 前記イムノアッセイは、前記ヒト患者試料を使い捨て試験装置に適用することにより実施され、前記検出可能なシグナルは、前記使い捨て試験装置を分析機器に挿入することにより得られ、前記第1および第2のモノクローナル抗体を含む前記サンドイッチ複合体は、検出のために前記使い捨て試験装置のあらかじめ決められたゾーン内に固定化され、前記分析機器は、前記固定化されたサンドイッチ複合体を検出し、前記検出可能なシグナルを提供する、請求項17−20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1または第2のモノクローナル抗体は、シグナル発生要素にコンジュゲートされる、請求項17−21のいずれか一項に記載の方法。
- シグナル発生要素にコンジュゲートされた前記第1または第2のモノクローナル抗体は、前記ヒト患者試料と反応混合物を形成し、前記ヒト患者試料は前記使い捨て試験装置に、前記反応混合物を前記使い捨て試験装置に塗布することにより適用される、請求項22に記載の方法。
- シグナル発生要素にコンジュゲートされない前記第1または第2のモノクローナル抗体は、固体支持体のあらかじめ決められたゾーンに固定化される、請求項22または23に記載の方法。
- 前記第1および第2のモノクローナル抗体の各々は独立して、ウサギ、マウス、ニワトリ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ヒト、ラマおよびらくだ抗体からなる群より選択される、請求項17−24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の抗体は独立して、ウサギ抗体またはマウス抗体である、請求項17−24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体は、アラニンに変更されると、SEQ ID NO:1への結合に対し、少なくとも50%だけ、前記第1および第2のモノクローナル抗体の結合が低減する、SEQ ID NO:1のアミノ酸として規定される、少なくとも1つの重要残基を含み、前記第2のモノクローナル抗体は、アラニンに変更されると、SEQ ID NO:2への結合に対し、少なくとも50%だけ、第1および第2のモノクローナル抗体の結合が低減する、SEQ ID NO:2のアミノ酸として規定される、少なくとも1つの重要残基を含む、請求項17−24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体中の前記少なくとも1つの重要残基は、SEQ ID NO:3中の少なくとも1つの残基であり、前記第2のモノクローナル抗体中の前記少なくとも1つの重要残基は、SEQ ID NO:4中の少なくとも1つの残基である、請求項25に記載の方法。
- (i)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:9に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:10に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方を含み、ヒトIGFBP7に特異的に結合する、単離された抗体。
- 前記抗体はSEQ ID NO:9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項29に記載の抗体。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項29または30に記載の抗体。
- その配列が(i)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:9に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:10に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方を含む抗体をコードし、前記抗体はヒトIGFBP7に特異的に結合する、核酸。
- 前記抗体は、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項32に記載の核酸。
- (i)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:9に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:10に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方を含む抗体を発現し、前記抗体はヒトIGFBP7に特異的に結合する、抗体発現細胞株。
- 前記抗体は、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項34に記載の細胞株。
- (i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:11に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:12に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方を含み、ヒトIGFBP7に特異的に結合する、単離された抗体。
- 前記抗体は、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項29に記載の抗体。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項36または37に記載の抗体。
- その配列が、(i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:11に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:12に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方含む抗体をコードし、前記抗体はヒトIGFBP7に特異的に結合する、核酸。
- 前記抗体は、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項39に記載の核酸。
- (i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:11に少なくとも90%同一な配列を有する軽鎖可変領域、および(ii)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:12に少なくとも90%同一な配列を有する重鎖可変領域の1つまたは両方を含む抗体を発現し、前記抗体はヒトIGFBP7に特異的に結合する、抗体発現細胞株。
- 前記抗体は、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する、請求項34に記載の細胞株。
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