JP2017522289A - 改善されたα−Vβ−8抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年6月17日に出願された米国特許出願第62/013,114号明細書の利益を主張するものであり、その全内容は参照により援用される。
I.導入
37E1B5抗体は、インテグリンαvβ8のβ8サブユニットに特異的である。37E1B5は、その標的への結合時、活性型成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、潜在型TGFβのαvβ8発現細胞上でのαvβ8への接着を有意に阻害しないという固有の特性を有する(国際公開第2011/103490号パンフレットおよび国際公開第2013/026004号パンフレット(これらの開示はそれら全体が援用される)を参照)。
特に定義されない限り、本明細書で用いられる科学技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Lackie,DICTIONARY OF CELL AND MOLECULAR BIOLOGY,Elsevier(4th ed.2007);Sambrook et al.,MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)を参照のこと。本明細書に記載される意味と類似するかまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料は、本発明の実行において用いることができる。以下の定義は、本明細書で頻用される特定の用語の理解を容易にするために提示され、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
「異種グリコシル化アミノ酸」は、親抗体中のアミノ酸と異なるアミノ酸(例えば組換え的に導入されたもの)または親抗体中でグリコシル化されていないアミノ酸(例えばグリコシル化部位の欠損によるもの)を指す。前者の場合、グリコシル化され得るアミノ酸(Arg、Ser、Thr、またはCysなど)または(グリコシル化された)非天然アミノ酸は、親抗体中のアミノ酸と置換され得る。後者の場合、親抗体は、酵素的に認識されたグリコシル化部位を導入するため、組換え的に修飾され得るか、または親抗体は、グリカンを導入するため、化学修飾され得る。
インテグリンβ8は、Mould et al.(2006)BMC Cell Biol.7:24に開示のように、他のβインテグリンサブユニットと一般的なドメイン構造を共有する。ヘッド領域は、タンパク質の「ニー(knee)」でのハイブリッドドメインおよびPSIドメインが後続するA−ドメインを含む。ニーにはEGFリピートのレッグが後続し、それにβテールドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインが後続する。さらなる詳細は、SwissProtエントリP26012にて利用可能である。
TGFβ活性に対する抗体の効果を判定するため、幾つかのTGFβバイオアッセイが利用可能である。例えば、TGFβ活性化は、共培養アッセイ下で試験され得る。αvβ8を発現する試験細胞が、TMLC細胞、すなわちルシフェラーゼ遺伝子を駆動するTGF−β応答性プロモーター断片が安定的に遺伝子導入されたミンク肺上皮細胞と共培養される(Abe et al.(1994)Annal Biochem 216:276)。TMLC細胞は、TGFβ活性化のバックグラウンドが非常に低い場合のTGFβに対して高い応答性を示す。それ故、TMLC細胞は、読み取りとして発光を用いて活性TGFβの存在について試験するため、他の細胞株または無細胞画分との共培養下で用いることができる。アッセイは、対照TGFβ遮断抗体(例えば、10μg/ml、1D11;R&D Systems)の存在下または不在下で実施され得る。
本明細書に記載されるような好適な抗体、例えば組換えまたはモノクローナル抗体の調製および使用においては、当該技術分野で公知の多数の技術を用いることができる(例えば、Kohler & Milstein,Nature 256:495−497(1975);Kozbor et al.,Immunology Today 4:72(1983);Cole et al.,pp.77−96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985);Coligan,Current Protocols in Immunology(1991);Harlow & Lane,Antibodies,A Laboratory Manual(1988);およびGoding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice(2d ed.1986)を参照)。目的の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子は細胞からクローン化され得、例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子はハイブリドーマからクローン化され得、組換えモノクローナル抗体を産生するのに用いることができる。モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーもまた、ハイブリドーマまたは形質細胞から作製され得る。重鎖および軽鎖遺伝子産物のランダム組換えにより、異なる抗原特異性を有する大規模な抗体プールが作製される(例えば、Kuby,Immunology(3rd ed.1997)を参照)。一本鎖抗体または組換え抗体を作製するための技術(米国特許第4,946,778号明細書、米国特許第4,816,567号明細書)は、本発明のポリペプチドに対する抗体を作製するため、適用可能である。また、トランスジェニックマウス、または他の哺乳類などの他の生物は、ヒト化またはヒト抗体を発現させるため、用いることができる(例えば、米国特許第5,545,807号明細書;米国特許第5,545,806号明細書;米国特許第5,569,825号明細書;米国特許第5,625,126号明細書;米国特許第5,633,425号明細書;米国特許第5,661,016号明細書、Marks et al.,Bio/Technology 10:779−783(1992);Lonberg et al.,Nature 368:856−859(1994);Morrison,Nature 368:812−13(1994);Fishwild et al.,Nature Biotechnology 14:845−51(1996);Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996);およびLonberg & Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65−93(1995)を参照)。あるいは、ファージまたは酵母ディスプレイ技術は、選択された抗原に特異的に結合する抗体およびヘテロマーのFab断片を同定するため、用いることができる(例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554(1990);Marks et al.,Biotechnology 10:779−783(1992);Lou et al.(2010)PEDS23:311を参照)。抗体はまた、二重特異性にする、すなわち2つの異なる抗原を認識可能にすることができる(例えば、国際公開第93/08829号パンフレット、Traunecker et al.,EMBO J.10:3655−3659(1991);およびSuresh et al.,Methods in Enzymology 121:210(1986)を参照)。抗体はまた、ヘテロ結合体(heteroconjugates)、例えば2つの共有結合された抗体、または免疫毒素であり得る(例えば、米国特許第4,676,980号明細書、国際公開第91/00360号パンフレット;国際公開第92/200373号パンフレット;および欧州特許第03089号明細書を参照)。
実施例1
37E1B5のCDR2内のグリカンは、β8への結合でなく、完全なTGFβ遮断活性のために必要である。発明者は、重鎖CDR2内のグリコシル化部位(配列番号7内のアミノ酸位置)を破壊するための単一のアミノ酸置換を有する37E1B5変異体について試験した。その抗体は、TGFβの活性化および放出を遮断することができなかった。
発明者は、37E1B5のFabおよび抗体クローン68のFabを用いて構造試験を実施した。クローン68は、37E1B5の場合と重複するβ8上のエピトープに結合するが、TGFβの活性化および放出を阻害しない。
これまでの結果を組み合わせると、β8特異抗体がαvβ8媒介性のTGFβの活性化を阻害する能力が、重鎖CDR2のグリコシル化により、また抗体の結合時でのβ8における立体構造変化を誘導する能力により影響されることが示される。
11E8抗体の重鎖CDR2(配列番号1)
Asp Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
11E8mut94および14E5(2A10)抗体の重鎖CDR2(配列番号2)
Asp Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Glu
11E8mut39の重鎖CDR2(配列番号3)
His Thr Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
14E5抗体の重鎖CDR2(配列番号4)
His Ile Leu Pro Gly Ser Val Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
14E5mut68抗体の重鎖CDR2(配列番号5)
Asp Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
14E5(2C6)抗体の重鎖CDR2(配列番号6)
His Ile Leu Pro Gly Ser Ala Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
37E1B5およびヒト化37E1B5抗体の重鎖CDR2(配列番号7)
Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Ser Ser Leu Lys
11E8抗体の重鎖可変領域(配列番号8)
Ser Arg Lys Met Ala Phe Phe
完全長ヒトインテグリンβ8(配列番号17)
Claims (23)
- αvβ8に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、
活性型成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上でのαvβ8への潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず;
β8のヘッドおよび/またはハイブリッドドメイン内のエピトープに結合し、また結合時、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を前記抗体に接触していないβ8と比べて低減させるようなβ8における立体構造変化を引き起こし;かつ、
配列番号7の重鎖CDR2配列を含まず、また少なくとも1つのグリコシル化アミノ酸を含む重鎖CDR2を含む、
モノクローナル抗体。 - αvβ8に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、
活性型成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上でのαvβ8への潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず;
β8のヘッドおよび/またはハイブリッドドメイン内のエピトープに結合し、また結合時、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を前記抗体に接触していないβ8と比べて低減させるようなβ8における立体構造変化を引き起こし;かつ、
前記重鎖CDR2配列内に異種グリコシル化アミノ酸を含むように修飾される、
モノクローナル抗体。 - 前記抗体が配列番号7の重鎖CDR2配列を含まない、請求項2に記載の抗体。
- 前記グリコシル化アミノ酸が、配列番号1〜6のいずれか1つの中のアミノ酸位置10に対応する位置にある、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が配列番号16を含むエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- β8に結合時、前記抗体は、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を前記抗体に接触していないβ8と比べて少なくとも5°低減させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含み、ここで位置12のAsnはThrまたはSerと置換される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、
配列番号8、18、および19からなる群から選択される重鎖可変領域配列からの重鎖CDR1およびCDR3配列;
配列番号9、23および24からなる群から選択される軽鎖可変領域配列からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;および
位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号1〜3からなる群から選択される重鎖CDR2配列
を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号8からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号9からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号1〜3からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号18からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号23からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号1〜3からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号19からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号24からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号1〜3からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体が、
配列番号10、20、21、および22からなる群から選択される重鎖可変領域配列からの重鎖CDR1およびCDR3配列;
配列番号11、25、26、および27からなる群から選択される軽鎖可変領域配列からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに
位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号4〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列
を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号10からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号11からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号4〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号20からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号25からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号4〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号21からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号26からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号4〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号22からの重鎖CDR1およびCDR3配列;配列番号27からの軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;ならびに位置12のAsnがThrまたはSerと置換された、配列番号4〜6からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、Fab、およびF(ab)2、または一本鎖Fv(scFv)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体。
- 活性型成熟TGFβペプチドの放出を阻害する組換え抗体を作製する方法であって、
β8のヘッドおよび/またはハイブリッドドメイン内のエピトープに結合する抗体を同定するステップと;
グリコシル化部位を導入するため、前記重鎖CDR2配列を組換え的に修飾するステップと;
前記抗体を発現させるステップと、を含み、ここで前記抗体は、β8への結合時、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を前記抗体に接触していないβ8と比べて低減させるような立体構造変化を引き起こす、方法。 - 活性型成熟TGFβペプチドの放出を阻害するグリコシル化抗体を作製する方法であって、
β8のヘッドおよび/またはハイブリッドドメイン内のエピトープに結合し、かつ前記重鎖CDR2配列内でグリコシル化され得るアミノ酸を含む抗体を同定するステップと;
前記抗体を発現させるステップと;
前記アミノ酸を化学的にグリコシル化するステップと、を含み、ここで前記抗体は、β8への結合時、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を、化学的グリコシル化を伴わない前記抗体に接触したβ8と比べて低減させるような立体構造変化を引き起こす、方法。 - 前記抗体が配列番号16を含むエピトープに結合する、請求項19または20に記載の方法。
- 前記抗体は、β8に結合時、β8の前記ヘッドおよびハイブリッドドメインの間の角度を前記抗体に接触していないβ8と比べて少なくとも5°低減させる、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- グリコシル化された前記アミノ酸が配列番号1〜6のいずれか1つの中のアミノ酸位置10に対応する、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
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