TW202333784A - 抗ｉｌ１３ｒ抗體調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種抗IL13R抗體之穩定調配物。亦提供此調配物用於治療之用途、使用該調配物之治療方法，及製備該調配物之方法。
Description
本發明係關於抗IL13R抗體之調配物及其用途、使用該調配物之治療方法，尤其用於治療本文中所揭示之病況，及製備該調配物之方法。
IL-13與各種病況相關聯，包括(但不限於)各種呼吸道及過敏原介導之病症、纖維化、硬皮病、發炎性腸病以及某些癌症；參見例如Wynn, T.A., 2003 Annu. Rev. Immunol. 21:425-456；Terabe等人, 2000 Nat. Immunol. 1 (6): 515-520；Fuss等人, 2004 J. Clin. Invest. 113 (10): 1490-1497；Simms等人, 2002 Curr. Opin. Rheumatol. 14 (6) :717-722；及Hasegawa等人, 1997 J. Rheumatol. 24 (2): 328-332。因此，IL-13為用於治療此類疾病之有吸引力的目標。
一種可能抑制IL-13活性之方式將為例如使用對IL-13R具有特異性之抗體(諸如對IL-13Rαl具有特異性之抗體)來干擾IL-13與其受體IL-13R之結合。針對IL-13Rαl之有效抗體拮抗劑亦可干擾IL-13之結合及抑制IL-4Rα及IL-13Rαl之異二聚化。此類抗體可抑制IL-13及IL-4經由II型受體進行之傳訊，同時保留IL-4經由I型受體進行之傳訊。經由I型受體進行之傳訊係免疫反應之誘導階段所必需的，其中Th2細胞在此階段期間進行分化。T細胞不表現IL-13Rαl，因此II型受體在Th2分化中不起作用。因此，IL-13Rαl抗體不應影響整體Thl/Th2平衡。在確定的過敏性發炎期間，經由II型IL4/IL-13受體進行之傳訊在免疫反應之效應子A階段期間為關鍵的。因此，II型受體之阻斷應對哮喘及其他IL-13R介導之病況之多種症狀具有有益作用，且因此應為有效疾病調節劑。
此項技術中已描述針對IL-13Rα1之抗體(單株及多株)；參見例如WO 97/15663、WO03/80675；WO03/46009；WO 06/072564；Gauchat等人, 1998 Eur. J. Immunol. 28:4286-4298；Gauchat等人, 2000 Eur. J. Immunol. 30:3157-3164；Clement等人, 1997 Cytokine 9(11) :959 (Meeting Abstract)；Ogata等人, 1998 J. Biol. Chem. 273:9864-9871；Graber等人, 1998 Eur. J. Immunol. 28:4286-4298；C. Vermot-Desroches等人, 2000 Tissue Antigens 5(增刊l):52-53 (Meeting Abstract)；Poudrier等人, 2000 Eur. J. Immunol. 30:3157-3164；Akaiwa等人, 2001 Cytokine 13:75-84；Cancino-Diaz等人, 2002 J. Invest. Dermatol. 119:1114-1120；及Krause等人, 2006 MoI. Immunol. 43:1799-1807。
一種尤其有前景之抗IL-13Rαl抗體為WO2008/060813中作為抗體10G5-6所描述之CSL334 (現稱為ASLAN004/伊沙奇單抗(eblasakimab))。已證實伊沙奇單抗以高親和力(例如Kd可為500 pM)結合於人類IL-13Rαl。已證實伊沙奇單抗經由抑制IL-13與其受體IL-13Rαl之結合來有效拮抗IL-13功能，且抑制NHDF細胞中IL-13及IL-4誘導之伊紅趨素釋放、NHDF細胞中IL-13及IL-4誘導之STAT6磷酸化以及血液或周邊血液單核細胞中IL-13刺激之TARC釋放。
然而，需要伊沙奇單抗之最佳調配物，因為其可為難以處理及製造之蛋白質。產生高濃度抗體調配物(例如具有大於150 mg/ml之抗體/片段濃度)係對患者有益的，因為其可實現較小注射體積，但這並不容易達成。在非經腸調配物中形成聚集體及粒子可能對患者極其危險且必須避免。因此，需要最佳調配物以解決此等問題及/或亦使其存放期、遞送、效能及功效最大化。
在以下段落中概述本發明：
1. 一種高濃度抗體調配物，其包含：
150至210 mg/ml之抗IL-13R抗體或其抗原結合片段，例如150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205或210 mg/ml，尤其為150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml；
150 mM+/-10%之精胺酸，例如135、140、145、150、160或165 mM精胺酸；
15至25 mM組胺酸緩衝液，例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25，諸如20 mM組胺酸緩衝液；
0.01%至0.03%非離子性界面活性劑，諸如0.02% w/w；及
30至85 mM胺基酸，諸如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80 mM胺基酸，其係選自離胺酸、白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸及其組合；
其中調配物之pH係在5.5至7.5之範圍內，例如6.2至7.2 (諸如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，諸如6.5至7.0，尤其為6.4至6.9；及
其中抗IL-13R抗體或其抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的VH CDR1、包含如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的VH CDR2、包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的VH CDR3；且包含有包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的VL CDR1、包含如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的VL CDR2及包含如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的VL CDR3。
1A. 一種高濃度抗體調配物，其包含：
150至210 mg/ml之抗IL-13R抗體或其抗原結合片段，例如150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205或210 mg/ml，尤其為150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml；
150 mM+/-10%之精胺酸(例如135、140、145、150、155、160或165 mM，諸如150 mM精胺酸)；
50 mM+/-10%之組胺酸緩衝液(例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55 mM組胺酸緩衝液，諸如50 mM組胺酸緩衝液)；
0.01%至0.03%非離子性界面活性劑，諸如0.02% w/w；及
調配物之pH係在5.5至7.5之範圍內，例如6.2至7.2 (諸如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，諸如6.5至7.0，尤其為6.4至6.9；及
其中抗IL-13R抗體或其抗原結合片段包含有包含如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的VH CDR1、包含如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的VH CDR2、包含如SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列的VH CDR3；以及包含有包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的VL CDR1、包含如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的VL CDR2及包含如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的VL CDR3。
2. 如段落1或1A之調配物，其中調配物包含150至200 mg/ml，諸如150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200 mg/ml之抗IL13R抗體或其結合片段。
3. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物包含150、175或200 mg/ml之抗體。
4. 如段落3之調配物，其包含150 mg/ml。
5. 如段落3之調配物，其包含175 mg/ml。
6. 如段落3之調配物，其包含200 mg/ml。
7. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物包含150 mM精胺酸。
8. 如前述段落中任一項之調配物，其中精胺酸為Arg-HCl。
9. 如前述段落(不包括段落1A)中任一項之調配物，其中調配物包含20 mM組胺酸緩衝液。
10. 如前述段落(不包括段落1)中任一項之調配物，其中調配物包含50 mM組胺酸緩衝液。
11. 如前述段落中任一項之調配物，其中胺基酸為苯丙胺酸，諸如45至85 mM苯丙胺酸。
12. 如段落11之調配物，其中調配物包含50、75或80 mM苯丙胺酸。
13. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物進一步包含CaCl
2，例如30、35、40、45、50、55、60、65或70 mM CaCl
2。
14. 如段落13之調配物，其中調配物包含50 mM CaCl
2。
15. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物之容積滲透濃度係在350至550 mOsmo/kg之範圍內，例如350、355、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、515、520、525、530、535、540、545、550，諸如405至435 mOsmo/kg。
16. 如前述段落中任一項之調配物，其進一步包含50至200 mM糖，例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200，諸如180 mM糖。
17. 如段落16之調配物，其中調配物包含180 mM糖。
18. 如段落16或17之調配物，其中糖係選自甘露醇、山梨醇、右旋糖、半乳糖、果糖、乳糖、海藻糖及蔗糖。
19. 如段落18之調配物，其中糖為蔗糖。
20. 如前述段落中任一項之調配物，其包含0.02% w/w之非離子性界面活性劑。
21. 如前述段落中任一項之調配物，其中非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、40、60或80，尤其聚山梨醇酯20。
22. 如段落21之調配物，其中非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯20。
23. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物不包含NaCl。
24. 如段落1至22中任一項之調配物，其中調配物包含50至150 mM NaCl，例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150，諸如62.5或140 mM NaCl。
25. 如前述段落中任一項之調配物，其中調配物具有10至30 cP (mPa.s)範圍內，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 cP，諸如15至25 cP，尤其為20 cP之黏度。
26. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL-13R抗體為抗IL13Rα1抗體。
27. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL-13R抗體結合於抗原決定基FFYQ。
28. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL-13R抗體包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO: 51中所示之胺基酸序列或與其至少95%一致之序列。
29. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL-13R抗體包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO: 53中所示之胺基酸序列或與其至少95%一致之序列。
30. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL13R抗體包含：VH域，其包含SEQ ID NO: 51中所示之胺基酸序列或與其至少95%一致之序列；及VL域，其包含SEQ ID NO: 53中所示之胺基酸序列或與其至少95%一致之序列。
31. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL13R抗體包含有包含SEQ ID NO: 51中所示之胺基酸序列的VH域及包含SEQ ID NO: 53中所示之胺基酸序列的VL域。
32. 如前述段落中任一項之調配物，其中抗IL13R抗體為人類抗體。
33. 如前述段落中任一項之調配物，其係用於治療。
34. 如段落33之調配物，其係用於治療發炎或自體免疫疾病，例如慢性發炎。
35. 如段落34之調配物，其中發炎係選自包含以下之群：纖維化(包括肺纖維化，諸如囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、進行性塊狀纖維化；肝纖維化，諸如肝硬化；心臟病，諸如心房纖維化、心內膜心肌纖維化、陳舊性心肌梗塞；關節纖維化；杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren's contracture)；瘢痕性纖維化；縱隔纖維化；骨髓纖維化；腎源性全身性纖維化；腹膜後纖維化；及硬皮病)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Chron's disease)、異位性皮膚炎、嗜伊紅球性食道炎、過敏性鼻炎、哮喘及慢性肺病(包括慢性阻塞性肺病)、尤其為哮喘。
36. 如段落1至32中任一項之調配物的用途，其係用於製造用以治療發炎或自體免疫疾病，例如慢性發炎之藥劑。
37. 如段落36之調配物的用途，其係用於製造用以治療選自包含以下之群之病況的藥劑：纖維化(包括肺纖維化，諸如囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、進行性塊狀纖維化；肝纖維化，諸如肝硬化；心臟病，諸如心房纖維化、心內膜心肌纖維化、陳舊性心肌梗塞；關節纖維化；杜普伊特倫氏攣縮；瘢痕性纖維化；縱隔纖維化；骨髓纖維化；腎源性全身性纖維化；腹膜後纖維化；及硬皮病)、霍奇金氏病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、異位性皮膚炎、嗜伊紅球性食道炎、過敏性鼻炎、哮喘及慢性肺病(包括慢性阻塞性肺病)、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、尤其為哮喘。
38. 一種治療方法，其包含投與有效量之如段落1至32中任一項之調配物。
39. 一種用於治療發炎(諸如慢性發炎)或自體免疫疾病之方法，其包含投與有效量之如段落1至32中任一項之調配物。
40. 如段落39之方法，其中治療之病況係選自包含以下之群：纖維化(包括肺纖維化，諸如囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、進行性塊狀纖維化；肝纖維化，諸如肝硬化；心臟病，諸如心房纖維化、心內膜心肌纖維化、陳舊性心肌梗塞；關節纖維化；杜普伊特倫氏攣縮；瘢痕性纖維化；縱隔纖維化；骨髓纖維化；腎源性全身性纖維化；腹膜後纖維化；及硬皮病)、霍奇金氏病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、異位性皮膚炎、嗜伊紅球性食道炎、過敏性鼻炎、哮喘及慢性肺病(包括慢性阻塞性肺病)，尤其為哮喘。
需要將諸如ASLAN004之抗體調配至高濃度以允許以最小可能體積投與人類中之所需劑量。高濃度調配物造成獨特挑戰，因為可觀測到諸如相分離之現象。聚集亦為高抗體濃度下之共同特徵。然而，調配物需要含有極高含量之呈「單體」形式之抗體分子，例如99%單體或更高。另外，調配物需要在儲存時為穩定的。ASLAN004似乎在蛋白質中具有疏水性部分，其例如在不存在高鹽濃度之情況下與疏水性相互作用管柱相互作用。此所假設之疏水性部分在調配抗體及抑制聚集時增加額外複雜度。因此，尤其難以調配本發明之抗體。
另外，較高濃度抗體調配物造成之困難挑戰為此類調配物之過度黏稠之傾向。因此，需要將調配物最佳化以便使黏度保持在可接受之低水準，亦即，接近於20 cP之目標黏度。
本發明人已最佳化本發明之調配物且確定IL-13R抗體(諸如ASLAN004)最適用於窄參數集合內的調配物。本發明之調配物具有高單體性，例如即使在以高抗體濃度調配時亦具有至少98%單體性(諸如98%至99.5%單體性)。本發明之調配物亦在高抗體濃度下具有良好黏度。另外，調配物適當為穩定的，例如在一些實施例中，當在4℃或25℃下儲存90天時，觀測到單體未發生變化或單體減少小於0.5%。在40℃下之加速『應力測試』研究亦顯示本發明之調配物在超過60天之時段內為穩定的，例如使用效能量測。
本發明之調配物的特徵組合(包括pH)促進IL-13受體抗體或其結合片段之穩定。
在一個實施例中，本發明之調配物在例如環境溫度下具有10至30範圍內，諸如11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 cP (厘泊)，諸如20 cP之黏度。出人意料地，即使在高抗體濃度下，本發明之調配物的黏度亦相對較低。
在一個實施例中，使用黏度計(諸如旋轉黏度計、電磁旋轉球形(EMS)黏度計或斯塔賓格(Stabinger)黏度計)來量測黏度。在一個實施例中，使用流變儀(諸如剪切流變儀、動態剪切流變儀、拉伸流變儀、毛細管流變儀)來量測黏度。在一個實施例中，使用Kinexus-ultra+流變儀(Netzsch)來量測黏度。
在一個實施例中，調配物之容積滲透濃度係在350至450 mOsmo/kg之範圍內，諸如390至430 mOsmo/kg，尤其為410+/-5 mOsmo/kg。
在一個實施例中，調配物包含150至210 mg/ml之抗IL13R抗體，例如150至175 mg/ml，諸如150、155、160、165、170、175 mg/ml。在實施例中，調配物包含175 mg/ml至210 mg/ml，諸如175、180、185、190、195、200、205或210 mg/ml。在一個實施例中，調配物包含150 mg/ml之抗IL13R抗體。在另一實施例中，調配物包含175 mg/ml之抗IL13R抗體。在一個實施例中，調配物包含200 mg/ml。
在一個實施例中，調配物包含150 mM+/-10%之精胺酸(例如135、140、145、150、155、160或165 mM，諸如150 mM之精胺酸)。在一個實施例中，調配物包含150 mM之精胺酸。
在一個實施例中，精胺酸為Arg-HCl。在另一實施例中，精胺酸為Arg-Glu。在一個實施例中，精胺酸為L-精胺酸。因此，在一個實施例中，調配物包含150 mM Arg-HCl。在一個實施例中，調配物包含175 mM Arg-HCl。在一個實施例中，調配物包含200 mM Arg-HCl。在一個實施例中，調配物包含250 mM Arg-HCl。
在一個實施例中，調配物包含15至25 mM組胺酸緩衝液，例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25 mM組胺酸緩衝液。在一個實施例中，調配物包含20 mM組胺酸緩衝液。
在另一實施例中，調配物包含50 mM+/-10%之組胺酸緩衝液，例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55 mM組胺酸緩衝液。在一個實施例中，調配物包含50 mM組胺酸緩衝液。
在一個實施例中，調配物包含0.01%至0.03%非離子性界面活性劑，諸如0.01、0.015、0.02、0.025或0.030% w/w，尤其0.02% w/w。在一個實施例中，調配物包含0.01%至0.03%，諸如0.01、0.015、0.02、0.025或0.030%，尤其0.02%體積/體積(v/v)之非離子性界面活性劑。在一個實施例中，調配物包含0.01%至0.03%，諸如0.01、0.015、0.02、0.025或0.030%，尤其0.02%重量/體積(w/v)之非離子性界面活性劑。在一個實施例中，調配物包含0.01%至0.03%，諸如0.01、0.015、0.02、0.025或0.030%，尤其0.02%重量/重量(w/w)之非離子性界面活性劑。在一個實施例中，調配物包含0.02% w/w之非離子性界面活性劑。
在一個實施例中，非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、40、60或80。
在一個實施例中，非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯20 (諸如%w/w、% w/v、% v/w或% v/v)。因此，在一個實施例中，調配物包含0.01%至0.03%，諸如0.02%聚山梨醇酯20。因此，在一個實施例中，調配物包含0.02% w/w之聚山梨醇酯20。
在一個實施例中，調配物之pH係5.5至7.5，例如6.2至7.2 (諸如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，諸如6.5至7.0。在一個實施例中，調配物之pH係在6.4至6.9之範圍內。在一個實施例中，pH係在6.0至7.0之範圍內，諸如6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。在一個實施例中，pH為6.0、6.5或7.0。在一個實施例中，pH為6.5。
在一個實施例中，調配物包含30至85 mM胺基酸，例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80 mM胺基酸，選自離胺酸、白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸及其組合。
在一個實施例中，調配物包含苯丙胺酸。在一個實施例中，調配物包含45至90 mM苯丙胺酸，例如45、50、55、60、65、70、75、80、85或90 mM。在一個實施例中，調配物包含50、75或80 mM苯丙胺酸。因此，在一個實施例中，調配物包含50 mM苯丙胺酸。在一個實施例中，調配物包含75 mM苯丙胺酸。在一個實施例中，調配物包含80 mM苯丙胺酸。
在一個實施例中，調配物進一步包含CaCl
2，例如10、20、30、40、50或60 mM CaCl
2。在一個實施例中，調配物包含50 mM CaCl
2。
在一個實施例中，調配物進一步包含50至200 mM糖，諸如50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 mM糖。在一個實施例中，調配物包含180 mM糖。在一個實施例中，糖係選自甘露醇、山梨醇、右旋糖、半乳糖、果糖、乳糖、海藻糖及蔗糖。在一個實施例中，糖為蔗糖。因此在一個實施例中，調配物包含180 mM蔗糖。
在一個實施例中，本發明之某些調配物具有1%或更少之蛋白質聚集，例如當在2至25℃範圍內之溫度儲存90天時。
本發明所揭示之抗IL13R抗體調配物尤其適合於抗IL13R抗體之穩定長期儲存。
在一個實施例中，調配物係在2至8℃範圍內，諸如2、3、4、5、6、7或8℃，諸如4℃之溫度儲存。
在一個實施例中，提供例如用於輸注或注射之非經腸調配物(尤其為液體調配物)。在一個實施例中，提供呈濃縮物之液體非經腸調配物，用注射用之液體(諸如葡萄糖、生理鹽水或注射用水)稀釋。在一個實施例中，液體非經腸調配物係以不需稀釋即投與之最終濃度提供，例如用於注射或用於輸注。
在一個實施例中，本發明之調配物中所使用之抗體或結合片段為單株的。
在一個實施例中，本發明之調配物中所使用之抗體或結合片段為人類的。在一個實施例中，本發明之調配物中所使用之抗體或結合片段為嵌合或人類化的。
在一個實施例中，抗體或其結合片段包含重鏈可變區，其包含具有SEQ ID NO: 1中所示之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO: 2中所示之序列的CDRH2及具有SEQ ID NO: 3中所示之序列的CDRH3；以及輕鏈可變區，其包含具有SEQ ID NO: 4中所示之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO: 5中所示之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO: 6中所示之序列的CDRL3。
在一個實施例中，抗體或其結合片段包含VH域，該VH域具有SEQ ID NO:7中所示之序列或與其至少95%一致之序列。在一個實施例中，抗體或其結合片段包含VL域，該VL域具有SEQ ID NO:8中所示之序列或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，抗體或其結合片段包含具有SEQ ID NO: 7中所示之序列或與其至少95%一致之序列的VH域及具有SEQ ID NO: 8中所示之序列或與其至少95%一致之序列的VL域。
在一個實施例中，抗體或其結合片段包含具有SEQ ID NO: 7中所示之序列的VH域及具有SEQ ID NO: 8中所示之序列的VL域。
在一個實施例中，抗體或其結合片段為伊沙奇單抗。
如本文所使用之長期係指至少6個月，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36個月之時段。在一個實施例中，所揭示之調配物儲存至少12個月，諸如12個月、18個月及24個月。
如本文所使用之非離子性界面活性劑係指具有共價鍵結之含氧親水性基團的界面活性劑，該等基團結合於疏水性母體結構。非離子性界面活性劑之實例包括乙氧基化物，諸如脂肪醇乙氧基化物(諸如窄範圍乙氧基化物、八乙二醇單十二烷基醚及五乙二醇單十二烷基醚)、烷基酚乙氧基化物(諸如壬苯醇醚及Triton X-100)、脂肪酸乙氧基化物、乙氧基化胺及/或脂肪酸醯胺(諸如聚乙氧基化牛脂胺、椰油醯胺單乙醇胺及椰油醯胺二乙醇胺)、末端封端之乙氧基化物(諸如泊洛沙姆(poloxamer))；聚羥基化合物之脂肪酸酯；甘油之脂肪酸酯(諸如甘油單硬脂酸酯及甘油單月桂酸酯)；山梨醇之脂肪酸酯(諸如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯及脫水山梨醇三硬脂酸酯；Tween，諸如Tween 20、40、60或80)；蔗糖之脂肪酸酯；烷基聚葡糖苷(諸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷及辛基葡糖)；以及聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20、40、60或80)。
因此，在一個實施例中，非離子性界面活性劑係選自包含以下之群：乙氧基化物；聚羥基化合物之脂肪酸酯；甘油之脂肪酸酯；山梨醇之脂肪酸酯；Tween；蔗糖之脂肪酸酯；烷基聚葡糖苷；及聚山梨醇酯。
如本文所使用之非經腸調配物係指經設計以不經由GI道遞送之調配物。典型非經腸遞送途徑包括注射(包括推注注射)、植入或輸注。在一個實施例中，調配物係以用於推注遞送之方式提供。
在一個實施例中，非經腸調配物係經靜脈內投與。在一個實施例中，非經腸調配物係經皮下投與。
如本文所使用之注射係指經由注射器或注射器驅動器將液體調配物投與至身體中。注射包括靜脈內、皮下、腫瘤內或肌肉內投與。注射通常在短時段，諸如5分鐘或更短時間內進行。然而，注射可例如使用注射器驅動器緩慢或連續地投與。注射與輸注相比通常涉及更小體積之投與。在一個實施例中，注射係以緩慢注射形式投與，例如經1.5至30分鐘之時段。如本文所使用之緩慢注射係用注射器手動注射。
在一個實施例中，調配物之一個劑量小於100 ml，例如30 ml，諸如藉由注射器驅動器投與。
如本文所使用之輸注意謂藉由滴注、輸注泵或等效裝置來投與流體。在一個實施例中，輸注係經1至120分鐘(例如1至5分鐘)範圍內，諸如約1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120分鐘之時段進行投與。
抗 IL13R 抗體如本文所使用之介白素-13受體(IL-13R)為I型細胞介素受體，其結合於介白素-13。其係由分別由IL13Rα1及IL4R編碼之兩種次單元組成。此兩種基因編碼蛋白質IL-13Rα1及IL-4Rα。此等物質形成其中IL-13結合於IL-13Rα1鏈之二聚體，且IL-4Rα使此相互作用穩定。由於IL4R次單元之存在，IL13R亦可發起IL-4傳訊。在兩種情況下，此經由詹納斯(Janus)激酶(JAK)/信號轉導子及轉錄活化子(STAT)路徑之活化發生，從而引起STAT6之磷酸化。人類IL-13Rα1具有Uniprot編號P3597。
IL-13Rα2，先前稱為IL-13R及IL-13Rα，為能夠結合於IL-13之另一受體。然而，相比於IL-13Rα1，此蛋白質以高親和力結合IL-13，但其不結合IL-4。人類IL-13Rα2具有Uniprot編號Q14627。
如本文所使用之抗IL13R抗體係指對IL13R (例如IL13Rα1或IL13Rα2)具有特異性之抗體。
在一個實施例中，本發明之抗IL13R抗體對IL13Rα1具有特異性。在一個實施例中，抗IL13R抗體結合於包含胺基酸序列FFYQ之抗原決定基。
本發明之抗IL13R抗體可包含具有全長重鏈及輕鏈之完整抗體分子或其結合片段。結合片段包括(但不限於) Fab、經修飾之Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv、單域抗體(諸如VH、VL、VHH、IgNAR V域)、scFv、二價抗體、三價抗體或四價抗體、雙scFv、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及以上任一者之抗原決定基結合片段(參見例如Holliger及Hudson, 2005, Nature Biotech. 23(9):1126-1136；Adair及Lawson, 2005, Drug Design Reviews - Online 2(3), 209-217)。
用於產生及製造此等抗體片段之方法為此項技術中熟知的(參見例如Verma等人, 1998, Journal of Immunological Methods, 216, 165-181)。用於本發明之其他抗體片段包括WO2005/003169、WO2005/003170及WO2005/003171中所描述之Fab及Fab'片段。用於本發明之其他抗體片段包括WO2010/035012中所描述之Fab-Fv及Fab-dsFv片段以及包含此等片段之抗體片段。多價抗體可包含多種特異性或可為單特異性(參見例如WO 92/22853及WO05/113605)。
用於本發明之抗體及其片段可來自任何物種，包括例如小鼠、大鼠、鯊魚、兔、豬、倉鼠、駱駝、駱馬、山羊或人類。嵌合抗體具有非人類可變區及人類恆定區。
用於本發明之抗體或結合片段可衍生自任何免疫球蛋白分子之類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD或IgA)或子類別。在一個實施例中，在本發明中所使用之抗體為IgG4或具有241P突變之IgG4。
在一個實施例中，本發明之調配物中所使用之抗體或結合片段具有5 nM或更高(較高親和力為較低數值)，例如500 pM，諸如250 pM或更高，尤其125 pM或更低之親和力。
在此提交序列表。
SEQ ID NO: 8EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYASFGQGTKVEI
*(
*於轉譯後修飾中缺失
K)
本發明中所使用之抗IL13R抗體或結合片段包含CDRH1，其包含如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列；及CDRH3，其包含如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列。
本發明中所使用之抗IL13R抗體或結合片段包含CDRL1，其包含如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列；CDRL2，其包含如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列；及CDRL3，其包含如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列。
在一個實施例中，VH序列包含SEQ ID NO: 7或與其至少95%一致之序列。在一個實施例中，VL序列包含SEQ ID NO: 8或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，VH序列包含SEQ ID NO: 7或與其至少95%一致之序列且VL序列包含SEQ ID NO: 8或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，VH序列為SEQ ID NO: 7且VL序列為SEQ ID NO: 8。
如本文所使用之可變區係指抗體鏈中包含CDR及適合之構架的區。
在一個實施例中，重鏈包含獨立地選自包含以下之群的序列：SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13及與該等序列中之任一者至少95%一致之序列。
在一個實施例中，輕鏈包含如SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 9或與其至少95%一致之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 14或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 10或與其至少95%一致之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 14或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 11或與其至少95%一致之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 14或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 12或與其至少95%一致之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 14或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈包含SEQ ID NO: 13或與其至少95%一致之序列且輕鏈包含SEQ ID NO: 14或與其至少95%一致之序列。
在一個實施例中，重鏈為SEQ ID NO: 9且輕鏈為SEQ ID NO: 14。在一個實施例中，重鏈為SEQ ID NO: 10且輕鏈為SEQ ID NO: 14。在一個實施例中，重鏈為SEQ ID NO: 11且輕鏈為SEQ ID NO: 14。在一個實施例中，重鏈為SEQ ID NO: 12且輕鏈為SEQ ID NO: 14。在一個實施例中，重鏈為SEQ ID NO: 13且輕鏈為SEQ ID NO: 14。
如本文所使用之衍生自係指所使用之序列或與所使用之序列高度類似之序列係由原始基因物質(諸如抗體之輕鏈或重鏈)獲得之事實。
如本文所使用之「至少95%一致」意欲指在全長上與參考序列95%或更多一致，諸如96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。可使用軟體程式來計算百分比一致性。
在一個實施例中，本發明之調配物中所使用之抗體或其結合片段為人類化的。
如本文所使用之人類化(包括CDR移植抗體)係指具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之構架區的分子(參見，例如US 5,585,089；WO91/09967)。將瞭解，可能僅需要轉移CDR之特異性決定殘基而非整個CDR (參見例如，Kashmiri等人, 2005, Methods, 36, 25-34)。人類化抗體可視情況進一步包含一或多個來源於衍生CDR之非人類物種的構架殘基。關於綜述，參見Vaughan等人, Nature Biotechnology, 16, 535-539, 1998。
當移植CDR或特異性決定殘基時，根據衍生CDR之供體抗體之類別/類型，可使用任何適當之受體可變區構架序列，包括小鼠、靈長類及人類構架區。可用於本發明之人類構架的實例為KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAY及POM (Kabat等人，同前文獻)。舉例而言，KOL及NEWM可用於重鏈，REI可用於輕鏈且EU、LAY及POM可用於重鏈與輕鏈兩者。或者，可使用人類生殖系序列；此等序列可在http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/處獲得。
在本發明中所使用之人類化抗體中，受體重鏈及輕鏈未必需要衍生自同一抗體，且若需要，可包含具有衍生自不同鏈之構架區的複合鏈。
構架區無需具有與受體抗體之序列完全相同的序列。舉例而言，可將不尋常殘基改為用於該受體鏈類別或類型之更常出現的殘基。或者，可改變在受體構架區中所選擇之殘基以使其對應於供體抗體中之相同位置處出現的殘基(參見Reichmann等人, 1998, Nature, 332, 323-324)。此類改變應保持在恢復供體抗體之親和力所必需之最小程度。用於選擇受體構架區中可能需要改變之殘基的方案闡述於WO91/09967中。
在一個實施例中，本發明之抗IL13R抗體為完全人類型，尤其一或多個可變域為完全人類型。
完全人類分子係其中重鏈及輕鏈兩者之可變區及恆定區(當存在時)均為人源、或實質上與人源序列一致、未必來自同一抗體之分子。完全人類抗體之實例可包括例如藉由上文所描述之噬菌體呈現方法產生之抗體及藉由小鼠產生之抗體，其中鼠類免疫球蛋白可變區基因且視情況地，恆定區基因已經其人類對應物置換，例如EP0546073、US 5,545,806、US 5,569,825、US 5,625,126、US 5,633,425、US 5,661,016、US5,770,429、EP 0438474及EP0463151中概括性描述。
如本文所使用之恆定區意欲指位於重鏈中之兩個可變域(例如非同源可變域)之間的恆定區部分。因此，本發明所揭示之抗IL13R抗體可包含一或多個恆定區，諸如天然存在之恆定域或天然存在之域的衍生物。
如本文所使用之天然存在之域的衍生物意欲指天然存在之序列中之一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸已置換或缺失，從而諸如藉由消除非所需特性而使域之特性(例如)最佳化，但其中保留域之表徵特徵的情況。
若需要，用於本發明之抗體可結合於一或多個效應分子。將瞭解，效應分子可包含單一效應分子或兩個或更多個連接以形成可連接至本發明抗體之單一部分的此類分子。在需要獲得連接至效應分子之抗體片段的情況下，此可藉由其中抗體片段直接或經由偶合劑連接至效應分子之標準化學或重組DNA程序來製備。使此類效應分子與抗體結合之技術為此項技術中熟知的(參見Hellstrom等人, Controlled Drug Delivery, 第2版, Robinson等人編, 1987, 第623-53頁；Thorpe等人, 1982, Immunol. Rev., 62:119-58及Dubowchik等人, 1999, Pharmacology and Therapeutics, 83, 67-123)。特定化學程序包括例如WO93/06231、WO92/22583、WO89/00195、WO89/01476及WO03/031581中所描述之程序。或者，在效應分子為蛋白質或多肽之情況下，鍵可使用重組DNA程序，例如WO86/01533及EP0392745中所描述來達成。
如本文所使用之術語效應分子包括例如具有生物學活性之蛋白質(例如酶)、其他抗體或抗體片段、合成或天然存在之聚合物、核酸及其片段(例如DNA、RNA及其片段)、放射性核素(尤其放射性碘)、放射性同位素、螯合金屬、奈米粒子及報導基團(諸如螢光化合物或可藉由NMR或ESR光譜法偵測之化合物)。
其他效應分子可包括適用於例如診斷之可偵測物質。可偵測物質之實例包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質、生物發光物質、放射性核素、正電子發射金屬(用於正電子發射斷層攝影術)及非放射性順磁性金屬離子。關於可結合於抗體以用於診斷學之金屬離子，通常參見US4,741,900。適合之酶包括辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；適合之輔基包括鏈黴抗生物素蛋白、抗生物素蛋白及生物素；適合之螢光物質包括傘酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯及藻紅素；適合之發光物質包括流明諾(luminol)；適合之生物發光物質包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)；且適合之放射性核素包括125I、131I、111In及99Tc。
在另一實例中，效應分子可延長抗體在活體內之半衰期，及/或降低抗體之免疫原性及/或增強抗體跨越上皮障壁到達免疫系統之遞送。此類型適合之效應分子的實例包括聚合物、白蛋白、白蛋白結合蛋白或白蛋白結合化合物(諸如WO05/117984中所描述之化合物)。在效應分子為聚合物之情況下，其通常可為合成或天然存在之聚合物，例如視情況經取代之直鏈或分支鏈聚伸烷基、聚伸烯基或聚氧伸烷基聚合物，或分支或未分支多醣，例如同多醣或雜多醣。
可存在於上文所提及之合成聚合物上的視情況存在之特定取代基包括一或多個羥基、甲基或甲氧基。
合成聚合物之特定實例包括視情況經取代之直鏈或分支鏈聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物，尤其視情況經取代之聚(乙二醇)，諸如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。
天然存在之特定聚合物包括乳糖、直鏈澱粉、聚葡萄糖、肝醣或其衍生物。
如本文所使用之「衍生物」意欲包括反應性衍生物，例如巰基選擇性反應性基團，諸如順丁烯二醯亞胺及其類似物。反應性基團可直接或經由連接子區段連接至聚合物。將瞭解，此類基團之殘基在一些情況下將作為抗體片段與聚合物之間的連接基團形成產物之一部分。
適合之聚合物包括聚伸烷基聚合物，諸如聚(乙二醇)或尤其是甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物，且尤其分子量在約15000 Da至約40000 Da範圍內之聚合物。
在一個實例中，用於本發明之抗體連接至聚(乙二醇) (PEG)部分。在一個特定實例中，抗體為抗體片段且PEG分子可經由位於抗體片段中之任何可用的胺基酸側鏈或末端胺基酸官能基，例如任何游離胺基、亞胺基、巰基、羥基或羧基連接。此類胺基酸可天然存在於抗體片段中或可使用重組DNA方法工程改造至片段中(參見例如US5,219,996；US5,667,425；WO98/25971、WO2008/038024)。在一個實例中，本發明之抗體分子為經修飾之Fab片段，其中該修飾為將一或多個胺基酸添加至其重鏈之C末端以允許效應分子之連接。適當地，另外之胺基酸形成含有效應分子可連接之一或多個半胱胺酸殘基的經修飾之鉸鏈區。可使用多個位點連接兩個或更多個PEG分子。
在患有癌症(諸如乳癌、癌症相關之淋巴水腫(BCRL))的患者中，本發明之調配物可預防與淋巴水腫相關聯之效應，諸如纖維化、過度角化症、纖維脂肪組織之沈積、液體積聚、肢體腫脹、皮膚彈性減少及疼痛。藉由減少過量體積，該調配物可改良淋巴及例如肢體功能。
淋巴損傷後淋巴水腫之發生係與組織發炎、CD4陽性細胞之浸潤及其分化成2型輔助T細胞(Th2)表現型相關聯。Th2細胞產生IL-4及IL-13，其在與淋巴水腫相關聯之症狀以及其他Th2介導之疾病的發生中起關鍵作用。
在一個實施例中，本文中之調配物係與另一療法組合投與。
如本文所使用之「組合」意欲涵蓋抗IL13R抗體在另一療法之前、同時或之後投與之情況。
如本文所使用之治療劑量係指在適合之治療方案中使用時適合達成預期治療效果(例如改善疾病之症狀或病況，尤其不引發劑量限制副作用)之抗IL13R抗體(諸如伊沙奇單抗)的量。適合之治療劑量通常為治療效果與可耐受毒性之間的平衡，例如在由療法達成之益處下副作用及毒性為可耐受的。
在一個實施例中，根據本發明之調配物(包括包含其之調配物)係每月投與，例如在治療週期中或作為維持療法。
在本說明書中，「包含」應解釋為「包括」。包含某些特徵/要素之本發明的實施例亦意欲延伸至由相關要素/特徵「組成」或「基本上組成」之替代性實施例。在技術上適合之情況下，可組合本發明之實施例。
背景部分可用作進行修正之基礎。
對說明書之校正可基於一或多種優先權申請案。
技術參考文獻，諸如專利及申請案，係以引用之方式併入本文中。
本文中特別及明確引述之任何實施例可單獨或與一或多個其他實施例組合形成免責聲明(disclaimer)之基礎。
可在技術上適合時組合實施例。
本文之主題標題係用以將文獻劃分為各部分且並不意欲用於說明本文中所提供之本發明的含義。
在以下實例中僅以說明之方式進一步描述本發明。
縮寫
| BDP 散裝藥品 | iRS 臨時參考標準 |
| CV 管柱體積 | 2-AB 2-胺基苯甲醯胺 |
| HCCF 所採集之細胞培養液 | PS-20 聚山梨醇酯20 |
| QSFF 快流速Q-瓊脂糖 | UF/DF 超過濾/透濾 |
| IEC 等電層析法 | TFF 切向流過濾 |
| SEC 粒徑排阻層析法 |
實例 實例 1 - 步驟 1 ( 初次 ) 篩檢 ： 調配物 1 至 15最初產生15種不同之調配物：
表 1- 調配物 1 至 15 之組成 調配物 1-7 ：Arg-HCl/NaCl篩檢
調配物 8-13 ：Ser、Thr、Gly、Pro篩檢
調配物 14-15 ：不同精胺酸組合
| 編號 | API | pH | 緩衝液 | 賦形劑 1 | 賦形劑 2 | 賦形劑 3 | 界面活性劑 | 理論重量滲透濃度[mOsmol/kg] |
| 1 | 200 mg/ml | 6.5 | 20 mM His | 100mM Arg-HCI | 180 mM 蔗糖 | 0.02% PS20 | 405 | |
| 2 | 6.5 | 20 mM His | 125mM Arg-HCI | 0mM NaCI | 275 | |||
| 3 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 0mM NaCI | 325 | |||
| 4 | 6.5 | 20 mM His | 175mM Arg-HCI | 50mM NaCI | 475 | |||
| 5 | 6.5 | 20 mM His | 200mM Arg-HCI | 0mM NaCI | 425 | |||
| 6 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50mM NaCI | 425 | |||
| 7 | 6.5 | 20 mM His | 100mM Arg-HCI | 100mM NaCI | 425 | |||
| 8 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 75mM 絲胺酸 / 蘇胺酸 | 475 | |||
| 9 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 75mM 絲胺酸 / 蘇胺酸50 mM 甘胺酸 | 525 | |||
| 10 | 6.5 | 20 mM His | 300mM 絲胺酸 | 325 | ||||
| 11 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 150mM 甘胺酸 | 475 | |||
| 12 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 150mM 脯胺酸 | 475 | |||
| 13 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 150mM 蘇胺酸 | 475 | |||
| 14 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 100mM 絲胺酸 | 425 | |||
| 15 | 6.5 | 20 mM His | 200mM Arg-Glu | 425 |
如下產生調配物：
1. 將ASLAN004 BDP樣品濃縮2次達到約7.5 ml且用7.5 ml調配物緩衝液稀釋。
2. 使用正排量吸液管使調配物均質化。
3. 將步驟1及步驟2重複8次。
4. 在第8次稀釋步驟之後，濃縮各調配物以達到150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml之目標濃度。
5. 使各調配物經歷無菌過濾。
6. 添加聚山梨醇酯20以達成0.02% (w/w)之目標濃度。
7. 量測各調配物之蛋白質濃度(Solo-VPE)、容積滲透濃度及pH。
8. 用調配物(1×1 ml)填充小瓶。
9. 將任何殘餘樣品儲存在2至8℃(CW 18黏度/HP-SEC)。
黏度研究使用Kinexus ultra及流變儀來測試各調配物之黏度。參見
圖 1A。在20°下以1000 rpm/sec進行量測。所使用之錐體板為：
● 40 mm，角度為1°，間隙為24 µm (對於＜10 cP (mPas)之樣品)
● 20 mm，角度為1°，間隙為24 µm (對於＞10 cP (mPas)之樣品)
由540至600秒之間的讀數計算平均動態黏度值。
ASLAN004樣品可能表現為非牛頓流體且所施加之剪切速率為恆定的。因此，在本發明之上下文中，將動態黏度及剪切黏度視為相同的且此等術語在實例中可互換使用。
圖 1B展示添加有聚山梨醇酯20之ASLAN004 BDP的黏度量測。
調配物1至15之黏度量測結果展示於
圖 2中。
以下
表 2展示在不同目標濃度範圍下根據黏度進行分級之調配物。
表 2- 在 150 mg/ml 、 175 mg/ml 及 200 mg/ml 下，針對 ASLAN004 之調配物 1 至 15 的黏度量測
| 目標 150 mg / ml | 目標 175 mg / ml | 目標 200 mg / ml | ||||||||
| 蛋白質濃度[mg/ml] | 調配物 | 動態黏度[mPa×s] | 蛋白質濃度[mg/ml] | 調配物 | 動態黏度[mPa×s] | 蛋白質濃度[mg/ml] | 調配物 | 動態黏度[mPa×s] | ||
| 159 | F4 | 9.8 | 172 | F3 | 19.3 | 185 | F8 | 26.1 | ||
| 148 | F8 | 10.9 | 176 | F8 | 20.2 | 197 | F15 | 36.6 | ||
| 154 | F3 | 11.0 | 174 | F15 | 20.9 | 189 | F9 | 40.7 | ||
| 154 | F6 | 11.3 | 175 | F14 | 21.2 | 202 | F6 | 41.8 | ||
| 155 | F12 | 12.0 | 179 | F11 | 21.4 | 214 | F4 | 45.9 | ||
| 152 | F15 | 12.4 | 177 | F6 | 21.6 | 211 | F3 | 46.4 | ||
| 151 | F14 | 12.5 | 182 | F12 | 22.4 | 204 | F14 | 47.0 | ||
| 151 | F9 | 12.9 | 177 | F5 | 25.1 | 205 | F12 | 48.1 | ||
| 152 | F5 | 14.0 | 169 | F7 | 25.2 | 209 | F5 | 49.7 | ||
| 151 | F13 | 16.7 | 171 | F9 | 25.2 | 203 | F7 | 57.7 | ||
| 147 | F11 | 16.9 | 175 | F4 | 27.2 | 204 | F2 | 59.6 | ||
| 149 | F7 | 17.6 | 178 | F2 | 28.9 | 204 | F1 | 105.6 | ||
| 155 | F2 | 21.3 | 179 | F13 | 29.0 | 215 | F11 | 106.3 | ||
| 160 | F1 | 38.7 | 178 | F1 | 40.2 | 219 | F13 | 127.1 | ||
| 155 | F10 | 98.2 | 167 | F10 | 470.5 | 178 | F10 | 555.0 |
結果指示大部分150 mg/ml之調配物及若干種175 mg/ml之調配物接近20至25 cP黏度目標。
圖 3展示Arg-HCl濃度與黏度之間的關係。結果表明，在150 mM Arg-HCl下達成最小黏度且更高濃度之Arg-HCl不會進一步降低黏度。然而，在下文中進一步研究此情況。
圖 4展示不同賦形劑對黏度之影響。結果指示Arg-Glu與Arg-HCl類似地使黏度降低，且向150 mM Arg-HCl中添加額外賦形劑不會使黏度進一步降低。在下文中進一步研究此情況。
圖 5展示黏度與ASLAN004濃度之間的相關性。
結果表明，調配物3在3種抗體濃度中具有最佳整體黏度。
本文中之資料並非完整資料集，而係用以說明趨勢之例示性資料。
實例 2 - 步驟 2 ( 二次 ) 篩檢 ： 調配物 16 至 30使用調配物3作為起始點，產生另外15種調配物以試圖研發出適合之200 mg/ml之ASLAN004調配物。參見下表3。
表 3- 調配物 16 至 30 之組成 調配物 16 - 21 ：額外賦形劑篩檢
調配物 22 - 30 ：不同pH、His緩衝液濃度及精胺酸濃度
| 編號 | API | pH | 緩衝液 | 賦形劑 1 | 賦形劑 2 | 界面活性劑 | 理論重量滲透濃度[mOsmol/kg] |
| F16 | 200 mg/ml | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 0.02% PS20 | 325 | |
| F17 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50Mm Lys-HCl | 425 | ||
| F18 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50Mm 白胺酸 | 375 | ||
| F19 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50Mm 纈胺酸 | 375 | ||
| F20 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50Mm 苯丙胺酸 | 375 | ||
| F21 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 50Mm CaCl 2 | 425 | ||
| F22 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 325 | |||
| F23 | 6.5 | 50 mM His | 150mM Arg-HCI | 364 | |||
| F24 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 331 | |||
| F25 | 6.5 | 20 mM His | 175mM Arg-HCI | 375 | |||
| F26 | 6.5 | 50 mM His | 175mM Arg-HCI | 414 | |||
| F27 | 6.5 | 20 mM His | 175mM Arg-HCI | 375 | |||
| F28 | 6.5 | 20 mM His | 250mM Arg-HCI | 525 | |||
| F29 | 6.5 | 20 mM His | 250mM Arg-HCI | 525 | |||
| F30 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 325 |
如下製備調配物：
1. 將10 ml ASLAN004 BDP+5 ml調配物緩衝液轉移至Amicon -15單元(MWCO 100 kDa)中。
2. 將調配物濃縮2次達到約7.5 ml且用7.5 ml調配物緩衝液稀釋。
3. 使用正排量吸液管使調配物均質化。
4. 將步驟2及步驟3重複4次。
5. 在第5次稀釋步驟之後，濃縮各調配物以達到150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml之目標濃度。
6. 使各調配物經歷無菌過濾(0.8/0.2 µm PES)。
7. 添加聚山梨醇酯20以達成0.02% (w/w)之目標濃度。
8. 量測各調配物之蛋白質濃度(Solo-VPE)、容積滲透濃度及pH。
9. 將任何殘餘樣品儲存在2至8℃下(用於黏度測定)。
黏度研究使用上文實例1中所描述相同之方法來測試各調配物之黏度。
圖 6展示來自初次(實例1)及二次篩檢(實例2)之伊沙奇單抗BDP的黏度量測結果之間的比較。如可見，黏度值極相似，表明兩次篩檢中所使用之伊沙奇單抗BDP為類似的。
圖 7展示調配物3與調配物16之間的比較。應注意，
圖 8指示調配物3之黏度讀數為可再現的。此等結果證實，量測方法為可靠的且黏度讀數適用於評估調配物。
調配物16至30之黏度量測結果展示於
圖 9中。
下
表 4展示在不同目標濃度範圍下根據黏度進行分級之調配物。
表 4 - 在 150 mg / ml 、 175 mg / ml 及 200 mg / ml 下， 針對 伊沙奇單抗之調配物 16 至 30 的黏度量測
| 目標 150 mg/ml | 目標 175 mg/ml | 目標 200 mg/ml | ||||||
| 調配物 | 蛋白質濃度(mg/ml) | 動態黏度(mPa×s) | 調配物 | 蛋白質濃度(mg/ml) | 動態黏度(mPa×s) | 調配物 | 蛋白質濃度(mg/ml) | 動態黏度(mPa×s) |
| F29 | 151 | 11 | F29 | 172 | 22 | F29 | 203 | 47 |
| F21 | 154 | 12 | F26 | 182 | 23 | F21 | 211 | 76 |
| F20 | 153 | 14 | F21 | 178 | 26 | F20 | 217 | 96 |
| F23 | 153 | 15 | F20 | 179 | 26 | F26 | 204 | 100 |
| F25 | 152 | 16 | F25 | 185 | 32 | F23 | 212 | 111 |
| F28 | 154 | 17 | F23 | 182 | 35 | F25 | 216 | 116 |
| F18 | 157 | 18 | F28 | 174 | 36 | F27 | 200 | 117 |
| F26 | 158 | 18 | F18 | 183 | 36 | F17 | 210 | 120 |
| F17 | 155 | 19 | F16-起始 | 176 | 37 | F16-起始 | 212 | 133 |
| F16-起始 | 155 | 19 | F17 | 179 | 40 | F-24 | 211 | 138 |
| F30 | 155 | 19 | F16-結束 | 178 | 41 | F19 | 214 | 138 |
| F24 | 153 | 20 | F24 | 181 | 46 | F16-結束 | 214 | 139 |
| F16-結束 | 155 | 20 | F19 | 178 | 46 | F28 | 211 | 141 |
| F19 | 153 | 21 | F30 | 178 | 47 | F18 | 217 | 149 |
| F22 | 155 | 22 | F22 | 179 | 50 | F30 | 214 | 162 |
| F27 | 149 | 22 | F27 | 170 | 50 | F22 | 218 | 229 |
結果指示所有150 mg/ml之調配物及若干種175 mg/ml之調配物接近20 cP黏度目標。出人意料地，許多200 mg/ml之調配物具有顯著低於所預測之黏度的黏度值。高濃度之Arg-HCl (諸如250 Mm)在200 mg/ml之調配物之情況下使黏度顯著降低。具有高濃度Arg-HCl (諸如250 Mm)以及鹽(諸如CaCl
2(尤其50 Mm))及/或胺基酸(諸如苯丙胺酸(尤其50至75 mM))的200 mg/ml之調配物可提供約20 cP之黏度。
圖 10展示在各種濃度下Arg-HCl及Arg-Glu調配物之黏度之間的比較。結果表明，與Arg-Glu調配物相比，Arg-HCl之黏度降低更明顯。特定言之，將Arg-HCl自175 mM增加至250 mM似乎使黏度實質上降低。
圖 11展示不同賦形劑對黏度之影響。結果指示添加苯丙胺酸及CaCl
2有助於使黏度降低。
圖 12展示150 mM Arg-HCl調配物之pH對黏度的影響。結果表明，將pH自6.5提高至7或將其降低至6.0不會改良黏度。因此，可發現6.0至7.0之間的任何pH均為適合的。
圖 13展示評估增加His緩衝液濃度之影響的實驗結果。結果表明，對於175 mg/ml及200 mg/ml之ASLAN004調配物，將組胺酸濃度自20 mM增加至50 mM會使黏度降低。
圖 14展示黏度與ASLAN004濃度之間的相關性。
結果表明，調配物29在3種抗體濃度中具有最佳整體黏度。
實例 3 - 第 3 次篩檢步驟第3次篩檢之目的係試圖獲得對在第1次與第2次篩檢步驟之間所觀測到的黏度差異之更好的理解且確認用於調配物應力測試之調配物之黏度範圍。
基於第1次及第2次篩檢步驟，調配物3/16及29具有最佳整體黏度。基於此等調配物製備另外2種調配物：
| 編號 | pH | 緩衝液 | 賦形劑 1 | 賦形劑 2 | 界面活性劑 | 理論重量滲透濃度 [mOsmol/kg] | 標稱相同於 |
| F31 | 6.5 | 20 mM His | 150mM Arg-HCI | 0.02% PS20 | 325 | F3，F16 | |
| F32 | 6.5 | 20 mM His | 250mM Arg-HCI | 525 | F29 |
如下製備調配物：
1. 將20 ml ASLAN004 BDP (100 mg/ml)稀釋至63 ml (62 mg/ml)
2. 用8倍稀釋體積進行緩衝液更換(約24小時操作時間)
3. 使調配物在切向流過濾(TFF)中濃縮至166 mg/ml
4. 使調配物在Amicon單元中濃縮至208 mg/ml
5. 使各調配物經歷無菌過濾(0.8/0.2 µm PES)
6. 最後，摻入聚山梨醇酯20
7. 對於調配物32，摻入100 mM Arg-HCl
黏度研究使用上文實例1中所描述相同之方法來測試各調配物之黏度。
結果展示於
圖 15及以下
表 5中：
表 5 - 調配物 3 、 16 、 31 、 29 及 32 之黏度及實際蛋白質濃度量測結果
| 黏度 [ mPa×s ] ， 蛋白質濃度 [ mg / ml ] | ||
| 步驟 1 ， F3 | 步驟 2 ， F16 | 步驟 3 ， F31 |
| 11.0，154 | 18.9，155 | 18.2，152 |
| 19.3，172 | 37.0，176 | 37.2，175 |
| 46.4，211 | 133.2，212 | 94.6，203 |
| 黏度 [ mPa×s ] ， 蛋白質濃度 [ mg / ml ] | |
| 步驟 2 ， F29 | 步驟 3 ， F32 |
| 11.2，151 22.1，172 46.7，203 | 12.5，151 19.7，170 26.0，184 |
調配物29與調配物32的黏度之間存在良好一致性。
結果表明，將精胺酸濃度自150 mM增加至250 mM會引起200 mg/ml之ASLAN004之黏度之實質及一致改良。
實例 4 - 第 4 次篩檢步驟使用調配物29作為起始點，產生另外13種調配物以進一步改良175 mg/ml之調配物。參見以下
表 6。
表 6 - 調配物 33 至 45 之組成
| 編號 | API | pH | His [mM] | Arg-HCl [mM] | Phe [mM] | CaCl 2[mM] | PS20 | 理論重量滲透濃度[mOsmol/kg] | 標稱地等同於 |
| F33 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 250 | 0.02 (w/w)% | 525 | F29 | ||
| F34 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 250 | 20 | 20 | 605 | ||
| F35 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 250 | 50 | 575 | |||
| F36 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 200 | 50 | 575 | |||
| F37 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 275 | 575 | ||||
| F38 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 175 | 50 | 50 | 575 | ||
| F39 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 250 | 75 | 600 | |||
| F40 | 200 mg/ml | 6.5 | 20 | 275 | 575 | ||||
| F41 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 175 | 75 | 50 | 600 | ||
| F42 | 175 mg/ml | 6.5 | 50 | 175 | 63 | 477 | |||
| F43 | 175 mg/ml | 6.5 | 20 | 175 | 75 | 600 | |||
| F44 | 175 mg/ml | 6.5 | 50 | 175 | 414 | F26 | |||
| F45 | 175 mg/ml | 6.5 | 50 | 200 | 464 |
使用與上文二次篩檢(實例2)中所描述相同之方法來製備調配物。在調配物33至40之後2週製備調配物41至45。
黏度研究使用與上文實例1中所描述相同之方法來測試各調配物之黏度。
調配物33至45之黏度量測結果展示於
圖 16中。
以下
表 7展示根據黏度進行分級之調配物。
表 7 - 在 175 mg / ml 及 200 mg / ml 下， 針對 伊沙奇單抗之調配物 39 至 40 的黏度量測
| 調配物 | 蛋白質濃度[mg/ml] | 剪切黏度[mPa×s] |
| F39 | 177 | 18.3 |
| F35 | 175 | 19.4 |
| F38 | 178 | 20.0 |
| F34 | 178 | 22.1 |
| F41 | 190 | 25.1 |
| F36 | 183 | 25.5 |
| F37 | 181 | 26.4 |
| F33 | 182 | 28.2 |
| F42 | 188 | 28.7 |
| F43 | 185 | 29.0 |
| F45 | 185 | 32.7 |
| F44 | 183 | 38.0 |
| F40 | 208 | 55.1 |
圖 17展示黏度與ASLAN004濃度之間的相關性。苯丙胺酸調配物傾向於在較低黏度值下形成叢集。此表明，將苯丙胺酸添加至調配物中有助於使黏度降低。
實例 5 - 調配物選擇將第2次至第4次篩檢之黏度結果進行比較以確定用於穩定性研究之最佳調配物。
圖 18展示對175 mg/ml之ASLAN004調配物之第2次、第3次及第4次篩檢的黏度量測的概述。結果表明，在包含Arg-HCl及苯丙胺酸之第4次篩檢中所測試的調配物，亦即調配物35、38、39及41，具有最低黏度。
圖 19展示對150 mg/ml之ASLAN004調配物之第2次及第3次篩檢的黏度量測的概述。結果表明，調配物21及29具有最低黏度。
基於此等結果，選擇
表 8中所展示之調配物的最終清單。
表 8 - 所選擇之調配物的最終清單
| 編號 | API [mg/ml] | pH | His [mM] | Arg-HCl [mM] | Phe [mM] | 額外賦形劑 | PS20 | 理論重量滲透濃度[mOsmol/kg] |
| F46 | 175 | 6.5 | 20 | 250 | 75 | 0.02 (w/V)% | 600 | |
| F47 | 175 | 6.5 | 20 | 175 | 80 | 455 | ||
| F48 | 150 | 6.5 | 20 | 175 | 50mM CaCl 2 | 525 | ||
| F49 | 175 | 6.5 | 20 | 100 | 180mM蔗糖 | 405 | ||
| F50 | 175 | 6.5 | 20 | 175 | 75 | 50mM CaCl 2 | 600 | |
| F51 | 175 | 6.5 | 20 | 200 | 50 | 475 |
在穩定性/應力測試研究中產生及改進此等調配物。
實例 6 - 穩定性測試 - 3 個月臨時結果在穩定性測試研究中改進表8中之6種調配物，由此將調配物儲存在2至8℃、25℃或40℃下。3個月臨時結果展示於
圖 20 至圖 32中。
圖 20展示6種調配物之黏度結果。結果表明，黏度在3個月之後略微增加。特定言之，儲存在5℃及25℃下之樣品的黏度為類似的，而對於儲存在40℃下之樣品，觀測到黏度之更明顯增加。
圖 21展示6種調配物之重量滲透濃度結果。所觀測到之差異係在預期方法可變性之內。
圖 22展示6種調配物之蛋白質濃度結果。與第0天樣品相比，在3個月樣品中未觀測到不同變化。
圖 23展示6種調配物之pH結果。所觀測到之差異係在預期方法可變性之內。
圖 24展示6種調配物之目視檢查結果。一般而言，調配物呈現乳白色且除在40℃下之F49之外，粒子係處於可被看見之極限情況。此表明粒子形成極少。
圖 25展示6種調配物之濁度結果。結果表明，調配物之濁度在第0天、1個月及3個月樣品之間為類似的。在25℃下儲存之樣品中觀測到最低濁度值。
圖 26展示6種調配物之顏色變化結果。除在40℃下之F49之外，在3個月儲存之後，其餘調配物保持在棕色光譜(B5)內。在儲存於2至8℃或25℃下之1個月與3個月樣品之間未觀測到著色變化。相對而言，與在40℃下儲存1個月相比，在40℃下儲存3個月之後的著色存在較小變化。
圖 27A 至圖 27C展示使用微流成像(MFI)進行之亞可見粒子含量實驗的結果。3個月之後，在所有樣品(尤其儲存在40℃下之樣品)中觀測到粒徑≥2 µm之粒子含量增加。
圖 28 及圖 29A 至圖 29D展示使用HP-SEC進行之實驗的結果。所使用之儀器及參數之詳情如下：
儀器 ：Dionex Ultimate 3000；
管柱 ：Waters Xbridge蛋白BEH SEC，7.8×300 mm
偵測 ：280 nm下之UV；
樣品製備 ：在pH 6.5下在20 mM組胺酸-HCl中稀釋至1 mg/ml (中間稀釋50 mg/ml)；
量測 ：n=1。
圖 28表明，與在5℃或25℃下儲存之調配物相比，在40℃下儲存3個月的所有調配物之蛋白質質量回收%略微較低。然而，調配物之間似乎不存在顯著差異。
圖 29A 至圖 29C中之結果指示，在6種調配物中均存在類似之單體含量損失、高分子量及片段含量增加。然而，單體之損失相對較低：在5℃下3個月之後幾乎無損失，在25℃下3個月之後損失≤1%，在40℃下3個月之後損失≤4%。與其他調配物相比，觀測到F49之聚集體含量較高。
圖 29D證實，使用SEC量測之調配物F49的完整蛋白質%濃度與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物極類似。
圖 30A 至圖 30D展示使用毛細管凝膠電泳(cGE)對非還原性樣品進行之實驗之結果。所使用之儀器及參數之詳情如下：
儀器 ：配備有30.2 cm裸熔融矽石毛細管之SCIEX PA 800。
樣品製備 ：在兩步驟方法中用20 mM組胺酸稀釋樣品(目標濃度為5 mg/ml)。
量測：將樣品分成在獨立日進行之2個操作(WP 2日間可重複性=0.8%)，n=2。
圖 30A 至圖 30C表明，完整蛋白質在5℃下3個月之後幾乎不損失，在25℃下3個月之後損失小於3%，且在40℃下3個月之後損失小於15%，此主要歸因於片段化。
圖 30D證實，使用cGE量測之調配物F49的完整蛋白質%濃度與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物極類似。
圖 31A 至圖 31F展示使用毛細管凝膠電泳(cGE)對還原性樣品進行之實驗之結果。
圖 31A 至圖 31D指示，相對輕鏈(LC)含量不存在顯著變化。在25℃及40℃下3個月之後的重鏈(HC)含量略微減少。當一起考慮LC及HC含量時(圖31D)，結果表明LC+HC含量在5℃下3個月之後為≥99%且在25℃下為≥98%。
圖 31E展示儲存1個月及3個月之後的雜質含量。根據結果，本發明人咸信，3個月之後的相對HC含量之降低可能係部分歸因於還原性樣品之去醣基化，以及隨時間增加之雜質含量。在各種調配物中均發現此趨勢。
圖 31F表明，所量測之調配物F49之LC+HC%及NGHC%與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物極類似。
圖 32A 至圖 32D展示離子交換層析法(IEX)實驗之結果。所使用之儀器及參數之詳情如下：
儀器 ：Vanquish UHPLC；
管柱 ：ProPac WCX-10，4.0×250 mm，10 µm；
偵測 ：280 nm下之UV；
樣品製備 ：將樣品在20 mM MES中稀釋至1 mg/ml (中間稀釋50 mg/ml)，pH 7.0；
量測 ：n=2。
圖 32A 至圖 32C指示，在3個月之儲存中，所有調配物均存在類似之中性物種損失以及類似之酸性及鹼性物種增加。在5℃下3個月之後的中性物種幾乎不損失，在25℃下3個月之後的中性物種損失小於10%，且在40℃下3個月之後的中性物種損失小於45%。
圖 32D表明，所量測之調配物F49之酸性含量、中性含量及鹼性含量與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物極類似。
總而言之，3個月臨時穩定性資料為極具前景的：資料表明所測試之所有6種調配物在3個月時均具有良好穩定性。基於結果，選擇調配物F46作為繼續研究之主要調配物。
圖 1A展示用於黏度量測之Kinexus ultra+流變儀之示意圖。
圖 1B展示伊沙奇單抗散裝藥品(BDP)之黏度的圖。
圖 2展示指示調配物1至15之黏度的一系列圖。
圖 3展示比較包含不同Arg-HCl濃度之調配物之黏度的圖。
圖 4展示顯示包含150 mM Arg-HCl+額外賦形劑之調配物之黏度的圖。
圖 5展示比較調配物1至15之黏度的圖。
圖 6展示來自第1次及第2次篩檢步驟之伊沙奇單抗BDP之黏度量測的比較。
圖 7展示比較調配物3及調配物6之黏度的一系列圖。
圖 8展示對調配物3進行重複黏度量測以檢查黏度量測之再現性的圖。
圖 9展示指示調配物16至30之黏度的一系列圖。
圖 10展示含有Arg-Glu之調配物之黏度與Arg-HCl調配物之黏度之比較的圖。
圖 11展示顯示包含150 mM Arg-HCl+額外賦形劑之調配物之黏度的圖。
圖 12展示比較不同pH下之150 mM Arg-HCl調配物之黏度的圖。
圖 13展示比較20 mM與50 mM His緩衝液調配物之黏度的圖。
圖 14展示比較調配物16至30之黏度的圖。
圖 15展示調配物31及調配物32與調配物3及調配物16相比之黏度量測的一系列圖。
圖 16展示調配物16至30之黏度量測的一系列圖(調配物40=200 mg/ml，所有其他調配物=175 mg/ml)。
圖 17展示調配物33至45之黏度量測之比較。
圖 18展示175 mg/ml之伊沙奇單抗調配物之黏度量測的圖。
圖 19展示150 mg/ml之伊沙奇單抗調配物之黏度量測的圖。
圖 20展示關於黏度之3個月穩定性測試結果的圖。
圖 21展示關於重量滲透濃度之3個月穩定性測試結果的圖。
圖 22展示關於蛋白質濃度(soloVPE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 23展示關於pH之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 24展示基於目視檢查之調配物之3個月穩定性測試結果的圖表。
圖 25展示關於濁度之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 26展示關於顏色之3個月穩定性測試結果的圖表。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 27A展示使用微流成像(MFI)之亞可見粒子(≥2 µm)含量之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 27B展示關於亞可見粒子(≥10 µm)含量(MFI)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 27C展示關於亞可見粒子(≥25 µm)含量(MFI)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 28展示關於蛋白質質量回收(HP-SEC)之3個月穩定性測試結果的圖表。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 29A展示關於聚集體含量% (HP-SEC)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 29B展示關於單體含量% (HP-SEC)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 29C展示關於片段含量% (HP-SEC)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 29D展示聚集體、單體及片段含量%與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物(HP-SEC)之比較的彙總表。
圖 30A展示關於非還原性聚集體含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 30B展示關於非還原性單體含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 30C展示關於非還原性完整蛋白質含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 30D展示完整蛋白質含量%與100 mg/ml之伊沙奇單抗調配物之比較的彙總表。
圖 31A展示關於還原性非醣基化重鏈(NGHC)含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 31B展示關於還原性重鏈(HC)含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 31C展示關於還原性輕鏈(LC)含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 31D展示關於還原性LC+HC含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 31E展示關於還原性雜質含量% (cGE)之3個月穩定性測試結果的圖。各調配物由左至右依次為：t0；t1m，05C；t1m，25C；t1m，40C；t3m，05C；t3m，25C；及t3m，40C。
圖 31F展示LC+HC含量%及NGHC含量%與100 mg/ml之ASLAN004調配物(cGE)之比較的彙總表。
圖 32A展示關於酸性峰含量% (IEX)之3個月穩定性測試結果的圖。
圖 32B展示關於中性峰含量% (IEX)之3個月穩定性測試結果的圖。
圖 32C展示關於鹼性峰含量% (IEX)之3個月穩定性測試結果的圖。
圖 32D展示酸性、中性及鹼性峰含量%與100 mg/ml之ASLAN004調配物(IEX)之比較的彙總表。
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Claims (18)
- 一種高濃度抗體調配物，其包含： 150至210 mg/ml之抗IL-13R抗體或其抗原結合片段，例如150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205或210 mg/ml，尤其150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml； 150 mM+/-10%之精胺酸，例如135、140、145、150、160或165 mM精胺酸； 15至25 mM組胺酸緩衝液，例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25，諸如20 mM組胺酸緩衝液； 0.01%至0.03%非離子性界面活性劑，諸如0.01%至0.03% w/w，例如0.02% w/w之非離子性界面活性劑；及 30至85 mM胺基酸，諸如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80 mM胺基酸，例如獨立地選自離胺酸、白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸，及其中兩者或更多者； 其中該調配物之pH係在5.5至7.5之範圍內，例如6.2至7.2 (諸如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，諸如6.5至7.0，尤其6.4至6.9；及 其中該抗IL-13R抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 1之VH CDR1， 包含SEQ ID NO: 2之VH CDR2， 包含SEQ ID NO: 3之VH CDR3， 包含SEQ ID NO: 4之VL CDR1， 包含SEQ ID NO: 5之VL CDR2，及 包含SEQ ID NO: 6之VL CDR3。 [請求項1A] 一種高濃度抗體調配物，其包含： 150至210 mg/ml之抗IL-13R抗體或其抗原結合片段，例如150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205或210 mg/ml，尤其150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml； 150 mM+/-10%之精胺酸(例如135、140、145、150、155、160或165 mM，諸如150 mM精胺酸)； 50 mM+/-10%之組胺酸緩衝液(例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55 mM組胺酸緩衝液，諸如50 mM組胺酸緩衝液)； 0.01%至0.03%非離子性界面活性劑，諸如0.02% w/w；及 該調配物之pH係在5.5至7.5之範圍內，例如6.2至7.2 (諸如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，諸如6.5至7.0，尤其6.4至6.9；及 其中該抗IL-13R抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 1之VH CDR1， 包含SEQ ID NO: 2之VH CDR2， 包含SEQ ID NO: 3之VH CDR3， 包含SEQ ID NO: 4之VL CDR1， 包含SEQ ID NO: 5之VL CDR2，及 包含SEQ ID NO: 6之VL CDR3。
- 如請求項1或1A之調配物，其中該抗IL13R抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 7中所示之序列或與其至少95%一致之序列的VH域。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該抗IL13R抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 8中所示之序列或與其至少95%一致之序列的VL域。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該抗IL13R抗體含有包含SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列的VH域及包含SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列的VL域。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其包含150、175或200 mg/ml之抗IL-13R抗體或其抗原結合片段，諸如250 mM精胺酸。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該精胺酸為Arg-HCl或Arg-Glu，尤其為Arg-HCl。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其包含0.02% w/w之非離子性界面活性劑。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯20，諸如0.02% w/w之聚山梨醇酯20。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該pH為6.0、6.5或7.0，諸如6.5。
- 如請求項1至9中任一項之調配物，其中該胺基酸為苯丙胺酸，諸如45至85 mM苯丙胺酸。
- 如請求項10之調配物，其中該調配物包含50、75或80 mM苯丙胺酸。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該調配物進一步包含鹽，諸如CaCl 2，例如50 mM CaCl 2。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該調配物進一步包含50至200 mM糖，諸如蔗糖。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中該調配物包含180 mM糖，諸如180 mM蔗糖。
- 如前述請求項中任一項之調配物，其中黏度為20至25 cP，諸如約20 cP。
- 一種用於治療發炎病症(例如異位性皮膚炎、諸如中度至重度異位性皮膚炎)之方法，其包含投與治療有效量之如前述請求項中任一項之調配物。
- 如請求項1、1A至17中任一項之調配物，其係用於治療，尤其用於治療異位性皮膚炎，諸如中度至重度異位性皮炎。
- 一種如請求項1、1A至17中任一項之調配物的用途，其係用於製造用以治療異位性皮膚炎，諸如中度至重度異位性皮膚炎之藥劑。
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