JP2022521937A - NKp30に結合する抗体分子およびその使用 - Google Patents
NKp30に結合する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月21日に出願された米国仮出願第62/808,582号に対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている配列表を含む。2020年2月20日に作製された前記ASCIIコピーは、E2070-7025WO_SL.txtと命名され、サイズは517,567バイトである。
1.NKp30に結合する単離された抗体分子であって、
(i)配列番号7313の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7315のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH);ならびに/あるいは
(ii)配列番号7326の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号7327のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7329のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体分子。
(i)配列番号7298もしくは7300~7304のいずれかのアミノ酸配列(または配列番号7298もしくは7300~7304のいずれかと少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号7299もしくは7305~7309のいずれかのアミノ酸配列(または配列番号7299もしくは7305~7309のいずれかと少なくとも約93%、95%または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態1の抗体分子。
(i))配列番号7302のアミノ酸配列(または7302と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および配列番号7305のアミノ酸配列(または7305と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL;または
(ii)配列番号7302のアミノ酸配列(または7302と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および配列番号7309のアミノ酸配列(または7309と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態2の抗体分子。
(i)配列番号7310のアミノ酸配列(または7310と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列);または
(ii)配列番号7311のアミノ酸配列(または7311と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)
を含む、実施形態1から3のいずれかの抗体分子。
(i)配列番号6000の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6002のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6063の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6064のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7293のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体分子。
(i)配列番号6000の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6002のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6063の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号6064のVLCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号7293のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態5の抗体分子。
(1)配列番号6003の重鎖可変領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6004のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6005のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6006のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH);および/あるいは
(2)配列番号6066の軽鎖可変領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6067のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号7292のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6069のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態5または6の抗体分子。
(1)配列番号6003の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号6004のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号6005のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号6006のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(3)配列番号6066の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号6067のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号7292のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号6069のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態7の抗体分子。
(i)配列番号6121のアミノ酸配列(または配列番号6121と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号7294のアミノ酸配列(または配列番号7294と少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態5から8のいずれか1つの抗体分子。
(i)配列番号6007の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6008のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6009のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6070の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6071のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6072のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体分子。
(i)配列番号6007の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号6008のVHCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6009のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);ならびに
(ii)配列番号6070の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号6071のVLCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6072のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態46の抗体分子。
(1)配列番号6010の重鎖フレームワーク変域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号6011のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号6012のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、または配列番号6013のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに/あるいは
(2)配列番号6073の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号6074のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号6075のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、または配列番号6076のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)、
を含む、実施形態46または47の抗体分子。
(1)配列番号6010の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号6011のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号6012のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号6013のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(3)配列番号6073の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号6074のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号6075のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号6076のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態48の抗体分子。
(i)配列番号6122のアミノ酸配列(または配列番号6122と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号6136のアミノ酸配列(または配列番号6136と少なくとも約93%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態46から49のいずれか1つの抗体分子。
(i)配列番号6122のアミノ酸配列(または配列番号6122と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号6136のアミノ酸配列(または配列番号6136と少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、先行する実施形態のいずれか1つの抗体分子。
92.a.例えば、本明細書に記載される腫瘍標的化部分;
b.例えば、本明細書に記載されるサイトカイン分子;
c.例えば、本明細書に記載されるT細胞エンゲージャー;または
d.例えば、本明細書に記載される間質改変部分
のうちの1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上をさらに含む、実施形態91の多特異性分子。
95.単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、または三特異性抗体分子である、先行する実施形態のいずれかの抗体分子または多特異性分子。
97.全長抗体(例えば、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全重鎖と、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全軽鎖とを含む抗体)、または抗原結合性断片(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ(dAb)、二価抗体、または二重特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、またはラクダ抗体)である、先行する実施形態のいずれかの抗体分子または多特異性分子。
99.カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、先行する実施形態のいずれかの抗体分子または多特異性分子。
免疫グロブリン鎖定常領域のうちの1つまたは複数の間にリンカーをさらに含む、実施形態1から104のいずれかの抗体分子または多特異性分子。
108.ペプチドリンカーがGlyおよびSerを含む、実施形態107の抗体分子または多特異性分子。
111.実施形態109または110のいずれかの核酸分子のうちの1つまたは複数を含む、ベクター、例えば、発現ベクター。
113.実施形態1から108のいずれかの抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件、例えば、遺伝子発現および/またはホモもしくはヘテロ二量体化に適した条件下で、実施形態112の宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
117.がんが固形腫瘍がんまたは転移性病変である、実施形態115の方法または実施形態116の使用。
120.第2の治療処置を施すステップをさらに含む、実施形態115もしくは116から119のいずれかの方法または実施形態116から119のいずれかの使用。
122.治療剤が、化学療法剤または生物剤から選択される、実施形態121の方法または実施形態121の使用。
125.感染性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、先行する実施形態のいずれかの抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを投与するステップを含み、多特異性抗体が感染性障害を処置するのに有効な量で投与される、方法。
定義
特定の用語を以下に定義する。
2つのアミノ酸配列または2つの核酸配列の同一性パーセントを決定するため、最適な比較目的のために配列がアラインメントされる(例えば、最適アラインメントのために、第1および第2アミノ酸または核酸配列の1つまたは両方にギャップが導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る)。好ましい実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、60%、なおさらに好ましくは少なくとも70%、80%、90%、100%である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第1配列の位置が、第2配列での対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置にて同一である(本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい)。
用語「アミノ酸」は、天然または合成のいずれであっても、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得るすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸には、天然に存在するアミノ酸;そのアナログ、誘導体および同族体;バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ;ならびに先述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、DまたはL光学異性体とペプチド模倣体の両方を含む。
ナチュラルキラー細胞エンゲージャー
ナチュラルキラー(NK)細胞は、抗体非依存性の方式で腫瘍およびウイルス感染細胞を認識および破壊する。NK細胞の調節は、NK細胞表面上の受容体を活性化および阻害することによって媒介される。活性化受容体の1つのファミリーは、NKp30、NKp44およびNKp46を含む天然細胞傷害性受容体(NCR)である。NCRは、がん細胞上のヘパラン硫酸の認識によって腫瘍標的化を開始させる。NKG2Dは、活性化キラー(NK)細胞において刺激性および共刺激性の両方の自然免疫応答を提供する受容体であり、細胞傷害活性に繋がる。DNAM1は、細胞間接着、リンパ球シグナル伝達、細胞傷害性ならびに細胞傷害性Tリンパ球(CTL)およびNK細胞によって媒介されるリンホカイン分泌に関与する受容体である。DAP10(HCSTとしても公知)は、リンパ球様および骨髄性細胞においてKLRK1と会合して活性化受容体KLRK1-HCSTを形成する膜貫通アダプタータンパク質であり、この受容体は、MHCクラスI鎖関連MICAおよびMICB、ならびにU(必要に応じてL1)6結合性タンパク質(ULBP)などの細胞表面リガンドを発現する標的細胞に対する細胞傷害性の誘発において大きな役割を果たし、KLRK1-HCST受容体は、腫瘍に対する免疫サーベイランスにおいて役割を果たし、腫瘍細胞の細胞溶解のために要求され、実際に、KLRK1リガンドを発現しない黒色腫細胞は、NK細胞によって媒介される免疫サーベイランスを免れる。CD16は、IgGのFc領域に対する受容体であり、複合体化または凝集IgG、そして単量体IgGにも結合し、それによって、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)およびファゴサイトーシスなどの他の抗体依存性応答を媒介する。
DLKVEMMAGGTQITPLNDNVTIFCNIFYSQPLNITSMGITWFWKSLTFDKEVKVFEFFGDHQEAFRPGAIVSPWRLKSGDASLRLPGIQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLEVVASPASRLLLDQVGMKENEDKYMCESSGFYPEAINITWEKQTQKFPHPIEISEDVITGPTIKNMDGTFNVTSCLKLNSSQEDPGTVYQCVVRHASLHTPLRSNFTLTAARHSLSETEKTDNFS(配列番号7233)のアミノ酸配列、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7233のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
(i)MICAは、
EPHSLRYNLTVLSWDGSVQSGFLTEVHLDGQPFLRCDRQKCRAKPQGQWAEDVLGNKTWDRETRDLTGNGKDLRMTLAHIKDQKEGLHSLQEIRVCEIHEDNSTRSSQHFYYDGELFLSQNLETKEWTMPQSSRAQTLAMNVRNFLKEDAMKTKTHYHAMHADCLQELRRYLKSGVVLRRTVPPMVNVTRSEASEGNITVTCRASGFYPWNITLSWRQDGVSLSHDTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRICQGEEQRFTCYMEHSGNHSTHPVPSGKVLVLQSHW(配列番号7234)のアミノ酸配列、その断片、もしくはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7234のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列
を含み、
(ii)MICBは、
AEPHSLRYNLMVLSQDESVQSGFLAEGHLDGQPFLRYDRQKRRAKPQGQWAEDVLGAKTWDTETEDLTENGQDLRRTLTHIKDQKGGLHSLQEIRVCEIHEDSSTRGSRHFYYDGELFLSQNLETQESTVPQSSRAQTLAMNVTNFWKEDAMKTKTHYRAMQADCLQKLQRYLKSGVAIRRTVPPMVNVTCSEVSEGNITVTCRASSFYPRNITLTWRQDGVSLSHNTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRIRQGEEQRFTCYMEHSGNHGTHPVPSGKVLVLQSQRTD(配列番号7235)のアミノ酸配列、その断片、もしくはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7235のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列
を含み、または
(iii)ULBP1は、
GWVDTHCLCYDFIITPKSRPEPQWCEVQGLVDERPFLHYDCVNHKAKAFASLGKKVNVTKTWEEQTETLRDVVDFLKGQLLDIQVENLIPIEPLTLQARMSCEHEAHGHGRGSWQFLFNGQKFLLFDSNNRKWTALHPGAKKMTEKWEKNRDVTMFFQKISLGDCKMWLEEFLMYWEQMLDPTKPPSLAPG(配列番号7236)のアミノ酸配列、その断片、もしくはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7236のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列
を含む。
(i)NECTIN2は、
QDVRVQVLPEVRGQLGGTVELPCHLLPPVPGLYISLVTWQRPDAPANHQNVAAFHPKMGPSFPSPKPGSERLSFVSAKQSTGQDTEAELQDATLALHGLTVEDEGNYTCEFATFPKGSVRGMTWLRVIAKPKNQAEAQKVTFSQDPTTVALCISKEGRPPARISWLSSLDWEAKETQVSGTLAGTVTVTSRFTLVPSGRADGVTVTCKVEHESFEEPALIPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRTDATLSCDVRSNPEPTGYDWSTTSGTFPTSAVAQGSQLVIHAVDSLFNTTFVCTVTNAVGMGRAEQVIFVRETPNTAGAGATGG(配列番号7237)のアミノ酸配列、その断片、もしくはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7237のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含み、または
(ii)NECL5は、
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(配列番号7238)のアミノ酸配列、その断片、もしくはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7238のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QNLFTKDVTVIEGEVATISCQVNKSDDSVIQLLNPNRQTIYFRDFRPLKDSRFQLLNFSSSELKVSLTNVSISDEGRYFCQLYTDPPQESYTTITVLVPPRNLMIDIQKDTAVEGEEIEVNCTAMASKPATTIRWFKGNTELKGKSEVEEWSDMYTVTSQLMLKVHKEDDGVPVICQVEHPAVTGNLQTQRYLEVQYKPQVHIQMTYPLQGLTREGDALELTCEAIGKPQPVMVTWVRVDDEMPQHAVLSGPNLFINNLNKTDNGTYRCEASNIVGKAHSDYMLYVYDPPTTIPPPTTTTTTTTTTTTTILTIITDSRAGEEGSIRAVDH(配列番号7239)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7239のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP(配列番号7240)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7240のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
WTYHYSEKPMNWQRARRFCRDNYTDLVAIQNKAEIEYLEKTLPFSRSYYWIGIRKIGGIWTWVGTNKSLTEEAENWGDGEPNNKKNKEDCVEIYIKRNKDAGKWNDDACHKLKAALCYTASCQPWSCSGHGECVEIINNYTCNCDVGYYGPQCQFVIQCEPLEAPELGTMDCTHPLGNFSFSSQCAFSCSEGTNLTGIEETTCGPFGNWSSPEPTCQVIQCEPLSAPDLGIMNCSHPLASFSFTSACTFICSEGTELIGKKKTICESSGIWSNPSPICQKLDKSFSMIKEGDYN(配列番号7241)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7241のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(配列番号7238)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7238のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
RYLQVSQQLQQTNRVLEVTNSSLRQQLRLKITQLGQSAEDLQGSRRELAQSQEALQVEQRAHQAAEGQLQACQADRQKTKETLQSEEQQRRALEQKLSNMENRLKPFFTCGSADTCCPSGWIMHQKSCFYISLTSKNWQESQKQCETLSSKLATFSEIYPQSHSYYFLNSLLPNGGSGNSYWTGLSSNKDWKLTDDTQRTRTYAQSSKCNKVHKTWSWWTLESESCRSSLPYICEMTAFRFPD(配列番号7242)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7242のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
KLTRDSQSLCPYDWIGFQNKCYYFSKEEGDWNSSKYNCSTQHADLTIIDNIEEMNFLRRYKCSSDHWIGLKMAKNRTGQWVDGATFTKSFGMRGSEGCAYLSDDGAATARCYTERKWICRKRIH(配列番号7243)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7243のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QGHLVHMTVVSGSNVTLNISESLPENYKQLTWFYTFDQKIVEWDSRKSKYFESKFKGRVRLDPQSGALYISKVQKEDNSTYIMRVLKKTGNEQEWKIKLQVLDPVPKPVIKIEKIEDMDDNCYLKLSCVIPGESVNYTWYGDKRPFPKELQNSVLETTLMPHNYSRCYTCQVSNSVSSKNGTVCLSPPCTLARS(配列番号7244)、その断片、またはそれに対して実質的に同一の(例えば、それに対して95%~99.9%同一、もしくは配列番号7244のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下の変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗NKp30抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、NKp30上の単一のエピトープに結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表し示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法(例えば、組換え法)によって作製することができる。
抗体を生成するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は、当該技術分野において公知である(例えば、Ladnerら、米国特許第5,223,409号;Kangら、国際公開WO92/18619;Dowerら、国際公開WO91/17271;Winterら、国際公開WO92/20791;Marklandら、国際公開WO92/15679;Breitlingら、国際公開WO93/01288;McCaffertyら、国際公開WO92/01047;Garrardら、国際公開WO92/09690;Ladnerら、国際公開WO90/02809;Fuchsら、(1991) Bio/Technology 9:1370~1372ページ;Hayら、(1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81~85ページ;Huseら、(1989) Science 246:1275~1281ページ;Griffthsら、(1993) EMBO J 12:725~734ページ;Hawkinsら、(1992) J Mol Biol 226:889~896ページ;Clacksonら、(1991) Nature 352:624~628ページ;Gramら、(1992) PNAS 89:3576~3580ページ;Garradら、(1991) Bio/Technology 9:1373~1377ページ;Hoogenboomら、(1991) Nuc Acid Res 19:4133~4137ページ;およびBarbasら、(1991) PNAS 88:7978~7982ページ(これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に記載される通りである)。
本明細書で定義される多特異性および多機能性分子の例示的な構造は、全体を通じて記載されている。例示的な構造は、Weidle Uら、(2013) The Intriguing Options of Multispecific Antibody Formats for Treatment of Cancer. Cancer Genomics & Proteomics 10: 1~18ページ(2013);およびSpiess Cら、(2015) Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies. Molecular Immunology 67: 95~106ページ(これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)にさらに記載されている。
実施形態では、抗体分子は、CDRグラフト化スキャフォールドドメインである。実施形態では、スキャフォールドドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンIII型ドメインに基づく。フィブロネクチンIII型(Fn3)ドメインの全体的なフォールドは、最小の機能的抗体断片、抗体重鎖の可変ドメインのそれに密接に関係する。Fn3の末端には3つのループがあり、BC、DEおよびFGループの位置は、抗体のVHドメインのCDR1、2および3のそれにおおよそ対応する。Fn3はジスルフィド結合を有さず、したがって、Fn3は、抗体およびそれらの断片とは異なり、還元条件下で安定である(例えば、WO98/56915、WO01/64942、WO00/34784を参照)。Fn3ドメインは、例えば、本明細書に記載の抗原/マーカー/細胞に結合するドメインを選択するために、(例えば、本明細書に記載のCDRまたは超可変ループを使用して)修飾または変更することができる。
抗体のNまたはC末端に取り付けられた追加の結合性実体を含有する様々なフォーマットを生成することができる。単鎖またはジスルフィド安定化FvもしくはFabを有するこれらの融合物は、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子の生成をもたらす。IgGとのscFvおよびscFabの組合せは、3つまたはより多くの異なる抗原を認識することができる分子の産生を可能にする。
抗体-Fab融合物は、第1の標的に対する伝統的な抗体および抗体重鎖のC末端に融合した第2の標的に対するFabを含む二特異性抗体である。一般的に、抗体およびFabは共通の軽鎖を有する。抗体融合物は、(1)標的融合物のDNA配列を操作すること、および(2)標的DNAを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Coloma, Jら、(1997) Nature Biotech 15:159によって記載されるように、抗体-scFv融合物は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端との間の(Gly)-Serリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体-scFv融合物は、伝統的な抗体および抗体重鎖のC末端に融合した特有の特異性のscFvを含む二特異性抗体である。scFvは、直接的にまたはリンカーペプチドを通じてscFvの重鎖を通じてC末端に融合させることができる。抗体融合物は、(1)標的融合物のDNA配列を操作すること、および(2)標的DNAを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Coloma, Jら、(1997) Nature Biotech 15:159によって記載されるように、抗体-scFv融合物は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端との間の(Gly)-Serリンカーによって連結されてもよいようである。
関連するフォーマットは、より短いリンカー配列によってVドメインのN末端に配置された第2の特異性のVHおよびVLドメインから構成される二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD)である。
ミニ抗体としても公知のFc含有実体は、scFvを定常重鎖領域ドメイン3のC末端(CH3-scFv)および/または異なる特異性を有する抗体のヒンジ領域(scFv-ヒンジ-Fc)に融合させることにより生成することができる。IgGのCH3ドメインのC末端に融合した(ペプチドリンカーを有さない)ジスルフィド安定化可変ドメインを有する三価の実体もまた作製することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、免疫グロブリン定常領域(例えば、Fc領域)を含む。例示的なFc領域は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖定常領域、より特には、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の重鎖定常領域から選択することができる。
ヘテロ二量体化抗体分子および作製方法
正しくない重鎖対合の問題に対処するために多特異性抗体を産生する様々な方法が開示されてきた。例示的な方法は以下に記載される。例示的な多特異性抗体フォーマットおよび前記多特異性抗体を作製する方法もまた、例えば、Speissら、Molecular Immunology 67(2015)95~106ページ、およびKleinら、mAb 4:6、653~663ページ、2012年11月/12月(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
米国特許第5,731,116号、米国特許第7,476,724号およびRidgway, Jら、(1996)Prot. Engineering 9(7):617~621ページに記載されるノブ・イン・ホールは、概して、(1)1つまたは両方の抗体のCH3ドメインを突然変異させてヘテロ二量体化を促進すること、および(2)ヘテロ二量体化を促進する条件下で突然変異した抗体を組み合わせることを伴う。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体中の小さいアミノ酸をより大きいアミノ酸で置き換えること(例えば、T366YまたはT366W)により作出され、「ホール」または「孔」は、親抗体中のより大きい残基をより小さいアミノ酸で置き換えること(例えば、Y407T、T366S、L368Aおよび/またはY407V)により作出される。
鎖交換操作ドメイン(SEED)C(H)3ヘテロ二量体を工作することによって二特異性かつ非対称性の融合タンパク質の設計をサポートするヘテロ二量体Fcプラットフォームが公知である。ヒトIgGおよびIgA C(H)3ドメインのこれらの誘導体は、ヒトIgAおよびIgG C(H)3配列の交互のセグメントから構成される相補的なヒトSEED C(H)3ヘテロ二量体を作出する。もたらされるSEED C(H)3ドメインの対は、哺乳動物細胞中で発現された場合に優先的に会合してヘテロ二量体を形成する。SEEDボディ(Sb)融合タンパク質は、1つまたは複数の融合パートナーに遺伝子連結されていてもよい[IgG1ヒンジ]-C(H)2-[SEED C(H)3]からなる(例えば、Davis JHら、「SEEDbodies: fusion proteins based on strand exchange engineered domain (SEED) CH3 heterodimers in an Fc analogue platform for asymmetric binders or immunofusions and bispecific antibodies.」、Protein Eng Des Sel 2010;23:195~202ページ;PMID:20299542および米国特許第8871912号(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
正しい重鎖対合を有する二特異性抗体を産生するための「デュオボディ」技術は公知である。デュオボディ技術は、産生後交換反応において安定な二特異性ヒトIgG1抗体を生成するための3つの基本的なステップを伴う。第1のステップにおいて、第3の定常(CH3)ドメイン中に単一のマッチした突然変異をそれぞれ含有する2つのIgG1が、標準的な哺乳動物組換え細胞系を使用して別々に産生される。その後に、これらのIgG1抗体は、回収および精製のための標準的な方法に従って精製される。産生および精製後(産生後)、2つの抗体は調整された実験室条件下で組み換えられて、非常に高い収率(典型的には>95%)で二特異性抗体産物をもたらす(例えば、Labrijnら、PNAS 2013;110(13):5145~5150ページおよびLabrijnら、Nature Protocols 2014;9(10):2450~63ページ(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
ホモ二量体形成が静電気的に不都合であるように荷電性アミノ酸を有するCH3アミノ酸変化を使用して多特異性抗体を作製する方法が開示されている。EP1870459およびWO2009089004は、宿主細胞中での異なる抗体ドメインの共発現の際のヘテロ二量体形成に有利に働くための他の戦略を記載する。これらの方法において、重鎖定常ドメイン3(CH3)、両方のCH3ドメイン中のCH3-CH3境界部を作り上げる1つまたは複数の残基は、ホモ二量体形成が静電気的に不都合であり、かつヘテロ二量体化が静電気的に好都合であるように荷電性アミノ酸で置き換えられる。静電相互作用を使用して多特異性分子を作製する追加の方法は、米国特許出願公開第20100015133号、米国特許第8592562B2号、米国特許第9200060B2号、米国特許出願公開第20140154254A1号、および米国特許第9358286A1号を含む参考文献(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
軽鎖誤対合は、二特異性IgGの均質な調製物を生成するために回避される必要がある。これを達成する1つのやり方は、共通軽鎖の原理、すなわち、1つの軽鎖を共有するが依然として別々の特異性を有する2つのバインダーを組み合わせることの使用を通じたものである。単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変重鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変軽鎖を提供することによる。共通軽鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許第7183076B2号、米国特許出願公開第20110177073A1号、EP2847231A1、WO2016079081A1、およびEP3055329A1(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
軽鎖誤対合を低減するための別のオプションはCrossMab技術であり、これは、二特異性抗体の1つの半分のFab中のCH1およびCLドメインを交換することによって非特異的L鎖誤対合を回避する。そのようなクロスオーバーバリアントは結合特異性および親和性を保持するが、L鎖誤対合が予防されるように2つのアームを異なるものとさせる。(Kleinら、上掲に総説されるように)CrossMab技術は、正しい対合の形成を促進するように重鎖と軽鎖との間のドメインスワッピングを伴う。簡潔に述べれば、2つの別個の軽鎖-重鎖対を使用することによって2つの抗原に結合し得る二特異性IgG様CrossMab抗体を構築するために、2ステップ修飾プロセスが応用される。最初に、二量体化境界部は、ヘテロ二量体化アプローチ、例えば、ノブ・イントゥー・ホール(KiH)技術を使用して各重鎖のC末端中に操作されて、1つの抗体(例えば、抗体A)および第2の抗体(例えば、抗体B)からの2つの別個の重鎖のヘテロ二量体のみが効率的に形成されることが確実にされる。次に、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)ドメインを一貫したままに保って、1つの抗体の定常重鎖1(CH1)および定常軽鎖(CL)ドメインが交換される(抗体A)。CH1およびCLドメインの交換は、修飾抗体(抗体A)軽鎖は修飾抗体(抗体A)重鎖とのみ効率的に二量体化し、非修飾抗体(抗体B)軽鎖は非修飾抗体(抗体B)重鎖とのみ効率的に二量体化するため、所望の二特異性CrossMabのみが効率的に形成されることを確実にした(例えば、Cain, C.、SciBX 4(28);doi:10.1038/scibx.2011.783(その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変軽鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変重鎖を提供することによる。共通重鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許出願公開第20120184716号、米国特許出願公開第20130317200号、および米国特許出願公開第20160264685A1号(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
正しい軽鎖対合を有する多特異性抗体の代替的な組成物およびその産生方法としては、様々なアミノ酸修飾が挙げられる。例えば、Zymeworksは、軽鎖と重鎖との間の境界部の部分であり、各重鎖と所望の軽鎖との優先的な対合を作製する、CH1および/もしくはCLドメイン中の1つもしくは複数のアミノ酸修飾、VHおよび/もしくはVLドメイン中の1つもしくは複数のアミノ酸修飾、またはこれらの組合せを有し、それによって、ヘテロ二量体対の2つの重鎖および2つの軽鎖が細胞中で共発現された場合に、第1のヘテロ二量体の重鎖が、他のものよりも軽鎖の1つと優先的に対合する、ヘテロ二量体を記載する(例えば、WO2015181805を参照)。他の例示的な方法は、WO2016026943(Argen-X)、米国特許出願公開第20150211001号、米国特許出願公開第20140072581A1号、米国特許出願公開第20160039947A1号、および米国特許出願公開第20150368352号に記載されている。
ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多特異性分子(例えば、多特異性抗体分子)は、ヘテロ二量体化を可能とするために使用することができる。ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二特異性抗体分子を生成する方法は、2017年9月22日に出願されたPCT/US17/53053(これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。
第1のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド1(LLCP1)、
第1のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド1(HCP1)、
第2のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド2(KLCP2)、および
第2のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド2(HCP2)
を含む。
LLCP1は、HCP2に対してよりもHCP1に対してより高い親和性を有し、かつ/または
KLCP2は、HCP1に対してよりもHCP2に対してより高い親和性を有する。
HCP1は、HCP1の第2の分子に対してよりもHCP2に対してより高い親和性を有し、かつ/または
HCP2は、HCP2の第2の分子に対してよりもHCP1に対してより高い親和性を有する。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)を提供するステップ、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)を提供するステップ、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLλ)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLλ)、または両方)を提供するステップ、および
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLκ)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLκ)、または両方)を提供するステップ
を含む。
実施形態では、(i)~(iv)(例えば、(i)~(iv)をコードする核酸)は、単一の細胞、例えば、単一の哺乳動物細胞、例えば、CHO細胞に導入される。実施形態では、(i)~(iv)は、細胞中で発現される。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(HCP1)(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)であって、例えば、第1のエピトープに結合する、HCP1、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(HCP2)(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)であって、例えば、第2のエピトープに結合する、HCP2、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド(LLCP1)(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLl)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLl)、または両方)であって、例えば、第1のエピトープに結合する、LLCP1、および
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド(KLCP2)(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLk)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLk)、または両方)であって、例えば、第2のエピトープに結合する、KLCP2
を含む。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、リンカー、例えば、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャーとの間、抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、サイトカイン分子と免疫細胞エンゲージャーとの間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、抗原結合性ドメインと免疫グロブリン鎖定常領域との間、サイトカイン分子と免疫グロブリン鎖定常領域との間、免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域との間、または間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域との間のうちの1つまたは複数におけるリンカーをさらに含み得る。実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、もしくは非ヘリックスリンカー、またはこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、抗NKp30抗体分子は、がん抗原、例えば、腫瘍抗原または間質抗原に結合する第2の抗原結合性部分、例えば、腫瘍標的化部分をさらに含む。一部の実施形態では、がん抗原は、例えば、哺乳動物の、例えば、ヒトの、がん抗原である。他の実施形態では、抗体分子は、免疫細胞抗原、例えば、哺乳動物の、例えば、ヒトの、免疫細胞抗原に結合する第2の結合性部分をさらに含む。他の実施形態では、抗体分子は、ウイルス抗原に結合する第2の結合性部分をさらに含む。例えば、抗体分子は、がん抗原、免疫細胞抗原上のエピトープ、例えば、線状または立体構造エピトープに特異的に結合する。
他の実施形態では、抗NKp30抗体分子(例えば、多特異性抗体分子)は、T細胞への結合および/またはT細胞の活性化を媒介する1つまたは複数のT細胞エンゲージャーをさらに含む。したがって、一部の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CD3、TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRζ、ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40、4-1BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2、またはCD226のうちの1つまたは複数に結合する(例えば、一部の実施形態では、活性化する)抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。他の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CD3、TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRζ、ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40、4-1BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2、またはCD226のうちの1つまたは複数に結合し、活性化しない抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
サイトカイン分子
他の実施形態では、抗NKp30抗体分子(例えば、多特異性抗体分子)は、1つまたは複数のサイトカイン分子、例えば、免疫調節性(例えば、炎症促進性)サイトカインおよびそのバリアント、例えば、機能的バリアントをさらに含む。よって、一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキンまたはそのバリアント、例えば、機能的バリアントである。一部の実施形態では、インターロイキンは炎症促進性インターロイキンである。一部の実施形態では、インターロイキンは、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-12(IL-12)、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-21(IL-21)、インターロイキン-7(IL-7)、またはインターフェロンガンマから選択される。一部の実施形態では、サイトカイン分子は炎症促進性サイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは一本鎖サイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、多鎖サイトカインである(例えば、サイトカインは、2つまたはより多くの(例えば、2つの)ポリペプチド鎖を含む。例示的な多鎖サイトカインはIL-12である。
TGF-β阻害剤
他の実施形態では、抗NKp30抗体分子(例えば、多特異性抗体分子)は、TGF-βの1つまたは複数のモジュレーター(例えば、TGF-β阻害剤)をさらに含む。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-βに結合し、それを阻害する、例えば、TGF-βの活性を低減させる。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-β1を阻害する(例えば、その活性を低減する)。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-β2を阻害する(例えば、その活性を低減する)。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-β3を阻害する(例えば、その活性を低減する)。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-β1およびTGF-β3を阻害する(例えば、それらの活性を低減する)。一部の実施形態では、TGF-β阻害剤は、TGF-β1、TGF-β2、およびTGF-β3を阻害する(例えば、それらの活性を低減する)。
他の実施形態では、抗NKp30抗体分子(例えば、多特異性抗体分子)は、1つまたは複数の間質改変部分をさらに含む。本明細書に記載される間質改変部分には、間質の成分、例えば、ECM成分、例えば、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロナン(ヒアルロン酸またはHAとしても公知である)、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、ヘパリン、エンタクチン、テナシン、アグリカンおよびケラチン硫酸を分解することができる部分(例えば、タンパク質、例えば、酵素);または細胞外タンパク質、例えば、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンが含まれる。
前述の抗体分子、例えば、多特異性または多機能性分子をコードする核酸もまた開示される。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。
さらに、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書で提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(YAC)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核生物細胞、例えば、大腸菌であってもよい。例えば、哺乳動物細胞は、培養した細胞または細胞系であり得る。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球細胞系(例えば、NSO)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞が挙げられる。
一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核生物細胞としては、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、およびMDCKII細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Sf9細胞が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に記載される方法は、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を用いて、抗NKp30抗体分子、例えば、本明細書に記載される多特異性分子を使用して、対象における障害、例えば、がん、自己免疫障害もしくは炎症性障害、または感染性障害を処置するステップを含む。また、対象における障害、例えば、がん、自己免疫障害もしくは炎症性障害、または感染性障害の症状を低減するかまたは改善する方法、ならびに疾患細胞、例えば、がん細胞の増殖を阻害する方法、および/または1つまたは複数の疾患細胞、例えば、がん細胞を殺滅もしくは枯渇させる方法もまた提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与される対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ/またはがん細胞の数を減少させる。
実施形態では、がんは、血液がん、固形腫瘍またはその転移性病変である。一部の実施形態では、がんを処置するために使用される抗NKp30抗体分子は、腫瘍標的化部分、例えば、本明細書に記載される腫瘍標的化部分をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗NKp30抗体分子、例えば多特異性抗体分子は、炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに移植片対宿主疾患(GvHD)を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗体分子、例えば、多特異性抗体分子は、例えば、NK細胞、例えば、NKp30発現細胞を自己反応性T細胞に指向させることによって、自己反応性自己T細胞を枯渇させる。一部の実施形態では、抗NKp30抗体分子は、自己反応性T細胞、例えば、炎症性障害または自己免疫障害に関連する自己反応性T細胞の表面に存在する抗原に結合する結合特異性をさらに含む。
感染症
一部の実施形態では、本明細書に開示される抗NKp30抗体分子、例えば、多特異性抗体分子は、感染症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される抗体分子、例えば、多特異性抗体分子は、ウイルス抗原または細菌抗原を発現する細胞を枯渇させる。一部の実施形態では、抗NKp30抗体分子は、感染細胞、例えば、ウイルス感染細胞の表面に存在する抗原に結合する結合特異性をさらに含む。
処置することができる例示的なウイルス性疾患としては、エプスタインバーウイルス(EBV)、インフルエンザウイルス、HIV、SIV、結核、マラリアおよびHCMVが含まれる。本発明の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌のいくつかの例には、梅毒、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッキ(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽、レプトスピラ、およびライム病細菌が挙げられるが、これらに限定されない。抗NKp30抗体分子は、前述の感染のための既存の処置法と組み合わせて使用することができる。例えば、梅毒の処置には、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンが含まれる。
一態様では、本発明は、in vitro(例えば、組織生検などの生体試料)、例えば、がん性組織由来のもの)またはin vivo(例えば、対象におけるインビボイメージング)におけるNKp30タンパク質の存在を検出するための診断方法を提供する。本方法は、(i)試料を本明細書に記載される抗体分子と接触させるステップ、または抗体分子を対象に投与するステップ;(必要に応じて)(ii)参照試料、例えば、対照試料(例えば、血漿、組織、生検などの対照生体試料)または対照となる対象)と接触させるステップ;および(iii)抗体分子と試料もしくは対象、または対照飼料もしくは対照との間の複合体の形成を検出するステップを含み、対称試料または対照に対する、試料または対象における複合体の形成における変化、例えば、実質的に有意な変化は、試料中のNKp30の存在を示す。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能な物質で直接的または間接的に標識することができる。適切な検出可能な物質には、上記され、より詳細には下記に記載されるように、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光材料および放射性材料が含まれる。
簡潔に述べれば、完全フロイントアジュバント中のヒトNKp30タンパク質の細胞外ドメインを用いてアルメニアンハムスターを免疫化し、不完全フロイントアジュバント(IFA)中のNKp30を用いて14日目および28日目に2回ブーストした。56日目にさらに1回のIFA中のブーストを与え、3日後に動物を回収した。脾臓を収集し、P3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞系と融合させた。125ul中の0.9×10^5細胞/ウェルを96ウェルプレートに入れ、選択用のHATまたはHT、ならびに必要に応じて7日目、11日目およびその後のHybridoma Cloning Factor(最終1%)の非存在または存在下で20%のウシ胎仔血清、4mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、50Uのペニシリン、50μgのストレプトマイシンおよび50μMの2-MEを補足した125μlのI-20+2ME+HAT(IMDM(4g/Lグルコース)を与えた。融合の約2週後(細胞は約50%コンフルエント)に上清を収集し、結合についてアッセイした。
Expi293細胞にBG160(hNKp30細胞抗原)をトランスフェクトし、18時間後にスクリーニングを行った。スクリーニングの日に、トランスフェクトされた細胞を0.05×10^6/mLに希釈し、抗アルメニアンハムスターFc Alexa Fluor 488を0.4ug/mLの最終濃度まで加えた。50uL(2,500細胞)のこの混合物を384ウェルプレートの各ウェルに加えた。二次(secondary)と共に同じ密度の非トランスフェクト293細胞を陰性対照として使用した。5uLのハイブリドーマ上清を細胞混合物に加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートを次にMirrorball上でイメージングした。陽性クローンを同定し、段階希釈によりサブクローニングしてクローン選択ハイブリドーマを得た。同じプロトコールを使用した再確認後にハイブリドーマ細胞を回収し、対応する重鎖および軽鎖配列を取得した。対応する抗体のその後の発現およびさらなる検証のためにDNAをpcDNA3.4にサブクローニングした。
0.5%のBSAおよび0.1%のアジ化ナトリウムを含有するPBS(染色緩衝液)を用いてNK-92細胞を洗浄し、200,000細胞/ウェルで96ウェルV底プレートに加えた。ハムスターNKp30抗体を2.0倍段階希釈で細胞に加え、室温で1時間インキュベートした。染色緩衝液を用いてプレートを2回洗浄した。AF647に共役したハムスターFcに対する二次抗体(Jackson、127-605-160)を1:100希釈(1.4mg/mlストック)で加え、細胞と共に4℃で30分間インキュベートし、続いて染色緩衝液を用いて洗浄した。細胞をその後に、4%のパラホルムアルデヒドを用いて室温で10分間固定した。プレートをCytoFLEX LS(Beckman Coulter)上で読み取った。パーセント-AF747陽性集団としてデータを算出した(図1)。
NKp30抗体をPBS中で3倍段階希釈し、平底96ウェルプレート中2~8℃で終夜インキュベートした。プレートをPBS中で2回洗浄し、IL-2を含有する増殖培地に40,000個のNK-92細胞を加えた。37℃、5%のCO2の加湿されたインキュベーターでプレートを16~24時間インキュベートした後に上清を収集した。MSDアッセイの使用説明書に従って上清中のIFNγレベルを測定した(図2)。ハムスターアイソタイプIgGとインキュベートされた細胞から収集した上清を陰性対照として使用し、NKp30モノクローナル抗体(R&D、クローン210847)とインキュベートされた細胞からの上清を陽性対照として利用した。ハムスター抗NKp30 mABを使用してデータを生成した。
一連のハムスター抗NKp30抗体を選択した。これらの抗体は、ヒトNKp30およびカニクイザルNKp30に結合し、NK-90細胞からのIFNγ産生を誘導することが示された(データ示さず)。例示的なハムスター抗NKp30抗体15E1、9G1、15H6、9D9、3A12、および12D10のVHおよびVL配列を表9に開示する。15E1、9G1、および15H6に基づく例示的なヒト化抗NKp30抗体のVHおよびVL配列も表9に開示する。これらの抗体のKabat CDRを表18および表8に開示する。
本明細書に言及されるすべての刊行物、特許、および受入番号は、個々の刊行物または特許が、参照により組み入れられるように具体的であり、個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の特定の実施形態について検討してきたが、上記の明細書は例示的なものであり、制限的なものではない。本発明の多数のバリエーションは、本明細書および以下の特許請求の範囲を考察することにより、当業者に明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、それらの同等物の全範囲、および本明細書を、このような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
Claims (46)
- NKp30に結合する単離された抗体分子であって、
(i)配列番号7313の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7315のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH);ならびに/あるいは
(ii)配列番号7326の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号7327のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7329のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i)配列番号7298もしくは7300~7304のいずれかのアミノ酸配列(または配列番号7298もしくは7300~7304のいずれかと少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号7299もしくは7305~7309のいずれかのアミノ酸配列(または配列番号7299もしくは7305~7309のいずれかと少なくとも約93%、95%または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、請求項1に記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i))配列番号7302のアミノ酸配列(または7302と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および配列番号7305のアミノ酸配列(または7305と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL;または
(ii)配列番号7302のアミノ酸配列(または7302と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および配列番号7309のアミノ酸配列(または7309と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、請求項2に記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i)配列番号7310のアミノ酸配列(または7310と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列);または
(ii)配列番号7311のアミノ酸配列(または7311と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)
を含む、請求項1から3のいずれかに記載の抗体分子。 - NKp30に結合する単離された抗体分子であって、
(i)配列番号6000の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6002のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6063の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6064のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7293のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(1)配列番号6003の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6004のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6005のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6006のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および/あるいは
(2)配列番号6066の軽鎖フレームワーク領域(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6067のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号7292のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6069のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、請求項5に記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i)配列番号6121のアミノ酸配列(または配列番号6121と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号7294のアミノ酸配列(または配列番号7294と少なくとも約93%、95%、もしく99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、請求項5または6に記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i)配列番号6007の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6008のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6009のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6070の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6071のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6072のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、請求項5から7のいずれかに記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(1)配列番号6010の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6011のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6012のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6013のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および/あるいは
(2)配列番号6073の軽鎖フレームワーク領域(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6074のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6075のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6076のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、請求項5から8のいずれかに記載の抗体分子。 - 抗原結合性ドメインが、
(i)配列番号6122のアミノ酸配列(または配列番号6122と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号6136のアミノ酸配列(または配列番号6136と少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、請求項5から9のいずれか1項に記載の抗体分子。 - 請求項1から10のいずれかに記載の抗体分子を含む多特異性分子。
- a.例えば、本明細書に記載される腫瘍標的化部分;
b.例えば、本明細書に記載されるサイトカイン分子;
c.例えば、本明細書に記載されるT細胞エンゲージャー;または
d.例えば、本明細書に記載される間質改変部分
のうちの1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上をさらに含む、請求項11に記載の多特異性分子。 - 自己反応性T細胞、例えば、炎症性障害または自己免疫障害に関連する自己反応性T細胞の表面に存在する抗原に結合する結合特異性をさらに含む、請求項11に記載の多特異性分子。
- 感染細胞、例えば、ウイルスまたは細菌感染細胞に結合する結合特異性をさらに含む、請求項11に記載の多特異性分子。
- 単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、または三特異性抗体分子である、請求項1から10のいずれかに記載の抗体分子または請求項11から14のいずれかに記載の多特異性分子。
- 一価抗体分子、二価抗体分子、または三価抗体分子である、請求項1から10のいずれかに記載の抗体分子または請求項11から14のいずれかに記載の多特異性分子。
- 全長抗体(例えば、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全重鎖と、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全軽鎖とを含む抗体)、または抗原結合性断片(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ(dAb)、二価抗体、または二重特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、またはラクダ抗体)である、請求項1から10、15もしくは16のいずれかに記載の抗体分子または請求項11から15のいずれかに記載の多特異性分子。
- IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4から選択される重鎖定常領域、またはその断片を含む、請求項1から17のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子。
- カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域、またはその断片を含む、請求項1から18のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子。
- 免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの1つまたは複数を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される、請求項1から19のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子。
- 第1および第2の免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)の境界部が、例えば、操作されていない境界部と比較して、二量体化を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される、請求項1から20のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子。
- 免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)の二量体化が、第1および第2のFc領域のFc境界部に、対になった孔と突起(「ノブ・イン・ホール」)、静電相互作用、または鎖交換のうちの1つまたは複数を提供し、それによって、例えば、操作されていない境界部と比較して、より高い比のヘテロ多量体:ホモ多量体が形成されることにより、増強される、請求項21に記載の抗体分子または多特異性分子。
- 免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、例えば、ヒトIgG1のFc領域の、347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407、または409のうちの1つまたは複数から選択される位置にアミノ酸置換を含む、請求項21または22に記載の抗体分子または多特異性分子。
- 免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、T366S、L368A、もしくはY407V(例えば、孔またはホールに対応する)、またはT366W(例えば、突起またはノブに対応する)、またはそれらの組合せから選択されるアミノ酸置換を含む、請求項21に記載の抗体分子または多特異性分子。
- リンカー、例えば、標的化部分とサイトカイン分子もしくは間質改変部分、標的化部分と免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子もしくは間質改変部分、および免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子もしくは間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)、標的化部分と免疫グロブリン鎖定常領域、または免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域のうちの1つまたは複数の間にリンカーをさらに含む、請求項1から24のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子。
- リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される、請求項25に記載の抗体分子または多特異性分子。
- リンカーがペプチドリンカーである、請求項26に記載の抗体分子または多特異性分子。
- ペプチドリンカーがGlyおよびSerを含む、請求項27に記載の抗体分子または多特異性分子。
- 本明細書に記載される抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子のいずれかをコードするヌクレオチド配列、あるいはそれらに対して実質的に相同である(例えば、それらに対して少なくとも95%~99.9%同一である)ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項1から29のいずれかに記載の抗体分子または多特異性分子をコードする単離された核酸。
- 請求項29または30に記載の核酸分子のうちの1つまたは複数を含むベクター、例えば、発現ベクター。
- 請求項29から31のいずれか1項に記載の核酸分子またはベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件、例えば、遺伝子発現および/またはホモもしくはヘテロ二量体化に適した条件下で、請求項32に記載の宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
- 請求項1から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドと、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤とを含む医薬組成物。
- がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から12または15から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを投与するステップを含み、多特異性抗体ががんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
- がんを処置する際における使用のための、請求項1から12または15から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチド。
- がんが固形腫瘍がんまたは転移性病変である、請求項35に記載の方法または請求項36に記載の使用。
- 固形腫瘍がんが、膵臓がん(例えば、膵臓腺癌)、乳がん、結腸直腸がん、肺がん(例えば、小細胞もしくは非小細胞肺がん)、皮膚がん、卵巣がん、または肝臓がんのうちの1つまたは複数である、請求項37に記載の方法または請求項37に記載の使用。
- がんが血液がんである、請求項35に記載の方法または請求項36に記載の使用。
- 第2の治療処置を施すステップをさらに含む、請求項35もしくは37から39のいずれかに記載の方法または請求項36から39のいずれかに記載の使用。
- 第2の治療処置が、治療剤(例えば、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法)、放射線、または外科手術を含む、請求項40に記載の方法または請求項40に記載の使用。
- 治療剤が、化学療法剤または生物剤から選択される、請求項41に記載の方法または請求項41に記載の使用。
- 自己免疫障害または炎症性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から11、13、または15から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを投与するステップを含み、多特異性抗体が自己免疫障害または炎症性障害を処置するのに有効な量で投与される、方法。
- 自己免疫障害または自己炎症性障害を処置する際における使用のための、請求項1から11、13または15から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチド。
- 感染性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から11または14から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチドを投与するステップを含み、多特異性抗体が感染性障害を処置するのに有効な量で投与される、方法。
- 感染性障害を処置する際における使用のための、請求項1から11または14から28のいずれかに記載の抗体分子または多特異性もしくは多機能性分子ポリペプチド。
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