CN115667515A - 中和具有凝血因子viii(f.viii)功能替代活性的物质的抗体 - Google Patents

中和具有凝血因子viii(f.viii)功能替代活性的物质的抗体 Download PDF

Info

Publication number
CN115667515A
CN115667515A CN202180036388.9A CN202180036388A CN115667515A CN 115667515 A CN115667515 A CN 115667515A CN 202180036388 A CN202180036388 A CN 202180036388A CN 115667515 A CN115667515 A CN 115667515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ser
val
seq
thr
acid sequence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180036388.9A
Other languages
English (en)
Inventor
添田哲弘
羽田野仁喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN115667515A publication Critical patent/CN115667515A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4905—Determining clotting time of blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/22—Haematology
    • G01N2800/224—Haemostasis or coagulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

旨在制备中和具有F.VIII功能替代活性的双特异性抗体的活性的抗体，用于在具有F.VIIII功能替代活性双特异性的存在下测量F.VIII的反应性的方法。结果发现，通过使用产生的抗体，通过对广泛的具有F.VIII功能替代活性的双特异性抗体进行基于APTT的一阶段凝血测定，可以准确地评估血友病A患者血浆中的F.VIII活性。还发现，携带F.VIII抑制剂的血友病A患者血浆中的F.VIII抑制剂滴度可以通过基于APTT的Bethesda测定准确评估。

Description

中和具有凝血因子VIII(F.VIII)功能替代活性的物质的抗体
技术领域
本发明涉及中和具有凝血因子VIII(F.VIII)功能替代的活性的物质的抗体。本发明还涉及用于在具有F.VIII功能替代活性的物质存在下测量F.VIII的反应性的方法的抗体。
背景技术
血友病是由F.VIII或凝血因子IX(F.IX)的先天性缺陷或功能障碍引起的出血性疾病。前者称为血友病A，后者称为血友病B。这两种基因都位于X染色体上；由于它们是X染色体连锁的隐性遗传异常，99％或更多的患病者是男性。已知患病率为约10,000名男性出生人数中一人，血友病A和血友病B之间的比率为约5:1。
血友病患者的主要出血部位包括关节内、肌内、皮下、口内、颅内、消化道、鼻内等。其中，反复关节内出血可发展为血友病性关节病，伴随有关节障碍和行走困难，最终可能需要关节置换。因此，它是降低血友病患者生活质量的主要因素。
血友病的严重程度与血液中的F.VIII活性或F.IX活性密切相关。凝血因子活性低于1％的患者被分类为重度，活性为1％以上至低于5％的患者被分类为中度，活性为5％以上且低于40％的患者被分类为轻度。症状严重的患者，约占血友病患者的一半，他们如果不接受后述的预防性替代治疗，每月会出现几次出血症状，与中度症状患者和轻度症状患者相比，该频率明显较高。
除了血友病和获得性血友病外，由功能异常或血管性血友症因子(vWF)缺乏引起的血管性血友病也已知是一种相关的出血异常。vWF不仅是血小板与血管壁损伤部位的内皮下组织进行正常粘附所必需的，而且也是与F.VIII形成复合物并将血液中的F.VIII保持在正常水平所必需的。在血管性血友病患者中，这些功能降低，导致止血功能障碍。
为了预防和/或治疗血友病患者的出血，主要使用从血浆中纯化的凝血因子或通过基因工程技术产生的凝血因子。在严重血友病患者中，通过F.VIII或F.IX替代疗法将血液中的F.VIII活性或F.IXI活性维持在1％或更高被认为是预防出血症状出现的有效方法(NPL 1,2)。另一方面，在血友病患者，特别是严重血友病患者中，可能会产生被称为抑制剂的抗F.VIII或F.IX的抗体。当产生这些抑制剂时，凝血因子制剂的作用被抑制剂阻断。结果，使用大量凝血因子制剂进行中和处理，或使用复合浓缩物或活化的凝血因子VII制剂(F.VIIa制剂)进行旁路处理。
血友病A中F.VIII活性的测量主要通过基于活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)的一阶段凝血测定(NPL 3)和使用纯化的凝血因子重建的系统的显色测定进行(NPL4)。
血友病A中F.VIII抑制剂滴度的测量主要通过Bethesda测定或NijmegenBethesda测定(NPL 5，6)进行。
最近，发现了一种双特异性抗体艾美赛珠单抗(Emicizumab)，它结合F.IX和/或活化的凝血因子IX(F.IXa)和凝血因子X(F.X)和/或活化的凝血因子X(F.Xa)两者，并替代F.VIII的辅因子功能，或更具体地说，通过F.IXa促进F.X活化的功能(NPL 7,8；PTL 1,2,3)。双特异性抗体在功能上替代F.VIII，以改善由于F.VIII缺乏或功能异常引起的凝血反应的减少。例如，对于凝血酶产生和APTT(其是凝血反应的指标)，无论是否存在F.VIII抑制剂，双特异性抗体都缩短了源自血友病A患者血浆的APTT，并增加了凝血酶的产生。与F.VIII相比，双特异性抗体的APTT缩短效果显著。这是因为血浆中的F.VIII仅在被活化因子X(F.Xa)或凝血酶激活后才显示辅因子活性，而上述双特异性抗体不需要这种激活过程，因此，更快地显示出辅因子功能。
此外，获得了针对双特异性抗体的F.IXa Fab和F.X Fab的抗体，并测定了来自动物试验的血浆样品中的双特异性抗体的浓度(NPL 9)。
本发明的双特异性抗体替代了F.VIII的辅因子功能，从而影响了测量F.VIII自身反应性的测定系统。例如，当通过基于APTT的一阶段凝血测定来测量血浆F.VIII活性以诊断血友病A的严重性或监测在F.VIII制剂给药患者中的F.VIII制剂的药理活性时，双特异性抗体的存在强烈干扰了双特异性抗体促进凝血时间缩短的作用，这大大降低了测量的准确性。此外，当通过基于APTT的Bethesda测定法测定血浆F.VIII抑制剂滴度时，双特异性抗体的存在强烈干扰了双特异性抗体促进凝血时间缩短的作用，这大大降低了测量的准确性。也就是说，在使用双特异性抗体的患者中，无法准确测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度。因此，需要即使在存在双特异性抗体的情况下，也能够测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度的方法。
还开发了针对艾美赛珠单抗的抗体(艾美赛珠单抗是一种替代通过F.IXa促进F.X活化的功能的双特异性抗体)，以及使用这些抗体能够测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度的方法(PTL 4和5)。
替代通过F.IXa促进F.X活化的功能的双特异性抗体不限于艾美赛珠单抗，功能已进一步改善的新型双特异性抗也是已知的(PTL 6)。
引用列表
专利文献
[PTL 1]WO2005/035756
[PTL 2]WO2006/109592
[PTL 3]WO2012/067176
[PTL 4]WO2016/047656
[PTL 5]WO2016/047652
[PTL 6]WO2019/065795
非专利文献
[NPL 1]N Engl J Med.2007；357(6):535-44
[NPL 2]Thromb Res.2011；127(suppl1):S14-7
[NPL 3]Thromb Diath Haemorrh.1962May 15；7:215-28
[NPL 4]Haemostasis.1989 19:196-204.
[NPL 5]Thromb Diath Haemorrh.1975；34(3):869-72
[NPL 6]Thromb Haemost.1995Feb；73(2):247-51.
[NPL 7]Nat Med.2012；18(10):1570-74
[NPL 8]PLoS One.2013；8(2):e57479.
[NPL 9]J Thromb Haemost.2014；12(2):206-13Supporting Information
发明内容
技术问题
如上所述，在接受双特异性抗体的出血性疾病(如血友病)患者中，存在一个问题，即由于血浆样品中存在双特异性抗体，很难准确测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度。本申请的发明解决了这些问题。本发明的目的是提供中和具有凝血因子VIII(F.VIII)的功能替代活性的物质的抗体，该抗体可用于在具有F.VIII功能替代活性的物质存在下准确测量F.VIII的反应性的方法，例如准确测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度的方法中。此外，本发明的目的是提供用于在具有F.VIII功能替代活性的物质存在下测量F.VIII的反应性(例如F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度)的方法、试剂盒等。
解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明人专注于用于测量F.VIII的反应性的测试项目，并制备了中和具有F.VIII功能替代活性的双特异性抗体的活性的物质，并检查了即使在存在双特异性的抗体的情况下，F.VIII反应性的评估准确性是否得到保持。结果，本发明人发现，通过使用在允许充分中和双特异性抗体的浓度下的针对具有F.VIII功能替代活性的双特异性的中和抗体，血友病A患者血浆中的F.VIII活性可以通过基于APTT的一阶段凝血测定准确地评估。本发明人还成功地发现了一种试剂盒，该试剂盒包含针对具有F.VIII功能替代活性的双特异性抗体的中和抗体，其可用于本测量。此外，本发明人发现本发明的抗体中和了广泛的双特异性抗体。本发明基于这些发现并提供以下内容。
[1]中和结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体的抗体，其中所述双特异性选自由以下(a)至(t)组成的组：
(a)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(b)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(c)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(d)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(e)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(f)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(g)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(h)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(i)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(j)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(k)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(l)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(m)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(n)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(o)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(p)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(q)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(r)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(s)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；和
(t)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区。
[2][1]的所述中和抗体，其中所述双特异性抗体进一步包含：
(1)包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的第一抗体重链恒定区和包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列的第一抗体轻链恒定区，和
(2)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的第二抗体重链恒定区和包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列的第二抗体轻链恒定区。
[3]中和结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体的抗体，其中所述双特异性选自由以下(a)至(t)组成的组：
(a)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(b)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(c)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(d)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(e)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:163的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(f)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:164的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(g)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(h)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(i)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(j)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(k)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(l)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(m)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(n)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(o)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(p)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:168的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(q)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(r)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:169的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(s)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:170的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的第二抗体轻链；和
(t)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:171的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的第二抗体轻链。
[4]抗体，其包含包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
[5]抗体，其包含包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的抗体重链和包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的抗体轻链，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
[6]抗体，其包含包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
[7]抗体，其包含包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列的抗体重链和包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列的轻链，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
[8]核酸，其编码[1]至[7]中任一项所述的抗体。
[9]载体，其中插入了[8]所述的核酸。
[10]细胞，其包含[8]所述的核酸或[9]所述的载体。
[11]产生抗体的方法，其包括培养[10]所述的细胞的步骤。
[12]组合物，其包含[4]所述的抗体和/或[6]所述的抗体。
[13]组合物，其包含[5]所述的抗体和/或[7]所述的抗体。
[14]用于测量凝血因子VIII的反应性的方法，其包括使以下(1)与以下(2)接触的步骤：
(1)血液来源的样品，其包含结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体；和
(2)[4]或[5]所述的抗体和/或[6]或[7]所述的抗体。
[15]用于测量凝血因子VIII的反应性的方法，其包括使以下(1)与以下(2)接触的步骤：
(1)血液来源的样品，其包含结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体；和
(2)[12]或[13]所述的组合物。
[16]用于[15]所述的方法的试剂盒，其包含[12]或[13]所述的组合物。
此外，本发明提供以下[101]至[106]。
[101]结合Fab的抗体，所述Fab包含结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX的抗原结合位点，其中
a)重链可变区，其包含由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成的CDR1、由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成的CDR2和由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成的CDR3；和
b)轻链可变区，其包含由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的CDR1、由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成的CDR2和由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成的CDR3。
[102]结合Fab的抗体，所述Fab包含结合凝血因子X和/或活化的凝血因子X的抗原结合位点，其中
a)重链可变区，其包含由SEQ ID NO:24的氨基酸序列组成的CDR1、由SEQ ID NO:25的氨基酸序列组成的CDR2和由SEQ ID NO:26的氨基酸序列组成的CDR3；和
b)轻链可变区，其包含由SEQ ID NO:30的氨基酸序列组成的CDR1、由SEQ ID NO:31的氨基酸序列组成的CDR2和由SEQ ID NO:32的氨基酸序列组成的CDR3。
[103]核酸，其编码[101]至[102]中任一项所述的抗体。
[104]载体，其中插入了[103]所述的核酸。
[105]细胞，其包含[103]所述的核酸或[104]所述的载体。
[106]产生抗体的方法，其包括培养[105]所述的细胞的步骤。
发明的效果
本发明提供了可用于测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度而不受具有F.VIII功能替代活性的物质的活性影响的抗体。具有F.VIII替代活性的物质的实例包括结合F.IX和/或F.IXa和F.X和/或FXa的双特异性抗体。通过使用本发明提供的抗体，即使当样品中存在具有F.VIII功能替代活性的物质时，也可以准确地测量F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度。
附图说明
图1显示了在使用IDA0288和IDA0339或rAQ8和rAJ540中和抗F.IXa/F.X双特异性抗体的情况下进行的一阶段凝血测定的结果。
具体实施方式
本申请的发明涉及中和具有F.VIII功能替代活性的物质的抗体和编码所述抗体的核酸。本发明的抗体可用于当在具有F.VIII功能替代活性的物质存在下测量F.VIII的反应性时，测量样品中的F.VIII活性和F.VIII抑制剂滴度，而不受具有F.VIIII功能替代活性的物质的活性的影响。
本发明中的核酸包括DNA形式的核酸和mRNA形式的核酸。
F.VIII功能替代活性
F.VIII是参与血液凝固的一系列分子之一，当其被凝血酶或F.Xa激活时表现出辅因子活性，并促进通过F.IXa的F.X激活反应。
本发明中具有F.VIII功能替代活性的物质可以被改称为具有F.VIII样活性的物质。在本发明中，短语“功能替代F.VIII”意味着促进通过F.IXa的F.X活化(促进通过F.IXb的F.Xa生成)。更具体地说，在本发明中，短语“功能替代F.VIII”意味着识别F.IX和/或F.IXa、F.X和/或F.Xa，并促进通过F.IXa激活F.X(促进通过F.IX产生F.IXa)。例如，可以使用由F.IXa、F.X、合成底物S-2222(F.Xa的合成底物)和磷脂组成的测量系统来评估促进F.Xa产生的活性。这样的测量系统显示了血友病A病例的疾病严重程度与临床症状之间的相关性(Rosen S,Andersson M,Blomba··ck M et al.Clinical applications of achromogenic substrate method for determination of F.VIII activity.ThrombHaemost 1985；54:811-23)。
在本发明中具有替代F.VIII功能的活性的物质的优选实施方案包括例如结合F.IX和/或F.IXa以及F.X和/或F.Xa的双特异性抗体。这种抗体可以根据例如WO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176和WO2019/065795中描述的方法获得。本发明的双特异性抗体包括这些文献中描述的抗体。
优选的双特异性抗体包括，艾美赛珠单抗(Q499-z121/J327-z119/L404-k)，其是专利文献(WO 2012/067176)中描述的双特异性抗体(双特异性抗体，其中由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的重链与SEQ ID NO:10的轻链相缔合，和由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成的重链与SEQ ID NO:10的轻链相缔合)，hBS23(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)(双特异性抗体，其中由SEQ ID NO:36的氨基酸序列组成的重链和SEQ ID NO:38的轻链相缔合，由SEQIDNO:37的氨基酸序列组成的重链与SEQ ID NO:38的轻链相缔合)，以及以下抗体(a)至(t)中任一项，其是专利文献(WO 2019/065795)中描述的双特异性抗体：
(a)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(b)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(c)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(d)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(e)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(f)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(g)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(h)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(i)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(j)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(k)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(l)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(m)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(n)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(o)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(p)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(q)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(r)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(s)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；和
(t)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区。
(a)至(t)的双特异性抗体可进一步包含：
(1)包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的第一抗体重链恒定区和/或包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列的第二抗体轻链恒定区，和/或
(2)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的第二抗体重链恒定区和/或包含SEQ IDNO:142的氨基酸序列的第二抗轻链恒定区。
本发明的优选双特异性抗体更优选为，例如，下述(a1)至(t1)的抗体中的任一种，其为专利文献(WO 2019/065795)中描述的双特异性抗体。在以下抗体中，第一抗体重链与第一抗体轻链缔合，第二抗体重链与第二抗体轻链缔合：
(a1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ IDNO149的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(b1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(c1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(d1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(e1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(f1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(g1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(h1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(i1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(j1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(k1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(l1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(m1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含序列SEQ ID NO:165的氨基酸序列的第二抗体重链和包含序列SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(n1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(o1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(p1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(q1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(r1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(s1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的第二抗体轻链；和
(t1)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列的第二抗体重链和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的第二抗体轻链。
中和
在本发明中，中和具有F.VIII功能替代活性的物质的物质中的“中和”是指，例如，完全或部分抑制具有F.VIII功能替代活性的物质中F.VIII功能替代活性。例如，当具有F.VIII功能替代活性的物质是抗体时，可以通过完全或部分抑制抗体与抗原的结合来实现对F.VIII功能替代活性的完全或部分抑制，但不限于此。
抗体
当具有F.VIII功能替代活性的物质是结合F.IX和/或F.IXa以及F.X和/或F.Xa的双特异性抗体时，与具有F.VIII功能替代活性的物质结合的抗体的实例包括选自由以下组成的组的抗体：与含有与F.IX结合的抗原结合位点的Fab结合的抗体、与含有与F.IXa结合的抗原结合位点的Fab结合的抗体，与含有与F.X结合的抗原结合位点的Fab结合的抗体、与含有与F.Xa结合的抗原结合位点的Fab结合的抗体，以及与含有结合F.IX和/或F.IXa的抗原结合位点的Fab和含有结合F.X和/或FXa的抗原结合位点的Fab结合的双特异性抗体。上述抗体可以单独使用或以多种组合使用，并且它们可以作为组合物或试剂盒组合使用。例如，可以使用与含有与一种抗原结合的抗原结合位点的Fab结合的多种抗体，例如，与含有与F.IX结合的抗原结合位点的Fab结合的多种类型的抗体。例如，当具有F.VIII功能替代活性的物质是结合F.IX和/或F.IXa以及F.X和/或F.Xa的双特异性抗体时，抗体可以以下组合使用：
(a)与含有结合F.IX的抗原结合位点的Fab结合的抗体，和与含有结合F.X的抗原结合位点的Fab结合的抗体；
(b)与含有结合F.IXa的抗原结合位点的Fab结合的抗体，和与含有结合F.X的抗原结合位点的Fab结合的抗体；
(c)与含有结合F.IX的抗原结合位点的Fab结合的抗体，和与含有结合F.IXa的抗原结合位点的Fab结合的抗体；和
(d)与含有结合F.IX的抗原结合位点的Fab结合的抗体、与含有结合F.X的抗原结合位点的Fab结合的抗体和与含有结合F.IXa的抗原结合位点的Fab结合的抗体；
也就是说，本发明涉及包含本文所述中和抗体组合的组合物或试剂盒。
与含有结合F.IX和/或F.IXa的抗原结合位点的Fab结合的抗体的实例包括IDA0288抗体。通过GENETYX Ver.9(GENETYX CORPORATION)分析可变区的核苷酸序列和从其预测的氨基酸序列。
IDA0288的重链可变区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:1；和
核酸序列：SEQ ID NO:5。
IDA0288的轻链可变区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:2；和
核酸序列：SEQ ID NO:6。
IDA0288的重链CDR1至3的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:12；
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:13；
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:14；
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:15；
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:16；和
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:17。
IDA0288的轻链CDR1至3的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:18；
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:19；
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:20；
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:21；
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:22；和
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:23。
IDA0288的抗体重链恒定区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:123；和
核酸序列：SEQ ID NO:125。
IDA0288的抗体轻链恒定区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:124；和
核酸序列：SEQ ID NO:126。
IDA0288的抗体重链的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:131；和
核酸序列：SEQ ID NO:133。
IDA0288的抗体轻链的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:132；和
核酸序列：SEQ ID NO:134。
与含有结合F.X和/或F.Xa的抗原结合位点的Fab结合的抗体的实例包括IDA0339抗体。通过GENETYX Ver.9(GENETYX CORPORATION)分析可变区的核苷酸序列和从其预测的氨基酸序列。
IDA0339的重链可变区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:3；和
核酸序列：SEQ ID NO:7。
IDA0339的轻链可变区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:4；和
核酸序列：SEQ ID NO:8。
IDA0339的重链CDR1至3的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:24；
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:25；
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:26；
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:27；
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:28；和
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:29。
IDA0339的轻链CDR1至3的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:30；
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:31；
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:32；
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:33；
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:34；和
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:35。
IDA0339的抗体重链恒定区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:127；和
核酸序列：SEQ ID NO:129。
IDA0339的抗体轻链恒定区的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ IDNO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:128；和
核酸序列：SEQ ID NO:130。
IDA0339的抗体重链的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:135；和
核酸序列：SEQ ID NO:137。
IDA0288的抗体轻链的氨基酸序列和核酸序列由以下SEQ ID NO:表示：
氨基酸序列：SEQ ID NO:136；和
核酸序列：SEQ ID NO:138。
术语“抗体”以最广义使用，可以是单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗体衍生物和修饰的抗体产物(Miller K et al.JImmunol.2003,170(9),4854-61)，只要它们显示出所需的生物学活性。抗体可以是小鼠抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或来自其他物种的抗体，或它们可以是人工合成的抗体。本文公开的抗体可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。免疫球蛋白可以来源于任何物种(例如，人、小鼠或兔)。术语“抗体”、“免疫球蛋白”和“免疫球蛋白”在广义上可互换使用。
术语“抗体衍生物”包括抗体的一部分，优选抗体可变区，或至少抗体的抗原结合区。抗体衍生物包括例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、线性抗体和单链抗体(scFv)、sc(Fv)2、Fab3、结构域抗体(dAb)(WO2004/058821、WO2003/002609)、双抗体、三链体、四抗体、小抗体和由抗体衍生物形成的多特异性抗体，但不限于此。在此，“Fab”由单条轻链和单条重链的CH1结构域和可变区构成。此外，“Fv”是最小的抗体衍生物，包括完整的抗原识别区和抗原结合区。抗体衍生物可以是例如IgG抗体和Fc之间的融合物。例如，可以参考美国专利号5641870说明书中的实施例2；Zapata G etal.Protein Eng.1995,8(10),1057-1062；Olafsen T et al.Protein Eng.Design&Sel.2004,17(4)；315-323；Holliger P etal.Nat.Biotechnol.2005,23(9)；1126-36；Fischer N et al.Pathobiology.2007,74(1):3-14；Shen J et al.JImmunol Methods.2007,318,65-74；和Wu et al.NatBiotechnol.2007,25(11),1290-7。
修饰的抗体产物的实例可以包括连接到各种分子如聚乙二醇(PEG)的抗体。本发明的抗体包括这种修饰的抗体产物。待连接的物质不限于本发明的修饰的抗体产物。为了产生这种修饰的抗体产物，可以对获得的抗体进行化学修饰。此类方法已在该领域中建立。
“双特异性”抗体是指具有识别不同表位的可变区的抗体，这些区域位于同一抗体分子内。双特异性抗体可以是识别两种或多种不同抗原的抗体或识别同一抗原上的两种或多种不同表位的抗体。双特异性抗体不仅包括全抗体，还包括抗体衍生物。本发明的抗体还包括双特异性抗体。在此，抗F.IXa/F.X双特异性抗体和结合F.IXa和F.X的双特异性抗体是同义使用的。
生产基因工程抗体的方法
通过使用基因工程技术产生的重组抗体可以用作抗体。重组抗体可以通过从杂交瘤或产生抗体的细胞如产生抗体的致敏淋巴细胞中克隆编码抗体的DNA；将其插入载体中；然后将载体引入宿主(宿主细胞)以产生抗体而获得。
抗体包括人抗体、小鼠抗体和大鼠抗体，其来源不受限制。它们也可以是基因修饰的抗体，如嵌合抗体和人源化抗体。
获得人抗体的方法是已知的。例如，携带全部人抗体基因的转基因动物可以用目标抗原免疫以获得目标人抗体(参见国际公开WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO96/25585、WO 96/34096和WO 96/33735)。
基因修饰的抗体可以用已知的方法生产。具体地，例如，嵌合抗体包括免疫的动物抗体的重链和轻链可变区，以及人抗体的重链和轻链恒定区。嵌合抗体可以通过将编码来自免疫动物的抗体可变区的DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接，将其插入表达载体，然后将表达载体导入宿主以产生抗体来获得。
人源化抗体是修饰的抗体，也称为重构的人抗体。通过将源自免疫动物的抗体的CDR转移到人抗体的互补决定区来构建人源化抗体。用于这种目的的常规基因重组技术是已知的(参见欧洲专利申请公开号EP 239400；国际公开号WO 96/02576；Sato K et al.,Cancer Research 1993,53:851-856；国际公布号WO 99/51743)。
双特异性抗体是对两种不同的抗原具有特异性的抗体。
虽然双特异性抗体不限于IgG型的抗体，例如，IgG型的双特异性可以从杂合杂交瘤(四价体瘤)分泌，所述杂交瘤(四价体瘤)通过融合产生IgG抗体的两种杂交瘤而产生(Milstein C.et al.,Nature 1983,305:537-540)。它们也可以通过将构成两种类型目标IgG的轻链和重链基因(总共四种类型的基因)引入细胞中以共表达这些基因来分泌。
在这种情况下，通过向重链的CH3区引入合适的氨基酸取代，可以优先分泌具有重链异质组合的IgG(Ridgway JB et al.Protein Engineering 1996,9:617-621；MerchantAM et al.Nature Biotechnology 1998,16:677-681；WO 2006/106905；Davis JH etal.Protein Eng Des Sel.2010,4:195-202)。
关于轻链，由于轻链可变区的多样性低于重链可变区，因此可以期望获得能够赋予两条重链结合能力的共同轻链。本发明的双特异性抗体可以是包含共同轻链的抗体。通过将共同轻链和两条重链的基因导入细胞中，可以有效地表达双特异性IgG。
表位
作为本发明的中和具有F.VIII功能替代活性的物质的实施方案的抗体包括和与上述抗体结合的表位重叠的表位结合的抗体，优选与相同表位结合的抗体。
一种抗体是否识别与另一种抗体识别的表位重叠或相同的表位，可以通过两种抗体对该表位的竞争来确认。抗体之间的竞争可以通过竞争性结合测定来评估，所述竞争性结合测定使用诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)、荧光能量转移法(FRET)和荧光微体积测定技术(FMAT(注册商标))的手段。与抗原结合的抗体的量与竞争性结合相同或重叠表位的候选竞争抗体(测试抗体)的结合能力间接相关。换言之，随着针对相同或重叠表位的测试抗体的量或亲和力的增加，与抗原结合的抗体量减少，与抗原结合的测试抗体的量增加。具体地，将适当标记的抗体和测试抗体同时添加到抗原中，然后使用标记检测结合的抗体。通过预先标记抗体，可以容易地确定与抗原结合的抗体的量。该标记没有特别限制，并且标记方法根据所使用的测定技术来选择。标记方法的具体实例包括荧光标记、放射性标记和酶标记。
在本文中，“与重叠表位结合的抗体”或“与相同/同一表位结合的抗体”是指在比非标记抗体的结合将标记抗体的结合量减少50％(IC50)的非标记抗体的浓度通常高100倍、优选高80倍、更优选高50倍、甚至更优选高30倍、仍然更优选高10倍的浓度下，可将标记抗体的结合量减少至少50％的测试抗体。抗体识别的表位可以通过本领域技术人员已知的方法进行分析，例如，可以通过蛋白质印迹等进行分析。
在本发明中，在针对具有与F.IX和/或F.IXa结合的抗原结合位点的抗体的中和抗体的情况下，可以通过测量其与抗体艾美赛珠单抗(Q499-z121/L404-k)的抗F.IX侧和为抗F.IX抗体的QT15抗体结合的活性来确定与中和抗体结合的表位重叠或相同的表位结合的抗体。
在本发明中，在针对具有与F.X和/或F.Xa结合的抗原结合位点的抗体的中和抗体的情况下，可以通过测量其与抗体艾美赛珠单抗(J327-z119/L404-k)的抗F.IX侧和为抗F.X抗体的JT13抗体结合的活性来确定与中和抗体结合的表位重叠或相同的表位结合的抗体。
在包含抗体的本发明的组合物中，与本发明的中和抗体结合的表位重叠或相同的表位结合的抗体可以通过测量其与艾美赛珠单抗和QT15抗体和JT13抗体的混合组合物的结合来确定。
抗体生产方法
本发明的抗体可以通过本领域技术人员已知的方法产生。具体而言，将编码目标抗体的DNA插入表达载体中。进行插入到表达载体中使得表达将在表达调节区如增强子和启动子的控制下进行。接下来，使用该表达载体转化宿主细胞以表达抗体。在该步骤中，可以使用宿主和表达载体的适当组合。本发明中产生抗体的方法可以包括培养上述宿主细胞的步骤。宿主细胞可通过本领域技术人员已知的方法培养。
载体的实例包括M13系列载体、pUC系列载体、pBR322、pBluescript和pCR-Script。除了这些载体之外，例如，pGEM-T、pDIRECT或pT7也可以用于cDNA亚克隆和切除的目的。
特别地，表达载体可用于将载体用于制备抗体的目的。例如，当宿主是大肠杆菌，例如JM109，DH5α，HB101或XL1-Blue时，表达载体必不可少的是具有允许在大肠杆菌中高效表达的启动子，例如lacZ启动子(Ward et al.,Nature(1989)341,544-546；和FASEB J(1992)6,2422-2427)，araB启动子(Better et al.,Science(1988)240,1041-1043)，或T7启动子。这样的载体的实例包括上述载体以及pGEX-5X-1(由Pharmacia制造)，“QIAexpress系统”(由QIAGEN制造)，pEGFP和pET(在这种情况下，宿主优选是表达T7 RNA聚合酶的BL21)。
载体可包含用于多肽分泌的信号序列。可以使用本领域技术人员已知的用于多肽分泌的信号序列，并且在大肠杆菌周质中产生的情况下，例如可以使用pelB信号序列(Lei,S.P.et al.,J.Bacteriol.(1987)169,4397)。可以使用例如氯化钙方法或电穿孔方法将载体转移到宿主细胞。
除了大肠杆菌表达载体以外，用于产生本发明的抗体的载体的实例包括哺乳动物来源的表达载体(例如，pcDNA3(由Invitrogen Corp.制造)，pEGF-BOS(NucleicAcids.Res.1990,18(17),p.5322)，pEF和pCDM8)，昆虫细胞来源的表达载体(例如“Bac-to-BAC杆状病毒表达系统”(由GIBCO BRL制造)和pBacPAK8)，植物来源的表达载体(例如pMH1和pMH2)，动物病毒来源的表达载体(例如pHSV，pMV和pAdexLcw)，逆转录病毒来源的表达载体(例如pZIPneo)，酵母来源的表达载体(例如“毕赤酵母表达试剂盒”(由InvitrogenCorp.制造)，pNV11和SP-Q01)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)来源的表达载体(例如pPL608和pKTH50)。
为了在动物细胞如CHO细胞、COS细胞或NIH3T3细胞中表达，载体必不可少地具有细胞内表达所需的启动子，例如SV40启动子(Mulligan et al.,Nature(1979)277,108)，MMTV-LTR启动子，EF1α启动子(Mizushima et al.,Nucleic Acids Res(1990)18,5322)，CAG启动子(Gene.(1991)108，193)或CMV启动子，并且更优选具有用于筛选转化细胞的基因(例如，可以作为针对药物的标志物的抗药性基因)(新霉素，G418等))。具有这种性质的载体的实例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV和pOP13。
旨在稳定表达基因并增加细胞内基因拷贝数的示例性方法包括转染核酸合成途径缺陷的CHO细胞，所述转染使用具有DHFR基因作为其互补物的载体(例如pCHOI)并在基因扩增中使用甲氨蝶呤(MTX)。旨在瞬时表达基因的示例性方法包括使用在其染色体上表达SV40 T抗原的基因的COS细胞转化具有SV40复制起点的载体(pcD等)的细胞。此外，也可以使用源自多瘤病毒、腺病毒、牛乳头瘤病毒(BPV)等的复制起点。用于增加宿主细胞系统中基因拷贝的数量的表达载体可以额外地包含选择性标记，例如氨基糖苷转移酶(APH)基因，胸苷激酶(TK)基因，大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Ecogpt)基因或二氢叶酸还原酶(dhfr)基因。
本发明还提供了这样的载体，其中已经插入了编码本文所述抗体的核酸。本文中使用的术语“载体”是指能够增殖与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体，以及被掺入其已被引入的宿主细胞基因组中的载体。某些载体能够指导与它们可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中被称为“表达载体”。
此外，本发明提供了编码本发明的抗体的分离的核酸。这种核酸可以编码包含抗体轻链可变区的氨基酸序列和/或包含抗体重链可变区(例如抗体轻链和/或重链)的氨基酸序列。可将编码抗体的分离的核酸插入一种或多种载体中，以进一步在宿主细胞中克隆和/或表达。这种核酸可以通过常规程序(例如，通过使用特异性结合编码抗体重链和/或轻链的基因的寡核酸探针)容易地分离和测序。
本发明还涉及包含编码本说明书抗体的核酸或包含该核酸的载体的细胞。在本文中，“细胞”是指已导入外源核酸的细胞(包括此类细胞的后代)。本发明的细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括原代转化细胞和从其衍生的后代，而不考虑传代次数。后代的核酸含量可能与亲代细胞不完全相同，并且可能含有突变。还包括与筛选或选择原始转化细胞时使用的那些具有相同功能或生物学活性的突变体后代。这里，细胞包括(例如，细胞已被转化有)：
(1)载体，其包含编码包含抗体的轻链可变区的氨基酸序列和/或包含抗体的重链可变区的氨基酸序列的核酸，或
(2)第一载体，其包含编码包含抗体的轻链可变区的氨基酸序列的核酸，和第二载体，其包含编码包含抗体的重链可变区的氨基酸序列的核酸。
在本发明中，宿主可以是真核生物的(例如CHO细胞或淋巴细胞(例如Y0、NS0或SP20细胞))。
通过本文描述的方法获得的本发明的抗体可以从宿主细胞内部或细胞外部(培养基等)分离，并纯化为实际上纯的且均匀的抗体。抗体可以通过常规用于分离和纯化抗体的方法来分离和纯化，并且方法的类型不受限制。例如，通过适当地选择和组合柱层析、过滤、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉淀、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦、透析、重结晶等分离和纯化抗体。
层析法包括例如亲和层析法、离子交换层析法、疏水层析法、凝胶过滤法、反相层析法和吸附层析法(Strategies for Protein Purification and Characterization:ALaboratory Course Manual.Ed Daniel R.Marshak et al.,Cold Spring HarborLaboratory Press,1996)。上述层析方法可以使用液相层析法例如HPLC和FPLC进行。用于亲和层析的层析柱包括蛋白A层析柱和蛋白G层析柱。使用蛋白A的层析柱包括例如HyperD、POROS和Sepharose FF(GE Amersham Biosciences)。本发明包括使用这些纯化方法高度纯化的抗体。
所获得的抗体可以被纯化至均质。抗体的分离和纯化可以使用通常用于蛋白质分离和纯化的分离和纯化方法进行。例如，可以通过适当选择和组合柱层析法，如亲和层析、过滤、超滤、盐析、透析、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦等来分离和纯化抗体，但不限于此(Antibodies:ALaboratory Manual.Ed Harlow and David Lane,Cold SpringHarbor Laboratory,1988)。用于亲和层析的层析柱包括例如蛋白A层析柱和蛋白G层析柱。
如上所述，本发明的中和抗体可用于在具有F.VIII功能替代活性的物质存在下测量F.VIII的反应性的方法，例如用于测量F.VIIII活性和F.VIII抑制剂滴度的方法。本发明的用于测量F.VIII活性的方法包括使下述(1)与下述(2)接触的步骤。否则，该方法可以根据用于测量F.VIII活性的常规方法进行。
(1)血液来源的样品，其包含具有F.VIII功能替代活性的物质。
(2)中和具有F.VIII功能替代活性的物质的物质。
在本发明中，中和具有F.VIII功能替代活性的物质的物质的实例优选是中和具有F.VIIII功能替代活性的物质的抗体，或更优选中和抗体IDA0288、IDA0339或本说明书中所述的中和抗体。在本发明的用于测量F.VIII活性的方法中，该物质可以单独使用，或者两种或多种类型组合使用。此外，在本发明中，上述中和具有F.VIII功能替代活性的物质的物质可以是组合物的形式。该组合物可含有缓冲剂、通常用于测量F.VIII反应性的物质等。
测量F.VIII活性的方法
作为通常使用的F.VIII活性测量方法，可以使用本领域技术人员已知的这些方法，并且例如，可以使用使用因子VIII缺陷血浆(Sysmex，Kobe，Japan)的一阶段凝血测定(Casillas et al.,(1971)Coagulation 4:107-11)，其基于凝血时间(aPTT测量)。例如，通过以下方法进行一阶段凝血测定。混合三种溶液，50μL 10倍稀释的测试血浆、50μL F.VIII缺陷血浆和50μL APTT试剂；将其在37℃孵育5分钟；然后在通过添加50μL钙溶液开始凝血反应时，测量凝血时间。此外，代替测试血浆，测量正常血浆的连续稀释样品(十倍稀释正常血浆中的F.VIII活性规定为100％)，并通过在水平轴上绘制F.VIII活度和在垂直轴上绘制凝血时间来生成校准曲线。使用校准曲线将测试血浆的凝血时间转换为F.VIII活性，并计算测试血浆中的F.VIII活性。在此，除非另有说明，否则短语“F.VIII活性的测量”被用作可包括“活化的凝血因子VIII(F.VIIIa)活性的测量”的短语。
除了一阶段凝血测定法、凝血酶生成测定法(TGA)、使用旋转血栓弹力描记术、F.VIII显色测定法、凝血波形分析法、凝血酶和活化因子X产生测定法等的测量方法可以用作测量F.VIII活性的方法。本发明的用于测量F.VIII抑制剂滴度的方法包括使下述(1)与下述(2)接触的步骤。否则，该方法可根据测量F.VIII抑制剂滴度的常用方法进行。
(1)含有具有F.VIII功能替代活性的物质的血液来源的样品。
(2)中和具有F.VIII功能替代活性的物质的物质。
在本发明中，本发明的中和抗体可以以能够中和具有F.VIII功能替代活性的物质的浓度使用。这种浓度可由本领域技术人员适当调节。具体实例包括但不限于1至100μg/mL，优选5至80μg/mL、更优选10至60μg/mL和特别优选20至40μg/mL。
F.VIII抑制剂滴度的测量方法
作为通常使用的F.VIII抑制剂滴度测量方法，可以使用本领域技术人员已知的这种方法，例如，可以使用Bethesda测定法(Kasper et al.,(1975)Thrombos DiathHaemorrh 34:869-872)、ELISA法和Nijmegen Bethesda测定法(Nijmegen修饰的测定法)(Verbruggen et al.,(1995)Thromb Haemost 73:247-251)。Bethesda测定例如通过以下方法进行。将等量的正常血浆和测试血浆混合制成的溶液在37℃下孵育两小时，然后通过基于活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)的一阶段凝血测定法测量正常血浆中的残余因子VIII活性。在正常血浆中抑制50％因子VIII活性的作用被指定为1Bethesda(1BU)，因此F.VIII抑制剂滴度以Bethesda为单位计算。当测试血浆中的F.VIII抑制剂滴度较高且残留F.VIII活性不在25％至75％的范围内时，使用用缓冲液适当稀释的测试血浆重新计算Bethesda单位，然后将该值乘以稀释比以计算测试血浆中F.VIII抑制剂滴度。
F.VIII抑制剂
F.VIII抑制剂是针对外源F.VIII的同种抗体，在20％至30％的血友病A患者中出现。一个正常的个体可能会在以后形成针对F.VIII的自体抗体。一般来说，大多数F.VIII抑制剂的同种抗体和自体抗体起到抗F.VIII中和抗体的作用，并降低或消除F.VIII活性。
样品获取方法
在本发明中，血液来源的样品优选是从测试受试者收集的血液来源的样品。可从接受具有F.VIII替代活性的物质的受试者获得此类血液来源的样品。例如，测试受试者包括身体任何部位出现出血症状的患者(出血性疾病患者)。主要出血部位为关节内、肌内、皮下、口内、颅内、消化道、鼻内等，但不限于此。出血性疾病患者优选是由F.VIII活性和/或F.VIIIa活性降低或缺乏引起的出血性疾病的患者。因F.VIII活性和/或F.VIIIa活性降低或不足而导致出血性疾病的患者是具有出血症状的患者，实例包括F.VIII活性和F.VIIIa活性中任一种或两者先验的或后验的降低或不足的患者。F.VIII和F.VIIIa的活性降低意味着与健康个体的活性相比，这些活性优选小于40％(例如，小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)，更优选小于10％(例如，小于10％、小于9％、小于8％、小于7％或小于6％)，甚至更优选小于5％(例如，小于5％、小于4％、小于3％或小于2％)，特别优选小于1％，但不限于此。
更具体地，此类疾病的实例包括选自血友病(血友病A和血友病B)、获得性血友病和由血管性血友病因子(vWF)的功能异常或缺陷引起的血管性血友病的疾病，但不限于此。血液来源的样品包括血清、血浆或全血。在本发明中，优选使用血浆样品。本领域技术人员熟知从测试受试者获得血液来源的样品的方法。
组合物和试剂盒
本发明的中和抗体可以组成组合物，该组合物包含用于测量F.VIII反应性的方法所需的缓冲液、通常用于测量F.VIII反应性的物质等。此外，本发明的中和抗体可以预先包装有各种类型的试剂，例如用于测量F.VIII反应性的方法所需的缓冲液和通常用于测量F.VIII反应性的物质，并作为试剂盒提供。构成本发明组合物或试剂盒的中和抗体的实例优选为中和抗体IDA0288、IDA0339和本文所述的中和抗体。本发明的组合物或试剂盒可以包括这些中和抗体中的一种或优选两种。除了缓冲剂之外，本发明的组合物和试剂盒可以包括作为通常用于测量F.VIII反应性的物质、从血液中F.VIII活性和F.IX活性正常的人分离的血浆样品、具有F.VIII替代活性的物质、以及可以用于F.VIII活性测量的任何物质，或可用于F.VIII抑制剂滴度测量的任何物质。此外，根据试剂盒的使用模式，试剂盒中包括的各种类型的试剂可以是粉末或液体的形式。此外，它们可以存储在适当的容器中，并在适当时使用。
例如，通过使用利用本发明抗体的方法，可以诊断接受具有F.VIII功能替代活性的物质的患者的疾病严重程度。可以使用利用本发明抗体的方法测量F.VIII的反应性，并且可以基于测量结果诊断/评估患者的严重程度和/或抑制剂滴度。诊断和评估方法可以通过本领域技术人员已知的方法来执行。本领域技术人员可以基于诊断和评估来决定患者的治疗策略。本发明可以包括根据所确定的治疗策略确定具有F.VIII功能替代活性的物质的剂量的步骤，以及施用具有F.VIII功能替代的活性的物质的步骤。
通过使用利用本发明抗体的方法，例如，可以监测在接受具有F.VIII功能替代活性的物质和/或F.VIII制剂的患者中具有F.VIII功能替代活性的物质和/或F.VIII制剂的药理学活性。可以通过本领域技术人员已知的方法进行监测。
包含本发明抗体的试剂盒可以例如用作诊断接受具有F.VIII功能替代活性的物质的患者的严重程度的试剂盒。可以使用包含本发明抗体的试剂盒测量F.VIII的反应性，并且可以基于测量结果诊断/评估患者的严重程度和/或抑制剂滴度。诊断和评估方法可以通过本领域技术人员已知的方法来执行。
包含本发明抗体的试剂盒可以用作例如用于监测接受具有F.VIII功能替代活性的物质和F.VIII制剂的患者中F.VIII制剂的药理活性的试剂盒。可以通过本领域技术人员已知的方法进行监测。
作为使用本发明抗体或包含本发明抗体的试剂盒的方法的受试者的患者是，例如，血友病A患者、获得性血友病A患者、血管性血友病患者和出现针对F.VIII和/或F.VIIIa的抑制剂的血友病A患者。
当在本文中使用时，由表达“包括……”表示的实施方案包括由表达“基本上由……组成”表示的实施方案和由表达“由……组成”表示的实施方案。
本文明确引用的所有专利和参考文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明将通过以下实施例进一步说明，但不应解释为限于此。
实施例
[实施例1]产生针对艾美赛珠单抗和抗F.IXa/F.X双特异性抗体、可变区测序和表达载体的产生
QT15 F(ab’)2或JT13 F(ab’2通过本领域技术人员已知的方法制备，并对三只新西兰白兔(Kitayama Labes Co.,Ltd.)进行四次免疫。抗F.IX抗体QT15和抗F.X抗体JT13的详情如表1所示。
[表1]
Figure BDA0003950161070000331
最终免疫后一周，回收外周血单核细胞和脾细胞。通过MACS浓缩与QT15全抗体或JT13全抗体结合的细胞。接下来，通过细胞分选器(FACS aria III,BD)使用PE标记的抗兔IgG抗体(Southern biotech)选择具有QT15Whole抗体或JT13全抗体的细胞。使用这些B细胞的培养上清液中分泌的抗体，选择分泌抗体的B细胞，所述分泌抗体仅结合QT15全抗体或JT13全抗体中的一种的可变区和艾美赛珠单抗的可变区，但不结合恒定区。将通过RT-PCR从所选B细胞获得的可变区序列插入含有已知兔IgG恒定区序列(重链：IgG/SEQ ID NO:123；轻链：Igκ/SEQ ID NO:124)的表达载体。使用所获得的质粒，通过本领域技术人员已知的方法制备了1)与QT15Whole和艾美赛珠单抗的可变区结合但不与恒定区和JT13 Whole结合的抗体(命名为IDA0288)和2)与JT13 Whole和艾美赛珠单抗的可变区结合但不与恒定区和QT15 Whole结合的抗体。通过DNA测序鉴定了编码IDA0288和IDA0339的区域的核苷酸序列。
IDA0288的重链可变区；
氨基酸序列：SEQ ID NO:1
核酸序列：SEQ ID NO:5
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:12
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:13
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:14
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:15
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:16
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:17
IDA0288的轻链可变区；
氨基酸序列：SEQ ID NO:2
核酸序列：SEQ ID NO:6
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:18
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:19
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:20
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:21
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:22
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:23
IDA0339的重链可变区；
氨基酸序列：SEQ ID NO:3
核酸序列：SEQ ID NO:7
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:24
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:25
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:26
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:27
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:28
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:29
IDA0339的轻链可变区；
氨基酸序列：SEQ ID NO:4
核酸序列：SEQ ID NO:8
CDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:30
CDR2氨基酸序列：SEQ ID NO:31
CDR3氨基酸序列：SEQ ID NO:32
CDR1核酸序列：SEQ ID NO:33
CDR2核酸序列：SEQ ID NO:34
CDR3核酸序列：SEQ ID NO:35
[实施例2]在使用IDA0288和IDA0339或rAQ8和rAJ540中和抗F.IXa/F.X双特异性抗体的情况下进行一阶段凝血测定
将实施例1中制备和获得的表达克隆质粒导入Expi293细胞，进行大规模培养并用ProA纯化，产生IDA0288和IDA0339抗体。
将WO2016/047656的实施例中描述的IDA0288、IDA0339、rAQ8(重链可变区：SEQ IDNO:79；轻链可变区；SEQ ID NO:80)和rAJ540(重链可变区：SEQ ID NO:81；轻链可变区；SEQID NO:82)分别用TBS稀释至300μg/mL，然后将等量的IDA0288和IDA0339或rAQ8和rAJ540混合以产生抗抗体溶液。
通过常规方法制备抗F.IXa/F.X双特异性抗体(艾美赛珠单抗，#1至#6)。这些抗体的氨基酸序列总结在表2-1和表2-2中。将每种抗F.IXa/F.X双特异性抗体(艾美赛珠单抗，#1至#6)用F.VIII缺陷血浆(Siemens)逐步稀释至12.5μg/mL，以产生抗体溶液。根据表3所示的组合，将120μL抗抗体溶液和30μL抗体溶液混合以制备测量样品溶液，并将其在室温下静置5分钟。
将50μL测量样品溶液和50μL Thrombocheck APTT-SLA(Sysmex)混合，并在37℃下孵育190秒。孵育后，加入50μL 0.02M氯化钙溶液(Sysmex)以开始凝血，并使用CS-2000i(Sysmx)测量凝血时间。抗F.IXa/F.X双特异性抗体和测量样品的组合详情见下表3。
[表2-1]
Figure BDA0003950161070000361
[表2-2]
Figure BDA0003950161070000362
[表2-3]
Figure BDA0003950161070000371
[表3]
Figure BDA0003950161070000372
结果
测量两次，计算平均凝血时间的结果如图1所示。在未添加抗抗体溶液的组中，各抗F.IXa/F.X双特异性抗体缩短了凝血时间。在添加抗抗体IDA0288/IDA0339的组中，凝血时间由#1和#2部分缩短，但添加艾美赛珠单抗和其他抗F.IXa/F.X双特异性抗体时的凝血时间与无抗F.IXa/F.X双特异性抗体添加的组中相同，艾美赛珠单抗和抗F.IXa/F.X双特异性抗体的活性而不是#1和#2的活性显示被完全中和。另一方面，在添加抗抗体rAQ8/rAJ540的组中，由于添加艾美赛珠单抗而导致的凝血时间与无抗F.IXa/F.X双特异性抗体添加的组相似，凝血时间因添加其他抗F.IXa/F.X双特异性抗体而部分缩短，且这些其他抗F.IXa/F.X双特异性抗体的活性未被完全中和。
工业适用性
本发明提供了用于在具有F.VIII功能替代活性的双特异性抗体存在下测量F.VIII反应性的方法中的抗体，例如用于测量F.VIIII活性或F.VIII抑制剂滴度的方法。使用本发明抗体的方法能够通过在使用双特异性抗体治疗出血性疾病如血友病期间准确测量患者中F.VIII的反应性。
序列表
<110> 中外制药株式会社
<120> 中和具有凝血因子VIII（F.VIII）功能替代活性的物质的抗体
<130> C1-A2009P
<150> JP 2020-089570
<151> 2020-05-22
<160> 182
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 1
Arg Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Val Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Asp Thr Gly Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Val Val Ala His Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 111
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 2
Ala Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Arg
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Asp Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ala Leu Glu
65 70 75 80
Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser
85 90 95
Thr Tyr Gly Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 3
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Thr Val Asn Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Gln
85 90 95
Tyr Ile Asn Asn Gly Gly Ala Glu Phe Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 110
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 4
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Gly Asp
85 90 95
Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 354
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 5
cgggagcaac tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagctact gggtgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcattgata ctggtagtgg taacactgcc 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaga cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 300
gttgttgctc actttaactt gtggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctcc 354
<210> 6
<211> 333
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 6
gccgatgttg tgatgaccca gactccagcc tccgtgtctg aacctgtggg aggcacagtc 60
accatcaagt gccaggccag tgaggacatt gaaaggtatt tagcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatcgat gatgcatccg atctggcatc tggggtccca 180
tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca gaatacactc tcaccatcag cgccctggag 240
tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcaa agctattatg ctattagtac ttatggtgtt 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333
<210> 7
<211> 354
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 7
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagcagc tacgacatga gctgggtccg ccaggctcca 120
ggaaaggggc tggagtacat cggatacatt actgttaatg gtgtcacata ctacgcgaac 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatctcc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatcaata tattaataat 300
ggtggtgctg aatttaacat ctggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctcc 354
<210> 8
<211> 330
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 8
gcctatgata tgacccagac tccatccttc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtga gagcattagc agttggttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccactt tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ttgtcaacag ggttatagtt atggtgatgt tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 9
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 12
Ser Ser Tyr Trp Val Cys
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 13
Cys Ile Asp Thr Gly Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 14
Gly Tyr Val Val Ala His Phe Asn Leu
1 5
<210> 15
<211> 18
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 15
agcagctact gggtgtgc 18
<210> 16
<211> 51
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 16
tgcattgata ctggtagtgg taacactgcc tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 17
<211> 27
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 17
ggttatgttg ttgctcactt taacttg 27
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 18
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 19
Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 20
Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser Thr Tyr Gly Val Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 33
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 21
caggccagtg aggacattga aaggtattta gcc 33
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 22
gatgcatccg atctggcatc t 21
<210> 23
<211> 36
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 23
caaagctatt atgctattag tacttatggt gttgct 36
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 24
Ser Tyr Asp Met Ser
1 5
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 25
Tyr Ile Thr Val Asn Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 26
Asp Gln Tyr Ile Asn Asn Gly Gly Ala Glu Phe Asn Ile
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 27
agctacgaca tgagc 15
<210> 28
<211> 48
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 28
tacattactg ttaatggtgt cacatactac gcgaactggg cgaaaggc 48
<210> 29
<211> 39
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 29
gatcaatata ttaataatgg tggtgctgaa tttaacatc 39
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 30
Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 31
Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 32
Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Gly Asp Val Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 33
<211> 33
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 33
caggccagtg agagcattag cagttggtta tcc 33
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 34
caggcatcca ctttggcatc t 21
<210> 35
<211> 36
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 35
caacagggtt atagttatgg tgatgttgat aatgct 36
<210> 36
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
<210> 37
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440
<210> 38
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 40
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 41
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 41
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 42
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 44
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 45
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 46
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 46
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 47
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 48
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 49
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 50
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 51
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 51
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 52
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Arg Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 53
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 53
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 54
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 54
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 56
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 57
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 58
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 59
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 60
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 61
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 64
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 64
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 65
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 66
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 67
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 67
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 68
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Ala Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 69
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 69
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 70
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 71
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 72
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 73
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 73
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 74
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 74
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 75
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 76
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 77
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 78
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 79
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AQ8 VH
<400> 79
Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 80
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AQ8 VL
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Phe Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Thr Asp Ser Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Met Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Arg Gln Ser Tyr Asp Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 81
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AJ540 VH
<400> 81
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Lys Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Asn Val Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Gly Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AJ540 VL
<400> 82
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Met Ser Ile Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ala Asn Gln Asn Val Asp Phe Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Asn Met Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Asp Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ala Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Ser Glu Asp Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 85
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Asp Gly Gly Trp His Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 88
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 89
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 91
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 92
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 93
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 94
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Arg Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 95
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 96
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 96
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 97
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 98
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 99
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Arg Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ser Asn Thr Arg Ser Gly Thr Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asn Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Val Ile Ser Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Gln Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 105
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr His Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Ile Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 108
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Glu Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr His Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Asn Arg Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Ile Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Glu Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 111
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 111
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 112
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 112
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Gln Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 113
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 113
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Thr Gly Asn His Ile Ser Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Gln Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asp Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 114
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 114
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Ser Gln Lys Gln Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 115
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 116
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 116
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Ser Arg Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 117
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 117
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 118
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 118
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 119
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 119
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 120
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 120
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Glu Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 121
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 121
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val
100 105
<210> 122
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Asp Arg Glu Asp His Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 323
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 123
Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn
35 40 45
Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys
65 70 75 80
Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala
85 90 95
Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly
100 105 110
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
115 120 125
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
130 135 140
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val
145 150 155 160
Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln Gln Phe Asn Ser Thr Ile
165 170 175
Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Thr His Gln Asp Trp Leu Arg Gly
180 185 190
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
195 200 205
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Pro Leu Glu Pro Lys Val
210 215 220
Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu Ser Ser Arg Ser Val Ser
225 230 235 240
Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu
245 250 255
Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Asn Lys Leu Ser Val
275 280 285
Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val Phe Thr Cys Ser Val Met
290 295 300
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Ile Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Gly Lys
<210> 124
<211> 104
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 124
Gly Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp
1 5 10 15
Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr
20 25 30
Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr
35 40 45
Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr
50 55 60
Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser
65 70 75 80
His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val
85 90 95
Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
100
<210> 125
<211> 969
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 125
gggcaaccta aggctccatc agtcttccca ctggccccct gctgcgggga cacacccagc 60
tccacggtga ccctgggctg cctggtcaaa ggctacctcc cggagccagt gaccgtgacc 120
tggaactcgg gcaccctcac caatggggta cgcaccttcc cgtccgtccg gcagtcctca 180
ggcctctact cgctgagcag cgtggtgagc gtgacctcaa gcagccagcc cgtcacctgc 240
aacgtggccc acccagccac caacaccaaa gtggacaaga ccgttgcacc ctcgacatgc 300
agcaagccca cgtgcccacc ccctgaactc ctggggggac cgtctgtctt catcttcccc 360
ccaaaaccca aggacaccct catgatctca cgcacccccg aggtcacatg cgtggtggtg 420
gacgtgagcc aggatgaccc cgaggtgcag ttcacatggt acataaacaa cgagcaggtg 480
cgcaccgccc ggccgccgct acgggagcag cagttcaaca gcacgatccg cgtggtcagc 540
accctcccca tcacgcacca ggactggctg aggggcaagg agttcaagtg caaagtccac 600
aacaaggcac tcccggcccc catcgagaaa accatctcca aagccagagg gcagcccctg 660
gagccgaagg tctacaccat gggccctccc cgggaggagc tgagcagcag gtcggtcagc 720
ctgacctgca tgatcaacgg cttctaccct tccgacatct cggtggagtg ggagaagaac 780
gggaaggcag aggacaacta caagaccacg ccggccgtgc tggacagcga cggctcctac 840
ttcctctaca acaagctctc agtgcccacg agtgagtggc agcggggcga cgtcttcacc 900
tgctccgtga tgcacgaggc cttgcacaac cactacacgc agaagtccat ctcccgctct 960
ccgggtaaa 969
<210> 126
<211> 312
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 126
ggtgatccag ttgcacctac tgtcctcatc ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact 60
ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg 120
gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct 180
gcagattgta cctacaacct cagcagcact ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc 240
cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat 300
aggggtgact gt 312
<210> 127
<211> 323
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 127
Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn
35 40 45
Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys
65 70 75 80
Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala
85 90 95
Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly
100 105 110
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
115 120 125
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
130 135 140
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val
145 150 155 160
Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln Gln Phe Asn Ser Thr Ile
165 170 175
Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Thr His Gln Asp Trp Leu Arg Gly
180 185 190
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
195 200 205
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Pro Leu Glu Pro Lys Val
210 215 220
Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu Ser Ser Arg Ser Val Ser
225 230 235 240
Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu
245 250 255
Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Asn Lys Leu Ser Val
275 280 285
Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val Phe Thr Cys Ser Val Met
290 295 300
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Ile Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Gly Lys
<210> 128
<211> 104
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 128
Gly Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp
1 5 10 15
Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr
20 25 30
Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr
35 40 45
Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr
50 55 60
Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser
65 70 75 80
His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val
85 90 95
Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
100
<210> 129
<211> 969
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 129
gggcaaccta aggctccatc agtcttccca ctggccccct gctgcgggga cacacccagc 60
tccacggtga ccctgggctg cctggtcaaa ggctacctcc cggagccagt gaccgtgacc 120
tggaactcgg gcaccctcac caatggggta cgcaccttcc cgtccgtccg gcagtcctca 180
ggcctctact cgctgagcag cgtggtgagc gtgacctcaa gcagccagcc cgtcacctgc 240
aacgtggccc acccagccac caacaccaaa gtggacaaga ccgttgcacc ctcgacatgc 300
agcaagccca cgtgcccacc ccctgaactc ctggggggac cgtctgtctt catcttcccc 360
ccaaaaccca aggacaccct catgatctca cgcacccccg aggtcacatg cgtggtggtg 420
gacgtgagcc aggatgaccc cgaggtgcag ttcacatggt acataaacaa cgagcaggtg 480
cgcaccgccc ggccgccgct acgggagcag cagttcaaca gcacgatccg cgtggtcagc 540
accctcccca tcacgcacca ggactggctg aggggcaagg agttcaagtg caaagtccac 600
aacaaggcac tcccggcccc catcgagaaa accatctcca aagccagagg gcagcccctg 660
gagccgaagg tctacaccat gggccctccc cgggaggagc tgagcagcag gtcggtcagc 720
ctgacctgca tgatcaacgg cttctaccct tccgacatct cggtggagtg ggagaagaac 780
gggaaggcag aggacaacta caagaccacg ccggccgtgc tggacagcga cggctcctac 840
ttcctctaca acaagctctc agtgcccacg agtgagtggc agcggggcga cgtcttcacc 900
tgctccgtga tgcacgaggc cttgcacaac cactacacgc agaagtccat ctcccgctct 960
ccgggtaaa 969
<210> 130
<211> 312
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 130
ggtgatccag ttgcacctac tgtcctcatc ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact 60
ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg 120
gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct 180
gcagattgta cctacaacct cagcagcact ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc 240
cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat 300
aggggtgact gt 312
<210> 131
<211> 441
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 131
Arg Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Val Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Asp Thr Gly Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Val Val Ala His Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser
180 185 190
Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Thr Val Ala Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro
210 215 220
Pro Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr
260 265 270
Ile Asn Asn Glu Gln Val Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Thr His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Arg Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln
325 330 335
Pro Leu Glu Pro Lys Val Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu
340 345 350
Ser Ser Arg Ser Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Lys Leu Ser Val Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val
405 410 415
Phe Thr Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 132
<211> 215
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 132
Ala Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Arg
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Asp Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ala Leu Glu
65 70 75 80
Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser
85 90 95
Thr Tyr Gly Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly
100 105 110
Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp Gln
115 120 125
Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr Phe
130 135 140
Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr Thr
145 150 155 160
Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr Tyr
165 170 175
Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser His
180 185 190
Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val Gln
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
210 215
<210> 133
<211> 1326
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 133
cgggagcaac tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagctact gggtgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcattgata ctggtagtgg taacactgcc 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaga cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 300
gttgttgctc actttaactt gtggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctccgggcaa 360
cctaaggctc catcagtctt cccactggcc ccctgctgcg gggacacacc cagctccacg 420
gtgaccctgg gctgcctggt caaaggctac ctcccggagc cagtgaccgt gacctggaac 480
tcgggcaccc tcaccaatgg ggtacgcacc ttcccgtccg tccggcagtc ctcaggcctc 540
tactcgctga gcagcgtggt gagcgtgacc tcaagcagcc agcccgtcac ctgcaacgtg 600
gcccacccag ccaccaacac caaagtggac aagaccgttg caccctcgac atgcagcaag 660
cccacgtgcc caccccctga actcctgggg ggaccgtctg tcttcatctt ccccccaaaa 720
cccaaggaca ccctcatgat ctcacgcacc cccgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780
agccaggatg accccgaggt gcagttcaca tggtacataa acaacgagca ggtgcgcacc 840
gcccggccgc cgctacggga gcagcagttc aacagcacga tccgcgtggt cagcaccctc 900
cccatcacgc accaggactg gctgaggggc aaggagttca agtgcaaagt ccacaacaag 960
gcactcccgg cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca gagggcagcc cctggagccg 1020
aaggtctaca ccatgggccc tccccgggag gagctgagca gcaggtcggt cagcctgacc 1080
tgcatgatca acggcttcta cccttccgac atctcggtgg agtgggagaa gaacgggaag 1140
gcagaggaca actacaagac cacgccggcc gtgctggaca gcgacggctc ctacttcctc 1200
tacaacaagc tctcagtgcc cacgagtgag tggcagcggg gcgacgtctt cacctgctcc 1260
gtgatgcacg aggccttgca caaccactac acgcagaagt ccatctcccg ctctccgggt 1320
aaatga 1326
<210> 134
<211> 648
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 134
gccgatgttg tgatgaccca gactccagcc tccgtgtctg aacctgtggg aggcacagtc 60
accatcaagt gccaggccag tgaggacatt gaaaggtatt tagcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatcgat gatgcatccg atctggcatc tggggtccca 180
tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca gaatacactc tcaccatcag cgccctggag 240
tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcaa agctattatg ctattagtac ttatggtgtt 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaaggtgatc cagttgcacc tactgtcctc 360
atcttcccac cagctgctga tcaggtggca actggaacag tcaccatcgt gtgtgtggcg 420
aataaatact ttcccgatgt caccgtcacc tgggaggtgg atggcaccac ccaaacaact 480
ggcatcgaga acagtaaaac accgcagaat tctgcagatt gtacctacaa cctcagcagc 540
actctgacac tgaccagcac acagtacaac agccacaaag agtacacctg caaggtgacc 600
cagggcacga cctcagtcgt ccagagcttc aataggggtg actgttag 648
<210> 135
<211> 441
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 135
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Thr Val Asn Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Gln
85 90 95
Tyr Ile Asn Asn Gly Gly Ala Glu Phe Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser
180 185 190
Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Thr Val Ala Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro
210 215 220
Pro Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr
260 265 270
Ile Asn Asn Glu Gln Val Arg Thr Ala Arg Pro Pro Leu Arg Glu Gln
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Thr His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Arg Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln
325 330 335
Pro Leu Glu Pro Lys Val Tyr Thr Met Gly Pro Pro Arg Glu Glu Leu
340 345 350
Ser Ser Arg Ser Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Asn Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Lys Asn Gly Lys Ala Glu Asp Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Lys Leu Ser Val Pro Thr Ser Glu Trp Gln Arg Gly Asp Val
405 410 415
Phe Thr Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 136
<211> 214
<212> PRT
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 136
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Gly Asp
85 90 95
Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Asp
100 105 110
Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp Gln Val
115 120 125
Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr Phe Pro
130 135 140
Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr Thr Gly
145 150 155 160
Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr Tyr Asn
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser His Lys
180 185 190
Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val Gln Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Asp Cys
210
<210> 137
<211> 1326
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 137
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagcagc tacgacatga gctgggtccg ccaggctcca 120
ggaaaggggc tggagtacat cggatacatt actgttaatg gtgtcacata ctacgcgaac 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatctcc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatcaata tattaataat 300
ggtggtgctg aatttaacat ctggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctccgggcaa 360
cctaaggctc catcagtctt cccactggcc ccctgctgcg gggacacacc cagctccacg 420
gtgaccctgg gctgcctggt caaaggctac ctcccggagc cagtgaccgt gacctggaac 480
tcgggcaccc tcaccaatgg ggtacgcacc ttcccgtccg tccggcagtc ctcaggcctc 540
tactcgctga gcagcgtggt gagcgtgacc tcaagcagcc agcccgtcac ctgcaacgtg 600
gcccacccag ccaccaacac caaagtggac aagaccgttg caccctcgac atgcagcaag 660
cccacgtgcc caccccctga actcctgggg ggaccgtctg tcttcatctt ccccccaaaa 720
cccaaggaca ccctcatgat ctcacgcacc cccgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780
agccaggatg accccgaggt gcagttcaca tggtacataa acaacgagca ggtgcgcacc 840
gcccggccgc cgctacggga gcagcagttc aacagcacga tccgcgtggt cagcaccctc 900
cccatcacgc accaggactg gctgaggggc aaggagttca agtgcaaagt ccacaacaag 960
gcactcccgg cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca gagggcagcc cctggagccg 1020
aaggtctaca ccatgggccc tccccgggag gagctgagca gcaggtcggt cagcctgacc 1080
tgcatgatca acggcttcta cccttccgac atctcggtgg agtgggagaa gaacgggaag 1140
gcagaggaca actacaagac cacgccggcc gtgctggaca gcgacggctc ctacttcctc 1200
tacaacaagc tctcagtgcc cacgagtgag tggcagcggg gcgacgtctt cacctgctcc 1260
gtgatgcacg aggccttgca caaccactac acgcagaagt ccatctcccg ctctccgggt 1320
aaatga 1326
<210> 138
<211> 645
<212> DNA
<213> 穴兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 138
gcctatgata tgacccagac tccatccttc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtga gagcattagc agttggttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccactt tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ttgtcaacag ggttatagtt atggtgatgt tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa ggtgatccag ttgcacctac tgtcctcatc 360
ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat 420
aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc 480
atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct gcagattgta cctacaacct cagcagcact 540
ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag 600
ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat aggggtgact gttag 645
<210> 139
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 139
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 140
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 140
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 141
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 141
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 142
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 142
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 143
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 143
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Asp Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His
420 425 430
Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 144
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 144
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ala Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Ser Glu Asp Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His
420 425 430
Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 145
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 145
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Asp Gly Gly Trp His Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 146
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 147
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 147
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 148
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 148
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Asp Arg Glu Asp His Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 149
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 149
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 150
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 150
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 151
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 151
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 152
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 152
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 153
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 153
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 154
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 154
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 155
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 155
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Arg Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 156
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 156
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 157
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 157
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 158
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 158
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 159
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 159
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 160
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 160
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Arg Ser Val Arg Arg Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Asp Pro Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Glu Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 161
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 161
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ser Asn Thr Arg Ser Gly Thr Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 162
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asn Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 163
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 163
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Val Ile Ser Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 164
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 164
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Gln Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 165
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 166
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 166
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr His Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Ile Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 167
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 167
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 168
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 169
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 169
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Glu Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 170
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 170
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr His Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Asn Arg Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Ile Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 171
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Glu Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ala His Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 172
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 172
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 173
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 173
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Gln Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 174
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 174
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Thr Gly Asn His Ile Ser Asp Lys His Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Gln Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asp Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 175
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 175
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Ser Gln Lys Gln Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn
115 120 125
Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val
130 135 140
Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu
145 150 155 160
Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser
165 170 175
Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser
180 185 190
Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro
195 200 205
Thr Glu Cys Ser
210
<210> 176
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 176
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 177
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 177
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Ser Arg Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn
115 120 125
Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val
130 135 140
Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu
145 150 155 160
Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser
165 170 175
Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser
180 185 190
Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro
195 200 205
Thr Glu Cys Ser
210
<210> 178
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 178
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 179
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 179
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 180
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 180
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 181
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 181
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Glu Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn
115 120 125
Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val
130 135 140
Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu
145 150 155 160
Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser
165 170 175
Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser
180 185 190
Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro
195 200 205
Thr Glu Cys Ser
210
<210> 182
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的序列
<400> 182
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val
20 25 30
His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe
35 40 45
Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210

Claims (16)

1.中和结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体的抗体，其中所述双特异性抗体选自由以下(a)至(t)组成的组：
(a)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(b)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(c)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(d)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(e)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(f)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(g)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(h)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(i)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(j)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(k)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(l)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(m)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(n)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(o)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(p)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(q)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(r)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；
(s)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区；和
(t)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列的第一抗体重链可变区、包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的第一抗体轻链可变区、包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的第二抗体重链可变区，以及包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的第二抗体轻链可变区。
2.权利要求1所述的中和抗体，其中所述双特异性抗体进一步包含：
(1)包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列的第一抗体重链恒定区和包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列的第一抗体轻链恒定区，和
(2)包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列的第二抗体重链恒定区和包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列的第二抗体轻链恒定区。
3.中和结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体的抗体，其中所述双特异性抗体选自由以下(a)至(t)组成的组：
(a)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:149的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(b)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(c)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:151的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(d)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:152的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(e)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:163的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(f)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:164的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(g)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:150的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(h)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:153的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(i)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:162的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(j)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:154的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(k)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(l)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:155的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(m)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(n)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:156的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(o)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(p)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:158的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:168的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(q)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(r)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:159的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:169的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的第二抗体轻链；
(s)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:157的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:170的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的第二抗体轻链；和
(t)双特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的第一抗体重链、包含SEQID NO:160的氨基酸序列的第一抗体轻链、包含SEQ IDNO:171的氨基酸序列的第二抗体重链，以及包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的第二抗体轻链。
4.抗体，其包含包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
5.抗体，其包含包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的抗体重链和包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的抗体轻链，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
6.抗体，其包含包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
7.抗体，其包含包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列的抗体重链和包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列的抗体轻链，或结合与所述抗体结合的表位重叠或相同的表位的抗体。
8.核酸，其编码权利要求1至7中任一项所述的抗体。
9.载体，其中已经插入了权利要求8所述的核酸。
10.细胞，其包含权利要求8所述的核酸或权利要求9所述的载体。
11.产生抗体的方法，其包括培养权利要求10所述的细胞的步骤。
12.组合物，其包含权利要求4所述的抗体和/或权利要求6所述的抗体。
13.组合物，其包含权利要求5所述的抗体和/或权利要求7所述的抗体。
14.用于测量凝血因子VIII的反应性的方法，其包括使以下(1)与以下(2)接触的步骤：
(1)血液来源的样品，其包含结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体；和
(2)权利要求4或5所述的抗体和/或权利要求6或7所述的抗体。
15.用于测量凝血因子VIII的反应性的方法，其包括使以下(1)与以下(2)接触的步骤：
(1)血液来源的样品，其包含结合凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX和凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗体；和
(2)权利要求12或13所述的组合物。
16.用于权利要求15所述的方法的试剂盒，其包含权利要求12或13所述的组合物。
CN202180036388.9A 2020-05-22 2021-05-21 中和具有凝血因子viii(f.viii)功能替代活性的物质的抗体 Pending CN115667515A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-089570 2020-05-22
JP2020089570 2020-05-22
PCT/JP2021/019299 WO2021235537A1 (ja) 2020-05-22 2021-05-21 凝固第ｖｉｉｉ因子（ｆ．ｖｉｉｉ）機能代替活性を有する物質を中和する抗体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115667515A true CN115667515A (zh) 2023-01-31

Family

ID=78708614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180036388.9A Pending CN115667515A (zh) 2020-05-22 2021-05-21 中和具有凝血因子viii(f.viii)功能替代活性的物质的抗体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230183376A1 (zh)
EP (1) EP4155405A4 (zh)
JP (1) JPWO2021235537A1 (zh)
KR (1) KR20230014719A (zh)
CN (1) CN115667515A (zh)
WO (1) WO2021235537A1 (zh)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
JPH07503132A (ja) 1991-12-17 1995-04-06 ジェンファーム　インターナショナル，インコーポレイティド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
KR100261941B1 (ko) 1994-07-13 2000-07-15 나가야마 오사무 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2325346A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Humanized antibody against human tissue factor (tf) and process for constructing humanized antibody
DE60237282D1 (de) 2001-06-28 2010-09-23 Domantis Ltd Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung
CA2511910A1 (en) 2002-12-27 2004-07-15 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
WO2005035753A1 (ja) 2003-10-10 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
ES2494921T3 (es) 2005-04-08 2014-09-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticuerpo que sustituye la función del factor VIII de coagulación sanguínea
KR101398363B1 (ko) 2010-11-17 2014-05-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 혈액응고 제viii 인자의 기능을 대체하는 기능을 갖는 다중특이성 항원 결합 분자
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
TWI700300B (zh) * 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
JP6496095B1 (ja) * 2017-09-29 2019-04-03 中外製薬株式会社 血液凝固第ｖｉｉｉ因子（ｆｖｉｉｉ）補因子機能代替活性を有する多重特異性抗原結合分子および当該分子を有効成分として含有する薬学的製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP4155405A4 (en) 2024-07-03
JPWO2021235537A1 (zh) 2021-11-25
EP4155405A1 (en) 2023-03-29
WO2021235537A1 (ja) 2021-11-25
KR20230014719A (ko) 2023-01-30
US20230183376A1 (en) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6702877B2 (ja) 凝固第ｖｉｉｉ因子（ｆｖｉｉｉ）機能代替活性を有する物質を中和する抗体
KR20120035145A (ko) 인간화 ａｘｌ 항체
AU2015322658C1 (en) Method for measuring reactivity of FVlll
KR20180068952A (ko) 신규한 항-인간 gpvi 항체 및 이의 용도
AU2017230091A1 (en) Activin type 2 receptor binding proteins and uses thereof
KR20190121767A (ko) 항-인간 gpvi 항체를 이용한 혈소판 응집의 억제
CN115667515A (zh) 中和具有凝血因子viii(f.viii)功能替代活性的物质的抗体
JP2022534966A (ja) Ａｃｔｒｉｉ結合性タンパク質及びその使用
CN116601173A (zh) 抗铜蓝蛋白抗体及其用途
NZ729317B2 (en) Method for measuring reactivity of fviii

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40078605

Country of ref document: HK