JP2020506947A - 活動性強直性脊椎炎を治療するための抗tnf抗体、組成物、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)安全かつ有効な量の配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投与することを含み、当該組成物がIV注入により投与され、当該治療を受けた患者の≧65%が治療の16週目にASAS20を達成する、方法を提供する。
(a)安全かつ有効な量の配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投与することを含み、当該組成物がIV注入により投与され、当該治療を受けた患者の≧65%が、≧45%の治療差(プラセボと比較した改善)で治療の16週目にASAS20を達成する、方法を提供する。
(a)安全かつ有効な量の配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投与することを含み、当該組成物が0週目及び4週目に、次いでその後8週ごと(q8w)に、30±10分にわたって投与される2mg/kgの用量でIV注入により投与され、当該治療を受けた患者の≧65%が治療の16週目にASAS20を達成する、方法を提供する。
(a)安全かつ有効な量の配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投与することを含み、当該組成物が、メトトレキサート(MTX)、スルファサラジン(SSZ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)を含んで、又は含まずに、IV注入により投与され、当該治療を受けた患者の≧65%が治療の16週目にASAS20を達成する、方法を提供する。
配列番号1、2、及び3の重鎖可変CDR領域の全て並びに/又は配列番号4、5、及び6の軽鎖可変CDR領域の全てを含む本発明の単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコード化される本明細書で開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトTNFに結合し、それにより、タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも1つのTNFタンパク質又は断片の少なくとも1つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりTNFのTNF受容体への結合を通して、又は他のTNF依存性若しくは媒介性機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約20〜120%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%又はそれ以上、TNF依存性活性を阻害することができる抗体を指す。TNF依存性活性を阻害する抗TNF抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つの好適なTNFタンパク質又は受容体アッセイによって評価される。本発明のヒト抗体は、任意のクラス(IgG、IgA、IgM、IgE、IgDなど)又はアイソタイプのものであってもよく、κ又はλ軽鎖を含み得る。一実施形態において、ヒト抗体は、IgG重鎖又は規定された断片、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のうちの少なくとも1つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つのヒト軽鎖(例えば、IgG、IgA)及びIgM(例えば、γ1、γ2、γ3、γ4)導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を用いることによって調製することができる。別の実施形態において、抗ヒトTNFヒト抗体は、IgG1重鎖及びIgG1軽鎖を含む。
典型的な哺乳類発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも1つのプロモーター要素、抗体コード配列、並びに転写の終結及び転写物のポリアデニル化に必要なシグナルを含む。付加的な要素には、エンハンサー、コザック配列並びにRNAスプライシングのためのドナー及びアクセプター部位に隣接している介在配列が含まれる。高効率の転写は、SV40からの初期及び後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、RSV、HTLVI、HIVIからの長末端反復(long terminal repeats、LTRS)、及びサイトメガロウイルス(cytomegalovirus、CMV)の初期プロモーターで達成することができる。しかしながら、細胞要素を使用することもできる(例えば、ヒトアクチンプロモーター)。本発明の実施において使用するのに好適な発現ベクターとしては、例えば、pIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSN若しくはpLNCX(Clonetech Labs,Palo Alto,CA)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)又はpcDNA3.1/Hygro(+/−)(Invitrogen)、PSVL及びPMSG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)並びにpBC12MI(ATCC 67109)などのベクターが挙げられる。使用することができる哺乳類の宿主細胞には、ヒトHela293、H9及びJurkat細胞、マウスNIH3T3及びC127細胞、Cos1、Cos7及びCV1、ウズラQC1−3細胞、マウスL細胞及びチャイニーズハムスター卵巣(Chinese hamster ovary、CHO)細胞が含まれる。
要約。ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスを使用して、1つ以上のTNF媒介性疾患の処置のための、TNF作用を阻害するために治療的に使用することができる高親和性の完全ヒトモノクローナル抗体を生成する。重鎖及び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/JxC57/BL6/J)F2ハイブリッドマウスをヒト組換えTNFで免疫化する(Taylor et al.,Intl.Immunol.6:579−591(1993)、Lonberg,et al.,Nature 368:856−859(1994)、Neuberger,M.,Nature Biotech.14:826(1996)、Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845−851(1996))。いくつかの融合物が完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体の1つ以上のパネルを生み出した。完全ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。全てはIgG1κである。かかる抗体は、およそ1×109〜9×1012の親和性定数を有することが分かった。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高親和性により、それらはTNF関連疾患、病態、又は障害における治療用途のための好適な候補となる。
動物。ヒト抗体を発現し得るトランスジェニックマウスは、当該技術分野において既知であり、(例えば、GenPharm International,San Jose,CA、Abgenix,Freemont,CAなどから)市販されており、これはヒト免疫グロブリンを発現するが、マウスIgM又はIgκを発現しない。例えば、かかるトランスジェニックマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ及び体細胞突然変異を受けてヒト配列免疫グロブリンのレパートリーを生成する、ヒト配列導入遺伝子を含有する(Lonberg,et al.,Nature 368:856−859(1994))。軽鎖導入遺伝子は、例えば、部分的に、生殖系列ヒトVκ領域のほぼ半分を含む酵母人工染色体クローンに由来し得る。加えて、重鎖導入遺伝子は、ヒトμ及びヒトγ1の両方(Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845−851(1996))並びに/又はγ3定常領域をコード化することができる。適切なゲノトピック系統由来のマウスを免疫化及び融合プロセスにおいて使用して、TNFに対する完全ヒトモノクローナル抗体を生成することができる。
抗ヒトTNFモノクローナル抗体の生成。いくつかの融合を行い、ヒトTNFに特異的な数十の抗体を生み出す各融合物を15のプレート(1440ウェル/融合物)に播種する。これらのうち、いくつかは、ヒト及びマウスIg鎖の組み合わせからなることがわ分かる。残りのハイブリドーマは、ヒト重鎖及び軽鎖のみからなる抗TNF抗体を分泌(secret)する。ヒトハイブリドーマの全てがIgG1κであることが予想される。
いくつかの融合は、ヒトTNFで免疫化されるヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利用して行われる。IgG1κアイソタイプのいくつかの完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体のセットを生成する。完全ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。生成された抗体のうちのいくつかは、1×109〜9×1012の親和性定数を有する。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高親和性により、それらはTNF依存疾患、病態又は関連状態における治療用途に好適なものとなる。
要約。重鎖及び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/JxC57BL/6J)F2ハイブリッドマウス(1〜4)を組換えヒトTNFαで免疫化した。GenTNVと命名された1つの融合が、固定化された組換えヒトTNFαに結合する完全ヒトIgG1κモノクローナル抗体を8つ生み出した。特定直後、8つの細胞株は、更に特徴付けするためにMolecular Biologyに譲渡された。これらMabは配列が完全にヒトであるため、それらはヒトにおけるcA2(Remicade)よりも免疫原性が低いと予想される。
動物ヒト免疫グロブリンを発現するが、マウスIgM又はIgκを発現しないトランスジェニックマウスは、GenPharm Internationalにより開発されてきた。これらのマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ及び体細胞突然変異を受けて抗原特異的ヒト免疫グロブリン(1)のレパートリーを生成する、機能性ヒト抗体導入遺伝子を含有する。軽鎖導入遺伝子は、部分的に、生殖系列ヒトVκ遺伝子座のほぼ半分を含む酵母人工染色体クローンに由来する。いくつかのVH遺伝子に加えて、重鎖(HC)導入遺伝子は、ヒトμ及びヒトγ1(2)、並びに/又はγ3定常領域の両方をコード化する。本明細書に記載されるモノクローナル抗体を生成するための免疫化及び融合プロセスにおいて、HCo12/KCo5遺伝子型系統由来のマウスを使用した。
GenTNV融合は、Centocorで調製された組換えヒトTNFαで免疫化されたヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利用して行われた。IgG1κアイソタイプの8つの完全ヒトTNFα反応性IgGモノクローナル抗体を生成した。更なる特徴付け及び開発のために、親細胞株をMolecular Biologyグループに移した。これらの新しいヒト抗体のうちの1つは、Remicadeと比較して、免疫原性及びアレルギー型合併症が減少する潜在的な利益を有して、抗炎症に有用である可能性がある。
Taylor,et al.,International Immunology 6:579−591(1993)。
Lonberg,et al.,Nature 368:856−859(1994)。
Neuberger,M.Nature Biotechnology 14:826(1996)。
Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845−851(1996)。
Scallon,et al.,Cytokine 7:759−770(1995)。
要約。TNV表記の8つのヒトモノクローナル抗体(mAb)のパネルは、明らかに高結合活性で固定化されたヒトTNFαに結合することが認められた。8つのmAbのうちの7つは、組換えTNF受容体へのヒトTNFαの結合を効率的に遮断することを示した。7つのmAbをコード化するDNAの配列分析は、全てのmAbがヒトV領域を有していることを確認した。DNA配列は、3対のmAbが互いに同一であり、そのため8つのmAbの元のパネルがTNV14、TNV15、TNV148、及びTNV196で表される4つの別個のmAbのみを含有していることも明らかにした。mAbの推定アミノ酸配列の分析及びインビトロTNFα中和データの結果に基づいて、mAb TNV148及びTNV14を更なる研究のために選択した。
試薬及び細胞。TRIZOL試薬はGibco BRLから購入した。プロテイナーゼKはSigma Chemical Companyから得た。逆転写酵素はLife Sciences,Inc.から得た。Taq DNAポリメラーゼはPerkin Elmer Cetus又はGibco BRLのいずれかから得た。制限酵素はNew England Biolabsから購入した。QIA quick PCR Purification KitはQiagenから得た。QuikChange Site−Directed Mutagenesis KitはStratageneから購入した。Wizardプラスミドミニプレップキット及びRNasinはPromegaからであった。OptiplatesはPackardから得た。125IodineはAmershamから購入した。カスタムオリゴヌクレオチドはKeystone/Biosource Internationalから購入した。この作業で使用したオリゴヌクレオチドの名称、識別番号、及び配列を表2に示す。
オリゴヌクレオチド5’14s及びHuH−J6によりコード化されるアミノ酸を配列の上に示す。「M」アミノ酸残基は翻訳開始コドンを表す。オリゴヌクレオチド5’14s及びHuH−J6の下線付き配列は、それぞれ、BsiWI及びBstBI制限部位を示す。HuH−J6の斜線はエクソン/イントロン境界に対応する。配列がマイナス鎖に対応するオリゴヌクレオチドは、3’−5’配向で書かれていることに留意する。
L28ベクター又はpBCベクターは、初期のAb cDNAクローンを表す。これらのプラスミドのインサートは、中間プラスミドを作製するために不完全な12B75系ベクターに移された。1つの追加の移動工程により、線形化された後に細胞に導入されたか、又は細胞のトランスフェクション前にmAb遺伝子インサートを精製するために使用されたかのいずれかであった最終発現プラスミドがもたらされた。ND=実施せず。
組換え受容体へのTNF結合の阻害。
ハイブリドーマ細胞上清に含有される8つのTNV mAbが、受容体へのTNFα結合を阻害することができるかどうかを決定するために、簡単な結合アッセイが行われた。ヒトIgGの標準ELISA分析により、それぞれの細胞上清におけるTNV mAbの濃度を最初に決定した。次に、組換えp55TNF受容体/IgG融合タンパク質p55−sf2をEIAプレート上にコーティングし、様々な量のTNV mAbの存在下で、125I標識TNFαをp55受容体に結合させた。図1に示すように、8つのTNV mAbのうちの1つ(TNV122)を除く全てが、p55受容体へのTNFαの結合を効率的に遮断した。実際、TNV mAbは、陰性対照ハイブリドーマ上清にスパイクされたcA2陽性対照mAbよりもTNFα結合を阻害するのにより有効であるように見えた。これらの結果は、TNV mAbが細胞系アッセイ及びインビボでTNFαの生物活性を遮断するであろう可能性が高く、したがって、追加の分析が必要であることを示すと解釈された。
RNAがヒトmAbをコード化することの確認。
受容体結合アッセイにおいてTNFα遮断活性を示した7つのTNV mAb(TNV14、TNV15、TNV32、TNV86、TNV118、TNV148、及びTNV196)を特徴付ける際の最初の工程として、これらのmAbを生成する7つのハイブリドーマ細胞株から全RNAを単離した。次に、各RNA試料を使用して、各mAbの完全なシグナル配列、完全な可変領域配列、及び定常領域配列の一部を含むヒト抗体重鎖又は軽鎖cDNAを調製した。次に、これらのcDNA生成物をPCR反応で増幅させ、最初に断片をクローニングすることなくPCR増幅DNAを直接配列決定した。配列決定した重鎖cDNAは、マウスに存在する5つのヒト生殖系列遺伝子のうちの1つであるDP−46と>90%同一であった(図2)。同様に、配列決定した軽鎖cDNAは、マウスに存在するヒト生殖系列遺伝子のうちの1つと100%又は98%のいずれかと同一であった(図3)。これらの配列結果は、cDNAに転写され配列決定されたRNA分子がヒト抗体重鎖及びヒト抗体軽鎖をコード化したことを確認した。可変領域がシグナル配列コード配列の5’端にマッピングされるオリゴヌクレオチドを使用してPCR増幅されたため、シグナル配列の最初の数個のアミノ酸は元のTNV翻訳生成物の実際の配列ではない可能性があるが、組換えTNV mAbの実際の配列を表すことに留意するべきである。
各mAbの重鎖及び軽鎖両方の可変領域全体のcDNA配列の分析は、TNV32がTNV15と同一であり、TNV118がTNV14と同一であり、TNV86がTNV148と同一であることを明らかにした。受容体結合アッセイの結果は、DNA配列分析と一致していた、即ち、TNV86及びTNV148の両方が、TNF結合の遮断においてTNV118及びTNV14の両方よりも約4倍良好であった。したがって、後続の作業は、4つの固有のTNV mAbである、TNV14、TNV15、TNV148、及びTNV196にのみ焦点を当てた。
DNA配列結果は、4つのTNV mAbの重鎖をコード化する遺伝子が全て互いに高度に相同であり、全てが同じ生殖系列遺伝子DP−46に由来するように見えることを明らかにした(図2)。加えて、重鎖CDR3配列の各々は非常に類似し、同じ長さのものであるため、そしてそれらが全てJ6エクソンを使用するため、それらは明らかに、単一のVDJ遺伝子再配列事象から生じ、この後に各mAbを固有のものにする体細胞変化が続いた。DNA配列分析は、4つのmAbにおいて2つの別個の軽鎖遺伝子のみが存在したことを明らかにした(図3)。TNV14及びTNV15における軽鎖可変領域コード配列は、互いに同一であり、ヒトκ鎖のVg/38Kファミリーの代表的な生殖系列配列と同一である。TNV148及びTNV196軽鎖コード配列は、互いに同一であるが、2つのヌクレオチド位置での生殖系列配列が異なる(図3)。
rTNV148Bトランスフェクション2からの、生成が最高の653親株のうちの10(使用済24ウェル培養物において5〜10:g/mLを生成)をサブクローニングして、生成がより高い細胞株についてスクリーニングし、より均質な細胞集団を調製した。親株2.320、2.320−17、及び2.320−20のサブクローンのうちの2つは、使用済24ウェル培養物において約50:g/mlを生成し、これは、それらの親株に対して5倍の増加であった。サブクローニングした株2.320−17及び2.320−20の2回目のサブクローニングがもたらした。
rTNV14トランスフェクション3からの生成が最高のSp2/0親株のうちの3つを1回サブクローニングした。サブクローン3.27−1は、生成が19:g/mlであり、使用済の24ウェル培養物において最も高い生産体であることが分かった。この細胞株をC476Aと表記した(表5)。
元のクローン名の最初の1桁は、細胞株がどのトランスフェクションに由来するかを示す。本明細書に報告されるCコード細胞株の全てが制限酵素で線形化された重鎖及び軽鎖全プラスミドでのトランスフェクションに由来した。
細胞株成長特徴をより慎重に特徴付けし、大規模でmAb生成レベルを決定するために、T75培養物を使用して成長曲線分析を行った。結果は、細胞株の4つのC466シリーズの各々が1.0×106〜1.25×106細胞/mlのピーク細胞密度及び110〜140:g/mLの最大mAb蓄積レベルに達したことを示した(図7)。対照的に、生成が最高のSp2/0サブクローンC467Aは、2.0×106細胞/mLのピーク細胞密度及び25:g/mLの最大mAb蓄積レベルに達した(図7)。成長曲線分析は、rTNV14生成細胞株C476Aに対して行われなかった。
ヒトTNFαに対する8つのヒトmAbの初期パネルから、タンパク質配列及びTNF中和効力を含むいくつかの基準に基づいて、TNV148B並びにTNV14が好ましいものとして選ばれた。100:g/mL超のrTNV148B及び19:g/mL超のrTNV14を生成する細胞株を調製した。
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに割り当て、DulbeccoのPBS(D−PBS)、又は1mg/kg若しくは10mg/kgのいずれかの本発明の抗TNF抗体(TNV14、TNV148、又はTNV196)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。
約4週齢のTg197研究マウスを体重に基づき8つの処置群のうちの1つに割り当て、対照品(D−PBS)、又は3mg/kgの抗体(TNV14、TNV148)(0週目)の腹腔内ボーラス投与で処置した。注射は1、2、3及び4週目に全ての動物において繰り返された。群1〜6は、試験品の有効性に関して評価された。群7及び8の動物から得られた血清試料は、2、3及び4週目のTNV14又はTNV148の免疫応答誘導及び薬物動態クリアランスに関して評価された。
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき6つの処置群のうちの1つに割り当て、3mg/kg又は5mg/kgのいずれかの抗体(cA2又はTNV148)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。この研究は、D−PBS及び10mg/kgのcA2対照群を利用した。
TNV148(ハイブリドーマ細胞に由来する)及びrTNV148B(トランスフェクトした細胞に由来する)の単回腹腔内投与の有効性を比較するために。約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに割り当て、DulbeccoのPBS(D−PBS)又は1mg/kgの抗体(TNV148、rTNV148B)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。
概要
活動性強直性脊椎炎を有する対象において静脈内投与される抗TNFαモノクローナル抗体ゴリムマブの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
主目的
この研究の主な目的は、ASの徴候及び症状の低減を評価することによって、活動性強直性脊椎炎(AS)を有する対象におけるゴリムマブ2mg/kgのIV投与の有効性を評価することである。
副次的目的は、ゴリムマブについて以下:
・身体機能、可動域、健康関連の生活の質、及び他の健康結果の改善に関する有効性
・安全性
・薬物動態(PK)、薬力学(PD)、及び免疫原性を評価することである。
研究の主な目的に対処するために、統計的仮説(代替仮説)は、IVゴリムマブ2mg/kgが、一次有効性エンドポイントに基づいて、活動性ASを有する対象の徴候及び症状の低減において、プラセボより統計的に優れているということである。
これは、NSAIDに対して反応が不十分であるか、又は不耐性である、活動性ASを有する対象におけるIVゴリムマブの有効性及び安全性をプラセボと比較したフェーズ3多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。約200人の対象は、約40の治験部位で無作為化される。全ての対象は、0週目、4週目、及びその後52週まで8週ごと(q8w)に、IV注入でゴリムマブ2mg/kg又はプラセボを受けるように無作為に割り当てられる。16週目に、プラセボ注入を受けた全ての対象は、交差し、ゴリムマブIV注入を受け始める。
試験に適格な対象は、改訂ニューヨーク基準によって「明確」として定義される少なくとも3か月間のASの診断、ならびに0〜10cmのスケールでそれぞれ、全背部痛に対する、Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index、BASDAI)≧4及び視覚的アナログスケール(Visual Analogue Scale、VAS)≧4によって証明されるように、活動性疾患の症状を有する18歳以上の男性又は女性である。対象は、≧0.3mg/dLのC反応性タンパク質(C-reactive protein、CRP)レベルを有することが必要である。
・メトトレキサート(MTX)、スルファサラジン(SSZ)、及びヒドロキシクロロキン(HCQ)及び低用量経口コルチコステロイドの現在の使用者は、許容され、これらの薬剤の安定した投与を受ける状態で研究を開始するべきである。
・1つ以下の生物学的抗TNFα剤(ゴリムマブ以外)への曝露前の対象は、研究に含めることが可能であるが、試験集団の最大20%に限定される。
・側面脊椎X線写真上で視覚化された頸椎及び腰椎の全ての椎間レベルに存在する橋渡しする靱帯骨棘として定義される完全な脊椎強直症を有する対象は、研究に含めることが可能であるが、研究集団の最大10%に限定される。
初回スクリーニング訪問では、試験に適格である可能性があると考えられる全ての対象から、実験に登録するためのプロトコル指定の包含及び除外基準に従って、インフォームドコンセントが得られる。無作為化訪問では、対象は再評価され、全ての指定された包含及び除外基準が満たされる場合、対象は、ゴリムマブIV注入又はプラセボIV注入のいずれかを受けるように無作為化される。ランダム化は、地理的領域によって及び抗TNFα療法の使用前に階層化される。
群1(n=100):対象は、0週目、4週目及び12週目にIVプラセボ注入を受ける。対象は、16週目にIVゴリムマブ2mg/kgに交差し、16週目、20週目及びその後q8wに投与を受ける。
群2(n=100):対象は、0週目、4週目及びその後q8wに、2mg/kgのIVゴリムマブを受ける。対象は、盲検を維持するために、16週目にIVプラセボ注入を受ける。
本研究のために選択された有効性評価は、ASの治療のための治療用生物学的薬剤の以前の試験において確立された。本研究のために選択された患者報告転帰(patient reported outcome、PRO)は、AS及び適用可能なUS/EU規制指針文書における他の研究のために医療文献に受け入れられている臨床的に関連する測定値と一致する。
・Bath強直性脊椎炎機能インデックス(BASFI)
・患者の総合評価
・全背部痛
・Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス(BASDAI)
・36項目略式健康調査(SF−36)
・Bath強直性脊椎炎計測インデックス(BASMI)
・強直性脊椎炎の生活の質(ASQoL)アンケート
・胸郭の拡張
・夜の背部痛
・付着部炎指数
・医学的転帰研究睡眠スケール
・作業制限アンケート(Work Limitations Questionnaire、WLQ)
・生産性視覚的アナログスケール
・EuroQol−5D(EQ−5D)アンケート
この研究の一次エンドポイントは、16週目のASAS20応答者の割合である。試験は、16週目にASAS20を有する対象の割合が、プラセボ群と比較してゴリムマブ群において統計的に有意に大きくなることが実証された場合、陽性であると考えられる。
以下の主要な副次的分析が実行される。エンドポイントは、以下に指定されるように重要な順序で列挙される。
1.16週目にASAS40を達成した対象の割合
2.16週目に、BASDAIにおけるベースラインからの少なくとも50%の改善を達成する対象の割合
3.16週目のBASFIにおけるベースラインからの変化
血液試料を選択された訪問で収集して、ASを有する成人対象におけるIVゴリムマブのPKを評価する。試験薬剤がその訪問で投与される場合、薬物動態試料は、IV注入ラインとは異なるアームから引き出されるべきである。具体的には、0、4、12、20、36、及び52週目の訪問において、血清ゴリムマブ濃度についての2試料が収集され、1つの試料が注入直前に収集され、もう一方が注入終了1時間後に収集される。残りの訪問のそれぞれについては、血清ゴリムマブ濃度についての1試料のみが収集される。この試料は、試験薬剤の注入がその訪問において投与される場合は、注入前に収集されるべきである。無作為なPK試料はまた、12週目、16週目、又は20週目の訪問時以外の12〜20週目間の訪問の集団PK分析のために引き出される。この試料は、試験薬剤注入の少なくとも24時間前又は後に、収集されなければならない。適用可能な時点で、ゴリムマブ濃度及びゴリムマブに対する抗体の両方の測定のための血清は、引き出された同じ血液に由来する。
ASを有する成人対象におけるゴリムマブの免疫原性を評価するために、ゴリムマブに対する抗体の検出のための血清試料を、時間及びイベントスケジュールに従って収集する。
バイオマーカー試料は、臨床転帰における個体間変動の分子的理解を得るために収集され、これは、薬剤に異なる応答を示す集団サブグループを同定するのに役立ち得る。バイオマーカー試料はまた、新たな問題に対処するのに役立て、将来において安全で、より効果的で、最終的に個別化された療法の開発を可能にするために使用されてもよい。
ゲノム検査が、疾患又は薬剤に対する応答と、特定の遺伝子とのリンクに関する研究のために行われる。ゴリムマブに関連するDNA研究のみ、又は、この薬物が開発された疾患に関連するDNA研究のみが行われる。ゲノムの幅広い薬理遺伝学的及び/又はエピジェネティクス試験は、同意を得た対象において本試験で行われる。研究のこの部分に参加する対象は、別個のインフォームドコンセント(同意書)に署名しなければならない。更に、対象は、試験の他の側面への参加や、試験への今後の参加に影響を与えることなしに、随時、そのような同意を撤回することができる。
他の抗TNFα剤の安全性プロフィール、並びにこれまでのゴリムマブ安全性データに基づいて、いくつかの関心のあるAEが特定され、この研究において監視及び評価される。これらには、輸注反応、肝胆検査値異常、TBを含む感染、及び悪性腫瘍が挙げられる。
連続変数のn、平均、SD、中央値、IQ範囲、最小値、及び最大値、並びに離散変数の数及び割合などの単純な記述要約統計を使用して、ほとんどのデータを要約する。
集団セットは、意図的な治療集団(即ち、全ての無作為化された対象)である。効力解析に含まれる対象は、割り当てられた治療を受けるか否かにかかわらず、割り当てられた治療群に従って要約される。
一次エンドポイント分析
主目的に対処するために、16週目にASAS20応答を有する対象の割合(一次エンドポイント)が、0.05の有意水準(両側検定)で抗TNFα療法の使用前に階層化されたCMH試験(Yes/No)を用いて、プラセボ群とゴリムマブ群との間で比較される。この主要効力解析では、全ての無作為化された対象からのデータは、それらの実際の治療を受けたかにかかわらず、それらの割り当てられた治療群に従って分析される。対象が16週目に少なくとも1つのASAS構成要素についてのデータを有する場合は、最終観測代入(last observation carried forward、LOCF)手順を使用して、欠落しているASAS構成要素を帰属させる。対象が16週目に全てのASAS構成要素についてのデータを有しない場合、対象は非応答者と見なされる。
以下の主要二次分析は、以下に指定されるように重要な順序で行われる。
1.16週目にASAS40を達成した対象の割合を、治療群間で比較する。
2.16週目にBASDAIにおいてベースラインから少なくとも50%の改善を達成した対象の割合を、治療群間で比較する。
3.16週目のBASFIにおけるベースラインからの変化を、治療群間で比較する。
日常的な安全性評価が行われる。AE、SAE、並びに注入反応及びTBを含む感染を含む合理的に関連するAEの発生及び種類は、治療群によって要約される。NCI CTCAE毒性等級に基づく異常な実験室パラメータ(血液学及び化学)を有する対象の数が要約される。加えて、ANA及び抗dsDNA抗体を有する対象の数、並びにゴリムマブに対する抗体と注入反応との関係が要約される。
AE 有害事象
AS 強直性脊椎炎
ASAS20 強直性脊椎炎評価20
ASQoL 強直性脊椎炎の生活の質
ASSERT 組換えインフリキシマブ療法の評価のための強直性脊椎炎研究
BASDAI Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス
BASFI Bath強直性脊椎炎機能インデックス
BASMI Bath強直性脊椎炎計測インデックス
BCG カルメット・ゲラン桿菌
CHF うっ血性心不全
CMH コクラン−マンテル−ヘンツェル
CRP C反応性タンパク質
DAS 疾患活動性スコア
DBL データベースロック
DMARD 疾患変性抗リウマチ薬
DMC データ監視委員会
DNA デオキシリボ核酸
ECG 心電図
eCRF 電子ケースの報告形態
eDC 電子データキャプチャ
EQ−5D EuroQol−5D
EQ VAS EQ視覚的アナログスケール
EU 欧州連合
GCP 良好な臨床実践
HBV B型肝炎ウイルス
HCQ ヒドロキシクロロキン
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HRQOL 健康関連の生活の質
IB 治験薬概要書
ICF インフォームドコンセントフォーム
ICH 医薬品規制調和国際会議
IEC 独立倫理委員会
IgG 1 免疫グロブリンG1
IMA 独立筋骨格評価因子
IRB 治験審査委員会
IV 静脈内
IWRS 相互作用ウェブ応答システム
MCS 精神的健康度
MOS−SS 医学的転帰研究睡眠スケール
MMP−1 マトリックスメタロプロテイナーゼ−1
MMP−3 マトリックスメタロプロテイナーゼ−3
MTX メトトレキサート
NSAID 非ステロイド性抗炎症薬
PCS 身体的健康度
PD 薬力学
PK 薬物動態
PQC 製品品質の苦情
PRO 患者報告転帰
PsA 乾癬性関節炎
q8w 8週ごと
RA 関節リウマチ
RBC 赤血球
SAE 深刻な有害事象
SAP 統計的分析計画
SC 皮下
SF−36 36項目略式健康調査
SSZ スルファサラジン
TB 結核
TNFα 腫瘍壊死因子α
TST ツベルクリン皮膚反応
US 米国
VAS 視覚的アナログスケール
WBC 白血球
WLQ 作業制限アンケート
ゴリムマブは、免疫グロブリンG1(IgG1)重鎖アイソタイプ(G1m[z]アロタイプ)及びκ軽鎖アイソタイプを有する完全ヒトモノクローナル抗体である。ゴリムマブは、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する。ゴリムマブの分子量は、149,802〜151,064ダルトンの範囲である。ゴリムマブは、ヒト腫瘍壊死因子α(TNFα)の可溶性及び膜貫通生物活性形態の両方を有する高親和性安定複合体を形成するヒトモノクローナル抗体であり、これは、TNFαの受容体への結合を防止する。他のTNFαスーパーファミリーリガンドに対する結合は観察されなかった。具体的には、ゴリムマブは、ヒトリンパ球に結合しない、又は中和しない。腫瘍壊死因子αは、主に活性化単球、マクロファージ、及びT細胞によって、自己会合して生物活性ホモトリマーを形成する膜貫通タンパク質として合成され、タンパク質分解によって細胞表面から急速に放出される。TNFαのp55又はp75TNF受容体のいずれかへの結合は、受容体細胞質ドメインのクラスター化をもたらし、シグナル伝達を開始させる。腫瘍壊死因子αは、様々な刺激に応答して産生され、続いて、カスパーゼ依存性アポトーシス経路の活性化及び転写因子核因子(NF)−B及び活性化タンパク質−1(AP−1)の活性化による炎症応答を促進する。腫瘍壊死因子αはまた、胚中心における免疫細胞の組織における役割を介して免疫応答を調節する。TNFαの発現の上昇は、リウマチ性関節炎(RA)などの慢性炎症性疾患、並びに乾癬性関節炎(PsA)及び強直性脊椎炎(AS)などの脊椎関節症に関連しており、これらの疾患に特徴的な関節性炎症及び構造的損傷の重要なメディエーターである。
強直性脊椎炎(AS)は、仙腸関節、多くの場合軸骨格、靭帯付着部、及び末梢関節を伴う未知の病因の慢性炎症性疾患である。強直性脊椎炎は、女性よりも多くの男性に影響を及ぼし、米国におけるその有病率は、人口の0.2〜0.5%で推定される。22靭帯付着部の慢性炎症は、主に軸スケルトン内で、新たな骨形成、靱帯骨棘、及び関節の強直症を引き起こす。この軸方向の強直性は、運動範囲の劇的な損失及び障害につながる場合がある。疾患はまた、ブドウ膜炎、心筋炎、肺線維症、腸炎症、及び心伝導異常を含む、骨格外症状も有し得る。脊椎関節関節炎のサブセットである強直性脊椎炎は、ヒト白血球抗原−B27(HLA B27)抗原の存在と強く関連していると考えられる。34
ASなどの様々な指標に対する抗TNFα療法の有効性及び安全性プロファイルは、十分に特徴付けられている。腫瘍壊死因子αは、多種多様な機能活性を示す主要な炎症性メディエーターと考えられる。異常に高レベルのTNFαは、RA、PsA、及びASを含むいくつかの免疫介在性疾患の病態生理学に関与している。抗TNFα抗体によるTNFαの結合は、標的が細胞表面TNFα受容体に結合することを防ぎ、その結果、下流シグナル伝達カスケード及び不適切な又は過剰なTNFα発現の有害な影響を防止する。活動性ASの患者からの末梢血16、20、26及び滑膜組織9の両方において、TNFαのレベルが上昇したことが観察されている。TNFαはおそらく、RAの滑膜炎にあるようなASの仙腸関節炎において役割を果たすことが示唆されている。コンピュータ断層撮影を対象とする仙腸関節生検で評価された活動性ASを有する5人の患者の研究では、免疫組織学的分析により、大部分がT細胞及びマクロファージからなる細胞浸潤が明らかになり、3人の対象の生検のin situハイブリダイゼーション試験により、豊富なTNFαが明らかになった。5
抗TNF剤を用いた治療は炎症性関節炎の治療に成功裏に使用されてきたが、抗TNF剤は安全性、投与計画、費用及び免疫原性に関して限界がある。これらの制限のいくつかに対処するために、ゴリムマブと呼ばれる完全ヒト抗TNFmAb(CNTO 148及びrTNV 148Bとしても知られる)。ゴリムマブ、完全ヒト抗TNFmAbは、ヒトTNFに高い親和性で結合し、TNFの生物活性を阻害する。更に、ゴリムマブは、TNF媒介細胞毒性及びTNF媒介内皮細胞活性化を阻害する。ゴリムマブはまた補体媒介細胞溶解の活性化を誘導し、ヒトTNFを過剰発現するマウスにおける関節炎の発症を減少させる。
試験デザインの概要
これは、NSAIDに対して反応が不十分であるか、又は不耐性である、活動性ASを有する対象におけるIVゴリムマブの有効性及び安全性をプラセボと比較したフェーズ3多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。約200人の対象は、約70の治験部位で無作為化される。対象は、0週目、4週目及び12週目に、IV注入でゴリムマブ2mg/kg又はプラセボを受けるように無作為に割り当てられる。16週目に、プラセボ注入を受けた全ての対象は、交差し、16週目、20週目、及びその後q8wに52週までゴリムマブIV注入を受け始める。ゴリムマブIV治療群の対象は、16週目にプラセボ注入を受け、盲検を維持し、20週目及びその後q8wに52週までゴリムマブIV注入を受容し続ける。データベースロック(DBL)は、28週及び60週に予定されている。
試験母集団
標的研究集団は、改訂ニューヨーク基準によって定義されるように、試験薬剤の最初の投与の少なくとも3ヶ月前に活性ASを有する対象である。
対象は、以下のように、0週〜1週の2つの治療群で無作為化される。
・群1(n=100):IVプラセボ注入
・群2(n=100):IVゴリムマブ2mg/kg注入
この研究では、スクリーニング、二重盲検プラセボ制御、活性治療、及び安全性フォローアップの4相になる。6週間までのスクリーニング段階は、スクリーニング試験評価を実施するのに十分な時間を可能にし、試験適格性を決定する。試験の第2相は、第0週から第16.週までの二重盲検プラセボ制御期である。試験の第3相は、第16週から第52.週までの活性治療期である。試験の第4相は、安全性フォローアップ相であり、試験薬剤の最後の投与から8週間であろう。安全性フォローアップは、ゴリムマブの半減期の約5倍に相当する期間にわたって対象を監視することを可能にする。各対象の最初の治療割り当ては、試験の60週間にわたって部位及び対象にまだ盲検化されている。この持続時間は、ASに対する維持療法としてのIVゴリムマブの有効性及び安全性を実証するのに適切な時間を提供する。
無作為化は、治療群に対する対象の評価における偏りを最小限に抑え、既知及び未知の対象属性(例えば、人口統計学的及びベースライン特性)が治療群全体に均等にバランスがとれるようにする可能性を高め、治療群にわたる統計的比較の妥当性を高めるために、使用される。加えて、ランダム化は、地理的領域及び抗TNFα療法の使用前に階層化される(はい又はいいえ)。
本研究のために選択された有効性評価は、ASの治療のための治療用生物学的薬剤の以前の試験において確立された。本研究のために選択された患者が報告した成果(PROs)はまた、ASの他の研究及び適用可能な米国/EU規制指針文書の医学文献に受け入れられている臨床的に関連する測定とも一致する。
・Bath強直性脊椎炎機能インデックス(BASFI)
・患者の総合評価
・全背部痛
・Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス(BASDAI)
・36項目略式健康調査(SF−36)
・Bath強直性脊椎炎計測インデックス(BASMI)
・強直性脊椎炎の生活の質(ASQoL)アンケート
・胸郭の拡張
・夜の背部痛
・付着部炎
・医学的転帰研究睡眠スケール
・作業制限アンケート(WLQ)
・Productivity Visual Analog Scale
・EuroQol−5D (EQ−5D)アンケート
試験に適格な対象は、改訂されニューヨーク基準によって「明確」として定義される少なくとも3ヶ月のASの診断、ならびに0〜10cmのスケールでそれぞれ、全背部痛に対する、Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス(BASDAI)≧4及び視覚的アナログスケール(VAS)≧4によって証明されるように、活動性疾患の症状を有する18歳以上の男性又は女性である。対象は、≧0.3mg/dLのC反応性タンパク質(CRP)レベルを有することが必要である。
・MTX、SSZ、及びヒドロキシクロロキン(HCQ)及び低用量経口コルチコステロイドの現在の使用者は許容され、これらの薬剤の安定した投与量に関する研究に入るべきである。
・1つ以下の生物学的抗TNFα剤(ゴリムマブ以外)への曝露前の対象は、試験に含まれることが可能であるが、試験集団の最大20%に限定される。
・側面脊椎レントゲン写真上で視覚化された頸椎及び腰椎の全ての椎間レベルに存在する橋渡しする靱帯骨棘として定義される完全な脊椎強直症を有する対象は、研究に含めることが可能であるが、研究集団の最大10%に限定される。
可能性のある対象はそれぞれ、この試験に登録されるために、下記の基準全てを満たす必要がある。
1.対象は18歳以上の男女でなければならない。
2.対象は健康診断、病歴、バイタルサイン、スクリーニング時に行われた12誘導心電図(ECG)に基づいて医学的に安定していなければならない。この決定は、対象の情報源文書に記録され、研究者によって頭文字で署名されていなければならない。
3.対象は、スクリーニングで行われる臨床検査試験に基づいて医学的に安定でなければならない。肝臓酵素又は血液学を含む血清化学パネルの結果が正常な基準範囲外である場合、対象は、研究者が異常又は異常を正常から臨床的に有意でないか、又は試験中の集団に適切かつ妥当であると判断した場合にのみ、対象が含まれてもよい。この決定は、対象の情報源文書に記録され、研究者によって頭文字で署名されていなければならない。包含基準#6及び#16の結果に記載されている試験については、評価基準#6及び#16で許容される適格範囲内でなければならない。
4.改訂ニューヨーク基準によって規定されるように、試験薬剤の最初の投与の少なくとも3ヶ月前に明確なAS診断を受ける。
X線撮影基準と少なくとも1つの臨床基準との両方が満たされなければならない。
a.X線撮影基準:仙腸関節炎等級>2両側、又は仙腸関節炎等級3〜4片側。
b.臨床基準(少なくとも1つ):
i.運動により改善されるが安静により軽快しない、3ヶ月を超える腰痛症及びこわばり。
ii.矢状面及び前頭面の両方における腰椎の運動の制限。
iii.年齢及び性別について補正された正常値に対する胸郭の拡張制限。
5.0〜10cmのスケールでそれぞれ、全背部痛に対する、4のBASDAIスコア及び4のVASスコアの両方によって証明されるように、スクリーニング時及びベースライン時の活性疾患の症状を有する。
6.スクリーニング時に0.3mg/dLのCRPレベルを有する。
7.NSAID(複数可)の最大推奨用量での合計4週間にわたる少なくとも2つのNSAIDに対して不十分な応答を有するか、又はNSIDに対する不耐性、毒性、禁忌のために、最大4週間の最大NSAID治療を受けることができない。
8.ASにNSAID又は他の鎮痛剤を使用する場合、試験薬剤の最初の投与の少なくとも2週間前に、安定な用量でなければならない。現在ASにNSAID又は他の鎮痛剤を使用していない場合、試験薬剤の最初の投与の少なくとも2週間前にASにNSAID又は他の鎮痛剤を受けてはならない。
9.経口コルチコステロイドを使用する場合、試験薬剤の最初の投与前の少なくとも2週間にわたって、10mgのプレドニゾン/日に相当する安定な用量でなければならない。現在コルチコステロイドを使用していない場合、試験薬剤の最初の投与前の少なくとも2週間にわたって、経口コルチコステロイドを受けていてはならない。
10.MTX、SSZ、又はHCQを使用する場合、試験薬剤の最初の投与の少なくとも3ヶ月前に治療を開始しなければならず、疾患変性抗リウマチ薬(disease modifying antirheumatic drug、DMARD)に起因する重大な毒性副作用を有してはならない。投与及び投与のメトトレキサート経路(25mg/週を超えない)は、試験薬剤の最初の投与の少なくとも4週間前に安定であるべきである。SSZ又はHCQを使用する場合、試験薬剤の最初の投与前の少なくとも4週間にわたって、同様に安定な用量でなければならない。MTX、SSZ、又はHCQを現在使用していない場合、試験薬剤の最初の投与の少なくとも4週間前にこれらのDMARDを受けてはならない。
11.無作為化の前に、女性は以下のいずれかでなければならない:
・妊娠する可能性がない場合:月経前、閉経後(少なくとも12ヶ月間無月経の>45歳)、永久不妊(卵子、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管摘出術)、又は別の方法で妊娠できない、
・妊娠の可能性があり、臨床試験に参加している対象に対する避妊法の使用に関する現地の規制に一致する、非常に効果的な避妊方法を実践している場合:卵子、確立された経口使用、注射又は埋め込みホルモン法による避妊、子宮内装置又は子宮内システムの配置;バリア方法:殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を有するコンドーム又は殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を有する閉塞キャップ(横隔膜又は頸部/ボールトキャップ)、男性パートナーの断種(精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである);真の禁欲(これが対象の好みの通常の生活様式と一致している場合)。
12.妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時に血清妊娠試験陰性(ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β−HCG])、及び無作為化前の0週目に尿妊娠試験陰性でなければならない。
13.試験期間中及び試験薬の最後の投与を受けてから4ヶ月間は、女性は妊娠しないこと、又は生殖補助医療の目的で卵子(卵子、卵母細胞)を提供しないことに同意しなければならない。
14.妊娠する可能性のある女性と性的に活動的であり、精管切除を受けていない男性は、試験中及び試験剤の最後の投薬後4ヶ月間は、例えば、殺精子剤フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬付きのコンドーム又はパートナーによる殺精子剤フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬付きの閉塞キャップ(隔壁又は頚管/ボールトキャップ)の使用といった、受胎調節の障壁法を使用することに同意する必要がある。また、男性は全員、研究中及び研究剤の最後の投薬を受承してから4ヶ月間は、精液を提供してはならない。
15.以下の結核(tuberculosis、TB)スクリーニング基準に従って適格であると考えられること:
a.スクリーニング前に、潜在性又は活動性TBの病歴がないこと。潜在性TBの病歴を有し、潜在性TBの治療を現在受けている対象については、試験薬剤の最初の投与の前に潜在性TBに対する治療を開始するか、又は試験薬剤の最初の投与前の5年以内に潜在性TBに適切な治療を完了したことを実証する。
b.病歴及び/又は身体的検査の際に活動性TBを示唆する徴候又は症状を有しないこと。
c.活動性TBを有する人と最近密接な接触がないこと。そのような接触があった場合は、TB専門医師に紹介して追加評価を行い、保証された場合は、試験薬剤の最初投与の前に、潜在性TBに対する適切な治療を受けること。
d.試験薬剤の最初の投与の6週間以内に、QuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験の陰性結果を有するか、又は活動性TBが除外され、潜在性TBに対する適切な治療が試験薬剤の最初の投与の前に開始された、新たに同定されたQuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験の陽性結果を有する。QuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験がその国で承認/登録されていないか、又はTSTが現地の健康機関によって義務付けられている場合には、試験薬剤の最初の投与の6週間以内に、ツベルクリン皮膚反応(tuberculin skin test、TST)陰性、又は活動性TBが除外され、潜在性TBに対する適切な治療が試験薬剤の最初の投与の前に開始された、新たに同定されたTST陽性がさらに必要とされる。
i.活動性TBが除外され、その胸部X線写真がTB(活動性又は古い、非活動性TB)を示唆する異常を示しておらず、研究者によって決定されるように対象がTBについての更なる危険因子を有しない場合、継続的に不確定なQuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験結果を有する対象は、潜在性TBの治療を受けずに登録することができる。
ii.QuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験及びTSTは、潜在性TBの病歴及び潜在性TBの進行中の治療を有した対象、又は上記のように十分な治療を完了したことを実証した対象は、スクリーニングにおいて必要とされない。潜在性TBのための更なる治療を開始するために、上記のように十分な治療を完了したことを実証した対象は必須ではない。
e.試験薬剤の最初の投与の前3ヶ月以内に行った胸部X線写真(後−前像)があり、適格な放射線医の読み取りを受け、現在活動性のTB又は古い不活動性TBのエビデンスがないこと。
16.以下のパラメータ内のスクリーニング検査結果を有すること:
a.ヘモグロビン≧8.5g/dL
b.白血球≧3.5×103/μL
c.好中球≧1.5×103/μL
d.血小板≧100×103/μL
e.血清クレアチニン≧1.5mg/dL
f.AST、ALT、及びアルカリホスファターゼのレベルは、試験を実施する実験室のULN範囲の1.5倍以内でなければならない。
17.対象は、このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能でなければならない。
18.それぞれの対象は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名する必要がある。
19.研究のために任意選択のDNAサンプルを提供することに同意する場合は、各対象は別々のインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない(現地の規制が許す場合)。任意選択のDNA研究試料に対して許諾を拒否しても、この試験への参加から対象を除外することはない。
20.試験薬剤の最初の投与前2週間以内、及び試験期間にわたって、アーユルヴェーダ医学、伝統的な漢方薬(複数可)、及び鍼療法を含む、補完療法の使用を控える意思がある。
可能性のある対象で、以下の基準のいずれかに該当する者は、この試験の参加から除外される:
1.限定するものではないが、RA、PsA、全身性エリテマトーデス、又はライム病が挙げられるがこれらに限定されない、ゴリムマブ療法からの利益の評価を混乱させることができる他の炎症性疾患を有する。
2.研究中に登録されている間、又は試験薬剤の最後の投与を受けた4ヶ月以内に、妊娠している、授乳している、又は妊娠を計画している。
3.試験薬剤の最初の投与前の4週間以内に、MTX、SSZ、又はHCQ以外の任意の全身性免疫抑制剤又はDMARDを受けた。これらのカテゴリーの薬剤としては、クロロキン、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノレートモフェチル、金、及びペニシリンが挙げられるが、これらに限定されない。コルチコステロイドはこの基準には含まれない。コルチコステロイドに関する他の適格性基準を参照されたい。
4.試験薬剤の最初の投与前の4週間以内にレフルノミドを受けた(薬物排除治療を受けることに関係なく)か、又は試験薬剤の最初の投与前の3ヶ月以内にレフルノミドを受け、薬物排除治療を受けていない。
5.試験薬剤の最初の投与前の4週間前に副腎皮質刺激ホルモンを含む、硬膜外、関節内、IM、又はIVコルチコステロイドを受けた。
6.ゴリムマブを受けたことがある。
7.インフリキシマブ(バイオ類似の抗TNFα剤を含む)、アダリムマブ、又はセルトリズマブぺゴオールを、試験薬剤の最初の投与前の3ヶ月以内に受けた。
8.試験薬剤の最初の投与前の6週間以内にエタネルセプト又はイサイプを受けた。
9.2つ以上の以前の抗TNFα剤を受けた。
10.以前の抗TNFα剤に対する主な失敗(治験責任医師によって評価された場合の反応の欠如、又は治療の最初の16週間以内に効力の欠如による中止と定義される)を経験したことがある。
11.トシリズマブ、アレフェプトプト、エファリズマブ、ナタリズマブ、アバタセプト、アナキンラ、ウテキヌマブ、ブロダルマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、及びB細胞枯渇療法を含むがこれらに限定されない抗TNFα薬以外の以前の生物学的療法を受けたことがある。
12.トファシチニブ又は他のJanusキナーゼ阻害剤(JAK)阻害剤を受けたことがある。
13.ヒト免疫グロブリンタンパク質に対する過敏症が知られている。
14.クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、又は他のアルキル化剤を含む細胞毒性薬物を使用していた。
15.スクリーニングの前に、ヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症を含む活発な肉芽腫性感染症の病歴がある。潜在的TBの病歴の適格性に関する情報は、組み入れ基準を参照されたい。
16.12ヶ月間のスクリーニングにおいて、カルメット・ゲラン桿菌(Bacille Calmette Guerin、BCG)ワクチン接種を有していた。
17.TBを含む悪性疾患又は現在の活動性感染症の異常な示唆を示す、試験薬剤の最初の投与の3ヶ月前の胸部X線写真を有する。
18.スクリーニング前の6ヶ月以内に非結核性のマイコバクテリア感染症又は日和見感染症(卵、サイトメガロウイルス、肺気胞症、アスペルギロシス症)を有していた。
19.試験薬剤の最初の投与前の2ヶ月以内に帯状ヘルペス感染症を有していた。
20.試験薬剤の最初の投与前の3ヶ月以内、試験中、又は試験薬剤の最後の投与後3ヶ月以内に、任意のライブウイルス又は細菌ワクチン接種を受けたか、又は受けることが望まれる。
21.感染した関節プロテーゼの病歴を有するか、又はそのプロテーゼが取り外されていない、若しくは交換されていない場合、関節プロテーゼの疑わしい感染のための抗生物質を受けている。
22.深刻な感染症を有する(限定するものではないが、肝炎、肺炎、敗血症、若しくは腎盂腎炎を含むが、これらに限定されない)か、又は感染症のために入院されているか、又は試験薬剤の最初の投与前の2ヶ月以内に感染用のIV抗生物質で治療された。
23.慢性腎臓感染症、慢性胸部感染症(卵、気管支拡張症)、副鼻腔炎、再発性尿路感染症(卵、再発性腎盂腎炎)、開放性、排出性、又は感染性の皮膚創傷、又は潰瘍を含むがこれらに限定されない、慢性又は再発性の感染症の病歴がある、又は継続している。
24.対象が、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus、HIV)抗体陽性であるか、スクリーニング時にHIV検査結果が陽性である。
25.B型肝炎感染を有する。対象は、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus、HBV)のスクリーニングを受けなければならない。最低でも、これには、HBsAg(HBV表面抗原)、抗HBs(HBV表面抗体)、及び抗HBC総(HBVコア抗体の合計)を試験することを含む。
26.スクリーニング前に2つの負のHCV RNA試験結果を有することがない限り、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する抗体に対して血清陽性である対象は、スクリーニング前に6ヶ月間離れており、スクリーニング時に第3の負のHCV RNA試験結果を有する。
27.多発性硬化症又は視神経炎などの、既知の脱髄性疾患の病歴を有する。
28.重度、進行性、又は制御されていない腎、肝臓、血液学、胃腸、内分泌、肺、心臓、神経学、脳、又は精神疾患の現在の徴候又は症状を有する。
29.医学的に制御された無症候性CHFを含む、同時のうっ血性心不全(congestive heart failure、CHF)を有する。
30.リンパ腫、又は異常な大きさ若しくは位置のリンパ性増殖性疾患、臨床的に有意な巨脾症、又は意義不明の単クローン性γグロブリン血症のようなリンパ増殖性疾患の可能性のあるリンパ腫、又は徴候と症状を含む、リンパ増殖性疾患の既知の病歴を有する。
31.対象が、スクリーニング前に5年以内に悪性疾患の病歴を有する(例外は、外科的に硬化された子宮頸部の場で、試験薬剤の最初の投与及び癌の少なくとも3ヶ月前の再発の証拠なしで治療された皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞癌である)。
32.対象が、ゴリムマブ又はその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性を有する(ゴリムマブIBを参照)。
33.対象が、計画された第1の用量の研究薬の前に、任意の禁じられた治療を行った。
34.対象が、5半減期又は3ヶ月以内に治験薬(治験ワクチンを含む)を受け、いずれかがより長く、又は計画された第1の用量の研究薬の3ヶ月以内に侵襲性治験医療装置を使用しているか、又は治験研究に現在登録されている。
35.対象が、治験責任医師の意見では参加が対象の最善の利益にならない(卵子、幸福を危うくする)か、又はプロトコルに規定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある条件を有する。
36.対象が、スクリーニング前1ヶ月以内に大手術(卵、全身麻酔が必要)を受けたか、又は手術から完全に回復しなかったか、又は対象が試験に参加する予定の期間又は試験薬剤の投与の最後の投与後1ヶ月以内に手術を計画した。
37.移植器官を有する(試験薬剤の最初の投与の3ヶ月前に実施された角膜移植を除く)。
38.過去3年以内に薬物乱用(薬物又はアルコール)問題を抱えていたか又は抱えている。
39.不良な忍容性、又は静脈へのアクセスが困難であるために、複数の静脈穿刺を受ける意思がない、又は受けることができない。
40.対象が、治験責任者又は試験実施機関の被雇用者であり、治験責任者又は試験実施機関の指示に基づいて提示試験又は他の試験に直接的に関与している者、あるいはそのような被雇用者又は治験責任者の家族である。
潜在的な対象は、研究期間中に参加のために適格であるために、以下の禁止及び制限を遵守することができなければならない。
1.妊娠が可能な異性愛の性的に活動的な女性と、及び子供をもうけることができる男性はいずれも、非常に効果的な避妊方法を使用し、研究期間中にわたって、及び試験薬剤の最後の投与後4ヶ月間にわたって避妊の使用を継続しなければならない。
2.以下の薬物の使用は、IV試験薬剤投与と同時に許容されない。
・クロロキン、アザチオプリン、経口シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノレートモフェチル、レフルノマイド、経口又は非経口金を含む全身性免疫抑制剤又はDMARD(MTX、SSZ、及びHCQ以外)。全身性免疫抑制剤は、コルチコステロイド類を指すものではない;コルチコステロイドの制限に関する他のものを参照されたい
・TNFの低減を標的とした生物学的薬剤(限定するものではないが、インフリキシマブ、SCゴリムマブ、セルトリズマブぺゴオール、エタネルセプト、yisaipu、CT−P13[Remsima(登録商標)]及びアダリムマブが挙げられるが、これらに限定されない)
・IL−1ra(アナキンラ)
・トシリズマブ、又はIL−6又はIL−6受容体を標的とする任意の他の生物学的標的化
・トファシチニブ又は任意の他のJAK阻害剤
・B細胞枯渇剤(卵、リツキシマブ)
・シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、又は他のアルキル化剤などの細胞毒性薬物
・アバタセプト
・ウステキヌマブ
・抗IL−17剤(卵、ブロダルマブ、セクキヌマブ、及びイキセキズマブ)
・治験薬
3.研究中に生ウイルス又は生細菌ワクチン接種を受けないことに同意しなければならない。対象はまた、試験薬剤の最後の投与を受けた3ヶ月後に生ワクチンを受けないことも同意しなければならない。スクリーニングの12ヶ月以内にBCGワクチン接種を受けたことがないでなければならない。
4.試験薬剤以外の治験医療装置又は治験薬を、研究期間にわたって受けないことに同意しなければならない。
5.アスピリン及び選択的COX−2阻害剤を含むNSAIDで治療された対象、及び他の鎮痛剤は、研究が行われている国で承認された通常の市販用量を受けるべきである。NSAID及び他の鎮痛剤の処方は、試験薬の最初の投与前の少なくとも2週間調節されるべきではなく、16週目まで、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ変更されてもよい。16〜60週目の後、1回用量の減少が許容される。そうでなければ、NSAID及び他の鎮痛剤の処方は、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ変更されてもよい。
カプサイシン及びジクロフェナクを含む局所鎮痛剤の使用が許容される。
6.経口コルチコステロイドで治療された対象は、試験薬剤の最初の投与前の少なくとも2週間にわたって、1日当たり≦10mgのプレドニゾンに相当する安定投与量を受け、この用量を16週目に投与し続ける必要がある。16週目及び60週目に、経口コルチコステロイドの1回用量の減少が許容される。そうでなければ、経口コルチコステロイドの用量及び種類は、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ、研究者の裁量で変更されてもよい。
コルチコステロイドの硬膜外投与、IM又はIV投与は、試験薬剤の最初の投与前の4週間以内には許容されず、研究全体を通して治療を許可されていない。全ての試みは、AS以外の指標のための試験中に、硬膜外、IM、及びIVコルチコステロイドの使用を避けるために行われるべきである。長期(2週間超)の経口又はIVコルチコステロイドは、60週目には許容されないもの以外の指標に使用される。治療医師の意見において、AS以外の指標に使用される短期(≦2週間)経口、IV、IM、又は硬膜外コルチコステロイドは、適切な代替物が存在しない状況に限定されるべきである。
関節内ステロイドは、試験薬剤の最初の投与の4週間前に投与されるべきではない。特に研究の最初の16週間の間、関節内コルチコステロイド注射を回避する試みがなされなければならない。しかしながら、必要であれば、対象は、試験の60週間の間、2つ以下の影響を受けた部位で、2つ以下の関節内、腱鞘、又は滑液嚢コルチコステロイド注射を受けてもよい。
7.伝統的医学(卵、漢方薬、鍼療法、アーユルヴェーダ医学)を含むがこれらに限定されない、AS疾患活動性又は評価に影響を及ぼし得る補完療法の使用は、60週目まで禁じられている。
全ての努力は、第16週を通して安定した、又はASの治療のために指定された、対象の併用薬を維持するために、全ての努力を行うべきである。併用薬投与量は低減されてもよく、又は異常な検査室値、副作用、同時病気、又は手術治療の性能のために一時的に中断され得るが、変化の変化及び理由は、対象の医療記録において明確に文書化されるべきである。
対象は、安定した用量のMTX、SSZ、又はHCQに試験を入れることが可能である。
ASのための経口コルチコステロイドで治療された対象は、試験薬剤の最初の投与前の少なくとも2週間にわたって、1日当たり10mgのプレドニゾンに相当する安定投与量を受けるべきであり、この投与量を16週まで投与し続ける。16週目及び60週目に、経口コルチコステロイドの1回用量の減少が許容される。そうでなければ、経口コルチコステロイドの用量及び種類は、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ、研究者の裁量で変更されてもよい。ベースラインで経口コルチコステロイドで治療されていない対象は、研究薬の最初の投与の少なくとも2週間前にASのための経口コルチコステロイドを中止しなければならず、60週目まで経口コルチコステロイドを受けてはならない。
安定した用量のNSAID及び他の鎮痛剤の使用が許容される。
MTX、SSZ、及びHCQを除く疾患修飾性抗リウマチ薬/全身性免疫抑制薬は、試験薬剤の最初の投与の少なくとも4週間前に中止しなければならず、60週目までは禁止されている。これらのDMARDとしては、クロロキン、金製剤、ペニシラミン、及びレフルノミドが挙げられるが、これらに限定されない。被験体が試験薬の最初の投与前3ヶ月以内にレフルノミドを投与された場合、被験体は薬物排除手順を受けたにちがいない。60週までの禁忌の全身性免疫抑制薬には、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、及びアザチオプリンが含まれるが、これらに限定されない。全身性免疫抑制剤は、コルチコステロイドを指すものではない。
生物学的薬剤(卵、SCゴリムマブ、アナキンラ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アレファセプト、エファリズマブ、リツキシマブ、ナタリズマブ)、細胞毒(卵、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスター、他のアルキル化剤)、又は治験薬は研究の60週の間に許可されていない。これらの薬物のいずれかが使用されている場合、対象は更なる試験薬の注入を中止されるであろう。
60週間の研究期間中は、アーユルヴェーダ医学、漢方薬、又は鍼などの非薬物療法を含む補完療法の使用は認められていない。
有効性
評価
Bath強直性脊椎炎疾患活動性インデックス
BASDAI14は、以下に定義される:
以下の基準でVAS(0〜10cm)を使用した対象の自己評価:
A.疲労
B.脊髄痛
C.関節痛
D.付着部炎
E.定性的な朝のこわばり
F.定量的な朝のこわばり
BASDAI=0.2(A+B+C+D+0.5[E+F])。
BASFIは、10問の平均(VAS;0〜10cm)として表される対象の自己評価であり、そのうち8つは対象の機能的解剖学的構造に関するものであり、2つは対象の日常生活に対処する能力に関するものである8。スケールに沿った増加は、状態の悪化を示す。
患者の疾患活動性の総合評価はVASに記録される(0〜10cm;0=非常によく、10=非常に悪い)。
対象は、過去1週間にわたるVAS(0〜10cm;0=痛みなし、10=最も激しい痛み)についてのその平均総腰痛を評価するように求められる。
対象は、先週のVASで夜間の背部痛を評価するよう求められる(0〜10cm;0=痛みなし、10=最も激しい痛み)。
筋骨格系の評価には、BASMIの各構成要素、付着部炎指数、及び胸部拡張が含まれる。
BASMIは、5つの要素(0〜10の範囲)の総合スコアとして表され、表6に示すようにファンデルハイデ計算を使用して計算される。
ASAS国際作業部会(ASAS 20)の基準による応答の20%の改善1、23、33は、次のように定義される:
1.以下の4つのドメインのうち少なくとも3つにおいて、0〜10cmスケールでベースラインから20%以上の改善、及び1以上のベースラインからの絶対的な改善:
i.患者のグローバル
ii.全背部痛
iii.機能(BASFI)
iv.炎症(朝のこわばりに関するBASDAIの最後の2つの質問の平均)
2.潜在的な残りのドメインにおけるベースラインからの劣化(≧20%、及び0〜10cmスケールで少なくとも1の悪化)。
低レベルの疾患活動性は、上述の4つのASASドメインのそれぞれにおいて0〜10cmのスケールで2未満の値として定義される「ASAS部分寛解」の基準によって測定される。
強直性脊椎炎評価学会(ASAS)の評価は、ASで使用するための疾患活動性スコア(DAS)、ASDASを開発した。21、32この研究のために、以下の式を使用してASDASスコアを計算する。
付着部炎は、AS及び他の脊椎関節症の重要な特徴である。本研究では、臨床研究で使用されている現在のカリフォルニア大学サンフランシスコ校(University of California San Francisco、UCSF)の付着部炎指数が実施される。6,15IMAによる列挙された靭帯付着部の評価は、合計付着部炎スコアの決定を可能にする(表7)。
胸郭の拡張は、cmで表される、最大吸息及び最大呼気における胸郭の円周間の差である。男性の第4肋間腔のレベル、及び女性の乳房の真下のレベルで測定される。
医療アウトプット研究の健康指標SF−36アンケートは、ランド医療保険実験の一部として開発され、8つのマルチアイテムスケールからなる。
・健康問題による身体的機能の制限
・身体的な健康問題による日常的役割の活動の制限
・身体の痛み
・全般的な精神的健康状態(心理的窮迫及び健康な状態)
・個人的又は感情的な問題による日常的役割の活動の制限
・身体的又は精神的健康問題による社会的機能の制限
・活力(エネルギー及び疲労)
・全般的な健康状態の認識
睡眠問題の程度は、MOS−SSを使用して評価される。17MOS−SSは、開始、維持(卵、眠り)、量、妥当性、眠り(卵、眠気)、及び呼吸障害(卵、息切れ、いびき)を含む、6次元の睡眠を測定し、呼吸障害(卵、息切れ、いびき)を含む睡眠の6次元を測定する。MOS睡眠スケールは、一般的な健康指標であり、健康状態及び治療によって直接影響されることが知られている健康関連の生活の質(health-related quality of life、HRQOL)概念−睡眠を評価することであり、疾患及び治療によって直接影響を受けることが知られている。したがって、MOS−SSは、任意の年齢、疾患、又は治療群に特有ではない。MOS−SSの信頼性及び妥当性は、神経障害性疼痛及びRAを含む多数の疾患領域において評価されている。
強直性脊椎炎の生活の質は、自己管理患者報告転帰手段である。12それは、睡眠、気分、動機、対処能力、日常生活の活動、自立、人間関係、社会生活への痛みの影響に関する質問に対して、「はい」又は「いいえ」の回答を要求する18項目で構成されている。1のスコアは、各アイテム上の「はい」の応答に与えられ、全ての項目スコアは、0〜18の範囲の合計スコアに合計される。より高いスコアは、健康に関係する生活の質を悪化させることを示す。対象は、この手段を4分未満で完了させることができる。
EuroQol−5D(EQ−5D)は、EuroQoL群によって開発された健康状態の標準化された尺度であり、臨床的及び経済的な評価(EuroQoL Group、1990)の健康の単純な一般的尺度を提供する。13EQ−5Dは、広範な健康状態及び治療に適用可能である。EQ−5Dは、本質的に、2つの要素:EQ−5D記述系及びEQ視覚類似体スケール(EQ VAS)から本質的になる。EQ−5D記述系は、以下の5次元:移動性、自己ケア、通常の活動、疼痛/不快感、及び不安/うつ病を含む。各次元は、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、及び極端な問題の5レベルである。レスポンデントは、5つの次元のそれぞれにおいて最も適切な陳述に対して、ボックス内の身長を目印する(又は十字を配置する)ことによって、自分の健康状態を示すように依頼される。この決定は、その次元に対して選択されたレベルを表す1桁の数をもたらす。5次元の桁は、応答者の健康状態を記述する5桁の数字で組み合わせることができ、これは、それぞれの次元のレベルのそれぞれに値(重みとも呼ばれる)を取り付ける式を適用することにより、1つの要約インデックス(EQ−5Dインデックス)に変換され得る。EQ VASは、回答者の自己評価による健康状態を縦線で記録する。VASでは、エンドポイントに「最良の健康状態」及び「最悪の健康状態」と表示される。EQ VASは、個々の応答者によって判定される健康結果の定量的尺度として使用することができる。
一次エンドポイント
この研究の一次エンドポイントは、16週目にASAS20応答を達成する対象の割合である。
以下の主要な二次エンドポイントは、以下に指定されるように重要な順序で列挙される。
1.16週目にASAS40応答を達成した対象の割合
2.16週目にBASDAIにおけるベースラインから少なくとも50%の改善を達成する対象の割合
3.16週目にBASFIにおけるベースラインからの変化
制御された二次エンドポイント(複数のタイプIの誤り率の制御を伴う)。
以下の制御された二次エンドポイントは、一次及び主要な二次エンドポイントに加えて分析され、以下に指定されるように重要な順序で列挙される。
1.16週目のSF−36 PCSにおけるベースラインからの変化
2.16週目のSF−36 MCSにおけるベースラインからの変化
3.16週目に低レベルの疾患活動性(ASAS部分寛解)を達成する対象の割合
4.16週目のASQoLにおけるベースラインからの変化
5.16週目のBASMIにおけるベースラインからの変化
一次、主要二次、及び制御された二次エンドポイントに加えて、以下のエンドポイントが評価される。
1.2週目にASAS20応答を達成する対象の割合。
2.ASAS20応答及びASAS40応答を経時的に達成する対象の割合。
3.低疾患活性を達成する対象の割合(ASAS部分寛解)。
4.BASFIにおけるベースラインの経時的な変化。
5.BASMIにおけるベースラインからの経時的な変化
6.SF−36のPCS及びMCSスコアにおけるベースラインからの経時的な変化。
7.経時的に<3のBASDAIスコアを達成する対象の割合。
8.ASDASにおけるベースラインからの経時変化
9.経時的にASDAS主改善(減少≧2.0)を達成する対象の割合。
10.ASDAS非活動性疾患(<1.3)を経時的に達成する対象の割合。
11.ベースラインで付着部炎を有する対象における付着部炎スコアにおけるベースラインからの経時的な変化。
12.ASQoLスコアにおけるベースラインからの経時的な変化。
完了
対象は、研究の60週目で評価を完了した場合、試験を完了したと考えられる。いずれの理由についても、研究治療を時期尚早に中止する対象は、研究を完了しているとは見なされない。
以下の理由のいずれかの場合、対象は試験から離脱させられる。
・フォローアップの喪失
・同意の撤回
・死亡
対象は、試験に残ったまま、任意選択の研究試料についての同意を撤回することができる。そのような場合、任意の研究試料が破棄される。試料破壊プロセスは、上記のように進む。
対象は、研究のために試料を使用するために同意を撤回することができる。そのような場合、試料は、臨床試験に必要とされなくなった後に破棄される。研究のための試料保持の詳細は、任意の研究試料について、主ICF及び別個のICFに提示される。
連続変数のn、平均、SD、中央値、IQ範囲、最小値、及び最大値、並びに離散変数の数及び割合などの単純な記述要約統計を使用して、ほとんどのデータを要約する。
一次エンドポイント分析
この研究の一次エンドポイントは、16週目にASAS20応答を達成する対象の割合である。
以下の主要な二次分析は、以下に指定されるように重要な順序で行われる。
1.16週目にASAS40を達成する対象の割合をまとめて、治療群間で比較する。
2.16週目にBASDAIのベースラインから少なくとも50%の改善を達成する対象の割合をまとめて、治療群間で比較する。
3.16週目のBASFIにおけるベースラインからの変化をまとめて、治療群間で比較する。
制御された二次エンドポイント(複数のタイプIの誤り率の制御を伴う)
以下の効力解析は、一次及び主要な二次分析に加えて行われる。
1.16週目におけるSF−36 PCSにおけるベースラインからの変化を要約し、治療群間で比較する。
2.16週目におけるSF−36 MCSにおけるベースラインからの変化を要約し、治療群間で比較する。
3.16週目に低レベルの疾患活性(ASAS部分寛解)を達成する対象の割合を要約し、治療群間で比較する。
4.16週目におけるASQoLにおけるベースラインからの変化を要約し、治療群間で比較する。
5.16週目におけるBASMIにおけるベースラインからの変化を要約し、治療群間で比較する。
以下のエンドポイントは、治療群によって要約される。エンドポイントの訪問が指定されていない場合、要約は52週まで経時的である。治療群間の比較は、16週目の前及び16週目の訪問時に行われる。
1.2週目にASAS20応答を達成する対象の割合は、治療群によって要約され、群間で比較される。
2.ASAS20応答及びASAS40応答を達成する対象の割合。
3.低疾患活性を達成する対象の割合(ASAS部分寛解)。
4.BASFIにおけるベースラインの変化。
5.BASMIにおけるベースラインからの変化。
6.SF−36のPCS及びMCSスコアにおけるベースラインからの変化。
7.<3のBASDAIスコアを達成する対象の割合。
8.ASDASにおけるベースラインからの変化。
9.ASDAS主要改善を達成した対象の割合(減少≧2.0)。
10.ASDAS非活動性疾患を達成する対象の割合(<1.3)。
11.ベースラインにおいて付着部炎を有する対象における付着部炎スコアにおけるベースラインからの変化。
12.ASQoLスコアにおけるベースラインからの変化。
試験は、16週目のASAS20を有する対象の割合が、プラセボ群と比較してゴリムマブ群において統計的に有意に大きくなることが実証される場合、陽性であると考えられる。
試験薬の物理的記述
ゴリムマブ
IV投与用の50mgゴリムマブ最終バイアル製品(FVP)は、4mLのI型ガラスバイアル中にCNTO 148 IgGを含有する使い捨て滅菌溶液として供給される。各バイアルは、pH5.5のヒスチジン、ソルビトール、及びポリソルベート80の水性媒体中の12.5mg/mLゴリムマブの4mL溶液を含む。防腐剤は存在しない。
通常の生理食塩水が、単回使用注入バッグ内でIV注入用の滅菌液体として供給される。防腐剤は存在しない。
試験現場では、ゴリムマブ溶液のバイアルを2〜8℃(35.6〜46.4°F)の安全な冷蔵庫に保管し、凍結せず、遮光する。製品の激しい振とうを避けるべきである。投与前に、製品は、粒子状物質及び変色に関して視覚的に検査されるべきである。変色、可視粒子、又は他の異物が溶液中に観察される場合、製品は使用されるべきではない。
活動性強直性脊椎炎を有する成人患者における静脈内ゴリムマブの安全性及び有効性のための28週までの結果:
序論
GO−ALIVEは、活動性ASを有する成人患者におけるIVゴリムマブの安全性と有効性を評価するためにデザインされたフェーズ3多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。患者(18歳以上)は明確なAS(改訂ニューヨーク基準に従って)及びBASDAI≧4、総腰痛視覚的アナログスケール≧4、及びCRP≧0.3mg/dLの診断を受けた。患者は、0週目、4週目及び8週ごとのIVゴリムマブ2mg/kg、又は16週目にゴリムマブにクロスオーバーする0週目、4週目、及び12週目のプラセボに無作為化された(1:1)。最大20%の患者は、以前の抗TNF薬(ゴリムマブ以外)を有し得、患者の最大10%は、脊椎の完全な強直性を有し得る。一次エンドポイントは、16週目におけるASAS20であった。主要な二次エンドポイントは、16週目におけるASAS40、BASDAI50、及びBASFIスコアの変化であった。他の統計的に制御された評価はBASMI、ASAS部分寛解、SF−36 PCS/MCS、及びASQoLであった。患者は、有害について監視され、28週目までのデータをここに報告する。全ての研究者及び何人かのスポンサー職員は、研究の終了(60週目)まで治療群について盲検化されたままである。したがって、個々の患者に対する治療群の割り当ては、ここでは報告されていない。
208人の患者を無作為化し、試験薬剤を受けた(プラセボ:103;ゴリムマブ:105)。ベースラインの人口統計学的及び疾患の特徴は治療群間で類似していた。患者の78%は男性であり、平均年齢は39歳であった。平均疾患期間は5.5歳、89.9%はHLA−B27陽性、5.8%は完全な脊椎強直症、14.4%は以前の抗TNFを使用した。16週目には、プラセボよりも有意により大きい割合のゴリムマブ患者が、ASAS20(73.3%対26.2%)、ASAS40(47.6%対8.7%)、及びBASDAI 50(41.0%対14.6%)を有した応答(全てp<0.001;表)。BASFIの減少もゴリムマブで有意に大きかった。16週目では、SF−36 PCS/MCS及びASQoLの改善は、プラセボ群よりもゴリムマブ群の方が有意に大きかった。ASK20は2週目という早い時期にゴリムマブの方がプラセボよりも有意に高かった(37.1%対19.4%;p=0.005)。ゴリムマブ群における応答は、28週目まで維持された。16週目でゴリムマブに交差したプラセボ患者は、20週目における臨床応答の改善を有し、これは28週目まで維持された。16週目までに、プラセボ患者の23.3%、及びゴリムマブ患者の32.4%が、1以上のAEを有していた。感染症が最も一般的なAEであった(プラセボ、7.8%、ゴリムマブ、11.4%)。28週目までに、全てのゴリムマブ治療患者の34.8%が1AE以上を示した。鼻咽頭炎(5.4%)は最も一般的であった。2人の患者(1.0%)にSAEがあった(膵炎、n=1;肺炎、n=1)。28週目まで、日和見感染症、悪性腫瘍、又は死亡はなく、輸注反応率は低かった(1.4%)。3名の患者に4つの反応が有したが、深刻又は重度なものはなかった。
IVゴリムマブ2mg/kgは、プラセボと比較して、ASの徴候及び症状の低減に有効であった。ゴリムマブは、28週目まで十分に忍容され、安全性プロフィールは、SCゴリムマブを含む他の抗TNFと一致した。
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Claims (10)
- 活動性強直性脊椎炎の安全かつ効果的な治療に使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む組成物であって、前記組成物が、IV注入により投与され、前記組成物で治療された患者が、4週間の治療又は2週間の治療でASDAS不活性疾患(<1.3)を達成する、組成物。
- 前記抗TNF抗体が0週目及び4週目に、次いでその後8週ごと(q8w)に、30±10分にわたって投与される2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物を、メトトレキサート(MTX)、スルファサラジン(SSZ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)を含んで、又は含まずに投与することを更に含む、請求項1〜2に記載の組成物。
- 活動性強直性脊椎炎の安全かつ効果的な治療に使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む組成物であって、前記組成物が、IV注入により投与され、治療の16週目に、前記抗TNF抗体で治療された患者が、BASFI=−2.4±2.1SD、BASMI=−0.4±0.6SD、SF−36 PCS=8.5±7.5SD、SF−36 MCS=6.5±9.1SD、及びASQoL=−5.4±5.0SDからなる群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する、組成物。
- 前記抗TNF抗体が0週目及び4週目に、次いでその後8週ごと(q8w)に、30±10分にわたって投与される2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物を、メトトレキサート(MTX)、スルファサラジン(SSZ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)を含んで、又は含まずに投与することを更に含む、請求項4〜5に記載の組成物。
- 活動性強直性脊椎炎の安全かつ効果的な治療に使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体であって、前記抗TNF抗体が静脈内(IV)注入により投与され、前記治療を受けた患者の≧65%が治療の16週目にASAS20を達成する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体。
- 前記≧65%の患者が治療の16週目にASAS20を達成し、治療差(プラセボと比較した改善)は≧45%である、請求項7に記載の抗TNF抗体。
- 前記抗体が0週目及び4週目に、次いでその後8週ごと(q8w)に、30±10分にわたって投与される2mg/kgの用量で投与される、請求項7〜8に記載の抗TNF抗体。
- 前記抗体がメトトレキサート(MTX)、スルファサラジン(SSZ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)を含んで、又は含まずに投与される、請求項7〜8に記載の抗TNF抗体。
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