KR20140012098A - 인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20140012098A
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안드레스 지. 그란데아
고르돈 킹
토마스 씨. 콕스
올레 올센
제니퍼 미트참
매튜 모일
필 해몬드
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테라클론 사이언시스, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 및 매트릭스 2 엑토도메인 폴리펩티드에 대한 항체의 조합을 사용하여 인플루엔자 감염을 진단, 치료, 및 예방하기 위한 조성물, 백신, 및 방법을 제공한다.

Description

인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF INFLUENZA}
관련 출원
본 출원은 2011년 2월 14일 출원된 가출원 USSN 61/442,733의 이점을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.
서열 목록 포함
2012년 1월 6일 작성된 텍스트 파일 콘텐츠의 파일명은 "37418-518001 WO_ST25.txt"이며, 그 크기는 910 KB이고, 이는 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 인플루엔자 감염의 예방, 진단, 치료 및 모니터링에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 구체적으로 인플루엔자 헤마글루티닌 또는 매트릭스 2 단백질에 대한 인간 항체의 조합을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 인플루엔자의 예방 및 치료를 위한, 및 인플루엔자 감염의 진단 및 모니터링을 위한 제약 조성물에 유용하다.
인플루엔자 바이러스는 미국에서 매년 인구 중 5-20%를 감염시켜, 30,000-50,000명의 사망을 초래한다. 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환은 그의 주기적 성질을 특징으로 한다. 항원 소변이(drift) 및 대변이(shift)로 인해 매년 상이한 A 균주들이 출현한다. 이에 더하여, 일반 대중에 침입하는 고병원성 균주의 위협은 독감 감염에 대한 신규 치료법의 필요성을 강조하였다.
발명의 요약
본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질에 대한 인간 항체, 및 인플루엔자 M2 단백질에 대한 인간 단일클론 항체를 포함하는 진단, 예방, 및 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질의 에피토프에 대한 단리된 인간 항체, 및 인플루엔자 M2 단백질의 에피토프에 대한 단리된 인간 단일클론 항체를 포함하는 진단, 예방, 및 치료용 조성물을 제공한다. 추가로, 상기 조성물은 제약 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 상기 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염을 강력하게 중화시키고, 모든 인플루엔자 균주에 공통적인, 단백질 내의 불변 영역을 인식하는, 상기 둘 모두를 이행하는 제약 조성물에 대한 당업계의 장기간 절감한 필요성을 다룬다.
구체적으로, 본 발명은 (a) 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌(HA) 당단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 항체; 및 (b) 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 2 엑토도메인(M2e: matrix 2 ectodomain) 폴리펩티드의 세포외 도메인 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 단일클론 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물의 특정 실시양태에서, M2e 폴리펩티드의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 단일클론 항체는 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 또는 3242_P05이다. 또한, HA 당단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 항체는 임의적으로
Figure pct00001
HA 당단백질의 에피토프는 임의적으로 GVTNKVNSIIDK(서열 번호 198), GVTNKVNSIINK(서열 번호 283), GVTNKENSIIDK(서열 번호 202), GVTNKVNRIIDK(서열 번호 201), GITNKVNSVIEK(서열 번호 281), GITNKENSVIEK(서열 번호 257), GITNKVNSIIDK(서열 번호 225), 및 KITSKVNNIVDK(서열 번호 216)이다. 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 당단백질은 HA1 및 HA2 서브유니트를 포함한다. HA 당단백질의 예시적인 에피토프로는 HA1 서브유니트, HA2 서브유니트, 또는 HA1 및 HA2 서브유니트, 둘 모두를 포함한다. 별법으로, 또는 추가로, M2e 폴리펩티드의 에피토프는 불연속 에피토프이다. 예를 들어, M2e 폴리펩티드의 에피토프는 SLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD(서열 번호 1)의 2, 5, 및 6번 위치의 아미노산, 또는 SLLTEV(서열 번호 42)의 2, 5, 및 6번 위치의 아미노산을 포함한다.
본 발명은 추가로 (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR(complementarity determining region)1-3)을 함유하고, 여기서, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열: VH CDR1: 서열 번호 247, 571, 586, 597, 603, 609, 615, 627, 633, 637, 643, 649, 658, 664, 670, 303, 251, 242, 또는 222; VH CDR2: 서열 번호 248, 572, 587, 592, 598, 604, 610, 616, 628, 634, 638, 644, 650, 655, 659, 665, 671, 306, 249, 307, 또는 221; VH CDR3: 서열 번호 568, 573, 588, 593, 599, 605, 611, 617, 629, 635, 639, 645, 651, 656, 660, 666, 672, 725, 246, 290, 또는 220; VL CDR1: 서열 번호 569, 574, 577, 580, 583, 589, 594, 612, 618, 621, 624, 640, 646, 652, 661, 667, 285, 289, 245, 224, 또는 219; VL CDR2: 서열 번호 570, 575, 578, 581, 584, 590, 595, 601, 607, 613, 619, 622, 625, 631, 653, 662, 668, 305, 223, 또는 231; VL CDR3: 서열 번호 289, 576, 579, 582, 585, 591, 596, 602, 608, 614, 620, 623, 626, 632, 636, 642, 648, 654, 657, 663, 669, 308, 250, 227, 또는 280을 포함하는 것; 및 (b) 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR 1-3)을 함유하고, 여기서, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열: VH CDR1: 서열 번호 72, 103, 179, 187, 203, 211, 228, 252, 260, 268, 284, 293, 또는 301; VH CDR2: 서열 번호 74, 105, 180, 188, 204, 212, 229, 237, 253, 261, 269, 285, 또는 294; VH CDR3 서열 번호 76, 107, 181, 189, 197, 205, 213, 230, 238, 254, 262, 270, 286, 또는 295; VL CDR1: 서열 번호 59, 92, 184, 192, 208, 192, 233, 241, 265, 또는 273; VL CDR2: 서열 번호 61, 94, 185, 193, 209, 217, 226, 234, 258, 274, 또는 282; 및 VL CDR3: 서열 번호 63, 96, 186, 194, 210, 218, 243, 259, 267, 275, 291, 또는 300을 포함하는 것을 포함하는 조성물을 제공한다. 별법으로, 또는 추가로, 본 발명은 (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR1-3)을 함유하고, 여기서, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열: VH CDR1: 서열 번호 247, 571, 586, 597, 603, 609, 615, 627, 633, 637, 643, 649, 658, 664, 670, 303, 251, 242, 또는 222; VH CDR2: 서열 번호 248, 572, 587, 592, 598, 604, 610, 616, 628, 634, 638, 644, 650, 655, 659, 665, 671, 306, 249, 307, 또는 221; VH CDR3: 서열 번호 568, 573, 588, 593, 599, 605, 611, 617, 629, 635, 639, 645, 651, 656, 660, 666, 672, 725, 246, 290, 또는 220; VL CDR 1: 서열 번호 569, 574, 577, 580, 583, 589, 594, 612, 618, 621, 624, 640, 646, 652, 661, 667, 285, 289, 245, 224, 또는 219; VL CDR2: 서열 번호 570, 575, 578, 581, 584, 590, 595, 601, 607, 613, 619, 622, 625, 631, 653, 662, 668, 305, 223, 또는 231; VL CDR3: 서열 번호 289, 576, 579, 582, 585, 591, 596, 602, 608, 614, 620, 623, 626, 632, 636, 642, 648, 654, 657, 663, 669, 308, 250, 227, 또는 280을 포함하는 것; 및 (b) 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR 1-3)을 함유하고, 여기서, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열: VH CDR1: 서열 번호 109, 112, 182, 190, 206, 214, 239, 255, 263, 271, 287, 296, 또는 304; VH CDR2: 서열 번호 110, 113, 183, 191, 207, 215, 232, 240, 256, 264, 272, 288, 또는 297; VH CDR3 서열 번호 76, 107, 181, 189, 197, 205, 213, 230, 238, 254, 262, 270, 286, 또는 295; VL CDR1: 서열 번호 59, 92, 184, 192, 208, 192, 233, 241, 265, 또는 273; VL CDR2: 서열 번호 61, 94, 185, 193, 209, 217, 226, 234, 258, 274, 또는 282; 및 VL CDR3: 서열 번호 63, 96, 186, 194, 210, 218, 243, 259, 267, 275, 291, 또는 300을 포함하는 것을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인, 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 199, 417, 423, 429, 435, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507, 513, 519, 525, 531, 537, 543, 550, 556, 또는 562를 포함하고, 여기서, VL 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 420, 426, 432, 438, 444, 450, 456, 462, 468, 474, 480, 486, 492, 498, 504, 510, 516, 522, 528, 534, 540, 547, 553, 559, 또는 565를 포함하는 것; 및 (b) 중쇄 가변(VH) 도메인, 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 44, 277, 276, 50, 236, 235, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 또는 176을 포함하고, 여기서, VL 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 46, 292, 52, 118, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 또는 178을 포함하는 것을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 및 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 함유하는, 본원에 기술된 조성물 중 임의의 것을 포함하는 다가 백신 조성물을 제공한다. 별법으로, 다가 백신은 본 발명의 항체가 결합하는 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명의 예시적인 항체로는
Figure pct00002
을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 다가 백신은 그의 천연 입체구조로 제공되는 하기 에피토프: GVTNKVNSIIDK(서열 번호 198), GVTNKVNSIINK(서열 번호 283), GVTNKENSIIDK(서열 번호 202), GVTNKVNRIIDK(서열 번호 201), GITNKVNSVIEK(서열 번호 281), GITNKENSVIEK(서열 번호 257), GITNKVNSIIDK(서열 번호 225), KITSKVNNIVDK(서열 번호 216), MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD(서열 번호 1), 및 MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD(서열 번호 1) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다가 백신은 또한 (a) 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌(HA) 당단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 인간 항체; 및 (b) 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 폴리펩티드의 세포외 도메인 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 인간 단일클론 항체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 조성물 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 제약 조성물은 제약 담체를 포함한다.
본 발명은 피험체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 면역 반응을 자극시키는 방법을 제공한다. 제약 조성물은 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전, 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되어 있을 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 피험체가 인플루엔자 감염 진단을 받지 않은 피험체이다. 제약 조성물은 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 바이러스 제거를 촉진시키거나, 인플루엔자 감염된 세포를 제거하는 데 충분한 용량으로 투여된다.
본 발명은 추가로 인플루엔자 바이러스 감염 예방을 필요로 하는 피험체에게 상기 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전에 본원에 기술된 백신 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염 예방을 필요로 하는 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법의 특정 실시양태에서, 피험체는 인플루엔자 감염에 걸릴 위험에 있는 피험체이다. 제약 조성물은 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 바이러스 제거를 촉진시키거나, 인플루엔자 감염된 세포를 제거하는 데 충분한 용량으로 투여된다.
본 발명에 의해 제공되는 치료 방법 및 예방 방법은 추가로 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제, 또는 M2 이온 채널 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법의 특정 측면에서, M2 이온 채널 억제제는 아만타딘 또는 리만타딘이다. 상기 방법의 다른 측면에서, 뉴라미니다제 억제제는 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트이다. 항바이러스 약물은 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전, 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 치료 방법 및 예방 방법은 추가로 제2 항인플루엔자 A 항체를 투여하는 것을 포함한다. 제2 항체는 임의적으로 본원에 기술된 항체이다. 제2 항체는 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전, 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
본 발명은 (a) 피험체로부터 수득된 생물학적 시료를 본원에 기술된 항체 또는 제약 조성물 중 어느 하나와 접촉시키는 단계; (b) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 검출하는 단계; 및 (c) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 대조군 값과 비교하여, 그로부터 피험체 중의 인플루엔자 바이러스의 존재를 측정하는 단계를 포함하는, 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염의 존재를 측정하는 방법을 제공한다. 임의적으로, 대조군 값은 피험체로부터 수득된 대조군 시료를 본원에 기술된 항체 또는 제약 조성물 중 어느 하나와 접촉시키고, 대조군 시료에 결합한 항체의 양을 검출함으로써 측정한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 항체, 조성물, 또는 제약 조성물 중 어느 하나를 포함하는 진단용 키트를 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 백신 조성물을 포함하는 예방용 키트를 제공한다. 바람직하게, 백신은 다가 백신이다. "다가 백신"이라는 용어는 1 초과의 감염체, 예컨대, 인플루엔자 HA 당단백질 및 인플루엔자 M2e 폴리펩티드에 대한, 또는 분자의 여러 상이한 여러 상이한 에피토프, 예컨대, 서열 번호 198, 283, 202, 201, 281, 257, 225, 및 216으로 제시된 HA 에피토프에 대한 면역 반응을 유도하는 단일 백신을 기술한다. 별법으로, 또는 추가로, 다가 백신이라는 용어는 1 초과의 감염체, 예컨대, 인플루엔자 HA 당단백질 및 인플루엔자 M2e 폴리펩티드에 대한 인간 항체의 조합을 투여한다는 것을 의미하는 것으로 기술된다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명해질 것이며, 그에 포함된다.
도 1은 유리 M2 펩티드의 존재 또는 부재하에서 M2 발현 구성물 또는 대조군 벡터로 형질감염된 293-HEK 세포에의 3개의 본 발명의 항체 및 대조군 hu14C2 항체의 결합을 보여주는 것이다.
도 2A 및 B는 인플루엔자 A/푸에르토리코(Puerto Rico)/8/32에 결합하는 인간 단일클론 항체를 보여주는 그래프이다.
도 3A는 M2 변이체의 세포외 도메인의 아미노산 서열(나타낸 순서대로 각각 서열 번호 1-3, 679 & 5-40)을 보여주는 차트이다.
도 3B 및 C는 도 3A에 제시된 M2 변이체에의 인간 단일클론 항인플루엔자 항체의 결합을 보여주는 막대 차트이다.
도 4A 및 B는 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발화된 M2 펩티드에 결합하는 인간 단일클론 항인플루엔자 항체의 결합을 보여주는 막대 차트이다.
도 5는 CHO 세포주 DG44에서 안정하게 발현된 인플루엔자 균주 A/HK/483/1997 서열을 나타내는 M2 단백질에의 MAb 8I10 및 23K12의 결합을 보여주는 일련의 막대 차트이다
도 6A는 변이체 M2 펩티드(나타낸 순서대로 각각 서열 번호 680-704)에 대한 항M2 항체의 교차 반응성 결합을 보여주는 차트이다.
도 6B는 절단형 M2 펩티드(나타낸 순서대로 각각 서열 번호 서열 번호 680, 705-724 & 19)에 대한 M2 항체의 결합 활성을 보여주는 차트이다.
도 7은 인간 항인플루엔자 단일클론 항체로 처리된 인플루엔자 감염 마우스의 생존율을 보여주는 그래프이다.
도 8은 항M2 항체가 M2e의 N 말단 중 고도로 보존되는 영역(서열 번호 19)에 결합한다는 것을 보여주는 도면이다.
도 9는 조 상청액으로부터의 항M2 rHMAb 클론은 ELISA에서 인플루엔자에 결합하는 반면, 대조군 항M2e mAb 14C2는 쉽게 바이러스에 결합하지 않았음을 보여주는 그래프이다.
도 10은 인플루엔자로 감염된 세포에 결합된 항M2 rHMAb를 보여주는 일련의 사진들이다. MDCK 세포는 인플루엔자 A/PR/8/32로 감염되었거나, 감염되지 않았고, 조 상청액으로부터의 Ab 결합을 24시간 후에 테스트하였다. FMAT 플레이트 스캐너로부터 데이터를 수집하였다.
도 11은 조 상청액으로부터의 항M2 rHMAb 클론이 인플루엔자 서브유형 H3N2, HK483, 및 VN 1203 M2 단백질로 형질감염된 세포에 결합하였다는 것을 보여주는 그래프이다. 인플루엔자 균주 H3N2, HK483, 및 VN1203에 상응하는 전장의 M2 cDNA를 코딩하는 플라스미드 뿐만 아니라, 모의 플라스미드 대조군으로 293 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 14C2, 8I10, 23K12, 및 21B15 mAB를 형질감염체에의 결합에 대해 테스트하고, AF647 컨쥬게이트된 항인간 IgG 2차 항체를 이용하여 검출하였다. FACS 분석 후에 결합된 특이 mAB의 평균 형광 강도가 제시되어 있다.
도 12A-B는 항M2e mAb의 가변 영역의 아미노산 서열이다. VH 및 Vκ에 대한 골격 영역 1-4(FR(골격 영역) 1-4) 및 상보성 결정 영역 1-3(CDR 1-3)에 제시되어 있다. FR, CDR, 및 유전자 명칭은 IMGT 데이터베이스(IMGT®, 인터내셔널 이뮤노진틱스 인포메이션 시스템(International ImMunoGeneTics Information system)® http://www.imgt.org)의 명명법을 사용하여 정의하였다. 회색 박스는 담청색에 제시되어 있는 생식계열 서열과의 동일성을 나타내는 것이며, 하이픈은 갭을 나타내는 것이며, 흰색 박스는 생식계열로부터의 아미노산 치환 돌연변이이다.
도 13은 항M2e mAb 패널과 TCN-032 Fab의 경쟁 결합 분석에 관한 결과를 도시한 그래프이다. 명시된 항M2e mAb를 사용하여, 앞서 10 ㎍/mL의 TCN-032 Fab 단편으로 처리되었거나, 처리되지 않은 A/홍콩/483/97의 M2를 발현하는 안정한 CHO 형질감염체에 결합시켰다. 세포 표면에 결합된 항M2e mAb는 염소 항huIgG Fc알렉사플루오르488 FACS(FcAlexafluor488 FACS)로 검출하고, 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 결과는 1회 실험으로부터 유도된 것이다.
도 14A는 M2e 유래 합성 펩티드가 아닌, 바이러스 입자 및 바이러스 감염된 세포에 결합할 수 있는 항M2e mAb TCN-032 및 TCN-031의 능력을 도시한 그래프이다. 정제된 인플루엔자 바이러스(A/푸에르토리코/8/34)를 ELISA 웰 상에 10 ㎍/ml로 코팅하고, HRP 표지화된 염소 항인간 Fc를 사용하여 항M2e mAb TCN-031, TCN-032, ch14C2, 및 HCMV mAb 2N9의 결합을 평가하였다. 제시된 결과는 3회 실시된 실험의 대표값이다.
도 14B는 M2e 유래 합성 펩티드가 아닌, 바이러스 입자 및 바이러스 감염된 세포에 결합할 수 있는 항M2e mAb TCN-032 및 TCN-031의 능력을 도시한 그래프이다. A/포트워스/1/50으로부터 유래된 M2의 23 mer 합성 펩티드를 ELISA 웰 상에 10 ㎍/ml로 코팅하고, 패널 a에서와 같이, 항M2e mAb TCN-031, TCN-032, ch14C2, 및 2N9의 결합을 평가하였다. 제시된 결과는 3회 실시된 실험의 대표값이다.
도 14C는 M2e 유래 합성 펩티드가 아닌, 바이러스 입자 및 바이러스 감염된 세포에 결합할 수 있는 항M2e mAb TCN-032 및 TCN-031의 능력을 도시한 그래프이다. MDCK 세포를 A/푸에르토리코/8/34(PR8)로 감염시킨 후, mAb TCN-031, TCN-032, ch14C2 및 HCMV mAb 5J12로 염색하였다. 알렉사플루오르 647 컨쥬게이트된 염소 항인간 IgG H&L 항체를 사용하여 항체의 결합을 검출하고, 유세포 분석법에 의해 정량화하였다. 제시된 결과는 3회 실시된 실험의 대표값이다.
도 14D는 A/포트워스/1/50(D20)의 M2 엑토도메인으로 안정하게 형질감염된 HEK 293 세포를, mAb TCN-031, TCN-032, 또는 대조군 ch14C2를 함유하는 일시적 형질감염 상청액으로 염색한 후, 5 ug/ml M2e 펩티드의 존재 또는 부재하에서 M2에의결합에 대하여 FMAT에 의해 분석한 것을 도시한 일련의 사진이다. 모의 형질감염된 세포는 오직 벡터로만 단독으로 안정하게 형질감염된 293 세포이다. 제시된 결과는 1회 실험의 대표값이다.
도 15A-D는 마우스에서의 항M2 mAb TCN-031 및 TCN-032의 치료학적 효능을 도시한 그래프이다. 마우스를 비내 접종에 의해 5 x LD50 A/베트남/ 1203/04(H5N1)(패널 A-B)로 (n=10), 또는 5 x LD50 A/푸에르토리코 8/34(H1N1)(패널 C-D)(n=5)로 감염시킨 후, 감염 후 24, 72, 및 120시간째에 3회에 걸쳐 복강내(ip) 주사하고(마우스 1마리당 총 3회에 걸쳐 mAb 주사), 14일 동안 매일 체중을 측정하였다. 생존율(%)은 a 및 c에 제시되어 있고, 마우스의 체중 변화율(%)은 B 및 D에 제시되어 있다. A/베트남 1203/04(H5N1)로 감염된 마우스 처리 연구에 관해 나타낸 결과는 2회 실시된 실험의 대표값이다.
도 16은 H5N1 A/베트남/1203/04로의 시험감염 후의, 항M2e mAb TCN-031 및 TCN-032로 처리된 마우스의 폐, 간, 및 뇌에서의 바이러스 역가를 도시한 일련의 그래프이다. BALB/C 마우스(n=19)를 400 ㎍/200 ㎕ 용량의 TCN-031, TCN-032, 대조군 인간 mAb 2N9, 대조군 키메라 mAb ch14C2, PBS의 i.p. 주사로 처리하거나, 또는 처리하지 않고 그대로 남겨 두었다. 감염 후 3 및 6일째 1군당 3마리로부터(국소 복제의 지표로서의) 폐에서, 및 (H5N1 감염을 특징으로 하는 전신 확산의 지표로서의) 간 및 뇌에서 조직 바이러스 역가를 측정하였다.
도 17은 TCN-031 및 TCN-032의 능력이 NK 세포에 의한 세포용해를 증강시킬 수 있음을 도시한 그래프이다. MDCK 세포를 A/솔로몬 제도/3/2006(H1N1) 바이러스로 감염시키고, mAb TCN-031, TCN-032, 또는 서브부류 매칭되는 음성 대조군 mAb 2N9로 처리하였다. 이어서, 세포를 정제된 인간 NK 세포로 시험감염시키고, 세포 용해의 결과로서 방출되는 락테이트 데하이드로게나제를 광 흡광도를 통해 측정하였다. 결과는 2개의 상이한 정상 인간 기증자를 사용하여 실시된 두 별개의 실험의 대표값이다.
도 18은 항M2 mAb와 결합된 M2 발현 세포의 보체 의존성 세포용해(CDC: complement-dependent cytolysis)를 도시한 그래프이다. A/홍콩/483/97의 M2를 발현하는 안정한 형질감염체 및 모의 대조군을 명시된 mAb로 처리한 후, 인간 보체로 시험감염시켰다. 용해된 세포를 프로피디움 요오다이드 염색에 의해 시각화하고, FACS 분석을 수행하였다. 데이터는 2회 실시된 실험의 대표값이다.
도 19A-C는 M2 돌연변이체에의 항M2e mAbs TCN-031 및 TCN-032의 결합이 에피토프는 고도로 보존되는 M2e의 말단에 위치한다는 것을 나타낸다는 것을 도시한 그래프이다. A/포트워스/1/50(D20)의 M2 엑토도메인의 각 위치에서 알라닌 치환된 돌연변이체(A) 또는 A/베트남 1203/04(VN) 및 A/홍콩/483/97(HK)을 포함하는 40개의 야생형 M2 돌연변이체(B)로 293을 일시적으로 형질감염시켰다. 각 야생형 M2 돌연변이체의 아이덴티티는 하기 표 6에 열거되어 있다. 형질감염된 세포를 mAb TCN-031, TCN-032, 또는 대조군 ch14C2로 염색하고, 감염 후 24시간째에 M2에의 결합에 대해 FACS에 의해 분석하였다. mAb TCN-031 및 TCN-032는 M2e의 1, 4, 또는 5번 위치에 아미노산 치환을 가지는 변이체에는 결합하지 않았다. (C) TCN-031 및 TCN-032에 대해 유추되는 에피토프는 M2e의 고도로 보존되는 영역에 존재하며, 이는 ch14C2에 대해 발견되는 것과는 상이한 것이다. (A) 및 (B)에 대해 제시된 결과는 3회 실시된 실험의 대표값이다.
도 20은 mAbs TCN-031 및 TCN-032가 M2e 상의 같은 영역을 인식한다는 것을 도시한 그래프이다. A/홍콩/483/97에 대한 M2를 안정하게 발현하는 CHO 형질감염체를 10 ㎍/ml의 TCN-031, TCN-032, 또는 2N9로 염색한 후, 알렉사플루오르647 표지화된 TCN-031(TCN-031 AF647) 또는 TCN-032(TCN-032AF647)로 검출하고, 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 결과는 3회 실시된 실험의 대표값이다.
도 21은 항M2e mAb TCN-031 및 TCN-032가 H1N1 A/캘리포니아/4/09로 감염된 세포에 결합하였다는 것을 도시한 그래프이다. MDCK 세포를 인플루엔자 A 균주 H1N1 A/멤피스/14/96, H1N1 A/캘리포니아/4/09로 감염시키거나, 또는 모의 감염시켰다. 감염 후 24시간째, 세포를 mAb TCN-031, TCN-032, 또는 대조군 ch14C2로 염색하고, M2에의 결합에 대해 FACS에 의해 분석하였다. 제시된 결과는 1회 실험에 대한 값이다.
상세한 설명
인플루엔자 바이러스 3가지 유형 A, B 및 C로 구성된다. 인플루엔자 바이러스는 인간, 말, 해양 포유동물, 돼지, 페럿, 및 닭을 비롯한, 매우 다양한 조류 및 포유동물을 감염시킨다. 동물에서, 대부분의 인플루엔자 바이러스는 기도 및 장관의 국소화된 경미한 감염을 유발한다. 그러나, 가금류에서 전신 감염을 유발하는 것으로서, 사망률이 100%에 달할 수 있는 것인 고병원성 인플루엔자 A 균주, 예컨대, H5N1이 존재한다. 인플루엔자 A로 감염된 동물은 대개 인플루엔자 바이러스의 저장소로서의 역할을 하며, 특정 서브유형은 종의 장벽을 넘어 인간에게로 옮겨지는 것으로 나타났다.
인플루엔자 바이러스는 바이러스 부착 및 세포 방출에 필요한 표면 당단백질, 즉, 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA)를 코딩하는 두 유전자의 항원성 영역 중의 대립 유전자 변이에 기초하여 서브유형으로 분류될 수 있다. 다른 주요 바이러스 단백질로는 뉴클레오단백질, 뉴클레오캡시드 구조 단백질, 막 단백질(M1 및 M2), 폴리머라제(PA, PB 및 PB2) 및 비구조 단백질(NS1 및 NS2)을 포함한다. 현재, 인플루엔자 바이러스에서는 HA의 16개의 서브유형(H1-H16) 및 9개의 NA(N1-N9) 항원성 변이체가 알려져 있다. 이전에, 인간에서는 단 3개의 서브유형(H1N1, H1N2, 및 H3N2)이 순환하는 것으로 알려져 있다.
그러나, 최근에, 1997년 및 2003년에 홍콩에서 문서로 기록된 바와 같이, 조류 인플루엔자 A의 병원성 H5N1 서브유형은 종의 장벽을 넘어 인간을 감염시키고, 이로써 수명의 환자를 사망에 이르게 한 것으로 보고된 바 있다. 인간에서, 조류 인플루엔자 바이러스는 기도 뿐만 아니라, 기도 뿐만 아니라, 장관, 간, 비장, 신장 및 다른 기관의 세포를 감염시킨다. 조류 인플루엔자 감염의 증상으로는 열, 호흡 곤란(숨가쁨 및 기침 포함), 림프구감소증, 설사 및 혈당치 조절 장채를 포함한다. 계절성 인플루엔자와는 대조적으로, 위험도가 가장 높은 군은 인구의 대부분을 구성하는 건강한 성인이다. 특정 조류 인플루엔자 A 서브유형, 특히, H5N1의 고병원성, 및 인간으로 넘어가 감염시킬 수 있는 그의 입증된 능력에 기인하여, 실제 유행병 및 범유행병 위협을 비롯한, 상기 바이러스 균주와 관련된 상당한 경제적 공중 위생 위험이 있다. 그 위협의 규모는 5천만 명을 초과하는 사람들을 사망에 이르게한 1918년 인플루엔자 범유행병으로 예시될 수 있다.
현재, H5N1 감염에 대해 이용가능한 효과적인 백신은 없으며, 이에, 면역글로불린을 이용하는 수동 면역요법이 대체 전략법이 될 수 있다. 1918년 범유행병이 일어난 동안 수동 면역화를 사용함으로써 사망률은 반으로 줄었다. 따라서, 인간에서의 그의 치료학적 이점을 비추어 볼 때, H5N1을 비롯한, 인플루엔자 감염을 중화시킬 수 있는 항체, 바람직하게 인간 항체가 요구되고 있다.
본 발명은 두 인플루엔자 단백질, 헤마글루티닌(HA) 및 매트릭스 2 엑토도메인(M2e)에 대한 인간 항체를 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물이 특히, H5N1을 비롯한, 인플루엔자 감염의 진단, 예방 및 치료용 의약에서 사용될 수 있다는 것으로 보여준다.
HuM2e 항체
본 발명은 M2e에 대해 특이적인 완전 인간 단일클론 항체를 제공한다. 임의적으로, 항체는 인간 기증자로부터의 B 세포로부터 단리된다. 예시적인 단일클론 항체로는 본원에 기술된 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 및 3242_P05를 포함한다. 별법으로, 단일클론 항체는 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 및 3242_P05와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다. 본원에서 각각의 언급되는 항체는 huM2e 항체이다. huM2e 항체는 하기 특징: a) 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 폴리펩티드의 세포외 도메인 내의 에피토프에 결합하거나; b) 인플루엔자 A 감염된 세포에 결합하거나; 또는 c) 인플루엔자 바이러스에 결합하는 특징 중 하나 이상을 가진다.
huM2e 항체가 결합하는 에피토프는 M2 폴리펩티드의 비선형 에피토프이다. 바람직하게, 에피토프는 M2e 폴리펩티드의 아미노 말단 영역을 포함한다. 더욱 바람직하게 에피토프는 전체적으로 또는 부분적으로 아미노산 서열 SLLTEV(서열 번호 42)을 포함한다. 가장 바람직하게, 에피토프는 서열 번호 1에 따라 번호매김되었을 때, M2e 폴리펩티드의 2, 5 및 6번 위치의 아미노산을 포함한다. 2번 위치의 아미노산은 세린이고; 5번 위치의 아미노산은 트레오닌이고; 6번 위치의 아미노산은 글루탐산이다.
huM2e 항체는 서열 번호 44, 277, 276, 50, 236, 235, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 또는 176의 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변 및 서열 번호 46, 52, 118, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 또는 178의 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변을 포함한다. 바람직하게, 3개의 중쇄 CDR은 (카바트(Kabat) 방법에 의해 결정된 바) 서열 번호 72, 74, 76, 103, 105, 107, 179, 180, 181, 187, 188, 189, 197, 203, 204, 205, 21, 212, 213, 228, 229, 230, 237, 238, 252, 253, 254, 260, 261, 262, 268, 269, 270, 284, 285, 286, 293, 294, 295, 및 301, 또는 (코티아(Chothia) 방법에 의해 결정된 바) 서열 번호 109, 110, 76, 112, 113, 107, 182, 183, 181, 190, 191, 189, 197, 206, 207, 205, 214, 215, 213, 232, 230, 239, 240, 238, 255, 256, 254, 263, 264, 262, 271, 272, 270, 287, 288, 286, 296, 297, 295, 및 304의 아미노산 서열과 적어도 90%, 92%, 95%, 97% 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 3개의 경쇄 CDR은 (카바트 방법에 의해 결정된 바) 서열 번호 59, 60, 61, 92, 94, 96, 184, 185, 186, 192, 193, 194, 208, 209, 210, 217, 218, 226, 223, 234, 241, 243, 258, 259, 265, 267, 273, 274, 275, 282, 291, 및 300, 또는 (코티아 방법에 의해 결정된 바) 서열 번호 59, 60, 61, 92, 94, 96, 184, 185, 186, 192, 193, 194, 208, 209, 210, 217, 218, 226, 223, 234, 241, 243, 258, 259, 265, 267, 273, 274, 275, 282, 291, 및 300의 아미노산 서열과 적어도 90%, 92%, 95%, 97% 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 M2e에 결합한다.
M2e 항체의 중쇄는 생식계열 V(가변) 유전자, 예컨대, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자로부터 유래된 것이다.
본 발명의 M2e 항체는 인간 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함한다. IgHV4 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 L10088, M29812, 95114, X56360 및 M95117에 제시되어 있다. IgHV3 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 X92218, X70208, Z27504, M99679 및 ABO 19437에 제시되어 있다. 본 발명의 M2e 항체는 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩된 VH 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. M2e 항체의 VH 영역은 IgHV4 또는 IgHV3 VH 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 VH 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, M2e 항체의 VH 영역의 아미노산 서열은 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
본 발명의 M2e 항체는 또한 인간 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함한다. 인간 IgKV1 VL 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 X59315, X59312, X59318, J00248, 및 Y14865에 제시되어 있다. 별법으로, M2e 항체는 IgKV1 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IgKV1 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgKV1 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. M2e 항체의 VL 영역은 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩된 VL 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, M2e 항체의 VL 영역의 아미노산 서열은 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 huM2e 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 측면에서, 본 조성물은 추가로 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 포함한다. 항바이러스 약물은 예를 들어, 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 또는 M2 이온 채널 억제제이다. M2 이온 채널 억제제는 예를 들어, 아만타딘 또는 리만타딘이다. 뉴라미니다제 억제제는 예를 들어, 자나미비르, 또는 오셀타미비르 포스페이트이다. 추가의 측면에서, 조성물은 추가로 제2 항인플루엔자 A 항체를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명의 따른 huM2e 항체는 치료제 또는 검출가능한 표지에 작동가능하게 연결되어 있다.
추가로, 본 발명은 huM2e 항체를 피험체에게 투여하여 면역반응을 자극시키거나, 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 증상을 경감시키는 방법을 제공한다.
임의적으로, 피험체는 추가로 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인플루엔자 바이러스 항체, 항바이러스 약물, 예컨대, 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 또는 M2 이온 채널 억제제, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제와 같은 제2 작용제를 함꼐 투여받는다. M2 이온 채널 억제제는 예를 들어, 아만타딘 또는 리만타딘이다. 뉴라미니다제 억제제는 예를 들어, 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트이다. 피험체는 인플루엔자 바이러스 감염, 예컨대, 자가면역 질환, 또는 염증성 장애를 앓고 있거나, 그에 걸리기 쉽다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스에의 노출되기 전, 및/또는 그 이후에 피험체에게 본 발명의 huM2e 항체를 투여하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 huM2e 항체는 거절 인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용된다. huM2e 항체는 바이러스 제거를 촉진시키거나, 인플루엔자 A 감염된 세포를제거하는 데 충분한 용량으로 투여된다.
본 발명은 또한 환자로부터 수득한 생물학적 시료를 humM2e 항체와 접촉시키는 단계; 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 검출하는 단계; 및 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 대조군 값과 비교하는 단계를 포함하는, 환자에서 인플루엔자 바이러스 감염의 존재를 측정하는 방법도 포함한다.
본 발명은 추가로 huM2e 항체를 포함하는 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명해지고, 그에 포함된다.
본 발명은 매트릭스 2(M2) 폴리펩티드의 세포외 도메인에 특이적인 완전 인간 단일클론 항체를 제공한다. 항체는 본원에서 각각 huM2e 항체로 지칭된다.
M2는 인플루엔자 바이러스 및 바이러스로 감염된 세포의 표면 상에 동종사량체로서 존재하는 96개의 아미노산으로 된 막관통 단백질이다. M2는 인플루엔자 A 균주 간에 고도로 보존되는 23개의 아미노산 엑토도메인(M2e)을 포함한다. 1918 범유행성 균주 이래로 아미노산 변화는 거의 발생하지 않았으며, 따라서, M2e는 인플루엔자 요법에 대해 관심을 끄는 표적이 된다. 이전 연구에서, M2 엑토도메인(M2e)에 특이적인 단일클론 항체는 M2e의 선형 서열에 상응하는 펩티드로 면역화시켰을 때 유래된 것이었다. 대조적으로, 본 발명은 전장의 M2를 세포주에서 발현시켜, 세포에서 발현된 M2e에 결합된 인간 항체를 확인할 수 있도록 하는 신규한 방법을 제공한다. huM2e 항체는 M2 형질감염된 세포 상의 입체구조 결정기 뿐만 아니라, 인플루엔자 감염된 세포 또는 바이러스 그 자체 상에 존재하는 천연 M2에 결합하는 것으로 밝혀졌다. huM2e 항체는 선형 M2e 펩티드에 결합하지 않지만, 여러 천연 M2 변이체에 결합하고, 또는 세포주로의 cDNA 형질감염시에 발현된다. 따라서, 본 발명을 통해 매우 광범위한 인플루엔자 A 바이러스 균주에 대해 신규한 특이성을 보이는 인간 단일클론 항체를 확인 및 제조할 수 있다. 이러한 항체는 인플루엔자 A 감염을 진단학적으로 확인하고, 인플루엔자 A 감염을 치료학적으로 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 huM2e 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 가진다: huM2e 항체는 a) 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 2(M2) 폴리펩티드의 세포외 도메인 중의 에피토프에 결합하고/거나; b) 인플루엔자 A 감염된 세포에 결합하고/거나; c) 인플루엔자 A 바이러스(즉, 비리온)에 결합한다. 본 발명의 huM2e 항체는 면역 이펙터 기전, 예컨대, ADCC를 통해 인플루엔자 감염된 세포를 제거하고, 인플루엔자 비리온에의 결합에 의해 직접적인 바이러스 제거를 촉진시킨다. 본 발명의 huM2e 항체는 M2e 폴리펩티드의 아미노 말단 영역에 결합한다. 바람직하게, 본 발명의 huM2e 항체는 M2e 폴리펩티드의 아미노 말단 영역에 결합하는데, 여기서, N 말단 메티오닌 잔기는 존재하지 않는다. 예시적인 M2e 서열은 하기 표 1에 열거된 서열을 포함한다.
<표 1>
Figure pct00003
한 실시양태에서, 본 발명의 huM2e 항체는 전체적으로 또는 부분적으로 서열 번호 1에 따라 번호매김되었을 때, M2e의 2번 내지 7번 위치의 아미노산 잔기를 포함하는 M2e에 결합한다. 예를 들어, 본 발명의 huM2e 항체는 전체적으로 또는 부분적으로 아미노산 서열 SLLTEVET(서열 번호 41)에 결합한다. 가장 바람직하게, 본 발명의 huM2e 항체는 전체적으로 또는 부분적으로 아미노산 서열 SLLTEV(서열 번호 42)에 결합한다. 바람직하게, 본 발명의 huM2e 항체는 M2e 단백질의 비선형 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 본 발명의 huM2e 항체는 서열 번호 1에 따라 번호매김되었을 때, M2e 폴리펩티드의 2, 5 및 6번 위치를 포함하는 에피토프에 결합하는데, 여기서, a) 2번 위치의 아미노산은 세린이고; b) 5번 위치의 아미노산은 트레오닌이고; c) 6번 위치의 아미노산은 글루탐산이다. 상기 에피토프에 결합하는 예시적인 huM2e 단일클론 항체는 본원에 기술된 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 및 3242_P05 항체이다.
TCN-032(8I10) 항체는 하기 서열 번호 43에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 44), 하기 서열 번호 278에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 단쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 277), 하기 서열 번호 196에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 장쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 276), 및 하기 서열 번호 45에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 46)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, C. et al. (1989, Nature, 342: 877-883)]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat E.A. et al. (1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Heath and Human Services.)]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
TCN-032(8I10) 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: NYYWS(서열 번호 72), FIYYGGNTKYNPSLKS(서열 번호 74) 및 ASCSGGYCILD(서열 번호 76). TCN-032(8I10) 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQNIYKYLN(서열 번호 59), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
TCN-032(8I10) 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GSSISN(서열 번호 109), FIYYGGNTK(서열 번호 110) 및 ASCSGGYCILD(서열 번호 76). TCN-032(8I10) 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQNIYKYLN(서열 번호 59), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
TCN -032(8 I10 ) VH 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 43)
Figure pct00004
TCN -032(8 I10 ) VH 아미노산 서열: (서열 번호 44)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00005
TCN -032(8 I10 ) VH 단쇄 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 278)
Figure pct00006
TCN -032(8 I10 ) VH 단쇄 아미노산 서열: (서열 번호 277)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00007
TCN -032(8 I10 ) VH 장쇄 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 196)
Figure pct00008
TCN -032(8 I10 ) VH 장쇄 아미노산 서열: (서열 번호 276)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00009
TCN -032(8 I10 ) VL 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 45)
Figure pct00010
TCN -032(8 I10 ) VL 아미노산 서열: (서열 번호 46)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00011
21B15 항체는 하기 서열 번호 47에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 44), 하기 서열 번호 278에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 단쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 277), 하기 서열 번호 196에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 장쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 276), 및 하기 서열 번호 48에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 46)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
21B15 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: NYYWS(서열 번호 72), FIYYGGNTKYNPSLKS(서열 번호 74) 및 ASCSGGYCILD(서열 번호 76). 21B15 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQNIYKYLN(서열 번호 59), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
21B15 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GSSISN(서열 번호 109), FIYYGGNTK(서열 번호 110) 및 ASCSGGYCILD(서열 번호 76). 21B15 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQNIYKYLN(서열 번호 59), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
21B15 VH 뉴클레오 티드 서열: (서열 번호 47)
Figure pct00012
21B15 VH 아미노산 서열: (서열 번호 44)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00013
21B15 VH 단쇄 뉴클레오 티드 서열: (서열 번호 278)
Figure pct00014
21B15 VH 단쇄 아미노산 서열: (서열 번호 277)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00015
21B15 VH 장쇄 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 196)
Figure pct00016
21B15 VH 장쇄 아미노산 서열: (서열 번호 276)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00017
21B15 VL 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 48)
Figure pct00018
21B15 VL 아미노산 서열: (서열 번호 292)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00019
TCN-031(23K12) 항체는 하기 서열 번호 49에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 50), 하기 서열 번호 244에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 단쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 236), 하기 서열 번호 235에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 장쇄 중쇄 가변 영역(서열 번호 195), 및 하기 서열 번호 51에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 52)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
TCN-031(23K12) 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SNYMS(서열 번호 103), VIYSGGSTYYADSVK(서열 번호 105) 및 CLSRMRGYGLDV(서열 번호 107). TCN-031(23K12) 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RTSQSISSYLN(서열 번호 92), AASSLQSGVPSRF(서열 번호 94) 및 QQSYSMPA(서열 번호 96).
TCN-031(23K12) 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GFTVSSN(서열 번호 112), VIYSGGSTY(서열 번호 113) 및 CLSRMRGYGLDV(서열 번호 107). TCN-031(23K12) 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RTSQSISSYLN(서열 번호 92), AASSLQSGVPSRF(서열 번호 94) 및 QQSYSMPA(서열 번호 96).
TCN -031(23 K12 ) VH 뉴클레오 티드 서열: (서열 번호 49)
Figure pct00020
TCN -031(23 K12 ) VH 아미노산 서열: (서열 번호 50)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00021
TCN -031(23 K12 ) VH 단쇄 뉴클레오티드 서열: (서열 번호 244)
Figure pct00022
TCN -031(23 K12 ) VH 단쇄 아미노산 서열: (서열 번호 236)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00023
TCN -031(23 K12 ) VH 장쇄 뉴클레오 티드 서열: (서열 번호 195)
Figure pct00024
TCN -031(23 K12 ) VH 장쇄 아미노산 서열: (서열 번호 235)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00025
TCN -031(23 K12 ) VL 뉴클레오 티드 서열: (서열 번호 51)
Figure pct00026
TCN -031(23 K12 ) VL 아미노산 서열: (서열 번호 52)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00027
3241_G23 항체(이는 또한 본원에서 G23으로 지칭된다)는 하기 서열 번호 115에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 116), 및 하기 서열 번호 117에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 118)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
G23 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGGYSWN(서열 번호 179), FMFHSGSPRYNPTLKS(서열 번호 180) 및 VGQMDKYYAMDV(서열 번호 181). G23 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSIGAYVN(서열 번호 184), GASNLQS(서열 번호 185) 및 QQTYSTPIT(서열 번호 186).
G23 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGPVSGGG(서열 번호 182), FMFHSGSPR(서열 번호 183) 및 VGQMDKYYAMDV(서열 번호 181). G23 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSIGAYVN(서열 번호 184), GASNLQS(서열 번호 185) 및 QQTYSTPIT(서열 번호 186).
3241_ G23 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 115)
Figure pct00028
3241_ G23 VH 아미노산 서열 (서열 번호 116)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00029
3241_ G23 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 117)
Figure pct00030
3241_ G23 VL 아미노산 서열 (서열 번호 118)
카바트 - 굵은체로 표시, 코티아 - 밑줄체로 표시
Figure pct00031
244_I10 항체(이는 또한 본원에서 I10으로 지칭된다)는 하기 서열 번호 119에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 120), 및 하기 서열 번호 121에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 122)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
I10 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDYWS(서열 번호 187), FFYNGGSTKYNPSLKS(서열 번호 188) 및 HDAKFSGSYYVAS(서열 번호 189). I10 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATNLQS(서열 번호 193) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
I10 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSITS(서열 번호 190), FFYNGGSTK(서열 번호 191) 및 HDAKFSGSYYVAS(서열 번호 189). I10 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATNLQS(서열 번호 193) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
3244_ I10 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 119)
Figure pct00032
3244_ I10 VH 아미노산 서열 (서열 번호 120)
Figure pct00033
3244_ I10 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 121)
Figure pct00034
3244_ I10 VL 아미노산 서열 (서열 번호 122)
Figure pct00035
3243_J07 항체(이는 또한 본원에서 J07로 지칭된다)는 하기 서열 번호 123에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 124), 및 하기 서열 번호 125에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 126)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
J07 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDYWS(서열 번호 187), FFYNGGSTKYNPSLKS(서열 번호 188) 및 HDVKFSGSYYVAS(서열 번호 197). J07 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATNLQS(서열 번호 193) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
J07 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSITS(서열 번호 190), FFYNGGSTK(서열 번호 191) 및 HDVKFSGSYYVAS(서열 번호 197). J07 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATNLQS(서열 번호 193) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
3243_ J07 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 123)
Figure pct00036
3243_ J07 VH 아미노산 서열 (서열 번호 124)
Figure pct00037
3243_ J07 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 125)
Figure pct00038
3243_ J07 VL 아미노산 서열 (서열 번호 126)
Figure pct00039
3259_J21 항체(이는 또한 본원에서 J21로 지칭된다)는 하기 서열 번호 127에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 128), 및 하기 서열 번호 129에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 130)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
J21 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SYNWI(서열 번호 203), HIYDYGRTFYNSSLQS(서열 번호 204) 및 PLGILHYYAMDL(서열 번호 205). J21 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSIDKFLN(서열 번호 208), GASNLHS(서열 번호 209) 및 QQSFSVPA(서열 번호 210).
J21 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSISS(서열 번호 206), HIYDYGRTF(서열 번호 207) 및 PLGILHYYAMDL(서열 번호 205). J21 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSIDKFLN(서열 번호 208), GASNLHS(서열 번호 209) 및 QQSFSVPA(서열 번호 210).
3259_ J21 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 127)
Figure pct00040
3259_ J21 VH 아미노산 서열 (서열 번호 128)
Figure pct00041
3259_ J21 VL 뉴클레오티드 서열(서열 번호 129)
Figure pct00042
3259_ J21 VL 아미노산 서열(서열 번호 130)
Figure pct00043
3245_O19 항체(이는 또한 본원에서 O19로 지칭된다)는 하기 서열 번호 131에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 132), 및 하기 서열 번호 133에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 134)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
O19 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: STYMN(서열 번호 211), VFYSETRTYYADSVKG(서열 번호 212) 및 VQRLSYGMDV(서열 번호 213). O19 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GASTLQS(서열 번호 217) 및 QQTYSIPL(서열 번호 218).
O19 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GLSVSS(서열 번호 214), VFYSETRTY(서열 번호 215) 및 VQRLSYGMDV(SEQ ED NO: 213). O19 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GASTLQS(서열 번호 217) 및 QQTYSIPL(서열 번호 218).
3245_ O19 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 131)
Figure pct00044
3245_ O19 VH 아미노산 서열 (서열 번호 132)
Figure pct00045
3245_ O19 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 133)
Figure pct00046
3245_ O19 VL 아미노산 서열(서열 번호 134)
Figure pct00047
3244_H04 항체(이는 또한 본원에서 H04로 지칭된다)는 하기 서열 번호 135에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 136), 및 하기 서열 번호 137에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 138)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia, et al. 1989]에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
H04 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: STYMN(서열 번호 211), VFYSETRTYYADSVKG(서열 번호 212) 및 VQRLSYGMDV(서열 번호 21). H04 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTYSIPL(서열 번호 218).
H04 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GLSVSS(서열 번호 214), VFYSETRTY(서열 번호 215) 및 VQRLSYGMDV(서열 번호 213). H04 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTYSIPL(서열 번호 218).
3244_ H04 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 135)
Figure pct00048
3244_ H04 VH 아미노산 서열 (서열 번호 136)
Figure pct00049
3244_ H04 VL 뉴클레오티드 서열(서열 번호 137)
Figure pct00050
3244_ H04 VL 아미노산 서열 (서열 번호 138)
Figure pct00051
3136_G05 항체(본원에서는 G05로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 139에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 140), 및 서열 번호 141에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 142)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
G05 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDFWS(서열 번호 228), YVYNRGSTKYSPSLKS(서열 번호 229) 및 NGRSSTSWGIDV(서열 번호 230). 3136_G05 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLH(서열 번호 233), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
3136_G05 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSISS(서열 번호 206), YVYNRGSTK(서열 번호 232) 및 NGRSSTSWGIDV(서열 번호 230). 3136_G05 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLH(서열 번호 233), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYSPPLT(서열 번호 63).
3136_ G05 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 139)
Figure pct00052
3136_ G05 VH 아미노산 서열(서열 번호 140)
Figure pct00053
3136_ G05 VL 뉴클레오티드 서열(서열 번호 141)
Figure pct00054
3136_ G05 VL 아미노산 서열(서열 번호 142)
Figure pct00055
3252_C13 항체(본원에서는 C13으로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 143에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 144), 및 서열 번호 145에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 146)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
C13 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDYWS(서열 번호 187), YIYNRGSTKYTPSLKS(서열 번호 237) 및 HVGGHTYGIDY(서열 번호 238). C13 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISNYLN(서열 번호 241), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYNTPIT(서열 번호 243).
C13 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GASISS(서열 번호 239), YIYNRGSTK(서열 번호 240) 및 HVGGHTYGIDY(서열 번호 238). C13 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISNYLN(서열 번호 241), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYNTPIT(서열 번호 243).
3252_ C13 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 143)
Figure pct00056
3252_ C13 VH 아미노산 서열 (서열 번호 144)
Figure pct00057
3252_ C13 VL 뉴클레오티드 서열(서열 번호 145)
Figure pct00058
3252_ C13 VL 아미노산 서열(서열 번호 146)
Figure pct00059
3259_J06 항체(본원에서는 J06으로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 147에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 148), 및 서열 번호 149에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 150)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
J06 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDYWS(서열 번호 187), YIYNRGSTKYTPSLKS(서열 번호 237) 및 HVGGHTYGIDY(서열 번호 238). J06 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISNYLN(서열 번호 241), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYNTPIT(서열 번호 243).
J06 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GASISS(서열 번호 239), YIYNRGSTK(서열 번호 240) 및 HVGGHTYGIDY(서열 번호 238). J06 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISNYLN(서열 번호 241), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYNTPIT(서열 번호 243).
3255_ J06 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 147)
Figure pct00060
3255_ J06 VH 아미노산 서열(서열 번호 148)
Figure pct00061
3255_ J06 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 149)
Figure pct00062
3255_ J06 VL 아미노산 서열(서열 번호 150)
Figure pct00063
3410_I23 항체(본원에서는 I23으로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 151에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 152), 및 서열 번호 153에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 154)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
3410_I23 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SYSWS(서열 번호 252), YLYYSGSTKYNPSLKS(서열 번호 253) 및 TGSESTTGYGMDV(서열 번호 254). 3410_I23 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), AASSLHS(서열 번호 258) 및 QQSYSPPIT(서열 번호 259).
3410_I23 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GDSISS(서열 번호 255), YLYYSGSTK(서열 번호 256) 및 TGSESTTGYGMDV(서열 번호 254). 3410_I23 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), AASSLHS(서열 번호 258) 및 QQSYSPPIT(서열 번호 259).
3420_ I23 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 151)
Figure pct00064
3420_ I23 VH 아미노산 서열 (서열 번호 152)
Figure pct00065
3420_ I23 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 153)
Figure pct00066
3420_ I23 VL 아미노산 서열(서열 번호 154)
Figure pct00067
3139_P23 항체(본원에서는 P23으로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 155에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 156), 및 서열 번호 157에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 158)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
P23 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: NSFWG(서열 번호 260), YVYNSGNTKYNPSLKS(서열 번호 261) 및 HDDASHGYSIS(서열 번호 262). P23 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQTISTYLN(서열 번호 265), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYNTPLT(서열 번호 267).
P23 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSISN(서열 번호 263), YVYNSGNTK(서열 번호 264) 및 HDDASHGYSIS(서열 번호 262). P23 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQTISTYLN(서열 번호 265), AASGLQS(서열 번호 61) 및 QQSYNTPLT(서열 번호 267).
3139_ P23 VH 뉴클레오티드 서열(서열 번호 155)
Figure pct00068
3139_ P23 VH 아미노산 서열 (서열 번호 156)
Figure pct00069
3139_ P23 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 157)
Figure pct00070
3139_ P23 VL 아미노산 서열(서열 번호 158)
Figure pct00071
3248_P18 항체(본원에서는 P18로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 169에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 160), 및 서열 번호 161에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 162)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
3248_P18 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: AYHWS(서열 번호 268), HIFDSGSTYYNPSLKS(서열 번호 269) 및 PLGSRYYYGMDV(서열 번호 270). 3248_P18 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASTLQN(서열 번호 274) 및 QQSYSVPA(서열 번호 275).
3248_P18 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSISA(서열 번호 271), HIFDSGSTY(서열 번호 272) 및 PLGSRYYYGMDV(서열 번호 270). 3248_P18 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: . RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASTLQN(서열 번호 274) 및 QQSYSVPA(서열 번호 275).
3248_ P18 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 159)
Figure pct00072
3248_ P18 VH 아미노산 서열 (서열 번호 160)
Figure pct00073
3248_ P18 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 161)
Figure pct00074
3248_ P18 VL 아미노산 서열(서열 번호 162)
Figure pct00075
3253_P10 항체(본원에서는 P10으로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 163에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 164), 및 서열 번호 165에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 166)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
3253_P10 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SDYWS(서열 번호 187), FFYNGGSTKYNPSLKS(서열 번호 188) 및 HDAKFSGSYYVAS(서열 번호 189). 3253_P10 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATDLQS(서열 번호 282) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
3253_P10 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GGSITS(서열 번호 190), FFYNGGSTK(서열 번호 191) 및 HDA FSGSYYVAS(서열 번호 189). 3253_P10 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISTYLN(서열 번호 192), GATDLQS(서열 번호 282) 및 QQSYNTPLI(서열 번호 194).
3253_ P10 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 163)
Figure pct00076
3253_ P10 VH 아미노산 서열 (서열 번호 164)
Figure pct00077
3253_ P10 VL 뉴클레오티드 서열(서열 번호 165)
Figure pct00078
3253_ P10 VL 아미노산 서열 (서열 번호 166)
Figure pct00079
3260_D19 항체(본원에서는 D19로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 167에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 168), 및 서열 번호 169에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 170)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
3260_D19 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: DNYIN(서열 번호 284), VFYSADRTSYADSVKG(서열 번호 285) 및 VQKSYYGMDV(서열 번호 286). 3260_D19 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTFSIPL(서열 번호 291).
3260_D19 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GFSVSD(서열 번호 287), VFYSADRTS(서열 번호 288) 및 VQKSYYGMDV(서열 번호 286). 3260_D19 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTFSIPL(서열 번호 291).
3260_ D19 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 167)
Figure pct00080
3260_ D19 VH 아미노산 서열 (서열 번호 168)
Figure pct00081
3260_ D19 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 169)
Figure pct00082
3260_ D19 VL 아미노산 서열(서열 번호 170)
Figure pct00083
3362_B11 항체(본원에서는 B11로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 171에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 172), 및 서열 번호 173에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 174)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
B11 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SGAYYWT(서열 번호 293), YIYYSGNTYYNPSLKS(서열 번호 294) 및 AASTSVLGYGMDV(서열 번호 295). B11 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYSTPLT(서열 번호 300).
B11 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: GDSITSGA(서열 번호 296), YIYYSGNTY(서열 번호 297) 및 AASTSVLGYGMDV(서열 번호 295). B11 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), AASSLQS(서열 번호 234) 및 QQSYSTPLT(서열 번호 300).
3362_B11 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 171)
Figure pct00084
3362_B11 VH 아미노산 서열 (서열 번호 172)
Figure pct00085
3362_B11 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 173)
Figure pct00086
3362_B11 VH 아미노산 서열 (서열 번호 174)
Figure pct00087
3242_P05 항체(본원에서는 P05로도 지칭된다)는 하기 서열 번호 175에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 176), 및 서열 번호 177에 제시되어 있는 핵산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 178)을 포함한다.
하기 서열에서 문헌 [Chothia et al., 1989]에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있고, 문헌 [Kabat et al., 1991]에 의해 정의된 바와 같은 것은 굵은체로 강조 표시되어 있다.
3242_P05 항체의 중쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: VSDNYIN(서열 번호 301), VFYSADRTSYADSVKG(서열 번호 285) 및 VQKS YYGMDV(서열 번호 286). 3242_P05 항체의 경쇄 CDR은 카바트 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTFSIPL(서열 번호 291).
3242_P05 항체의 중쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: SGFSV(서열 번호 304), VFYSADRTS(서열 번호 288) 및 VQKS YYGMDV(서열 번호 286). 3242_P05 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: 3242_P05 항체의 경쇄 CDR은 코티아 정의에 따라 하기 서열을 가진다: RASQSISRYLN(서열 번호 273), GASSLQS(서열 번호 226) 및 QQTFSIPL(서열 번호 291).
3242_ P05 VH 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 175)
Figure pct00088
3242_ P05 VH 아미노산 서열 (서열 번호 176)
Figure pct00089
3242_ P05 VL 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 177)
Figure pct00090
3242_ P05 VL 아미노산 서열(서열 번호 178)
Figure pct00091
본 발명의 HuM2e 항체는 또한 서열 번호 44, 277, 276, 50, 236, 235, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 또는 176의 아미노산 서열과 적어도 90%, 92%, 95%, 97% 98%, 99% 이상 동일한 중쇄 가변 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호 46, 52, 118, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178의 아미노산 서열과 적어도 90%, 92%, 95%, 97% 98%, 99% 이상 동일한 경쇄 가변 아미노산을 포함하는 항체를 포함한다.
별법으로, 단일클론 항체는 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 또는 3242_P05와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
M2e 항체의 중쇄는 생식계열 V(가변) 유전자, 예컨대, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자로부터 유래된 것이다.
본 발명의 M2e 항체는 인간 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함한다. IgHV4 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 L10088, M29812, M95114, X56360 및 M95117에 제시되어 있다. IgHV3 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 X92218, X70208, Z27504, M99679 및 AB0 19437에 제시되어 있다. 본 발명의 M2e 항체는 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. M2e 항체의 VH 영역은 IgHV4 또는 IgHV3 VH 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 VH 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, M2e 항체의 VH 영역의 아미노산 서열은 IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgHV4 또는 IgHV3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. 본 발명의 M2e 항체는 또한 인간 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함한다. 인간 IgKV1 VL 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 수탁 번호 X59315, X59312, X59318, J00248, 및 Y14865에 제시되어 있다. 별법으로, M2e 항체는 IgKV1 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IgKV1 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgKV1 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. M2e 항체의 VL 영역은 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 VL 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, M2e 항체의 VL 영역의 아미노산 서열은 IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IgKV1 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
HA 항체 I
본 발명의 HA 항체는 또한 인플루엔자 바이러스 H5N1의 하나 이상의 단편, 예컨대, 바이러스 부착 및 세포 방출에 필요한 표면 당단백질인, 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA), 또는 막 단백질(M1 및 M2)에 특이적으로 결합할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 HA 항체는 H5N1 균주의 HA 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 이는 HA 분자의 HA1 및/또는 HA2 서브유니트에 특이적으로 결합할 수 있다. 이는 HA 분자의 HA1 및/또는 HA2 서브유니트 상의 선형 또는 구조 및/또는 입체구조 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. HA 분자는 바이러스로부터 정제될 수 있거나, 재조합적으로 제조되고, 임의적으로 사용 전에 단리될 수 있다. 별법으로, HA는 세포 표면 상에서 발현된 것일 수 있다.
진단학적 목적을 위해, HA 항체는 또한 뉴클레오단백질, 뉴클레오캡시드 구조 단백질, 폴리머라제(PA, PB 및 PB2), 및 비구조 단백질(NS1 및 NS2)을 비롯한, H5N1의 표면 상에 존재하지 않는 단백질에도 특이적으로 결합할 수 있다. 다양한 H5N1 균주의 단백질의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열은 진뱅크(Genbank)-데이터베이스, NCBI 인플루엔자 바이러스 서열 데이터베이스, 인플루엔자 서열 데이터베이스(ISD: Influenza Sequence Database), EMBL-데이터베이스 및/또는 다른 데이터베이스에서 살펴볼 수 있다. 각 데이터베이스에서 상기 서열을 찾는 데 있어서 당업자들은 쉽게 이용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 HA 항체는 상기 언급된 단백질 및/또는 폴리펩티드의 단편에 특이적으로 결합할 수 있으며, 여기서, 단편은 적어도 본 발명의 HA 항체에 의해 인식되는 항원 결정기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "항원 결정기"는 본 발명의 항체에 충분히 높은 친화성으로 결합하여 항원-항체 복합체를 형성할 수 있는 모이어티이다. 본원에서 사용되는 바, "항원 결정기" 및 "에피토프"라는 용어는 등가이다. 본 발명의 HA 항체는 HA의 세포외 부분(이는 또한 본원에서 가용성 HA(sHA: soluble HA)로도 불린다)에 특이적으로 결합할 수 있거나, 또는 결합하지 못할 수 있다.
본 발명의 HA 항체는 온전한 면역글로불린 분자, 예컨대, 다중클론 또는 단일클론 항체일 수 있거나, 또는 HA 항체는, 적어도 인플루엔자 바이러스 H5N1 균주 또는 그의 단편에의 특이적인 항원 결합을 부여하는 데 충분한 면역글로불린의 단편을 함유하는, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일 쇄 항체(scFv), 2가 단일 쇄 항체, 단일 쇄 파지 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 (폴리)펩티드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항원 결합 단편일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, HA 항체는 인간 단일클론 항체이다.
HA 항체는 단리되지 않은 형태 또는 단리된 형태로 사용될 수 있다. 추가로, HA 항체는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 1 이상의 HA 항체(또는 그의 변이체 또는 단편)을 포함하는 혼합물로 사용될 수 있다. 따라서, HA 항체는 2개 이상의 본 발명의 항체, 그의 변이체 또는 단편을 포함하는 제약 조성물과 같이 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 원하는 예방학적, 치료학적, 진단학적 효과를 달성하기 위해 상이하지만, 상보적인 활성을 가지는 항체가 단일 요법으로 조합될 수 있지만, 별법으로, 동일한 활성을 가지는 항체 또한 원하는 예방학적, 치료학적, 진단학적 효과를 달성하기 위해 단일 요법으로 조합될 수 있다. 임의적으로, 혼합물은 추가로 1 이상의 다른 치료제를 포함한다. 바람직하게, 치료제, 예컨대, M2 억제제(예컨대, 아만타딘, 리만타딘) 및/또는 뉴라미니다제 억제제(예컨대, 자나미비르, 오셀타미비르)가 인플루엔자 바이러스 H5N1 감염 예방 및/또는 치료에 유용하다.
전형적으로, HA 항체는 그의 결합 파트너, 즉, 인플루엔자 바이러스 H5N1 또는 그의 단편에 0.2x10-4 M, 1.0x10-5 M, 1.0x10-6 M, 1.0x10-7 M 미만, 바람직하게, 1.0x10-8 M 미만, 더욱 바람직하게, 1.0x10-9 M 미만, 더욱 바람직하게, 1.0x10-10 M 미만, 더욱더 바람직하게, 1.0x10-11 M, 및 특히, 1.0x10-12 M 미만인 친화 상수(Kd 값)로 결합할 수 있다. 친화 상수는 항체 이소타입에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, IgM 이소타입에 대한 친화성 결합은 결합 친화도가 약 1.0x10-7 M 이상인 것을 의미한다. 친화 상수는 예를 들어, 예컨대, BIA코어 시스템(파마시아 바이오센서 AB(Pharmacia Biosensor AB: 스웨덴 웁살라))을 이용하여 표면 플라스몬 공명을 사용함으로써 측정될 수 있다.
HA 항체는 예를 들어, 시료 또는 현탁액 중 가용성 형태의 인플루엔자 바이러스 H5N1 또는 그의 단편에 결합할 수 있거나, 캐리어 또는 기판, 예컨대, 미세역가 플레이트, 막 및 비드 등에 결합 또는 부착되어 있는 인플루엔자 바이러스 H5N1 또는 그의 단편 결합할 수 있다. 캐리어 또는 기판은 유리, 플라스틱(예컨대, 폴리스티렌), 다당류, 나일론, 니트로셀룰로스, 또는 테플론(Teflon) 등으로 제조될 수 있다. 상기 지지체의 표면은 고체 또는 다공성일 수 있고, 임의의 편리한 형상의 것일 수 있다. 추가로, HA 항체는 정제된/단리된 형태, 또는 정제되지 않은/단리되지 않은 형태의 인플루엔자 바이러스 H5N1에 결합할 수 있다.
HA 항체는 중화 활성을 보인다. 중화 활성은 예를 들어, 국제 특허 출원 PCT/EP2007/059356(공보 번호 WO 2008/028946)(이 특허의 전문이 본원에서 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 바와 같이, 측정될 수 있다. 중화 활성을 측정하는 대체 검정법은 예를 들어, [WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, Geneva: World Health Organization, 2005, version 2002.5]에 기술되어 있다.
본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질(HA)의 HA2 서브유니트 중의 에피토프를 인식하고, 그에 결합하는 단리된 인간 HA 항체로서, 상기 HA 항체는 예를 들어, H5 서브유형의 HA를 포함한, 인플루엔자 바이러스에 대해 중화 활성을 가지는 것을 특징으로 하는, 단리된 인간 HA 항체에 관한 것이다. H5 서브유형의 HA를 포함하고, 범유행병 위협에 비추어 볼 때 중요한 균주인 인플루엔자 균주의 예로는 H5N1, H5N2, H5N8, 및 H5N9가 있다. 적어도 H5N1 인플루엔자 균주를 중화시키는 HA 항체가 특히 바람직하다. 바람직하게, HA 항체는 상기 HA 단백질에의 결합에 대해 HA 단백질의 HA1 서브유니트 중의 에피토프에 의존하지 않는다.
정의
"인간 HA 항체"라는 용어는 단일클론 항체, 예컨대, 키메라, 인간화된 또는 인간 단일클론 항체를 비롯한 온전한 면역글로불린, 또는 면역글로불린의 결합 파트너, 예컨대, H5N1에의 특이적인 결합에 대해 온전한 면역글로불린과 경쟁하는 면역글로불린의 단편을 포함하는 항원 결합 도메인 및/또는 가변 도메인을 기술하는 것이다. 구조와 상관없이, 항원 결합 단편은 온전한 면역글로불린에 의해 인식되는 것과 동일한 항원과 결합한다. 항원 결합 단편은 HA 항체의 아미노산 서열 중 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 또는 250개 이상의 인접한 아미노산 잔기로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"HA 항체"라는 용어는 당업계에 공지되어 있는 모든 면역글로불린 및 서브부류를 포함한다. 그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, HA 항체는 5가지의 주요 온전한 항체 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM으로 분류될 수 있고, 이중 수개는 예컨대, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4와 같이 서브부류(이소타입)으로 추가로 분류될 수 있다.
그 중에서도, 항원 결합 단편은, 적어도 (폴리)펩티드에의 특이적인 항원 결합을 부여하는 데 충분한 면역글로불린의 단편을 함유하는, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일 쇄 항체(scFv), 2가 단일 쇄 항체, 단일 쇄 파지 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, (폴리)펩티드를 포함한다. 상기 단편은 합성적으로, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 기법에 의해 유전적으로 조작될 수 있다. 제조 방법은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Antibodies: A Laboratory Manual, Edited by: E. Harlow and D, Lane (1988), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York](이는 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. HA 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 결합 부위가 1 초과로 존재하는 경우, 결합 부위는 서로 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다.
HA 항체와 관련하여, 본원에서 사용되는 바, "상보성 결정 영역"(CDR)이라는 용어는 일반적으로 형상 및 전하 분포에 있어서 항원 상에서 인식되는 에피토프에 대해 상보적인 항원 결합 부위에 매우 크게 기여하는 HA 항체, 예컨대, 면역글로불린의 가변 영역 내의 서열을 의미한다. HA 항체의 CDR 영역은 그의 천연 입체구조로 단백질 상에 존재하거나, 또는 일부 경우에는, 예컨대, SDS 중에서의 가용화에 의해 변성된 단백질 상에 존재하는 것으로서의, 단백질 또는 단백질 단편의 선형 에피토프s, 불연속 에피토프, 또는 입체구조 에피토프에 특이적일 수 있다. HA 항체의 에피토프는 또한 단백질의 번역 후 변형으로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "기능성 변이체"라는 용어는 모체 HA 항체의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산에 의해 변경된 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열을 포함하고, 결합 파트너에의 결합에 대해 여전히 경쟁할 수 있는 HA 항체를 의미한다. 다시 말해, 모체 HA 항체의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열의 변형은 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되거나, 아미노산 서열을 포함하는 HA 항체의 결합 특징에는 유의적인 영향을 주지 않거나, 그를 변경시키지 않으며, 즉, 항체는 여전히 그의 표적을 인식하고, 그에 결합할 수 있다. 기능성 변이체는 뉴클레오티드 및 아미노산 치환, 부가, 및 결실을 비롯한, 보존적 서열 변이를 가질 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지된 표준 기법, 예컨대, 부위 지정 돌연변이 유발법 및 무작위 PCR 매개 돌연변이 유발법에 의해 도입될 수 있고, 이는 천연 뿐만 아니라, 비천연 뉴클레오티드 및 아미노산을 포함할 수 있다.
보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 구조 또는 화학적 특성이 유사한 아미노산 잔기로 대체된 것인 치환을 포함한다. 측쇄가 유사한 아미노산 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리는 염기성 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 트레오닌, 발린, 이소루신) 및 방향족 측쇄를 가지는 아미노산(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판)을 포함한다. 상기 사용된 것 이외의, 다른 범주의 아미노산 잔기 패밀리 또한 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 추가로, HA 항체 기능성 변이체는 비보존적 아미노산 치환을 가질 수 있는데, 예를 들어, 아미노산을 구조 또는 화학적 특성이 상이한 아미노산 잔기로 대체할 수 있다. 유사한 최소의 변이 또한 아미노산 결실 또는 삽입, 또는 그 둘 모두를 포함할 수 있다. 면역원성 활성을 폐기하지 않으면서, 어떤 아미노산 잔기를 치환, 삽입, 또는 결실시킬 수 있는지를 결정하는 것에 관한 가이던스는 당업계에 주지되 컴퓨터 프로그램을 사용하여 찾아볼 수 있다.
뉴클레오티드 서열의 돌연변이는 예컨대, 전이 또는 전좌 돌연변이와 같이, 한 유전자좌에서 이루어진 단일 변경(점 돌연변이)일 수 있거나, 또는 별법으로, 단일 유전자좌에서 다중 뉴클레오티드가 삽입, 결실, 변화될 수 있다. 추가로, 뉴클레오티드 서열 내의 임의 개수의 유전자좌에서 하나 이상이 변경될 수 있다. 돌연변이는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
HA 항체에 적용될 때, "인간"이라는 용어는 인간으로부터 직접적으로 유래되거나, 인간 서열에 기초한 분자를 의미한다. HA 항체가 인간 서열로부터 유래되거나, 그에 기초하고, 이어서 변형될 경우, 이는 여전히 본 명세서 전역에 걸쳐 사용되는 것과 같은 인간인 것으로 간주된다. 다시 말해, HA 항체에 적용될 때, "인간"이라는 용어는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가지거나, 인간 또는 인간 림프구에서 발생된 가변 또는 불변 영역에 기초하고, 일부 형태로 변형된 항체를 포함하는 것으로 한다. 따라서, 인간 HA 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있고, 치환 및/또는 결실을 포함할 수 있다(예컨대, 시험관내 무작위 또는 부위 특이 돌연변이 유발법에 의해, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "~에 기초한"이라는 것은 핵산 서열이 주형으로부터 정확하게 카피될 수 있거나, 또는 예컨대, 예컨대, 오류 빈발 PCR 방법에 의해 최소의 돌연변이를 가지거나, 또는 정확하게 또는 최소한의 변형을 가지도록 합성적으로 주형과 정확하게 매칭되게 제조되는 상황을 의미한다. 인간 서열에 기초한 반합성 분자 또한 본원에서 사용되는 것과 같은 인간인 것으로 간주된다.
단일 쇄 HA 항체
HA 항체의 중쇄는 생식계열 V(가변) 유전자, 예컨대, VH1 또는 VH3 생식계열 유전자로부터 유래된 것이다(문헌 [Tomlinson IM, Williams SC, Ignatovitch O, Corbett SJ, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge, United Kingdom: MRC Centre for Protein Engineering (1997)] 참조). 본 발명의 HA 항체는 VH1 또는 VH3 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 VH1 또는 VH3 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, VH1 또는 VH3 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. HA 항체의 VH 영역은 VH1 또는 VH3 VH 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 VH 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, HA 항체의 VH 영역의 아미노산 서열은 VH1 또는 VH3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, VH1 또는 VH3 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
본 발명의 특정 측면에서, VH1 생식계열 유전자는 VH1(1-2), VH1(1-18), VH1(3-23), 또는 VH1(1-69)이다. 본 발명의 다른 측면에서, VH3 생식계열 유전자는 VH3(3-21)이다.
본 발명의 HA 항체는 또한 VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 및 VL3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함한다(문헌 [Ton linson IM, Williams SC, Ignatovitch O, Corbett SJ, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge, United Kingdom: MRC Centre for Protein Engineering (1997)] 참조). 별법으로, HA 항체는 VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열과 80% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다. HA 항체의 VL 영역은 VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 VL 영역의 아미노산 서열과 80% 이상 상동성이다. 바람직하게, HA 항체의 VL 영역의 아미노산 서열은 VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, VKI, VKII, VKIII, VKIV, VL1, VL2, 또는 VL3의 생식계열 유전자 서열에 의해 코딩된 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
본 발명의 특정 측면에서, VKI 생식계열 유전자는 VKI(A20)이고, VKII 생식계열 유전자는 VKII(A3)이고, VKIII 생식계열 유전자는 VKIII(A27)이고, VKIV 생식계열 유전자는 VKIV(B3)이다. 본 발명의 다른 측면에서, VL1 생식계열 유전자는 VL1(V1-13), VL1(V1-16), VL1(V1-17), 또는 VL1(V1-19)이다. 별법으로, VL2 생식계열 유전자는 VL2(V1-3) 또는 VL2(V1-4)이다. 추가로, VL3 생식계열 유전자는 VL3(V2-14)이다.
VH 및 HL 유전자좌의 구체적인 조합은 하기 기술되는 각 HA 항체에 대해 제공된다.
본 발명의 HA 항체의 CDR 영역은 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest]에 기술되어 있는 바와 같이, 문헌 [Kabat et al. (1991)]에 따라 측정하였다. 본 발명의 특정 실시양태에서, HA 항체는 본원에 개시된 바와 같이, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 영역 모두를 포함한다. 바람직하게, HA 항체는 본원에 개시된 CDR 중 2개 이상을 포함한다.
SC06-141 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 311에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 312에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 309) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 310)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-18)이고, VL 유전자좌는 HKIV(B3)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-141 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GYYVY(HCDR1, 서열 번호 247), WISAYNGNTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 248) 및 SRSLDV(HCDR3, 서열 번호 568)를 가진다. SC06-141 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: KSSQSVLYSSNNKNYLA(LCDR1, 서열 번호 569), WASTRES(LCDR2, 서열 번호 570) 및 QQYYSTPLT(LCDR3, 서열 번호 289)를 가진다.
SC06 -141 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 311)
Figure pct00092
SC06 -141 아미노산 서열(서열 번호 312)
Figure pct00093
SC06 -141 VH 아미노산 서열 (서열 번호 309)
Figure pct00094
SC06 -141 VL 아미노산 서열(서열 번호 310)
Figure pct00095
SC06-255 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 315에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 316에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 313) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 313)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL1(V1-16)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-255 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTTKYAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-255 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SGSTFNIGSNAVD(LCDR1, 서열 번호 574), SNNQRPS(LCDR2, 서열 번호 575) 및 AAWDDILNVPV(LCDR3, 서열 번호 576)를 가진다.
SC06 -255 뉴클레오티드 서열(서열 번호 315)
Figure pct00096
SC06 -255 아미노산 서열 (서열 번호 316)
Figure pct00097
SC06 -255 VH 아미노산 서열 (서열 번호 313)
Figure pct00098
SC06 -255 VL 아미노산 서열(서열 번호 314)
Figure pct00099
SC06-257 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 319에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 320에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 317) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 318)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL2(V1-4)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-257 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTTKYAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-257 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: TGTSSDVGGYNYVS(LCDR1, 서열 번호 577), EVSNRPS(LCDR2, 서열 번호 578) 및 SSYTSSSTY(LCDR3, 서열 번호 579)를 가진다.
SC06 -257 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 319)
Figure pct00100
SC06 -257 아미노산 서열 (서열 번호 320)
Figure pct00101
SC06 -257 VH 아미노산 서열 (서열 번호 317)
Figure pct00102
SC06 -257 VL 아미노산 서열(서열 번호 318)
Figure pct00103
SC06-260 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 323에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 324에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 321) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 322)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL1(V1-17)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-260 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTT YAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-260 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SGSRSNVGDNSVY(LCDR1, 서열 번호 580), KNTQRPS(LCDR2, 서열 번호 581) 및 VAWDDSVDGYV(LCDR3, 서열 번호 582)를 가진다.
SC06 -260 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 323)
Figure pct00104
SC06 -260 아미노산 서열 (서열 번호 324)
Figure pct00105
SC06 -260 VH 아미노산 서열 (서열 번호 321)
Figure pct00106
SC06 -260 VL 아미노산 서열 (서열 번호 322)
Figure pct00107
SC06-261 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 327에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 328에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 325) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 326)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL1(V1-19)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-261 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTTKYAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-261 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SGSSSNIGNDYVS(LCDR1, 서열 번호 583), DNNKRPS(LCDR2, 서열 번호 584) 및 ATWDRRPTAYVV(LCDR3, 서열 번호 585)를 가진다.
SC06 -261 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 327)
Figure pct00108
SC06 -261 아미노산 서열 (서열 번호 328)
Figure pct00109
SC06 -261 VH 아미노산 서열 (서열 번호 325)
Figure pct00110
SC06 -261 VL 아미노산 서열(서열 번호 326)
Figure pct00111
SC06-262 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 331에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 332에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 329) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 330)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VK1(A20)이다.
SC06-141 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 311에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 312에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 309) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 310)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-18)이고, VL 유전자좌는 HKIV(B3)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-262 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GSAIS(HCDR1, 서열 번호 586), GISPLFGTTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 587) 및 GPKYYSEYMDV(HCDR3, 서열 번호 588)를 가진다. SC06-262 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQGISSYLA(LCDR1, 서열 번호 589), DASTLRS(LCDR2, 서열 번호 590) 및 QRYNSAPPI(LCDR3, 서열 번호 591)를 가진다.
SC06 -262 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 331)
Figure pct00112
SC06 -262 아미노산 서열(서열 번호 332)
Figure pct00113
SC06 -262 VH 아미노산 서열 (서열 번호 329)
Figure pct00114
SC06 -262 VL 아미노산 서열 (서열 번호 330)
Figure pct00115
SC06-268 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 335에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 336에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 333) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 334)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-268 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIMGMFGTTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 592) 및 SSGYYPEYFQD(HCDR3, 서열 번호 593)를 가진다. SC06-268 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SGHKLGDKYVS(LCDR1, 서열 번호 594), QDNRRPS(LCDR2, 서열 번호 595) 및 QAWDSSTA(LCDR3, 서열 번호 596)를 가진다.
SC06 -268 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 335)
Figure pct00116
SC06 -268 아미노산 서열 (서열 번호 336)
Figure pct00117
SC06 -268 VH 아미노산 서열 (서열 번호 333)
Figure pct00118
SC06 -268 VL 아미노산 서열(서열 번호 334)
Figure pct00119
SC06-272 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 339에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 340에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 337) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 338)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL2(V1-3)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-272 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIT(HCDR1, 서열 번호 597), GIIGMFGSTNYAQNFQG(HCDR2, 서열 번호 598) 및 STGYYPAYLHH(HCDR3, 서열 번호 599)를 가진다. SC06-272 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: TGTSSDVGGYNYVS(LCDR1, 서열 번호 577), DVS RPS(LCDR2, 서열 번호 601) 및 SSYTSSSTHV(LCDR3, 서열 번호 602)를 가진다.
SC06 -272 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 339)
Figure pct00120
SC06 -272 아미노산 서열 (서열 번호 340)
Figure pct00121
SC06 -272 VH 아미노산 서열 (서열 번호 337)
Figure pct00122
SC06 -272 VL 아미노산 서열(서열 번호 338)
Figure pct00123
SC06-296 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 343에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 344에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 341) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 342)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-2)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-296 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYYMH(HCDR1, 서열 번호 603), WINPNSGGTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 604) 및 EGKWGPQAAFDI(HCDR3, 서열 번호 605)를 가진다. SC06-296 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQSVSSSYLA(LCDR1, 서열 번호 646), DASSRAT(LCDR2, 서열 번호 607) 및 QQYGSSLW(LCDR3, 서열 번호 608)를 가진다.
SC06 -296 뉴클레오티드 서열(서열 번호 343)
Figure pct00124
SC06 -296 아미노산 서열 (서열 번호 344)
Figure pct00125
SC06 -296 VH 아미노산 서열 (서열 번호 341)
Figure pct00126
SC06 -296 VL 아미노산 서열(서열 번호 342)
Figure pct00127
SC06-301 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 347에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 348에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 345) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 346)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(3-23)이고, VL 유전자좌는 VKII(A3)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-301 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: IYAMS(HCDR1, 서열 번호 609), AISSSGDSTYYADSVKG(HCDR2, 서열 번호 610) 및 AYGYTFDP(HCDR3, 서열 번호 611)를 가진다. SC06-301 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RSSQSLLHSNGYNYLD(LCDR1, 서열 번호 612), LGSNRAS(LCDR2, 서열 번호 613) 및 MQALQTPL(LCDR3, 서열 번호 614)을 가진다.
SC06 -301 뉴클레오티드 서열(서열 번호 347)
Figure pct00128
SC06 -301 아미노산 서열 (서열 번호 348)
Figure pct00129
SC06 -301 VH 아미노산 서열 (서열 번호 345)
Figure pct00130
SC06 -301 VL 아미노산 서열(서열 번호 346)
Figure pct00131
SC06-307 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 351에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 352에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 349) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 350)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH3(3-21)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-307 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYSMN(HCDR1, 서열 번호 615), SISSSSSYIYYVDSVKG(HCDR2, 서열 번호 616) 및 GGGSYGAYEGFDY(HCDR3, 서열 번호 617)를 가진다. SC06-307 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQRVSSYLA(LCDR1, 서열 번호 618), GASTRAA(LCDR2, 서열 번호 619) 및 QQYGRTPLT(LCDR3, 서열 번호 620)를 가진다.
SC06 -307 뉴클레오티드 서열(서열 번호 351)
Figure pct00132
SC06 -307 아미노산 서열 (서열 번호 352)
Figure pct00133
SC06 -307 VH 아미노산 서열(서열 번호 349)
Figure pct00134
SC06 -307 VL 아미노산 서열(서열 번호 350)
Figure pct00135
SC06-310 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 355에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 356에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 353) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 354)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-310 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTTKYAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-310 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGNNIGSKSVH(LCDR1, 서열 번호 621), DDSDRPS(LCDR2, 서열 번호 622) 및 QVWDSSSDHAV(LCDR3, 서열 번호 623)를 가진다.
SC06 -310 뉴클레오티드 서열(서열 번호 355)
Figure pct00136
SC06 -310 아미노산 서열 (서열 번호 356)
Figure pct00137
SC06 -310 VH 아미노산 서열 (서열 번호 353)
Figure pct00138
SC06 -310 VL 아미노산 서열(서열 번호 354)
Figure pct00139
SC06-314 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 359에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 360에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 357) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 358)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL1(V1-17)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-314 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIPIFGTTKYAPKFQG(HCDR2, 서열 번호 572) 및 HMGYQVRETMDV(HCDR3, 서열 번호 573)를 가진다. SC06-314 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SGSSSNIGSNYVY(LCDR1, 서열 번호 624), RDGQRPS(LCDR2, 서열 번호 625) 및 ATWDDNLSGPV(LCDR3, 서열 번호 626)를 가진다.
SC06 -314 뉴클레오티드 서열(서열 번호 359)
Figure pct00140
SC06 -314 아미노산 서열 (서열 번호 360)
Figure pct00141
SC06 -314 VH 아미노산 서열 (서열 번호 357)
Figure pct00142
SC06 -314 VL 아미노산 서열 (서열 번호 358)
Figure pct00143
SC06-323 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 363에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 364에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 361) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 362)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-323 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYGIS(HCDR1, 서열 번호 627), DIIGMFGSTNYAQNFQG(HCDR2, 서열 번호 628) 및 SSGYYPAYLPH(HCDR3, 서열 번호 629)를 가진다. SC06-323 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQSVSSSYLA(LCDR1, 서열 번호 646), GASSRAT(LCDR2, 서열 번호 631) 및 QQYGSSPRT(LCDR3, 서열 번호 632)를 가진다.
SC06 -323 뉴클레오티드 서열(서열 번호 363)
Figure pct00144
SC06 -323 아미노산 서열 (서열 번호 364)
Figure pct00145
SC06 -323 VH 아미노산 서열 (서열 번호 361)
Figure pct00146
SC06 -323 VL 아미노산 서열 (서열 번호 362)
Figure pct00147
SC06-325 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 367에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 368에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 365) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 366)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL2(V1-4)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-325 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: FYSMS(HCDR1, 서열 번호 633), GIIPMFGTTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 634) 및 GDKGIYYYYMDV(HCDR3, 서열 번호 635)를 가진다. SC06-325 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: TGTSSDVGGYNYVS(LCDR1, 서열 번호 577), EVSNRPS(LCDR2, 서열 번호 578) 및 SSYTSSSTLV(LCDR3, 서열 번호 636)를 가진다.
SC06 -325 뉴클레오티드 서열(서열 번호 367)
Figure pct00148
SC06 -325 아미노산 서열 (서열 번호 368)
Figure pct00149
SC06 -325 VH 아미노산 서열 (서열 번호 365)
Figure pct00150
SC06 -325 VL 아미노산 서열(서열 번호 366)
Figure pct00151
SC06-327 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 371에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 372에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 369) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 370)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-327 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: THAIS(서열 번호 637), GIIAIFGTANYAQKFQG(서열 번호 638) 및 GSGYHISTPFDN(서열 번호 639)을 가진다. SC06-327 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGNNIGSKGVH(서열 번호 640), DDSDRPS(서열 번호 622) 및 QVWDSSSDHVV(서열 번호 642)를 가진다.
SC06 -327 뉴클레오티드 서열(서열 번호 371)
Figure pct00152
SC06 -327 아미노산 서열 (서열 번호 372)
Figure pct00153
SC06 -327 VH 아미노산 서열 (서열 번호 369)
Figure pct00154
SC06 -327 VL 아미노산 서열(서열 번호 370)
Figure pct00155
SC06-328 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 375에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 376에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 373) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 374)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-328 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GYAIS(HCDR1, 서열 번호 643), GIIPIFGTTNYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 644) 및 VKDGYCTLTSCPVGWYFDL(HCDR3, 서열 번호 645)를 가진다. SC06-328 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQSVSSSYLA(LCDR1, 서열 번호 646), GASSRAT(LCDR2, SEQ ID NQ: 631) 및 QQYGSSLT(LCDR3, 서열 번호 648)를 가진다.
SC06 -328 뉴클레오티드 서열(서열 번호 375)
Figure pct00156
SC06 -328 아미노산 서열 (서열 번호 376)
Figure pct00157
SC06 -328 VH 아미노산 서열 (서열 번호 373)
Figure pct00158
SC06 -328 VL 아미노산 서열(서열 번호 374)
Figure pct00159
SC06-329 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 379에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 380에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 377) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 378)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-329 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SNSIS(HCDR1, 서열 번호 649), GIFALFGTTDYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 650) 및 GSGYTTRNYFDY(HCDR3, 서열 번호 651)를 가진다. SC06-329 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQSVSSNYLG(LCDR1, 서열 번호 652), GASSRAS(LCDR2, 서열 번호 653) 및 QQYGSSPLT(LCDR3, 서열 번호 654)를 가진다.
SC06 -329 뉴클레오티드 서열(서열 번호 379)
Figure pct00160
SC06 -329 아미노산 서열 (서열 번호 380)
Figure pct00161
SC06 -329 VH 아미노산 서열 (서열 번호 377)
Figure pct00162
SC06 -329 VL 아미노산 서열(서열 번호 378)
Figure pct00163
SC06-331 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 383에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 384에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 381) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 382)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-331 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 571), GIIGMFGTANYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 655) 및 GNYYYESSLDY(HCDR3, 서열 번호 656)를 가진다. SC06-331 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGNNIGSKSVH(LCDR1, 서열 번호 621), DDSDRPS(LCDR2, 서열 번호 622) 및 QVWDSSSDH(LCDR3, 서열 번호 657)를 가진다.
SC06 -331 뉴클레오티드 서열(서열 번호 383)
Figure pct00164
SC06 -331 아미노산 서열 (서열 번호 384)
Figure pct00165
SC06 -331 VH 아미노산 서열 (서열 번호 381)
Figure pct00166
SC06 -331 VL 아미노산 서열(서열 번호 382)
Figure pct00167
SC06-332 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 387에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 388에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 385) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 386)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKI(A20)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-332 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: NFAIN(HCDR1, 서열 번호 658), GIIAVFGTTKYAHKFQG(HCDR2, 서열 번호 659) 및 GPHYYSSYMDV(HCDR3, 서열 번호 660)를 가진다. SC06-332 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQGISTYLA(LCDR1, 서열 번호 661), AASTLQS(LCDR2, 서열 번호 662) 및 QKYNSAPS(LCDR3, 서열 번호 663)를 가진다.
SC06 -332 뉴클레오티드 서열(서열 번호 387)
Figure pct00168
SC06 -332 아미노산 서열(서열 번호 388)
Figure pct00169
SC06 -332 VH 아미노산 서열 (서열 번호 385)
Figure pct00170
SC06 -332 VL 아미노산 서열(서열 번호 386)
Figure pct00171
SC06-334 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 391에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 392에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 389) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 390)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-68)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-334 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SNAVS(HCDR1, 서열 번호 664), GILGVFGSPSYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 665) 및 GPTYYYSYMDV(HCDR3, 서열 번호 666)를 가진다. SC06-334 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGNNIGRNSVH(LCDR1, 서열 번호 667), DDSDRPS(LCDR2, 서열 번호 622) 및 QVWHSSSDHYV(LCDR3, 서열 번호 669)를 가진다.
SC06 -334 뉴클레오티드 서열(서열 번호 391)
Figure pct00172
SC06 -334 아미노산 서열 (서열 번호 392)
Figure pct00173
SC06 -334 VH 아미노산 서열 (서열 번호 389)
Figure pct00174
SC06 -334 VL 아미노산 서열(서열 번호 390)
Figure pct00175
SC06-336 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 395에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 396에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 393) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 394)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKIII(A27)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-336 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 670), GIFGMFGTANYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 671) 및 SSGYYPQYFQD(HCDR3, 서열 번호 672)를 가진다. SC06-336 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: RASQSVSSSYLA(LCDR1, 서열 번호 646), GASSRAT(LCDR2, 서열 번호 631) 및 QQYGSSSLT(LCDR3, 서열 번호 308)를 가진다.
SC06 -336 뉴클레오티드 서열(서열 번호 395)
Figure pct00176
SC06 -336 아미노산 서열 (서열 번호 396)
Figure pct00177
SC06 -336 VH 아미노산 서열 (서열 번호 393)
Figure pct00178
SC06 -336 VL 아미노산 서열(서열 번호 394)
Figure pct00179
SC06-339 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 399에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 400에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 397) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 398)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-339 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 303), GIIAIFHTPKYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 306) 및 GSTYDFSSGLDY(HCDR3, 서열 번호 725)를 가진다. SC06-339 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGNNIGSKSVH(LCDR1, 서열 번호 621), DDSDRPS(LCDR2, 서열 번호 622) 및 QVWDSSSDHVV(LCDR3, 서열 번호 642)를 가진다.
SC06 -339 뉴클레오티드 서열(서열 번호 399)
Figure pct00180
SC06 -339 아미노산 서열 (서열 번호 400)
Figure pct00181
SC06 -339 VH 아미노산 서열 (서열 번호 397)
Figure pct00182
SC06 -339 VL 아미노산 서열(서열 번호 398)
Figure pct00183
SC06-342 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 403에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 404에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 401) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 402)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VKIV(B3)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-342 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SYAIS(HCDR1, 서열 번호 251), GVIPIFRTANYAQNFQG(HCDR2, 서열 번호 249) 및 LNYHDSGTYYNAPRGWFDP(HCDR3, 서열 번호 246)를 가진다. SC06-342 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: SSQSILNSSNNKNYLA(LCDR1, 서열 번호 245), WASTRES(LCDR2, 서열 번호 570) 및 QQYYSSPPT(LCDR3, 서열 번호 250)를 가진다.
SC06 -342 뉴클레오티드 서열(서열 번호 403)
Figure pct00184
SC06 -342 아미노산 서열(서열 번호 404)
Figure pct00185
SC06 -342 VH 아미노산 서열 (서열 번호 401)
Figure pct00186
SC06 -342 VL 아미노산 서열(서열 번호 402)
Figure pct00187
SC06-343 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 407에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 408에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 405) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 406)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69)이고, VL 유전자좌는 VL3(V2-14)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-343 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: YYAMS(HCDR1, 서열 번호 242), GISPMFGTTTYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 307) 및 SSNYYDSVYDY(HCDR3, 서열 번호 290)를 가진다. SC06-343 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: GGHNIGSNSVH(LCDR1, 서열 번호 224), DNSDRPS(LCDR2, 서열 번호 223) 및 QVWGSSSDH(LCDR3, 서열 번호 227)를 가진다.
SC06 -343 뉴클레오티드 서열(서열 번호 407)
Figure pct00188
SC06 -343 아미노산 서열 (서열 번호 408)
Figure pct00189
SC06 -343 VH 아미노산 서열 (서열 번호 405)
Figure pct00190
SC06 -343 VL 아미노산 서열(서열 번호 406)
Figure pct00191
SC06-344 HA 특이 단일 쇄 Fv 항체는 서열 번호 411에 제시된 핵산 서열, 및 서열 번호 412에 제시된 아미노산 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역(서열 번호 409) 및 경쇄 가변 영역(서열 번호 410)을 포함한다. VH 유전자좌는 VH1(1-69이고, VL 유전자좌는 VL1(V1-13)이다.
하기 서열에서 CDR을 포함하는 아미노산은 굵은체로 강조 표시되어 있다. SC06-344 항체의 중쇄 CDR은 하기 CDR 서열: NYAMS(HCDR1, 서열 번호 222), GIIAIFGTPKYAQKFQG(HCDR2, 서열 번호 221) 및 IPHYNFGSGSYFDY(HCDR3, 서열 번호 220)를 가진다. SC06-344 항체의 경쇄 CDR은 하기 CDR 서열: TGSSSNIGAGYDVH(LCDR1, 서열 번호 219), GNSNRPS(LCDR2, 서열 번호 231) 및 GTWDSSLSAYV(LCDR3, 서열 번호 280)를 가진다.
SC06 -344 뉴클레오티드 서열(서열 번호 411)
Figure pct00192
SC06 -344 아미노산 서열 (서열 번호 412)
Figure pct00193
SC06 -344 VH 아미노산 서열 (서열 번호 409)
Figure pct00194
SC06 -344 VL 아미노산 서열(서열 번호 410)
Figure pct00195
IgG HA 항체
CR6141 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 279에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 413에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 199)을 포함한다. CR6141 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 415에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 416에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 414)을 포함한다.
CR6141 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 279)
Figure pct00196
CR6141 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 413)
Figure pct00197
CR6141 VH 아미노산 서열 (서열 번호 199)
Figure pct00198
CR6141 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 415)
Figure pct00199
CR6141 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 416)
Figure pct00200
CR6141 VL 아미노산 서열 (서열 번호 414)
Figure pct00201
CR6255 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 418에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 419에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 417)을 포함한다. CR6255 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 421에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 422에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 420)을 포함한다.
CR6255 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 418)
Figure pct00202
CR6255 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 419)
Figure pct00203
CR6255 VH 아미노산 서열 (서열 번호 417)
Figure pct00204
CR6255 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 421)
Figure pct00205
CR6255 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 422)
Figure pct00206
CR6255 VL 아미노산 서열 (서열 번호 420)
Figure pct00207
CR6257 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 424에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 425에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 423)을 포함한다. CR6257 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 427에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 428에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 426)을 포함한다.
CR6257 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 424)
Figure pct00208
CR6257 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 425)
Figure pct00209
CR6257 VH 아미노산 서열 (서열 번호 423)
Figure pct00210
CR6257 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 427)
Figure pct00211
CR6257 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 428)
Figure pct00212
CR6257 VL 아미노산 서열 (서열 번호 426)
Figure pct00213
CR6260 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 430에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 431에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 429)을 포함한다. CR6260 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 433에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 434에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 432)을 포함한다.
CR6260 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 430)
Figure pct00214
CR6260 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 431)
Figure pct00215
CR6260 VH 아미노산 서열 (서열 번호 429)
Figure pct00216
CR6260 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 433)
Figure pct00217
CR6260 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 434)
Figure pct00218
CR6260 VL 아미노산 서열(서열 번호 432)
Figure pct00219
CR6261 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 436에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 437에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 435)을 포함한다. CR6261 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 439에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 4406에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 438)을 포함한다.
CR6261 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 436)
Figure pct00220
CR6261 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 437)
Figure pct00221
CR6261 VH 아미노산 서열(서열 번호 435)
Figure pct00222
CR6261 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 439)
Figure pct00223
CR6261 경쇄 아미노산 서열(서열 번호 440)
Figure pct00224
CR6261 VL 아미노산 서열 (서열 번호 438)
Figure pct00225
CR6262 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 442에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 443에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 441)을 포함한다. CR6262 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 445에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 446에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 444)을 포함한다.
CR6262 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 442)
Figure pct00226
CR6262 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 443)
Figure pct00227
CR6262 VH 아미노산 서열(서열 번호 441)
Figure pct00228
CR6262 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 445)
Figure pct00229
CR6262 경쇄 아미노산 서열(서열 번호 446)
Figure pct00230
CR6262 VL 아미노산 서열 (서열 번호 444)
Figure pct00231
CR6268 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 448에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 449에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 447)을 포함한다. CR6268 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 451에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 452에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 450)을 포함한다.
CR6268 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 448)
Figure pct00232
CR6268 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 449)
Figure pct00233
CR6268 VH 아미노산 서열 (서열 번호 447)
Figure pct00234
CR6268 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 451)
Figure pct00235
CR6268 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 452)
Figure pct00236
CR6268 VL 아미노산 서열 (서열 번호 450)
Figure pct00237
CR6272 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 454에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 455에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 453)을 포함한다. CR6272 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 457에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 458에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 456)을 포함한다.
CR6272 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 454)
Figure pct00238
CR6272 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 455)
Figure pct00239
CR6272 VH 아미노산 서열 (서열 번호 453)
Figure pct00240
CR6272 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 457)
Figure pct00241
CR6272 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 458)
Figure pct00242
CR6272 VL 아미노산 서열 (서열 번호 456)
Figure pct00243
CR696 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 460에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 461에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 459)을 포함한다. CR696 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 463에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 464에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 462)을 포함한다.
CR6296 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 460)
Figure pct00244
CR6296 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 461)
Figure pct00245
CR6296 VH 아미노산 서열 (서열 번호 459)
Figure pct00246
CR6296 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 463)
Figure pct00247
CR6296 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 464)
Figure pct00248
CR6296 VL 아미노산 서열 (서열 번호 462)
Figure pct00249
CR6301 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 466에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 467에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 465)을 포함한다. CR6301 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 469에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 470에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 468)을 포함한다.
CR6301 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 466)
Figure pct00250
CR6301 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 467)
Figure pct00251
CR6301 VH 아미노산 서열 (서열 번호 465)
Figure pct00252
CR6301 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 469)
Figure pct00253
CR6301 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 470)
Figure pct00254
CR6301 VL 아미노산 서열(서열 번호 468)
Figure pct00255
CR6307 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 472에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 473에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 471)을 포함한다. CR6307 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 475에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 476에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 474)을 포함한다.
CR6307 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 472)
Figure pct00256
CR6307 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 473)
Figure pct00257
CR6307 VH 아미노산 서열 (서열 번호 471)
Figure pct00258
CR6307 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 475)
Figure pct00259
CR6307 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 476)
Figure pct00260
CR6307 VL 아미노산 서열 (서열 번호 474)
Figure pct00261
CR6310 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 478에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 479에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 477)을 포함한다. CR6310 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 481에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 482에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 480)을 포함한다.
CR6310 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 478)
Figure pct00262
CR6310 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 479)
Figure pct00263
CR6310 VH 아미노산 서열 (서열 번호 477)
Figure pct00264
CR6310 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 481)
Figure pct00265
CR6310 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 482)
Figure pct00266
CR6310 VL 아미노산 서열 (서열 번호 480)
Figure pct00267
CR6314 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 484에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 485에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 483)을 포함한다. CR6314 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 487에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 488에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 486)을 포함한다.
CR6314 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 484)
Figure pct00268
CR6314 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 485)
Figure pct00269
CR6314 VH 아미노산 서열 (서열 번호 483)
Figure pct00270
CR6314 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 487)
Figure pct00271
CR6314 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 488)
CR6314 VL 아미노산 서열 (서열 번호 486)
Figure pct00273
CR6323 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 490에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 491에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 489)을 포함한다. CR6323 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 493에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 494에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 492)을 포함한다.
CR6323 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 490)
Figure pct00274
CR6323 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 491)
Figure pct00275
CR6323 VH 아미노산 서열 (서열 번호 489)
Figure pct00276
CR6323 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 493)
Figure pct00277
CR6323 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 494)
Figure pct00278
CR6323 VL 아미노산 서열(서열 번호 492)
Figure pct00279
CR6325 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 496에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 497에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 495)을 포함한다. CR6325 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 499에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 500에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 498)을 포함한다.
CR6325 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 496)
Figure pct00280
CR6325 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 497)
Figure pct00281
CR6325 VH 아미노산 서열 (서열 번호 495)
Figure pct00282
CR6325 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 499)
Figure pct00283
CR6325 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 500)
Figure pct00284
CR6325 VL 아미노산 서열 (서열 번호 498)
Figure pct00285
CR6327 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 502에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 503에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 501)을 포함한다. CR6327 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 505에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 506에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 504)을 포함한다.
CR6327 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 502)
Figure pct00286
CR6327 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 503)
Figure pct00287
CR6327 VH 아미노산 서열 (서열 번호 501)
Figure pct00288
CR6327 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 505)
Figure pct00289
CR6327 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 506)
Figure pct00290
CR6327 VL 아미노산 서열 (서열 번호 504)
Figure pct00291
CR6328 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 508에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 509에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 507)을 포함한다. CR6268 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 511에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 512에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 510)을 포함한다.
CR6328 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 508)
Figure pct00292
CR6328 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 509)
Figure pct00293
CR6328 VH 아미노산 서열 (서열 번호 507)
Figure pct00294
CR6328 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 511)
Figure pct00295
CR6328 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 512)
Figure pct00296
CR6328 VL 아미노산 서열 (서열 번호 510)
Figure pct00297
CR6329 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 514에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 515에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 513)을 포함한다. CR6329 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 517에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 518에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 516)을 포함한다.
CR6329 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 514)
Figure pct00298
CR6329 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 515)
Figure pct00299
CR6329 VH 아미노산 서열 (서열 번호 513)
Figure pct00300
CR6329 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 517)
Figure pct00301
CR6329 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 518)
Figure pct00302
CR6329 VL 아미노산 서열 (서열 번호 516)
Figure pct00303
CR6331 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 520에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 521에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 519)을 포함한다. CR6331 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 523에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 524에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 522)을 포함한다.
CR6331 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 520)
Figure pct00304
CR6331 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 521)
Figure pct00305
CR6331 VH 아미노산 서열 (서열 번호 519)
Figure pct00306
CR6331 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 523)
Figure pct00307
CR6331 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 524)
Figure pct00308
CR6331 VL 아미노산 서열 (서열 번호 522)
Figure pct00309
CR6332 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 526에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 527에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 525)을 포함한다. CR6332 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 529에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 530에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 528)을 포함한다.
CR6332 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 526)
Figure pct00310
CR6332 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 527)
Figure pct00311
CR6332 VH 아미노산 서열 (서열 번호 525)
Figure pct00312
CR6332 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 529)
Figure pct00313
CR6332 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 530)
Figure pct00314
CR6332 VL 아미노산 서열 (서열 번호 528)
Figure pct00315
CR6334 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 532에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 533에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 531)을 포함한다. CR6334 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 535에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 536에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 534)을 포함한다.
CR6334 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 532)
Figure pct00316
CR6334 중쇄 아미노산 서열-(서열 번호 533)
Figure pct00317
CR6334 VH 아미노산 서열 (서열 번호 531)
Figure pct00318
CR6334 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 535)
Figure pct00319
CR6334 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 536)
Figure pct00320
CR6334 VL 아미노산 서열 (서열 번호 534)
Figure pct00321
CR6336 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 538에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 539에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 537)을 포함한다. CR6336 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 541에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 542에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 540)을 포함한다.
CR6336 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 538)
Figure pct00322
CR6336 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 539)
Figure pct00323
CR6336 VH 아미노산 서열 (서열 번호 537)
Figure pct00324
CR6336 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 541)
Figure pct00325
CR6336 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 542)
Figure pct00326
CR6336 VL 아미노산 서열 (서열 번호 540)
Figure pct00327
CR6339 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 544에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 545에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 543)을 포함한다. CR6339 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 548에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 549에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 547)을 포함한다.
CR6339 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 545)
Figure pct00328
CR6339 중쇄 아미노산 서열(서열 번호 546)
Figure pct00329
CR6339 VH 아미노산 서열 (서열 번호 543)
Figure pct00330
CR6339 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 548)
Figure pct00331
CR6339 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 549)
Figure pct00332
CR6339 VL 아미노산 서열 (서열 번호 547)
Figure pct00333
CR6342 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 551에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 552에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 550)을 포함한다. CR6342 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 554에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 555에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 553)을 포함한다.
CR6342 중쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 551)
Figure pct00334
CR6342 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 552)
Figure pct00335
CR6342 VH 아미노산 서열 (서열 번호 550)
Figure pct00336
CR6342 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 554)
Figure pct00337
CR6342 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 555)
Figure pct00338
CR6342 VL 아미노산 서열 (서열 번호 553)
Figure pct00339
CR6343 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 557에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 558에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 556)을 포함한다. CR6343 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 5601에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 561에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 559)을 포함한다.
CR6343 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 557)
Figure pct00340
CR6343 중쇄 아미노산 서열 (서열 번호 558)
Figure pct00341
CR6343 VH 아미노산 서열 (서열 번호 556)
Figure pct00342
CR6343 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 560)
Figure pct00343
CR6343 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 561)
Figure pct00344
CR6343 VL 아미노산 서열 (서열 번호 559)
Figure pct00345
CR6344 HA 특이 IgG 항체는 서열 번호 563에 제시된 중쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 564에 제시된 중쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역(서열 번호 562)을 포함한다. CR6344 HA 특이 IgG 항체는 또한 서열 번호 566에 제시된 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 567에 제시된 경쇄 아미노산 서열에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역(서열 번호 565)을 포함한다.
CR6344 중쇄 뉴클레오티드 서열(서열 번호 563)
Figure pct00346
CR6344 중쇄 아미노산 서열,(서열 번호 564)
Figure pct00347
CR6344 VH 아미노산 서열 (서열 번호 562)
Figure pct00348
CR6344 경쇄 뉴클레오 티드 서열 (서열 번호 566)
Figure pct00349
CR6344 경쇄 아미노산 서열 (서열 번호 567)
Figure pct00350
CR6344 VL 아미노산 서열 (서열 번호 565)
Figure pct00351
HA 항체 에피토프
본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질(HA)(이는 또한 헤마글루티닌(HA)으로도 알려져 있다)의 HA2 서브유니트 중의 에피토프를 인식하고, 그에 결합하는 단리된 인간 HA 항체로서, 상기 HA 항체는 H5 서브유형의 HA를 포함한, 인플루엔자 바이러스 5에 대해 중화 활성을 가지는 것을 특징으로 하는, 단리된 인간 HA 항체에 관한 것이다. H5 서브유형의 HA를 포함하고, 범유행병 위협에 비추어 볼 때 중요한 균주인 인플루엔자 균주의 예로는 H5N1, H5N2, H5N8, 및 H5N9가 있다. 적어도 H5N1 인플루엔자 균주를 중화시키는 HA 항체가 특히 바람직하다. 바람직하게, 본 발명의 HA 항체는 상기 HA 단백질에의 결합에 대해 HA 단백질의 HA1 서브유니트 중의 에피토프에 의존하지 않는다.
다수의 본 발명의 항체(예컨대, CR6307 및 CR6323)는 입체구조 에피토프에 의존하지 않고, 심지어 (웨스턴 블롯팅에서 사용될 때) 환원된 형태인 HA2 에피토프도 인식하지 못한다. 이는 당업계의 항체보다 유리한 점이 되는데, 그 이유는 단백질의 또 다른 부분에서의 어느 돌연변이에 의해서든 HA 단백질에서 입체구조 변화가 유도될 때, 상기 입체구조 변화는 HA2 에피토프에의 본 발명의 항체의 결합을 방해할 가능성은 거의 없는 반면, 입체구조에 의존하는 항체는 상기와 같은 돌연변이가 발생하였을 때, 결합하지 못할 가능성이 크다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 HA 항체는 또한 H1 서브유형의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대해 중화 활성을 가지며, 바람직하게, 여기서, HA 항체는 또한 H2, H6 및/또는 H9 서브유형의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대해 중화 활성을 가진다. 본 발명의 HA 항체는 H5, H1, H2, H6, 및 H9 서브유형에 존재하는 HA2 에피토프에 존재하는 에피토프와 상호작용하고(국제 특허 출원 PCT/EP2007/059356(공보 WO 2008/028946)(이 특허 전문이 본원에서 참고로 포함된다) 참조), 본 발명의 HA 항체는 상기 에피토프를 공유하기 때문에 인플루엔자 서브유형 간에 상호 중화시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명의 HA 항체는 아미노산 서열: GVTNKVNSIIDK(서열 번호 198), GVTNKVNSIINK(서열 번호 283), GVTNKENSIIDK(서열 번호 202), GVTNKVNRIIDK(서열 번호 201), GITNKVNSVIEK(서열 번호 281), GITNKENSVIEK(서열 번호 257), GITNKVNSIIDK(서열 번호 225), 및 KITSKVNNIVDK(서열 번호 216)로 이루어진 군으로부터 선택되는 에피토프에 결합한다. 본 발명의 특정 HA 항체인 CR6261, CR6325, 및 CR6329는 H5N1에 존재하는 GVTNKVNSIIDK(서열 번호 198) 에피토프와 상호작용하고, C179의 결합에는 영향을 미치지 않는 HA1에서 TGLRN(서열 번호 200) 에피토프 중의 돌연변이에 의해서는 방해받지 않는다. 또한, 일부 HA 항체, 예컨대, CR6307 및 CR6323은 문헌 [Okuno et al. (1993)]에 개시되어 있는 바와 같이, (GVTNKENSIIDK(서열 번호 202)로 예시되는) 6번 위치의 발린 → 글루탐산 돌연변이를 가지는 회피 돌연변이체에 의해서도 방해받지 않는다. 상기 에피토프는 HA2 영역 중 신장된 알파 나선의 일부이다. 용매에 가장 크게 노출되는 것으로 예측되는, 상기 추정 에피토프 중의 잔기는 굵은 밑줄체로 표시되어 있다: GV-TNKENSIIDK(서열 번호 202). 이러한 아미노산이 HA 항체로 가장 잘 접근할 수 있으며, 따라서, 에피토프 중 가장 중요한 영역을 형성할 수 있다. 상기 개념은, 강조 표시된(굵은체로 표시된) 아미노산이 제시된 모든 서열 중의 아이덴티티 및 위치에서 절대적으로 보존되는 것과 일치한다. 이러한 지식을 사용하여 상기와 동일한 서열을 보유하지 않는 인플루엔자 서브유형(즉, H3, H7 및 B 균주) 중의 결합 에피토프를 예측할 수 있다.
HA 항체 II
본 발명은 인플루엔자 바이러스에 결합하여 인플루엔자 바이러스가 세포를 감염시키지 못하도록 억제시키는 중화 인간 단일클론 항체를 제공한다. 비록 본 발명의 중화 인간 단일클론 항체가 인플루엔자 바이러스의 표면 상에 노출된 단백질 내의 에피토프에 결합하기는 하지만, 본 발명은 상대적으로 불변인 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질에 초점을 맞추었다. 그의 천연 입체구조를 유지하는, 인플루엔자 HA 단백질에 대해 유발된 중화 MAB는, 그가 아미노산 서열에 대한 작은 변화에 의존하지 않기 때문에, 모든 인플루엔자 A 균주에 대한 우수한 요법을 제공한다.
인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질은 바이러스가 감염에 앞서 표적 세포 표면 상의 단단당류 시알산 함유 수용체에의 결합을 통해 표적 세포를 인식할 수 있도록 하는 것을 담당한다. 또한, 인플루엔자 HA 단백질은 숙주 엔도솜 막과 바이러스 막의 융합에 의해 바이러스 게놈이 표적 세포 내로 침입할 수 있도록 하는 것을 담당한다.
인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질은 인플루엔자 바이러스의 표면 상에서 발견되는 동종삼량체의 내재성 막 당단백질이다. 숙주 세포의 단백질 합성 기구를 사용하여, 인플루엔자 HA 단백질은 먼저 소포체에서 단일 쇄 전구체 폴리펩티드(HA0)로서 합성되는데, 상기 소포체에서는 또한 동종삼량체로서도 조립된다. 생성된 HA 동종삼량체는 이어서 골지망을 통해 세포 표면으로 외수송된다. 세포 표면 상에 위치하는 HA 동종삼량체는 숙주에서 제조된 프로테아제에 의해 2개의 보다 작은 펩티드 서브유니트 HA1 및 HA2로 절단된다. HA2 서브유니트는 바이러스 막에 고정된 나선형 장쇄를 형성하는 반면, HA1 서브유니트는 HA2 서브유니트 위에 위치하여 큰 구상체를 형성한다. HA0 전구체를 HA1 및 HA2 서브유니트를 함유하는 성숙한 HA 단백질로 전환시키는 절단 단계는 인플루엔자의 바이러스 병원성에는 필수적이다. 구조상, 성숙한 HA 단백질은 중앙 α 나선형 코일을 포함하며, 이는 3개의 구형 헤드를 포함하며, 전반적으로 원통형 형상을 형성한다. HA 단백질, 및 구체적으로, 성숙한 HA 단백질의 HA1은 숙주 세포 상의 말단 시알산을 가지는 글리칸을 함유하는 수용체에 결합한다. 시알산이 갈락토스에 연결되는 방식, 예를 들어, 인간 혈청형에서는 α2-6 연결인데 반해, 조류 혈청형에서는 α2-3 연결인 것과 같은 방식이 인플루엔자 바이러스의 종 특이성을 결정지을 뿐만 아니라, 종간 감염을 방해한다. 그러나, HA의 특정 혈청형, 예컨대, H1 및 H3 내에서는 조류로부터 인간으로의 종 특이성 전환을 위해 골격 서열 중의 오직 두 아미노산 돌연변이만이 요구된다.
감염을 매개하기 위해, 인플루엔자 HA 단백질은 먼저 표적 세포의 표면 상에 존재하는 시알산 함유 수용체에 결합한다. 그 결과로서 표적 세포막은 인플루엔자 바이러스를 세포내 이입하거나, 포식하게 된다. 일단 엔도솜 내에서, 숙주 세포의 상기 구획의 산성화시에 인플루엔자 HA 단백질은 부분적으로 언폴딩되고, 그 자체가 엔도솜 막 내로 삽입되는 소수성인 큰 융합 펩티드를 드러낸다. 인플루엔자 HA 단백질의 나머지 부분이 재폴딩됨에 따라, 융합 단백질은 속으로 들어가고, 엔도솜 막을 바이러스 막과 융합시킨다. 세포막과 바이러스 막의 융합시, 바이러스 게놈을 비롯한 바이러스의 내용물은 표적 세포의 세포질에서 방출된다.
16개 이상의 상이한 인플루엔자 A 헤마글루티닌 혈청형 또는 항원이 확인되었다: H1-H16. 보통은 오직 HA 혈청형 H1-H3만이 인간 인플루엔자 감염을 매개한다. 그러나, 오직 특정 조류 또는 포유동물 종만을 감염시키는 것으로 사료되는 인플루엔자 균주는 돌연변이화되어 인간을 감염시킬 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 인플루엔자가 종의 장벽을 넘을 수 있도록 하기 위해서는 전장의 단백질을 따라 다만 몇 안되는 아미노산만이 변화되면 된다. 예를 들어, H5 서브유형의 서열 중 단일 아미노산 변화를 통해 조류 특이 인플루엔자 균주는 인간에서 감염성이 되었다(H5N1). 돼지 종에 공통된 인플루엔자 균주가 인간에게 치명적이게 되었을 때(H1N1) 범유행병이 일어났다. 인플루엔자 A와 달리, 인플루엔자 B 및 C 바이러스는 각각 오직 한 형태의 HA 단백질만을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 특징: a) 인플루엔자 바이러스에 결합하고; b) 인플루엔자 A와 접촉한 세포에 결합하고; c) 인플루엔자 바이러스 단백질의 에피토프에 결합하고; 및, 임의적으로, d) 인플루엔자 바이러스 감염을 중화시키는 특징을 가지는, 단리된 완전 인간 단일클론 항체를 제공한다. 인플루엔자 바이러스 감염을 중화시키지 않는 항체는 예를 들어, 컨쥬게이트 요법용으로 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 본 항체는 진핵 세포에 결합한다. 또한, 세포는 임의적으로 인간 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 항체는 인간 기증자로부터 유래된 B 세포로부터 단리된 것이다. B 세포로부터 본 발명의 완전 인간 단일클론 항체를 단리시키는 것은 재조합 방법을 사용하여 수행된다. 별법으로, 또는 추가로, 본 발명의 단리된 완전 인간 단일클론 항체는 시험관내 또는 생체외에서 배양된 혈장 세포의 상청액으로부터 단리된다. 혈장 세포는 또한 분화된 B 세포, 혈장 B 세포, 형질 세포, 또는 이펙터 B 세포로도 알려져 있다. B 세포 또는 혈장 세포로부터 단리된 완전 인간 단일클론 항체는 중화 활성을 입증한다.
본 발명의 항체는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA) 단백질의 에피토프에 결합한다. 본 발명의 항체가 결합하는 예시적인 HA 에피토프로는 헤마글루티닌 전구체 펩티드(HA0), HA1 서브유니트, HA2 서브유니트, HA1 및 HA2를 포함하는 성숙한 단백질, 및 재조합 HA 폴리펩티드를 포함한다. 별법으로, 본 발명의 항체는 헤마글루티닌 전구체 펩티드(HA0), HA1 서브유니트, HA2 서브유니트, HA1 및 HA2를 포함하는 성숙한 단백질, 또는 재조합 HA 폴리펩티드 내의 에피토프에 결합한다. 재조합 HA 폴리펩티드는 예를 들어, 서열 번호 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 또는 744의 서열에 의해 코딩된다.
본 발명의 항체는 선형 또는 비선형인 에피토프에 결합한다. 본 발명의 특정 측면에서, 비선형 에피토프는 불연속 에피토프이다.
본 발명의 항체는
Figure pct00352
이다.
본 발명은 추가로
Figure pct00353
와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명은 항체가 CDR1 및 CDR2를 포함하는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하고, 여기서, VH 영역은 인간 IGHV1(또는 구체적으로 IGHV1-18, IGHV1-2, IGHV1-69, IGHV1-8), IGHV2(또는 구체적으로 IGHV2-5), IGHV3(또는 구체적으로 IGHV3-30, IGHV3-33, IGHV3-49, IGHV3-53, 66, IGHV3-7), IGHV4(또는 구체적으로 IGHV4-31, IGHV4-34, IGHV4-39, IGHV4-59, IGHV4-61), 또는 IGHV5(또는 구체적으로 IGHV5-51) VH 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자, 또는 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 것인, 단리된 완전 인간 단일클론 항HA 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 한 측면에서, IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 서열과 상동성인 핵산 서열은 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자와 75% 이상 상동성이다. 예시적인 대립 유전자로는 IGHV1-18*01, IGHV1-2*02, IGHV1-2*04, IGHV1-69*01, IGHV1-69*05, IGHV1-69*06, IGHV1-69*12, IGHV1-8*01, IGHV2-5*10, IGHV3-30-3*01, IGHV3-30*03, IGHV3-30*18, IGHV3-33*05, IGHV3-49*04, IGHV3-53*01, IGHV3-66*03, IGHV3-7*01, IGHV4-31*03, IGHV4-31*06, IGHV4-34*01, IGHV4-34*02, IGHV4-34*03, IGHV4-34*12, IGHV4-39*01, IGHV4-59*01, IGHV4-59*03, IGHV4-61*01, IGHV4-61*08, 및 IGHV5-51*01을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 항체, 또는 구체적으로, 본원에 기술된 임의의 항체는 치료제 또는 검출가능한 표지에 작동가능하게 연결될 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 항체 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 조성물은 임의적으로 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 포함한다. 예시적인 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 및 M2 이온 채널 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물의 한 실시양태에서, M2 이온 채널 억제제는 아만타딘 또는 리만타딘이다. 별법으로, 또는 추가로, 뉴라미니다제 억제제는 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트이다. 조성물은 또한 제2 항인플루엔자 A 항체를 포함할 수 있다. 제2 항인플루엔자 A 항체는 임의적으로 본원에 기술된 항체이다.
본 발명은 피험체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 면역 반응을 자극시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 피험체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 추가로 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 피험체가 인플루엔자 바이러스 또는 감염에게 노출되기 이전에 피험체에게 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 추가로 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 백신화 방법일 수 있다.
본 방법의 피험체는 인플루엔자 감염을 앓고 있을 수 있거나, 또는 인플루엔자 바이러스 감염이 발병되기 쉬운 피험체이다. 바이러스 감염이 발병되기 쉬운 피험체, 또는 감염에 걸릴 위험이 상승되어 있는 상태일 수 있는 피험체는 자가면역 질환 때문에 면역계가 손상되어 있는 피험체, (예컨대, 장기 이식 후) 면역억제 요법을 받고 있는 자, 인간 면역결핍 증후군(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS: acquired immune deficiency syndrome)에 걸린 자, 백혈구를 고갈 시키거나 파괴시키는 특정 형태의 빈혈을 앓는 자, 방사선 또는 화학요법을 받는 자, 또는 염증성 장애를 앓는 자이다. 추가로, 극도로 어리거나, 연세가 있는 피험체인 경우, 그 위험은 증가되어 있다. 감염된 개체와 신체적 접촉을 하거나, 신체적으로 매우 가까이 있는 자들 모두 인플루엔자 바이러스 감염이 발병될 위험이 증가되어 있다. 또한, 예컨대, 피험체가 인구 밀집 도시에 거주하거나, 인플루엔자 바이러스 감염이 확인되었거나, 그러한 것으로 의심되는 피험체와 매우 가까이 있거나, 또는 직업 선택상, 예컨대, 병원 근로자, 제약 연구원, 감염 지역 여행자, 또는 상용 고객인 경우, 피험체는 질환 발생에 가까이 있기 때문에 인플루엔자 감염에 걸릴 위험이 높다.
본원에 기술된 방법에 따라, 예시적인 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 및 M2 이온 채널을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법의 한 측면에서, M2 이온 채널 억제제는 아만타딘 또는 리만타딘이다. 별법으로, 또는 추가로, 뉴라미니다제 억제제는 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트이다.
본 방법은 임의적으로 제2 항인플루엔자 A 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인플루엔자 바이러스에의 노출 이전에 또는 그 이후에 투여된다. 본 방법의 특정 측면에서, 항체는 바이러스 제거를 촉진시키거나, 또는 인플루엔자 A 감염된 세포를 제거하는 데 충분한 용량으로 투여된다. 제2 항체는 임의적으로 본원에 기술된 항체이다.
본 발명은 추가로 (a) 피험체로부터 수득된 생물학적 시료를 본원에 기술된 항체 또는 본원에 기술된 조성물과 접촉시키는 단계; (b) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 검출하는 단계; 및 (c) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 대조군 값과 비교하여, 그로부터 피험체 중의 인플루엔자 바이러스의 존재를 측정하는 단계를 포함하는, 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염의 존재를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본원에 기술된 항체를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 본 조성물은 임의의 적으로 제약 담체를 포함한다.
별법으로, 본 발명은 본원에 기술된 항체의 에피토프를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 본 조성물은 임의적으로 제약 담체를 포함한다.
본 발명의 백신은 다가 백신이다. "다가 백신"이란 용어는 인플루엔자 A의 다중 균주로부터 유래된 1 초과의 감염체, 예컨대, 재조합 동종삼량체 HA0 단백질 또는 그의 단편(표 9 참조), 또는 한 분자의 여러 상이한 에피토프, 예컨대, 인플루엔자 A의 단일 균주로부터 유래된 동일한 재조합 동종삼량체 HA0 단백질 또는 그의 단편의 선형 및 불연속 에피토프에 대해 면역 반응을 유도하는 단일 백신을 의미하는 것으로 기술된다. 별법으로, 또는 추가로, 다가 백신이라는 용어는 1 초과의 감염체에 대한 인간 항체의 조합, 예컨대, 인플루엔자 A의 다중 균주로부터 유래된 재조합 동종삼량체 HA0 단백질 또는 그의 단편(표 9 참조)에 대한 HuMHA 항체의 조합을 투여한다는 것을 의미하는 것으로 기술된다.
본 발명은 본원에 기술된 항체를 포함하는 진단용 키트를 제공한다.
본 발명은 본원에 기술된 항체, 또는 본원에 기술된 항체의 에피토프를 포함하는 예방용 키트를 제공한다. 별법으로, 또는 추가로, 본 발명은 본원에 기술된에 기술된 백신 조성물을 포함하는 예방용 키트를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 인플루엔자 감염을 중화시키는, 특이적으로 인플루엔자 헤마글루티닌 당단백질에 대한 완전 인간 단일클론 항체를 제공한다. 임의적으로, 항체는 포유동물 기증자, 바람직하게, 인간 기증자로부터 유래된 B 세포로부터 단리된 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 항체는 온전한 또는 전체 인플루엔자 바이러스에 결합할 수 있는 그의 능력으로 확인된다. 별법으로, 또는 추가로, 항체는 다중 인플루엔자 균주로부터 단리된, 또는 예컨대, 표 9에서 제공되는 인플루엔자 바이러스 균주와 같은 재조합 단백질로서 제조된, 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA0 단백질 또는 HA 단백질(들)의 에피토프에 결합할 수 있는 그의 능력으로 단리된 것으로서 확인된다. 별법으로, 또는 추가로, 항체는 민감한 진핵 세포의 바이러스 감염을 억제 또는 중화시킬 수 있는 그의 능력으로 확인된다. 이러한 프로파일을 가지는 예시적인 중화 항체는 하기 표 10에 열거되어 있는 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 별법으로, 단일클론 항체는 표 10에서 제공하는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 중화 인간 단일클론 항체는 항HA 항체이다. 본 발명의 단일클론 항HA 항체는 하기 특징: a) 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 HA1 서브유니트 중의 에피토프에 결합하거나; b) 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 HA2 서브유니트 중의 에피토프에 결합하거나; c) HA1 서브유니트 및 HA2 서브유니트로 구성된 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 세포외 도메인 중의 에피토프에 결합하거나; d) 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA0 단백질의 에피토프에 결합하거나; e) 감염된 세포 상에서 발현된 인플루엔자 HA 단백질의 에피토프에 결합하거나; f) 변형된 세포 상에서 발현된 인플루엔자 HA 단백질의 에피토프에 결합하거나; g) 인플루엔자 바이러스에 결합하거나; 또는 h) 민감한 진핵 세포의 바이러스 감염을 억제시키는 특징들 중 하나 이상을 가진다.
본 발명의 변형된 세포는 인플루엔자 HA 단백질, 또는 그의 임의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염되거나, 형질전환된 것이다. "인플루엔자 HA 단백질 단편"이라는 용어는 전체 단백질보다 작거나 적은 단백질의 임의 부분을 의미하는 것으로 기술된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드가 항상 기능성 인플루엔자 HA 단백질을 코딩하는 것은 아니다.
본 발명의 감염된 세포는 포유동물, 및 바람직하게, 인간 기원의 것이다. 구체적으로, 포유동물 세포는 생체내, 시험관내, 계내, 생체외, 배양물 중, 및 그의 임의 조합으로 인플루엔자 바이러스로 감염된 것이다. 세포는 활성 또는 불활성 비리온으로 감염된 것이다. 예시적인 불활성 비리온으로 감염된 것이다. 예시적인 불활성 비리온은 그의 표면 상에 HA 단백질을 제시하지만, 이는 복제 결함이 있는 것이고, 따라서, 세포 또는 피험체 내에서 증식하지 못한다.
본 발명의 인간 단일클론 항체의 에피토프는 막관통 또는 내재성 막 인플루엔자 A 단백질을 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 인간 단일클론 항체의 에피토프는 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질을 포함한다.
본 발명의 인간 단일클론 항체의 에피토프는 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 하나 이상의 서브유니트를 포함한다. 본 발명의 HA 단백질은 헤마글루티닌 전구체 단백질(HA0), HA1 서브유니트, HA2 서브유니트, HA1 및 HA2 서브유니트를 포함하는 성숙한 단백질, 및 재조합 HA 단백질을 포함한다. 재조합 HA 단백질을 서열 번호 726을 포함한다. 예시적인 재조합 단백질은 서열 번호 727-744에 의해 기술된 단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 인간 단일클론 항체의 에피토프는 선형 또는 비선형이다. 예를 들어, 비선형 에피토프는 불연속이다. 불연속 에피토프는 단지 인플루엔자 HA 단백질이 그의 천연 동종삼량체 입체구조로 유지될 경우에만 항체 결합에 이용가능하다. 항체가 불연속 에피토프에 결합할 때, 항체는, 별법으로, 이 위에 병치된 아미노산이 노출되어 있거나, 차폐되어 있는 것인, 표적 단백질, 즉, 인플루엔자 HA 단백질의 3차원 표면에 결합한다.
본 발명의 재조합 동종삼량체 HA0 단백질은 예를 들어, 서열 번호 727-744 중 어느 하나에 기술되어 있는 서열에 의해 코딩된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 인간 단일클론 항체, 또는 단일클론 항HA 항체는 막 결합, 또는 가용성 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA 단백질에 결합한다. 별법으로, 본원에 기술된 단일클론 항HA 항체는 막 결합, 및 가용성 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA 단백질에 결합한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 단일클론 항HA 항체는 인플루엔자 바이러스 서브유형 H1, H2, 및 H3에 결합하여 중화시킨다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 단일클론 항HA 항체는 인플루엔자 바이러스 서브유형 H1, H2, 및 H3에 결합하여, 이들 서브유형, 예컨대, H1, H2, 또는 H3 중 하나를 중화시킨다. 구체적인 실시양태에서, 단일클론 항HA 항체는 인플루엔자 서브유형 H1N1, H2N2, 및 H3N2에 결합하여 H1N1을 중화시킨다.
한 측면에서, 가용성 및 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA 단백질의 HA 전구체 폴리펩티드(HA0)는 파지 T4 피브리틴에서 코딩된 삼량체화 도메인(폴돈)을 포함한다. 파지 T4 피브리틴으로부터 단리된 예시적인 삼량체화 도메인은 하기 서열을 가지는데, 여기서, 트롬빈 절단 부위는 굵은 이탤릭체로 표시되어 있고, T4 삼량체화 도메인 또는 서열은 밑줄로 표시되어 있고, V5 태그는 박스로 표시되어 있고, 헥사 히스타딘(HIS) 태그는 굵은체로 표시되어 있다:
Figure pct00354
본원에서 사용되는 바, "중화 항체"라는 용어는 인플루엔자 A 감염을 억제 또는 방해하거나, 세포 내로의 인플루엔자 바이러스 침입을 억제 또는 방해하거나, 인플루엔자 복제를 억제 또는 방해하거나, 숙주 세포로부터의 인플루엔자의 배출을 억제 또는 방해하거나, 또는 세포, 생물학적 시료, 또는 피험체에서 인플루엔자 A 역가를 감소시키는 항체를 의미하는 것으로 기술된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중화 항체는 숙주 세포의 세포질 구획으로의 바이러스 침입을 방해한다.
본 발명은 인플루엔자 바이러스에 결합하여 감염을 중화시키는 완전 인간 단일클론 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질에 대해 특이적인 완전 인간 단일클론 중화 항체를 제공한다. 항체는 본원에서 각각 인간 단일클론 항HA(huMHA) 항체로 지칭된다.
인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질은 인플루엔자 바이러스의 표면 상에서 발견되는 동종삼량체 내재성 막 당단백질이다. 상기 동종삼량체 단백질의 천연 입체구조를 모방하기 위해, 본 발명의 방법은 파지 T4 피브리틴 단백질로부터의 삼량체화 또는 폴돈 도메인에 작동가능하게 연결된 단리된 HA 단백질 전구체를 제공한다
Figure pct00355
생성된 재조합 동종삼량체 폴돈 HA 단백질은 천연 인플루엔자 헤마글루티닌 동종삼량체 입체구조를 유지할 뿐만 아니라, 가용성이 되는데, 즉, 단백질은 더 이상 바이러스 또는 세포막에 결합하지 않는다. 구체적으로, 이러한 재조합 HA 동종삼량체 단백질에는 내재성 막 또는 막관통 도메인이 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 HA1 및 HA2 서브유니트 뿐만 아니라, 1-50, 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500,500-550, 550-600개의 아미노산(aa: amino acid) 또는 그 사이의 임의 길이의 아미노산을 포함하는 생성된 재조합 HA 동종삼량체 단백질인 삼량체화 도메인을 포함한다. 바람직하게, 이러한 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 565-575개의 아미노산(aa)을 포함한다. 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 추가로 15-25 aa를 포함하는 신호 절단 부위를 N 말단에 포함한다. 별법으로, 또는 추가로, 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 추가로 인플루엔자 바이러스 서브유형에 따라, HA의 아미노산 525-535 사이에 위치하는 막관통 도메인을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, HA 단백질은 인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 균주로부터 유래된 것이다. 본 발명의 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 분비 가능한 천연 신호 서열을 보유한다. 또한, 본 발명의 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 동일한 신호 서열을 포함하기는 하지만, 이는 HA로부터 유래된 것은 아니다. 추가로, 본 발명의 재조합 HA 동종삼량체 단백질과 함께 사용되는 신호 서열은 단백질이 효율적으로 분비될 수 있도록 하는, 당업계에 공지되는 신호 서열, 예컨대, 면역글로불린 카파 경쇄의 신호 서열을 포함한다. 별법으로, 재조합 HA 동종삼량체 단백질, 또는 그의 HA0 전구체는 이뮨 테크놀러지 코포레이션(http://www.immune-tech.com/)에 의해 사용되는 발현 구성물 중의 천연 신호 서열을 가질 수 있다. 신호 서열은 예를 들어, 당업계에서 인정받은 세포주, 예컨대, 293 HEK 세포로부터 효율적으로 분비될 수 있도록 유지되거나, 조작된다.
재조합 HA 동종삼량체 단백질은 천연 HA1/HA2 프로테아제 절단 부위를 보유할 수 있는데, 이는 바이러스 병원성에 중요한 것이다. 본 발명의 한 측면에서, 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 치환된 HA1/HA2 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 예를 들어, 서열 번호 737에 의해 코딩되는 재조합 HA 단백질은 천연 절단 부위는 가지지 않고, 또 다른 HA 단백질로부터 치환된 절단 부위를 가진다. 추가로, 이러한 단백질은 임의적으로 HA1 서브유니트 내의 시알산 함유 수용체 결합 부위를 보유한다.
본 발명의 방법에 따라, 혈액, 혈청, 혈장 또는 뇌 척수액으로부터 수득된 인간 항체를 시험관내에서 본 발명의 재조합 및 가용성 HA 동종삼량체와 접촉시키는데, 여기서, 재조합 및 가용성 HA 동종삼량체는 그의 천연 입체구조의 인플루엔자 HA 동종삼량체에 대한 단리된 인간 항체의 특이성을 확인하기 위한 인간 항체 결합의 표적으로서의 역할을 한다. 일반적으로, 본 방법은 감염체로 감염되거나, 그로 백신화된 피험체 또는 환자로부터 혈청 또는 혈장 시료를 수득하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 혈청 또는 혈장 시료를 스크리닝하여 감염체와 관련된 특정 폴리펩티드, 예컨대, 감염되지 않은 세포가 아닌, 감염체로 감염된 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 폴리펩티드에 대해 특이적인 항체를 포함하는 것을 확인한다. 특정 실시양태에서, 혈청 또는 혈장 시료는, 상기 시료를 감염된 세포의 표면 상에서 발현된 폴리펩티드를 발현하는 발현 벡터로 형질감염된 세포와 접촉시킴으로써 스크리닝한다. 특정 실시양태에서, 혈청 또는 혈장 시료는, 상기 시료를 예컨대, 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌과 같은, 감염체의 특정 단백질을 나타내는 재조합 단백질과 접촉시킴으로써 스크리닝한다. 특정 실시양태에서, 혈청 또는 혈장 시료는, 상기 시료를 예컨대, 인플루엔자 바이러스의 온전한 전체 비리온과 같은, 정제된 형태의 감염체와 접촉시킴으로써 스크리닝한다. 특정 실시양태에서, 혈청 또는 혈장 시료는 상기 시료를 인플루엔자 바이러스의 온전한 전체 비리온과 같은, 살아있는 형태의 감염체와 접촉시킴으로써 스크리닝하여 민감한 세포의 감염을 억제 또는 중화시키는 혈청 항체의 존재를 측정한다. 예시적인 민감한 세포는 진핵 또는 포유동물 세포, 예컨대, MDC 세포이다.
일단 피험체 또는 환자가 관심의 대상이 되는 감염체 폴리펩티드 또는 바이러스에 특이적인 항체를 함유하는 혈청 또는 혈장을 가지는 것으로 확인되고 나면, 같은 피험체 또는 환자로부터 수득된 단핵 및/또는 B 세포를 사용하여 본원에 기술되어 있거나, 또는 당업계에서 이용가능한 방법 중 임의의 것을 이용함으로써 항체를 생산하는 세포 또는 그의 클론을 확인한다. 일단 항체를 생산하는 B 세포가 확인되고 나면, 표준 RT-PCR 벡터 및 보존되는 항체 서열에 특이적인 프라이머를 사용하여 항체의 가변 영역 또는 그의 단편을 코딩하는 cDNA를 클로닝시키고, 관심의 대상이 되는 감염체 폴리펩티드에 특이적인 단일클론 항체의 재조합 제조에 사용되는 발현 벡터로 서브클로닝시킬 수 있다.
더욱 구체적으로, B 세포를 특정 기증자로부터 수집하고, 즉, 피험체 또는 환자가 HA에 특이적인 항체를 함유하는 혈청 또는 혈장을 가지는 것으로 확인하고, 배양하고, 상기 B 세포로부터 배양 배지로 항체를 분비시킨다. 배양 배지를 상기 B 세포로부터 분리시키고, B 세포를 용해시킨 후, 냉동 보관한다. 이어서, 배양 배지를 다양한 HA 표적에의 항체 결합에 대해 및/또는 시험관내에서의 감염 억제/중화에 의해 스크리닝한다. 배양물 웰이 원하는 특이성을 가지는 항체를 포함하는 것으로 확인되었을 때, B 세포 용해물에 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR: reverse-transcriptase polymerase chain reaction)을 적용시켜 항체 가변 영역을 증폭시킨 후, 클로닝시키고, 발현시킨 후, 재조합 항체의 결합 및 기능에 대해 테스트한다.
재조합 및 가용성 HA 동종삼량체에 결합하고/거나, 전체 비리온에 결합하고, 임의적으로 살아있는 바이러의 감염을 억제 또는 중화시키는 것인, 인간 항체, 예컨대, 하기 표 10에 열거되어 있는 MAb는 재조합적으로 재생산되고, 인플루엔자 바이러스에 걸릴 위험이 있는 피험체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화된다. 추가로, 재조합 및 가용성 HA 동종삼량체는 인플루엔자 A 바이러스의 다중 균주를 비롯한, 인플루엔자 바이러스의 다중 균주로부터 유래된 것이다. 예시적인 인간 항체는 인플루엔자 A에 특이적으로 결합하고, 이는 인플루엔자 B 및 C 바이러스 균주에는 결합하지 못하는 무력함으로 선택될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 발현된 HA에 결합하는 인간 항체를 확인할 수 있게 전장의 HA가 포유동물 세포주에서 발현되도록 하는 신규한 방법을 제공한다. huMHA 항체는 HA 형질감염된 세포 상의 입체구조 결정기 뿐만 아니라, 인플루엔자 감염된 세포 또는 인플루엔자 바이러스 상에 존재할 때, huMHA 항체에 접촉될 수 있거나, 단리될 수 있는 천연 HA에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 별법으로, 또는 추가로, huMHA 항체는 천연 HA, 재조합 동종삼량체 HA, 정제된 바이러스, 감염된 세포, 선형 펩티드, 합성 HA 펩티드, HA 형질감염된 포유동물 세포, 및 유전자 단편 디스플레이 검정에 사용되는, 유전적으로 변경된 박테리오파지 바이러스의 표면 상에서 발현된 HA에 결합한다. 따라서, 본 발명을 통해서 매우 광범위한 인플루엔자 바이러스 균주에 대해 신규한 특이성을 보이는 인간 단일클론 항체를 확인하고 제조할 수 있었다. 이러한 항체는 인플루엔자 A 감염을 예방하기 위해 예방학적으로 사용될 수 있고, 인플루엔자 A 감염을 확인하기 위해 진단학적으로 사용될 수 있으며, 인플루엔자 A 감염을 치료하기 위해 치료학적으로도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 huMHA 항체가 결합하는 에피토프는 인플루엔자 A 감염 예방을 위한 백신으로서 사용된다.
본 발명의 huMHA 항체는 하기 특징: a) 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 HA1 서브유니트 중의 에피토프에 결합하거나; b) 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 HA2 서브유니트 중의 에피토프에 결합하거나; c) HA1 서브유니트 및 HA2 서브유니트로 구성된 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 세포외 도메인 중의 에피토프에 결합하거나; d) 재조합 동종삼량체 인플루엔자 HA0 단백질의 에피토프에 결합하거나; e) 감염된 세포 상에서 발현된 인플루엔자 HA 단백질의 에피토프에 결합하거나; f) 변형된 세포 상에서 발현된 인플루엔자 HA 단백질의 에피토프에 결합하거나; g) 인플루엔자 바이러스에 결합하거나; 또는 h) 민감한 진핵 세포의 바이러스 감염을 억제시키는 특징들 중 하나 이상을 가진다. 본 발명의 huMHA 항체는 면역 이펙터 기전, 예컨대, ADCC 및/또는 CDC를 통해 인플루엔자 감염된 세포를 제거하고, 인플루엔자 비리온에의 결합에 의해 직접적인 바이러스 제거를 촉진시킨다.
인간 혈장 시료, B 세포 배양물 상청액(BCC SN: B Cell Culture supenatant), 및 단일클론 형질감염 상청액(MN은 하기 표 8에 제시되어 있다)을 스크리닝하는 데 예시적인 인플루엔자 A 균주가 사용되었다. 본원에 기술된 중화 검정을 위해 살아있는 균주가 사용되었다. 본원에 기술된 바이러스 결합 검정을 위해 불활성화된 균주가 사용되었다. 삼량체 HA 결합 검정에서는 재조합 동종삼량체 HA 단백질이 사용되었다.
<표 8>
Figure pct00356
예시적인 HA 서열은 하기 표 9에 열거되어 있는 서열을 포함한다.
<표 9>
Figure pct00357
한 실시양태에서, 본 발명의 huMHA 항체는 서열 번호 727-744에 따라 번호매김되었을 때, 인플루엔자 헤마글루티닌의 1번 내지 525번 위치의 아미노산 잔기를 전체적으로 또는 부분적으로 포함하는 HA에 결합한다. 별법으로, 단일클론 항체는 하기 표 10에 열거되는 있는 mAb와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
<표 10>
Figure pct00358
본 발명의 항체는 인플루엔자 A를 중화시킬 수 있다. 단일클론 항체는 예컨대, 문헌 [R. Kennet et al. in "Monoclonal Antibodies and Functional Cell Lines; Progress and Applications." Plenum Press (New York), 1984]에 기술되어 있는 바와 같이, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가의 물질 및 방법은 예컨대, 문헌 [J. Virol. 67:6642-6647, 1993]과 같이, 공ㅈ된 방법에 기초한다.
상기 항체는 적절하게 제제화되었을 때, 예방제 또는 치료제로서, 또는 진단용 도구로서 사용될 수 있다.
"중화 항체"는 상기 병원체가 숙주에서 및/또는 시험관내 표적 세포에서 감염을 개시하고/거나, 영구화시킬 수 있는 능력을 중화시킬 수 있는 것이다. 본 발명은 인플루엔자 바이러스로부터, 바람직하게는, HA 단백질로부터 유래된 항원을 인식하는, 중화 단일클론 인간 항체를 제공한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 항체는 본원에서
Figure pct00359
로 지칭되는 신규한 단일클론 항체이다. 상기 항체는 처음에 인간 시료로부터 단리되었고,
Figure pct00360
로 지칭되는 B 세포 배양물에 의해 제조되었다. 상기 항체는 시험관내에서 인플루엔자에 대해 광범위한 중화 활성 또는 광범위한 결합 활성을 가진다.
항체 중쇄의 CDR은 각각 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3으로 지칭된다. 유사하게, 항체 경쇄의 CDR은 각각 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3으로 지칭된다. CDR 아미노산의 위치는 CDR 1-IMGT 위치 27 내지 38번, CDR2-IMGT 위치 56 내지 65번 및 CDR3-IMGT 위치 105 내지 117번과 같이 IMGT 번호매김 체계에 따라 정의된 것이다(문헌 [Lefranc, M P. et al. 2003 IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable regions and Ig superfamily V-like domains. Dev Comp Immunol. 27(1):55-77]; [Lefranc, M P. 1997. Unique database numbering system for immunogenetic analysis. Immunology Today, 18:509]; [Lefranc, M P. 1999. The IMGT unique numbering for Immunoglobulins, T cell receptors and Ig-like domains. The Immunologist, 7: 132-136.])
지정된 항체의 감마 중쇄 및 카파 또는 람다 경쇄의 가변 영역 서열을 비롯한, 항체의 서열이 결정되었다. 추가로, 항체 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 각각의 서열이
Figure pct00361
에 대해 결정되었다.
중쇄 및 경쇄의 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 서열의 하기 제시되어 있으며, 여기서, 가변 영역의 N 말단(또는 5' 말단)의 신호 펩티드, 및 C 말단(또는 3' 말단)의 불변 영역은 굵은체로 표시되어 있다.
TCN-504(3251_K17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00362
TCN-504(3251_K17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시) .
Figure pct00363
TCN-504(3251_K17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NIDFYWG(서열 번호 747)
CDR 2: NIYYTGITFYNPSLSS(서열 번호 748)
CDR 3: HYGDSEAINDAFDI(서열 번호 749)
TCN-504(3251_K 17) 감마 중쇄 코티아 CDR
CDR 1: GVSISN(서열 번호 750)
CDR 2: NIYYTGITF(서열 번호 751)
CDR 3: HYGDSEAINDAFDI(서열 번호 749)
TCN-504(3251_K17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00364
TCN-504(3251_K17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00365
TCN-504(3251_K17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVGNSLA(서열 번호 754)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYINWRPLS(서열 번호 756)
TCN-504(3251_K17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVGNSLA(서열 번호 754)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYINWRPLS(서열 번호 756)
TCN-521(3280_D18) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00366
TCN-521(3280_D18) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00367
TCN-521(3280_D18) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SNYIT(서열 번호 760)
CDR 2: VIYSHGRAYYSASVNG(서열 번호 761)
CDR 3: GGLVGGYDEYFFDY(서열 번호 762)
TCN-521(3280_D18) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFTVTS(서열 번호 763)
CDR 2: VIYSHGRAY(서열 번호 764)
CDR 3: GGLVGGYDEYFFDY(서열 번호 762)
TCN-521(3280_D18) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00368
TCN-521(3280_D18) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00369
TCN-521(3280_D18) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RVGQSVSGSHLA(서열 번호 767)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3: QQYGDSRYT(서열 번호 769)
TCN-521(3280_D18) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RVGQSVSGSHLA(서열 번호 767)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3: QQYGDSRYT(서열 번호 769)
TCN-522(3212_I12) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00370
TCN-522(3212_I12) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00371
TCN-522(3212_I12) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYSWN(서열 번호 772)
CDR 2: DTLHNGYTNYNPSLRG(서열 번호 773)
CDR 3: GSGGYGGFDYFGKLRTWDF(서열 번호 774)
TCN-522(3212_I12) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSLTD(서열 번호 775)
CDR 2: DTLHNGYTN(서열 번호 776)
CDR 3: GSGGYGGFDYFGKLRTWDF(서열 번호 774)
TCN-522(3212_I12) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00372
TCN-522(3212_I12) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00373
TCN-522(3212_I12) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQGIRNDLG(서열 번호 779)
CDR 2: GASSLQS(서열 번호 780)
CDR 3: LQHNSYPYT(서열 번호 781)
TCN-522(3212_I12) 경쇄 코티아 CDR
CDR 1: RASQGIRNDLG(서열 번호 779)
CDR 2: GASSLQS(서열 번호 780)
CDR 3: LQHNSYPYT(서열 번호 781)
TCN-523(5248_A17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00374
TCN-523(5248_A17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00375
TCN-523(5248_A17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYAFS(서열 번호 784)
CDR 2: GTIPLLGTTNYAQKFQG(서열 번호 785)
CDR 3: RKMTTAFDS(서열 번호 786)
TCN-523(5248_A17)감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSFSN(서열 번호 787)
CDR 2: GTIPLLGTTN(서열 번호 788)
CDR 3: RKMTTAFDS(서열 번호 786)
TCN-523(5248_A17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00376
TCN-523(5248_A17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00377
TCN-523(5248_A17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TLSSAYSNYKVD(서열 번호 791)
CDR 2: VGTGGIVGSKGD(서열 번호 792)
CDR 3: GADHGSGSNFVSPYV(서열 번호 793)
TCN-523(5248_A17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TLSSAYSNYKVD(서열 번호 791)
CDR 2: VGTGGIVGSKGD(서열 번호 792)
CDR 3: GADHGSGSNFVSPYV(서열 번호 793)
TCN-563(5237_B21) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00378
TCN-563(5237_B21) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00379
TCN-563(5237_B21)감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: KNAIS(서열 번호 796)
CDR 2: GIIAVFNTANYAQKFQG(서열 번호 797)
CDR 3: HPKYFYGSGSYPDF(서열 번호 798)
TCN-563(5237_B21)감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGIFRK(서열 번호 799)
CDR 2: GIIAVFNTAN(서열 번호 800)
CDR 3: HPKYFYGSGSYPDF(서열 번호 798)
TCN-563(5237_B21) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00380
TCN-563(5237_B21) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00381
TCN-563(5237_B21) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGSSSDVGASNSVS(서열 번호 803)
CDR 2: DVTERPS(서열 번호 804)
CDR 3: CAYGGKYLVV(서열 번호 805)
TCN-563(5237_B21) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGSSSDVGASNSVS(서열 번호 803)
CDR 2: DVTERPS(서열 번호 804)
CDR 3: CAYGGKYLVV(서열 번호 805)
TCN-526(5084_C17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00382
TCN-526(5084_C17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00383
TCN-526(5084_C17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SHWMT(SEQ ED NO: 808)
CDR 2: NIEDDGGDKYYVDSVKG(서열 번호 809)
CDR 3: GSGSSDRSDYDPHYYYYLDV(서열 번호 810)
TCN-526(5084_C17) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFSFSS(서열 번호 811)
CDR 2: NIEDDGGDKY(서열 번호 812)
CDR 3: GSGSSDRSDYDPHYYYYLDV(서열 번호 810)
TCN-526(5084_C17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00384
TCN-526(5084_C17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00385
TCN-526(5084_C17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSISRYLN(서열 번호 815)
CDR 2: AASTLLD(서열 번호 816)
CDR 3: QRNHSPSWT(서열 번호 817)
TCN-526(5084_C17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSISRYLN(서열 번호 815)
CDR 2: AASTLLD(서열 번호 816)
CDR 3: QRNHSPSWT(서열 번호 817)
TCN-527(5086_C06) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00386
TCN-527(5086_C06) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00387
TCN-527(5086_C06) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYYWS(서열 번호 820)
CDR 2: YISYNGRPKYNPSLTS(서열 번호 821)
CDR 3: ETRFGELLSPYDAFEI(SEQ ED NO: 822)
TCN-527(5086_C06) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSISN(서열 번호 824)
CDR 2: YISYNGRPK(서열 번호 823)
CDR 3: ETRFGELLSPYDAFEI(서열 번호 822)
TCN-527(5086_C06) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00388
TCN-527(5086_C06) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00389
TCN-527(5086_C06) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQNIRSYLN(서열 번호 827)
CDR 2: AASTLHS(서열 번호 828)
CDR 3: QQSYDNPQT(서열 번호 829)
TCN-527(5086_C06) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQNIRSYLN(서열 번호 827)
CDR 2: AASTLHS(서열 번호 828)
CDR 3: QQSYDNPQT(서열 번호 829)
TCN-528(5087_P17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00390
TCN-528(5087_P17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00391
TCN-528(5087_P17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYDIN(서열 번호 832)
CDR 2: WINPNSGTTGSAQRFQG(서열 번호 833)
CDR 3: GRELLRLQHFLTDSQSERRDCFDP(서열 번호 834)
TCN-528(5087_P17) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYTFTN(서열 번호 835)
CDR 2: WINPNSGTTG(서열 번호 836)
CDR 3: GRELLRLQHFLTDSQSERRDCFDP(서열 번호 834)
TCN-528(5087_P17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00392
TCN-528(5087_P17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00393
TCN-528(5087_P17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RANQDIGIYLN(서열 번호 839)
CDR 2: GASSLQG(서열 번호 840)
CDR 3: QQSRRLPYT(서열 번호 841)
TCN-528(5087_P17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RANQDIGIYLN(서열 번호 839)
CDR 2: GASSLQG(서열 번호 840)
CDR 3: QQSRRLPYT(서열 번호 841)
TCN-529(5297_H01) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00394
TCN-529(5297_H01) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00395
TCN-529(5297_H01) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TNGVNVG(서열 번호 844)
CDR 2: LIYWDDDKRYSPSLKR(서열 번호 845)
CDR 3: RPDFYGDFEY(서열 번호 846)
TCN-529(5297_H01)감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFSLSTNG(서열 번호 847)
CDR 2: LIYWDDDKR(서열 번호 848)
CDR 3: RPDFYGDFEY(서열 번호 846)
TCN-529(5297_H01) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00396
TCN-529(5297_H01) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00397
TCN-529(5297_H01) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGSSSDIGGYNYVS(서열 번호 851)
CDR 2: DVNNRPS(서열 번호 852)
CDR 3: GSYTGSPHYV(서열 번호 853)
TCN-529(5297_H01) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGSSSDIGGYNYVS(서열 번호 851)
CDR 2: DVNNRPS(서열 번호 852)
CDR 3: GSYTGSPHYV(서열 번호 853)
TCN-530(5248_H10a) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00398
TCN-530(5248_H10a) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00399
TCN-530(5248_H10a) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SYAIG(서열 번호 856)
CDR 2: GINPVFGRPHYAQKFQG(서열 번호 857)
CDR 3: RYSRSSPGTFES(서열 번호 858)
TCN-530(5248_H10a) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGPFMS(서열 번호 859)
CDR 2: GINPVFGRPH(서열 번호 860)
CDR 3: RYSRSSPGTFES(서열 번호 858)
TCN-530(5248_H10a) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00400
TCN-530(5248_H10a) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00401
TCN-530(5248_H10a) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSNNLA(서열 번호 863)
CDR 2: DASTRAT(서열 번호 864)
CDR 3: QQYHNWPPSYS(서열 번호 865)
TCN-530(5248_H10a) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSNNLA(서열 번호 863)
CDR 2: DASTRAT(서열 번호 864)
CDR 3: QQYHNWPPSYS(서열 번호 865)
TCN-531(5091_H13) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00402
TCN-531(5091_H13) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00403
TCN-531(5091_H13) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYGVT(서열 번호 868)
CDR 2: FIRTRPWGGTADTAASVKG(서열 번호 869)
CDR 3: DAPPNVEVASMTNWYFDL(서열 번호 870)
TCN-531(5091_H13) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFTFGD(서열 번호 871)
CDR 2: FIRTRPWGGTAD(서열 번호 872)
CDR 3: DAPPNVEVASMTNWYFDL(서열 번호 870)
TCN-531(5091_H13) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00404
TCN-531(5091_H13) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00405
TCN-531(5091_H13) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQGILNCLA(서열 번호 875)
CDR 2: AASTLQS(서열 번호 876)
CDR 3: QTYGGVST(서열 번호 877)
TCN-531(5091_H13) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQGILNCLA(서열 번호 875)
CDR 2: AASTLQS(서열 번호 876)
CDR 3: QTYGGVST(서열 번호 877)
TCN-532(5262_H18) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00406
TCN-532(5262_H18) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00407
TCN-532(5262_H18) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SETYYWS(서열 번호 880)
CDR 2: YIYYIGNTDYRPSLKS(서열 번호 881)
CDR 3: GAYYDSSGYPAFYI(서열 번호 882)
TCN-532(5262_H18) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSVSSET(서열 번호 883)
CDR 2: YIYYIGNTD(서열 번호 884)
CDR 3: GAYYDSSGYPAFYI(서열 번호 882)
TCN-532(5262_H18) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00408
TCN-532(5262_H18) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00409
TCN-532(5262_H18) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGSSSNIGSDYDVH(서열 번호 887)
CDR 2: GNSNRPS(서열 번호 888)
CDR 3: QSYDSSLSGFHV(서열 번호 889)
TCN-532(5262_H18) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGSSSNIGSDYDVH(서열 번호 887).
CDR 2: GNSNRPS(서열 번호 888)
CDR 3: QSYDSSLSGFHV(서열 번호 889)
TCN-533(5256_A17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00410
TCN-533(5256_A17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00411
TCN-533(5256_A17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYGIN(서열 번호 892)
CDR 2: GIIPLINAPNYAPKFQG(서열 번호 893)
CDR 3: RKMTTAIDY(서열 번호 894)
TCN-533(5256_A17) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSFSN(서열 번호 787)
CDR 2: GIIPLINAPN(서열 번호 895)
CDR 3: RKMTTAIDY(서열 번호 894)
TCN-533(5256_A17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00412
TCN-533(5256_A17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00413
TCN-533(5256_A17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TLSSGFDNYQVA(서열 번호 898)
CDR 2: VGNGGNVASKGD(서열 번호 899)
CDR 3: GADHGSGNNFVSPYV(서열 번호 900)
TCN-533(5256_A17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TLSSGFDNYQVA(서열 번호 898)
CDR 2: VGNGGNVASKGD(서열 번호 899)
CDR 3: GADHGSGNNFVSPYV(서열 번호 900)
TCN-534(5249_B02) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00414
TCN-534(5249_B02) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00415
TCN-534(5249_B02) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GYTIT(서열 번호 903)
CDR 2: GIIPMMGTVNYAQKLQG(서열 번호 904)
CDR 3: IRYTGQQLL(서열 번호 905)
TCN-534(5249_B02) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGTFNG(서열 번호 906)
CDR 2: GIIPMMGTVN(서열 번호 907)
CDR 3: IRYTGQQLL(서열 번호 905)
TCN-534(5249_B02) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00416
TCN-534(5249_B02) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00417
TCN-534(5249_B02) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSIASWLA(서열 번호 910)
CDR 2: EAVNLES(서열 번호 911)
CDR 3: QHYGTISQT(서열 번호 912)
TCN-534(5249_B02) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSIASWLA(서열 번호 910)
CDR 2: EAVNLES(서열 번호 911)
CDR 3: QHYGTISQT(서열 번호 912)
TCN-535(5246_P19) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00418
TCN-535(5246_P19) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00419
TCN-535(5246_P19) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYGIS(서열 번호 915)
CDR 2: GIIPLFGAAKY AQKFQG(서열 번호 916)
CDR 3: APRVYEYYFDQ(서열 번호 917)
TCN-535(5246_P19) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GSVFTN(서열 번호 918)
CDR 2: GIIPLFGAAK(서열 번호 919)
CDR 3: APRVYEYYFDQ(서열 번호 917)
TCN-535(5246_P19) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00420
TCN-535(5246_P19) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00421
TCN-535(5246_P19) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSQLA(서열 번호 922)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYSTSPPT(서열 번호 923)
[780] TCN-535(5246_P19) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSQLA(서열 번호 922)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYSTSPPT(서열 번호 923)
TCN-536(5095_N01) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00422
TCN-536(5095_N01) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00423
TCN-536(5095_N01) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: VSGYYWS(서열 번호 926)
CDR 2: EISHGGSTNYNPSLKS(서열 번호 927)
CDR 3: GTDPDTEVYCRVGNCAAFDY(서열 번호 928)
TCN-536(5095_N01) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSFSVSG(서열 번호 929)
CDR 2: EISHGGSTN(서열 번호 930)
CDR 3: GTDPDTEVYCRVGNCAAFDY(서열 번호 928)
TCN-536(5095_N01) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00424
TCN-536(5095_N01) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00425
TCN-536(5095_N01) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQFVSTRSLA(서열 번호 933)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3: QHYGYSPRYA(서열 번호 934)
TCN-536(5095_N01) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQFVSTRSLA(서열 번호 933)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3 : QHYGYSPRYA(서열 번호 934)
TCN-537(3194_D21) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00426
TCN-537(3194_D21) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00427
TCN-537(3194_D21) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DDYWT(서열 번호 937)
CDR 2: EINHSGRTNYNPSLKS(서열 번호 938)
CDR 3: GTSHVSRYFDWLPPTNWFDP(서열 번호 939)
TCN-537(3194_D21) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSFRD(서열 번호 940)
CDR 2: EINHSGRTN(서열 번호 941)
CDR 3: GTSHVSRYFDWLPPTNWFDP(서열 번호 939)
TCN-537(3194_D21) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00428
TCN-537(3194_D21) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00429
TCN-537(3194_D21) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSYLA(서열 번호 944)
CDR 2: GAATRAT(서열 번호 945)
CDR 3: QQYGNSPIT(서열 번호 946)
TCN-537(3194_D21) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSYLA(서열 번호 944)
CDR 2: GAATRAT(서열 번호 945)
CDR 3: QQYGNSPIT(서열 번호 946)
TCN-538(3206_O17) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00430
TCN-538(3206_O17) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00431
TCN-538(3206_O17) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: ITGVRVG(서열 번호 949)
CDR 2: LISWDDEKHYSPSLQS(서열 번호 950)
CDR 3: STDRGHVLRYFGWMLPGDAFDV(서열 번호 951)
TCN-538(3206_01) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFSLSITG(서열 번호 952)
CDR 2: LISWDDEKH(서열 번호 953)
CDR 3: STDRGHVLRYFGWMLPGDAFDV(서열 번호 951)
TCN-538(3206_O17) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00432
TCN-538(3206_O17) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00433
TCN-538(3206_O17) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: KSSQRVLYSSNNKNYLA(서열 번호 956)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYSRPYT(서열 번호 958)
TCN-538(3206_O17) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: KSSQRVLYSSNNKNYLA(서열 번호 956)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYSRPYT(서열 번호 958)
TCN-539(5056_A08) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00434
TCN-539(5056_A08) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00435
TCN-539(5056_A08) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TYAMH(서열 번호 961)
CDR 2: LISDDGSNKFYADSVKG(서열 번호 962)
CDR 3: EGVYFDSGTYRGYFDY(서열 번호 963)
TCN-539(5056_A08) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: EITFIT(서열 번호 964)
CDR 2: LISDDGSNKF(서열 번호 965)
CDR 3: EGVYFDSGTYRGYFDY(서열 번호 963)
TCN-539(5056_A08) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00436
TCN-539(5056_A08) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00437
TCN-539(5056_A08) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSSYLA(서열 번호 968)
CDR 2: DASNRAT(서열 번호 969)
CDR 3: QQRSHWPPIT(서열 번호 970)
TCN-539(5056_A08) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSSYLA(서열 번호 968)
CDR 2: DASNRAT(서열 번호 969)
CDR 3: QQRSHWPPIT(서열 번호 970)
TCN-540(5060_F05) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00438
TCN-540(5060_F05) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00439
TCN-540(5060_F05) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SYAMH(서열 번호 973)
CDR 2: IISYDGNDQYYTDSVKG(서열 번호 974)
CDR 3: EFETSGYFHGSFDY(서열 번호 975)
TCN-540(5060_F05) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFTFSS(서열 번호 976)
CDR 2: IISYDGNDQY(서열 번호 977)
CDR 3: EFETSGYFHGSFDY(서열 번호 975)
TCN-540(5060_F05) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00440
TCN-540(5060_F05) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00441
TCN-540(5060_F05) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGTSSDVGG YNYVS(서열 번호 980)
CDR 2: EVTNWPS(서열 번호 981)
CDR 3: SSYAGSSTWV(서열 번호 982)
TCN-540(5060_F05) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGTSSDVGGYNYVS(서열 번호 980)
CDR 2: EVTNWPS(서열 번호 981)
CDR 3: SSYAGSSTWV(서열 번호 982)
TCN-541(5062_M11) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00442
TCN-541(5062_M11) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00443
TCN-541(5062_M11) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SYYWN(서열 번호 985)
CDR 2: YIYHSGSTNYNPSLKS(서열 번호 986)
CDR 3: LRTDYGDPDSVYYYGMDV(서열 번호 987)
TCN-541(5062_M11) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSINS(서열 번호 988)
CDR 2: YIYHSGSTN(서열 번호 989)
CDR 3: LRTDYGDPDSVYYYGMDV(서열 번호 987)
TCN-541(5062_M11) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00444
TCN-541(5062_M11) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00445
TCN-541(5062_M11) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SGDALPKQNAY(서열 번호 994)
CDR 2: KDSERPS(서열 번호 995)
CDR 3: QSADSSGTSWV(서열 번호 996)
TCN-541(5062_M11) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: SGDALPKQNAY(서열 번호 994)
CDR 2: KDSERPS(서열 번호 995)
CDR 3: QSADSSGTSWV(서열 번호 996)
TCN-542(5079_A16) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00446
TCN-542(5079_A16) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00447
TCN-542(5079_A16) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SGNYYWN(서열 번호 997)
CDR 2: YIYYRGSTFYNPSLKS(서열 번호 998)
CDR 3: DTRSSLDNYQYGMDV(서열 번호 999)
TCN-542(5079_A16) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSISSGN(서열 번호 1000)
CDR 2: YIYYRGSTF(서열 번호 1001)
CDR 3: DTRSSLDNYQYGMDV(서열 번호 999)
TCN-542(5079_A16) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00448
TCN-542(5079_A16) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00449
TCN-542(5079_A16) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: ASSTGAVTSSYFPN(서열 번호 1004)
CDR 2: STTIRHS(서열 번호 1005)
CDR 3: LLYSGGDPVA(서열 번호 1006)
TCN-542(5079_A16) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: ASSTGAVTSSYFPN(서열 번호 1004)
CDR 2: STTIRHS(서열 번호 1005)
CDR 3: LLYSGGDPVA(서열 번호 1006)
TCN-543(5081_G23) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00450
TCN-543(5081_G23) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00451
TCN-543(5081_G23) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TYPVA(서열 번호 1009)
CDR 2: WISTYNGNTNFAQNFQG(서열 번호 1010)
CDR 3: VEG S YRDFWNNQNRFDP(서열 번호 1011)
TCN-543(5081_G23) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYTFST(서열 번호 1012)
CDR 2: WISTYNGNTN(서열 번호 1013)
CDR 3: VEGS YRDFWNNQNRFDP(서열 번호 1011)
TCN-543(5081_G23) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00452
TCN-543(5081_G23) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00453
TCN-543(5081_G23) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GGSNIGGKSVH(서열 번호 1016)
CDR 2: DDSGRPS(서열 번호 1017)
CDR 3: QVWDNFGGV(서열 번호 1018)
TCN-543(5081_G23) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSNIGGKSVH(서열 번호 1016)
CDR 2: DDSGRPS(서열 번호 1017)
CDR 3: QVWDNFGGV(서열 번호 1018)
TCN-544(5082_A19) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00454
TCN-544(5082_A19) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00455
TCN-544(5082_A19) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: HYFWS(서열 번호 1021)
CDR 2: YISYSGSTKYNPSLRS(서열 번호 1022)
CDR 3: EDYDILTGAGPG EV(서열 번호 1023)
TCN-544(5082_A19) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RGSIGH(서열 번호 1024)
CDR 2: YISYSGSTK(서열 번호 1025)
CDR 3: EDYDILTGAGPGMEV(서열 번호 1023)
TCN-544(5082_A19) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00456
TCN-544(5082_A19) 경쇄 가변xegion 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00457
TCN-544(5082_A19) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: STJSSSNIGSNTVN(서열 번호 1028)
CDR 2: RNDLRPS(서열 번호 1029)
CDR 3: ATWDDSLNGFYV(서열 번호 1030)
TCN-544(5082_A19) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: SGSSSNIGSNTVN(서열 번호 1028)
CDR 2: RNDLRPS(서열 번호 1029)
CDR 3: ATWDDSLNGFYV(서열 번호 1030)
TCN-545(5082_I15) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00458
TCN-545(5082_I15) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00459
TCN-545(5082_J15) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYYWT(서열 번호 1033)
CDR 2: EIKHSGRTNYNPSLES(서열 번호 1034)
CDR 3: GTDPDTEGYCRSGSCSAFDF(서열 번호 1035)
TCN-545(5082_I15) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSFSD(서열 번호 1036)
CDR 2: EIKHSGRTN(서열 번호 1037)
CDR 3: GTDPDTEGYCRSGSCSAFDF(서열 번호 1035)
TCN-545(5082_I15) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00460
TCN-545(5082_J15) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00461
TCN-545(5082_J15) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASHFVNYRSLA(서열 번호 1040)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYGGSPRYT(서열 번호 1041)
TCN-545(5082_J15) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASHFVNYRSLA(서열 번호 1040)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QQYGGSPRYT(서열 번호 1041)
TCN-546(5089_L08) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00462
TCN-546(5089_L08) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00463
TCN-546(5089_L08) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYYWS(서열 번호 1044)
CDR 2: EINHSGGTNYNPSLKR(서열 번호 1045)
CDR 3: GTDPDTEVYCRAGNCAAFDF(서열 번호 1046)
TCN-546(5089_L08) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGSLSD(서열 번호 1047)
CDR 2: EINHSGGTN(서열 번호 1048)
CDR 3: GTDPDTEVYCRAGNCAAFDF(서열 번호 1046)
TCN-546(5089_L08) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00464
TCN-546(5089_L08) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00465
TCN-546(5089_L08) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASHFVIGRAVA(서열 번호 1051)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3: QHYGSSPRYAF(서열 번호 1052)
TCN-546(5089_L08) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASHFVIGRAVA(서열 번호 1051)
CDR 2: GASSRAT(서열 번호 768)
CDR 3: QHYGSSPRYAF(서열 번호 1052)
TCN-547(5092_F11) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00466
TCN-547(5092_F11) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00467
TCN-547(5092_F11) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SVDHYWS(서열 번호 1055)
CDR 2: FMYYSASTYYNPSLKS(서열 번호 1056)
CDR 3: GTCAGDCSLHYYYYGLDV(서열 번호 1057)
TCN-547(5092_F11) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GDSISSVD(서열 번호 1058)
CDR 2: FMYYSASTY(서열 번호 1059)
CDR 3: GTCAGDCSLHYYYYGLDV(서열 번호 1057)
TCN-547(5092_F11) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00468
TCN-547(5092_F11) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00469
TCN-547(5092_F11) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSISSYLN(서열 번호 1062)
CDR 2: AVSILQS(서열 번호 1063)
CDR 3: QQSYSSPLT(서열 번호 1064)
TCN-547(5092_F11) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSISSYLN(서열 번호 1062)
CDR 2: AVSILQS(서열 번호 1063)
CDR 3: QQSYSSPLT(서열 번호 1064)
TCN-548(5092_P01) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00470
TCN-548(5092_P01) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00471
TCN-548(5092_P01) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYYWS(서열 번호 1044)
CDR 2: HVSVSHGGRTKSNPSVMS(서열 번호 1067)
CDR 3: LNYYDRSGYHSPDGPSNNWFDP(서열 번호 1068)
TCN-548(5092_P01) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: SGPMSD(서열 번호 1069)
CDR 2: HVSVSHGGRTK(서열 번호 1070)
CDR 3: LNYYDRSGYHSPDGPSNNWFDP(서열 번호 1068)
TCN-548(5092_P01) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00472
TCN-548(5092_P01) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00473
TCN-548(5092_P01) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: KSSQSVLYSSNNKNYLA(서열 번호 1073)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYFATPRT(서열 번호 1074)
TCN-548(5092_P01) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: KSSQSVLYSSNNKNYLA(서열 번호 1073)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYFATPRT(서열 번호 1074)
TCN-549(5092_P04) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00474
TCN-549(5092_P04) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00475
TCN-549(5092_P04) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GYYMH(서열 번호 1077)
CDR 2: WINPNSGDTNYAQKFQG(서열 번호 1078)
CDR 3: DSPYSSSWSFFDY(서열 번호 1079)
TCN-549(5092_P04) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYTFTG(서열 번호 1080)
CDR 2: WINPNSGDTN(서열 번호 1081)
CDR 3: DSPYSSSWSFFDY(서열 번호 1079)
TCN-549(5092_P04) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00476
TCN-549(5092_P04) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00477
TCN-549(5092_P04) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: KSSQSVLYSSNNKSHLA(서열 번호 1084)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYFSPLT(서열 번호 1085)
TCN-549(5092_P04) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: KSSQSVLYSSNNKSHLA(서열 번호 1084)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYFSPLT(서열 번호 1085)
TCN-550(5096_F06) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00478
TCN-550(5096_F06) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00479
TCN-550(5096_F06) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SHYWS(서열 번호 1088)
CDR 2: YVYYSGSTTYNPSLKS(서열 번호 1089)
CDR 3: HPYDVLTGSGDWFDP(서열 번호 1090)
TCN-550(5096_F06) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GASINSH(서열 번호 1091)
CDR 2: YVYYSGSTT(서열 번호 1092)
CDR 3: HPYDVLTGSGDWFDP(서열 번호 1090)
TCN-550(5096_F06) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00480
TCN-550(5096_F06) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00481
TCN-550(5096_F06) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GGNAIGSKKVH(서열 번호 1095)
CDR 2: DDTDRPS(서열 번호 1096)
CDR 3: QVWDFTIDHVV(서열 번호 1097)
TCN-550(5096_F06) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGNAIGSKKVH(서열 번호 1095)
CDR 2: DDTDRPS(서열 번호 1096)
CDR 3: QVWDFTIDHVV(서열 번호 1097)
TCN-551(5243_D01) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00482
TCN-551(5243_D01) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시):
Figure pct00483
TCN-551(5243_D01) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYWIG(서열 번호 1100)
CDR 2: IIYPGDSDTRYSPSFQG(서열 번호 1101)
CDR 3: RGGHSFGYGSGGDTHSEFDS(서열 번호 1102)
TCN-551(5243_D01) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYSFSN(서열 번호 1103)
CDR 2: IIYPGDSDTR(서열 번호 1104)
CDR 3: RGGHSFGYGSGGDTHSEFDS(서열 번호 1102)
TCN-551(5243_D01) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00484
TCN-551(5243_D01) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00485
TCN-551(5243_D01) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SGSDSNIGDYFVC(서열 번호 1107)
CDR 2: ENNKRPS(서열 번호 1108)
CDR 3: ATWDGSLSAWV(서열 번호 1109)
TCN-551(5243_D01) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: SGSDSNIGDYFVC(서열 번호 1107)
CDR 2: ENNKRPS(서열 번호 1108)
CDR 3: ATWDGSLSAWV(서열 번호 1109)
TCN-552(5249_I23) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00486
TCN-552(5249_I23) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00487
TCN-552(5249_I23) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYAII(서열 번호 1112)
CDR 2: GIIPVFPTPNYAQMFQG(서열 번호 1113)
CDR 3: RIYHGGNSGFDF(서열 번호 1114)
TCN-552(5249_J23) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGTFMN(서열 번호 1115)
CDR 2: GIIPVFPTPN(서열 번호 1116)
CDR 3: RIYHGGNSGFDF(서열 번호 1114)
TCN-552(5249_I23) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00488
TCN-552(5249_J23) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00489
TCN-552(5249 J23) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQS VGNYLA(서열 번호 1119)
CDR 2: DSSNRAP(서열 번호 1120)
CDR 3: QQRSKWPPMYS(서열 번호 1121)
TCN-552(5249_J23) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQS VGNYLA(서열 번호 1119)
CDR 2: DSSNRAP(서열 번호 1120)
CDR 3: QQRSKWPPMYS(서열 번호 1121)
TCN-553(5261_C18) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00490
TCN-553(5261_C18) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00491
TCN-553(5261_C18) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: SYAIT(서열 번호 1124)
CDR 2: GIVPVFGTANYAQKFQG(서열 번호 1125)
CDR 3: RYGSGYGFDS(서열 번호 1126)
TCN-553(5261_C18) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGRFMS(서열 번호 1127)
CDR 2: GIVPVFGTAN(서열 번호 1128)
CDR 3: RYGSGYGFDS(서열 번호 1126)
TCN-553(5261_C18) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00492
TCN-553(5261_C18) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00493
TCN-553(5261_C18) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSYLA(서열 번호 944)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QHFGTSVFT(서열 번호 1131)
TCN-553(5261_C18) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSSSYLA(서열 번호 944)
CDR 2: GASTRAT(서열 번호 755)
CDR 3: QHFGTSVFT(서열 번호 1131)
TCN-554(5277_M05) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00494
TCN-554(5277_M05) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00495
TCN-554(5277_M05) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: DYYIH(서열 번호 1134)
CDR 2: WINPESGDTKYAQKFQG(서열 번호 1135)
CDR 3: DVSTTWSWFAP(서열 번호 1136)
TCN-554(5277_M05) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYTFTD(서열 번호 1137)
CDR 2: WINPESGDTK(서열 번호 1138)
CDR 3: DVSTTWSWFAP(서열 번호 1136)
TCN-554(5277_M05) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00496
TCN-554(5277_M05) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00497
TCN-554(5277_M05) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RSSQSIFHNSNNENYLA(서열 번호 1141)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYNAPLT(서열 번호 1142)
TCN-554(5277_M05) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RSSQSIFHNSNNENYLA(서열 번호 1141)
CDR 2: WASTRES(서열 번호 957)
CDR 3: QQYYNAPLT(서열 번호 1142)
TCN-555(5246_L16) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00498
TCN-555(5246_L16) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00499
TCN-555(5246_L16) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: KNAIS(서열 번호 796)
CDR 2: GIIAVFNTANYAQKFQN(서열 번호 797)
CDR 3: HPKYFYGSGSYPDF(서열 번호 798)
TCN-555(5246_L16) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GGIFR(서열 번호 799)
CDR 2: GIIAVFNTAN(서열 번호 800)
CDR 3: HPKYFYGSGSYPDF(서열 번호 798)
TCN-555(5246_L16) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00500
TCN-555(5246_L16) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00501
TCN-555(5246_L16) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGGSSDIGASNSVS(서열 번호 1147)
CDR 2: DVTERPS(서열 번호 804)
CDR 3: CAYGGKYLVV(서열 번호 805)
TCN-555(5246_L16) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGGSSDIGASNSVS(서열 번호 1147);
CDR 2: DVTERPS(서열 번호 804)
CDR 3: CAYGGKYLVV(서열 번호 805)
TCN-556(5089_K12) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00502
TCN-556(5089_K12) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00503
TCN-556(5089_K12) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GYDMH(서열 번호 1150)
CDR 2: WINAKRGGTNYAQKFQG(서열 번호 1151)
CDR 3: GVGSRTTIFGVLNPEFDY(서열 번호 1152)
[944] TCN-556(5089_K12) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GYTFIG(서열 번호 1153)
CDR 2: WIN AKRGGTN(서열 번호 1154)
CDR 3: GVGSRTTIFGVLNPEFDY(서열 번호 1152)
TCN-556(5089_K12) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00504
TCN-556(5089_K12) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00505
TCN-556(5089_K12) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: TGSSSDVGGYDYVS(서열 번호 1157)
CDR 2: EVTKRPS(서열 번호 1158)
CDR 3: SSYAGNYNHV(서열 번호 1159)
TCN-556(5089_K12) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: TGSSSDVGGYDYVS(서열 번호 1157)
CDR 2: EVTKRPS(서열 번호 1158)
CDR 3: SSYAGNYNHV(서열 번호 1159)
TCN-557(5081_A04) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00506
TCN-557(5081_A04) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00507
TCN-557(5081_A04) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GYYIH(서열 번호 1162)
CDR 2: WINPDSGATSSAQNFQG(서열 번호 1163)
CDR 3: VLFTSPFDF(서열 번호 1164)
TCN-557(5081_A04) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GHTFTG(서열 번호 1165)
CDR 2: WINPDSGATS(서열 번호 1166)
CDR 3: VLFTSPFDF(서열 번호 1164)
TCN-557(5081_A04) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00508
TCN-557(5081_A04) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00509
TCN-557(5081_A04) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GSSTGAVTRGHYPY(서열 번호 1169)
CDR 2: DSAGNRHS(서열 번호 1170)
CDR 3: LLSYSGVWV(서열 번호 1171)
TCN-557(5081_A04) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GSSTGAVTRGHYPY(서열 번호 1169)
CDR 2: DSAGNRHS(서열 번호 1170)
CDR 3: LLSYSGVWV(서열 번호 1171)
TCN-558(5248_H10b) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00510
TCN-558(5248_H10b) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00511
TCN-558(5248_H10b) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYGIS(서열 번호 915)
CDR 2: GIIPLFGAAKYAQKFQG(서열 번호 916)
CDR 3: APRVYEYYFDQ(서열 번호 917)
TCN-558(5248_H10b) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GSVFTN(서열 번호 918)
CDR 2: GIIPLFGAAK(서열 번호 919)
CDR 3: APRVYEYYFDQ(서열 번호 917)
TCN-558(5248_H10b) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00512
TCN-558(5248_H10b) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00513
TCN-558(5248_H10b) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQSVSNNLA(서열 번호 863)
CDR 2: DASTRAT(서열 번호 864)
CDR 3: QQYHNWPPSYS(서열 번호 865)
TCN-558(5248_H10b) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQSVSNNLA(서열 번호 863)
CDR 2: DASTRAT(서열 번호 864)
CDR 3: QQYHNWPPSYS(서열 번호 865)
TCN-559(5097_G08) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00514
TCN-559(5097_G08) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00515
TCN-559(5097_G08) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GYYVH(서열 번호 1176)
CDR 2: WISPDSDATKYAQKFQG(서열 번호 1177)
CDR 3: FRGGNSLS(서열 번호 1178)
TCN-559(5097_G08) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RKSFIG(서열 번호 1179)
CDR 2: WISPDSDATK(서열 번호 1180)
CDR 3: FRGGNSLS(서열 번호 1178)
TCN-559(5097_G08) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00516
TCN-559(5097_G08) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00517
TCN-559(5097_G08) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: GSSTGPVTSGHYPY(서열 번호 1183)
CDR 2: ATSNTHS(서열 번호 1184)
CDR 3: FLSYSGAWV(서열 번호 1185)
TCN-559(5097_G08) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GSSTGPVTSGHYPY(서열 번호 1183)
CDR 2: ATSNTHS(서열 번호 1184)
CDR 3: FLSYSGAWV(서열 번호 1185)
TCN-560(5084_P10) 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00518
TCN-560(5084_P10) 감마 중쇄 가변 영역 아미노산 서열: (카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00519
TCN-560(5084_P10) 감마 중쇄 카바트 CDR:
CDR 1: NYWMS(서열 번호 1188)
CDR 2: NIKQDGREKYYVDSLRG(서열 번호 1189)
CDR 3: ARMVVVTGDGFDV(서열 번호 1190)
TCN-560(5084_P10) 감마 중쇄 코티아 CDR:
CDR 1: GFIFRN(서열 번호 1191)
CDR 2: NIKQDGREKY(서열 번호 1192)
CDR 3: ARMVVVTGDGFDV(서열 번호 1190)
TCN-560(5084_P10) 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열:
Figure pct00520
TCN-560(5084_P10) 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(카바트 CDR은 굵은체로 표시, 코티아 CDR은 밑줄체로 표시)
Figure pct00521
TCN-560(5084_P10) 경쇄 카바트 CDR:
CDR 1: RASQNIKRYFN(서열 번호 1195)
CDR 2: AASNLEN(서열 번호 1196)
CDR 3: QQSFSKSWT(서열 번호 1197)
TCN-560(5084_P10) 경쇄 코티아 CDR:
CDR 1: RASQNI RYFN(서열 번호 1195)
CDR 2: AASNLEN(서열 번호 1196)
CDR 3: QQSFSKSWT(서열 번호 1197)
본 발명은 단리된 완전 인간 단일클론 항HA 항체 또는 그의 단편으로서, 여기서, 상기 항체는 CDR1 및 CDR2를 포함하는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하고, 여기서, VH 영역은 인간 IGHV1(또는 구체적으로 IGHV1-18, IGHV1-2, IGHV1-69, IGHV1-8), IGHV2(또는 구체적으로 IGHV2-5), IGHV3(또는 구체적으로 IGHV3-30, IGHV3-33, IGHV3-49, IGHV3-53, 66, IGHV3-7), IGHV4(또는 구체적으로 IGHV4-31, IGHV4-34, IGHV4-39, IGHV4-59, IGHV4-61), 또는 IGHV5(또는 구체적으로 IGHV5-51) VH 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자, 또는 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 것인, 단리된 완전 인간 단일클론 항HA 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 한 측면에서, IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 서열과 상동성인 핵산 서열은 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자와 75% 이상 상동성이다. 예시적인 대립 유전자는 IGHV1-18*01, IGHV1-2*02, IGHV1-2*04, IGHV1-69*01, IGHV1-69*05, IGHV1-69*06, IGHV1-69*12, IGHV1-8*01, IGHV2-5*10, IGHV3-30-3*01, IGHV3-30*03, IGHV3-30*18, IGHV3-33*05, IGHV3-49*04, IGHV3-53*01, IGHV3-66*03, IGHV3-7*01, IGHV4-31*03, IGHV4-31*06, IGHV4-34*01, IGHV4-34*02, IGHV4-34*03, IGHV4-34*12, IGHV4-39*01, IGHV4-59*01, IGHV4-59*03, IGHV4-6P01, IGHV4-61*08, 및 IGHV5-51*01을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 각 대립 유전자에 대한 예시적인 서열은 하기에서 제공한다.
IGHV1-18*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1198)
Figure pct00522
IGHV1-2*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1199)
Figure pct00523
IGHV1-2*04 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1200)
Figure pct00524
IGHV1-69*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1201)
Figure pct00525
IGHV1-69*05 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1202)
Figure pct00526
IGHV1-69*06 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1203)
Figure pct00527
IGHV1-69*12 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1204)
Figure pct00528
IGHV1-8*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1205)
Figure pct00529
IGHV2-5*10 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1206)
Figure pct00530
IGHV3-30-3*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1207)
Figure pct00531
IGHV3-30*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1208)
Figure pct00532
IGHV3-30*18 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1209)
Figure pct00533
IGHV3-33*05 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1210)
Figure pct00534
IGHV3-49*04 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1211)
Figure pct00535
IGHV3-53*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1212)
Figure pct00536
IGHV3-66*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1213)
Figure pct00537
IGHV3-7*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1214)
Figure pct00538
IGHV4-31*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1215)
Figure pct00539
IGHV4-31*06 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1216)
Figure pct00540
IGHV4-34*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1217)
Figure pct00541
IGHV4-34*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1218)
Figure pct00542
IGHV4-34*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1219)
Figure pct00543
IGHV4-34*12 뉴클레오티드 서열(SEQ ID.NO: 1220)
Figure pct00544
IGHV4-39*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1221)
Figure pct00545
IGHV4-59*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1222)
Figure pct00546
IGHV4-59*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1223)
Figure pct00547
IGHV4-61*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1224)
Figure pct00548
IGHV4-61*08 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1225)
Figure pct00549
IGHV5-51*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1226)
Figure pct00550
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체는 추가로 인간 IGKV1(또는 구체적으로 IGKV1-17, IGKV1-27, IGKV1-39, IGKV1-39, IGKV1-5), IGKV2(또는 구체적으로 IGKV2-30), IGKV3(또는 구체적으로 IGKV3-11, IGKV3-15, IGKV3-20), IGKV4(또는 구체적으로 IGKV4-1, IGKV4-1), IGLV1(또는 구체적으로 IGLV1-40, IGLV1-44, IGLV1-55), IGLV2(또는 구체적으로 IGLV2-11, IGLV2-14, IGLV2-8), IGLV3(또는 구체적으로 IGLV3-21 또는 IGLV3-25), IGLV7(또는 구체적으로 IGLV7-43 또는 IGLV7-46), 또는 IGLV9(또는 구체적으로 IGLV9-49) 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함한다. VL 생식계열 유전자 서열 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 또는 그의 대립 유전자, 또는 뉴클레오티드 산 서열은 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 VL 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 상동성이다. 추가로, IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 VL 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자와 상동성인 핵산 서열은 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 VL 생식계열 서열 또는 그의 대립 유전자와 65% 이상 상동성이다.
IGKV1-17*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1227)
Figure pct00551
IGKV1-27*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1228)
Figure pct00552
IGKV1-39*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1229)
Figure pct00553
IGKV1D-39*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1230)
Figure pct00554
IGKV1-5*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1231)
Figure pct00555
IGKV2-30*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1232)
Figure pct00556
IGKV3-11*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1233)
Figure pct00557
IGKV3-15*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1234)
Figure pct00558
IGKV3-20*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1235)
Figure pct00559
IGKV4-1*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1236)
Figure pct00560
IGLV1-40*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1237)
Figure pct00561
IGLV1-44*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1238)
Figure pct00562
IGLV1-51*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1239)
Figure pct00563
IGLV2-11*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1240)
Figure pct00564
IGLV2-14*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1241)
Figure pct00565
IGLV2-8*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1242)
Figure pct00566
IGLV3-21*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1243)
Figure pct00567
IGLV3-25*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1244)
Figure pct00568
IGLV7-43*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1245)
Figure pct00569
IGLV7-46*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1246)
Figure pct00570
IGLV7-46*02 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1247)
Figure pct00571
IGLV9-49*01 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1248)
Figure pct00572
IGLV9-49*03 뉴클레오티드 서열(서열 번호 1249)
Figure pct00573
단리된 단일클론 항헤마글루티닌(HA) 항체(즉, 본 발명의 항헤마글루티닌 항체)의 중쇄는 생식계열 V(가변) 유전자, 예컨대, 예를 들어, IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 또는 그의 대립 유전자로부터 유래된 것이다.
본 발명의 HA 항체는 인간 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함한다. IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 서열은 예컨대, 서열 번호 457 내지 485에 제시되어 있다. 본 발명의 HA 항체는 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 75% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 98%, 99% 이상 상동성이다. HA 항체의 VH 영역은 IGHV1, IGHV2, IGHV3, IGHV4, 또는 IGHV5 VH 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 VH 영역의 아미노산 서열과 75% 이상 상동성이다. 바람직하게, HA 항체의 VH 영역의 아미노산 서열은 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%의 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
본 발명의 HA 항체는 또한 인간 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의핸 코딩되는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함한다. 인간 IGKVl, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 VL 생식계열 유전자 서열, 또는 그의 대립 유전자는 예컨대, 서열 번호 486 내지 508에 제시되어 있다. 별법으로, HA 항체는 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 65% 이상 상동성인 핵산 서열에 의해 코딩되는 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 VL 영역을 포함한다. 바람직하게, 핵산 서열은 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 98%, 99% 이상 상동성이다. HA 항체의 VL 영역은 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 VL 영역의 아미노산 서열과 65% 이상 상동성이다. 바람직하게, HA 항체의 VL 영역의 아미노산 서열은 IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자와 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 이상 상동성이고, 더욱 바람직하게, IGKVl, IGKV2, IGKV3, IGKV4, IGLV1, IGLV2, IGLV3, IGLV7, 또는 IGLV9 생식계열 유전자 서열 또는 그의 대립 유전자에 의해 코딩되는 서열과 98%, 99% 이상 상동성이다.
HA 항체 III
본 발명은 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌 단백질의 스템 영역의 표적 펩티드에 대한 항체를 유도할 수 있는 면역원에 관한 것이다. 면역원은 펩티드 또는 합성 펩티드이다. 특히, 본 발명의 면역원은 하나 이상의 에피토프 또는 에피토프 유니트를 포함한다. 임의적으로, 면역원은 추가로 일반 면역 자극 인자를 포함한다. 이러한 본 발명의 면역원은 바이러스에 의한 감염을 예방하는, 인플루엔자 A 바이러스에 대한 항체를 유도할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌 단백질의 스템 영역에 대해 특이성을 가지는 보호 단일클론 항체에 의해 인식되는 에피토프 또는 에피토프 유니트를 가지는 면역원을 제공한다.
항체는 HA1 및 HA2 펩티드, 둘 모두에 결합한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 단일클론 항체 D7, D8, F10, G17, H40, A66, D80, E88, E90, 또는 H98, 또는 HA 단백질에의 단일클론 항체 D7, D8, F10, G17, H40, A66, D80, E88, E90, 또는 H98의 결합과 경쟁하는 단일클론 항체에 의해 인식된다. 바람직하게, 에피토프는 F10 에피토프이다.
일부 실시양태에서, 헤마글루티닌 단백질은 중성 pH의 입체구조를 띤다.
면역원은 펩티드 또는 합성 펩티드이다.
일부 측면에서, 면역원은 F10 에피토프의 3차 구조를 모방하는 비선형 서열을 함께 형성할 수 있도록 하기 위해 서로에 대하여 공간적으로 위치하는 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 단편을 가지는 컨쥬게이트이다. 임의적으로, 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 단편은 골격에 연결되어 있다. 컨쥬게이트는 HA 단백질에의 단일클론 항체 F10의 결합과 경쟁한다.
에피토프의 입체구조는 헤마글루티닌이 중성 pH의 입체구조를 띨 때, HA1의 아미노산 잔기 18, 38, 39, 40 및 291 및 HA2의 18, 19, 20, 21, 38, 41, 42, 45, 49, 52, 53, 및 56에 의해 정의된다.
일부 실시양태에서 면역원은 하기 아미노산 서열 중 하나 이상을 가지는 펩티드이다.
Figure pct00574
여기서, 바람직하게, Xaa1은 S, T, F, H 또는 Y이고, Xaa2는 H, Y, M, L 또는 Q이다. 가장 바람직하게, Xaa1은 Y이다. 가장 바람직하게, Xaa2는 H이다.
Figure pct00575
여기서, 바람직하게, Xaa1은 H, Q, Y, S, D, N 또는 T이고, Xaa2는 Q, E, K, I, V, M, E, R 또는 T이다. 가장 바람직하게, Xaa1은 H이다. 가장 바람직하게, Xaa2는 Q이다.
Figure pct00576
여기서, 바람직하게, Xaa1은 I, V, M, 또는 L이고; Xaa2는 D, N, H, Y, D, A, S 또는 E이고, Xaa3은 G 또는 A이고, Xaa4는 W, R, 또는 G이다. 가장 바람직하게, Xaa1은 V이고; Xaa2는 D이고, Xaa3은 G이고, Xaa4는 W이다.
Figure pct00577
여기서, 바람직하게, Xaa1은 K, Q, R, N, L, G, F, H 또는 Y이고; Xaa2는 S 또는 T이고, Xaa3은 Q 또는 P이고, Xaa4는 F, V, I, M, L, 또는 T이고; Xaa5는 I, T, S, N, Q, D, 또는 A이고; Xaa6은 I, V, M, 또는 L이고; Xaa7은 N, S, T, 또는 D이고, Xaa8은 I, F, V, A, 또는 T이다. 가장 바람직하게, Xaa1은 K이고; Xaa2는 T이고, Xaa3은 Q이고; Xaa4는 I이고; Xaa5는 T이고; Xaa6은 V이고; Xaa7은 N이고, Xaa8은 I이다.
상기의 모든 서열에서, m 및 p는 독립적으로 0 또는 1-100, 바람직하게, 약 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20 또는 1-10이고; q는 2이고, r은 3이고, s는 0 또는 2이고, t는 0 또는 1이고, Xaa0은 독립적으로 임의의 아미노산이다. 바람직하게, s는 2이고, t는 1이다.
본 발명의 일부 측면에서, 하나 이상의 아미노산은 D 아미노산이다.
임의적으로, 면역원은 추가로 애주번트를 포함하거나, 캐리어에 컨쥬게이트되어 있다.
본 발명의 다양한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 애주번트와 함께 면역원을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 추가로 항인플루엔자 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 바람직하게, 항체는 단일클론 항체 D7, D8, F10, G17, H40, A66, D80, E88, E90, 또는 H98, 또는 HA 단백질에의 단일클론 항체 D7, D8, F10, G17, H40, A66, D80, E88, E90, 또는 H98의 결합과 경쟁하는 단일클론 항체이다. 본 발명은 또한 본 발명의 면역원을 코딩하는 핵산, 및 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 인플루엔자에 의해 유발되는 질환 또는 장애를 앓을 위험이 있는 자에게 본원에 기술된 면원원 조성물을 투여함으로써 인플루엔자에 의해 유발되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 포함한다. 임의적으로, 본 방법은 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 또는 M2 이온 채널이다. M2 이온 채널 억제제는 아만타딘 또는, 리만타딘이다. 뉴라미니다제 억제제는 자나미비르, 또는 오셀타미비르 포스페이트이다.
또 다른 측면에서, 본 방법은 I군 인플루엔자 바이러스 및/또는 II군 인플루엔자 바이러스에 특이적인 하나 이상의 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 항체는 인플루엔자 바이러스를 중화시키는 데 충분한 용량으로 투여된다.
투여는 인플루엔자 바이러스에의 노출 이전 또는 그 이후에 수행된다.
피험체를 치료하는 방법 및 항체를 스크리닝 및 제조하는 방법 또한 개시한다. 예를 들어, 피험체에게 개시된 항체, 예컨대, 개시된 HA 스템 항체 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 감염을 앓거나, 그에 걸릴 위험이 있는 피험체를 치료하는 방법을 개시한다. 예를 들어, 피험체에게 인플루엔자 바이러스의 다른 구성 성분으로부터 단리된, 중성 pH의 입체구조를 띠는 인플루엔자 헤마글루티닌의 스템 영역을 투여하고, 여기서, 피험체는 상기 스템 영역에 대해 면역 반응을 일으키는 것인 단계를 포함하는, 피험체를 치료하는 방법을 개시한다. 예를 들어, 피험체에게 헤마글루티닌의 헤드 영역으로부터 단리된, 중성 pH의 입체구조를 띠는 인플루엔자 헤마글루티닌의 스템 영역을 투여하고, 여기서, 피험체는 상기 스템 영역에 대해 면역 반응을 일으키는 것인 단계를 포함하는, 피험체를 치료하는 방법을 개시한다. 예를 들어, 피험체에게 인플루엔자 바이러스의 다른 구성 성분으로부터 단리된, 중성 pH의 입체구조를 띠는 인플루엔자 헤마글루티닌을 투여하고, 여기서, 헤마글루티닌의 헤드 영역은 헤드 영역의 항원성을 감소시키기 위해 변형되고, 여기서, 피험체는 상기 스템 영역에 대해 면역 반응을 일으키는 것인 단계를 포함하는, 피험체를 치료하는 방법을 개시한다. 예를 들어, 표면 상에 고정화된 헤마글루티닌에의 결합에 대해서 헤마글루티닌에 반응성인 항체를 스크리닝하여, 관심의 대상이 되는 항체를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 예를 들어, 헤마글루티닌의 헤드 영역으로부터 단리된, 중성 pH의 입체구조를 띠는 인플루엔자 헤마글루티닌의 스템 영역에의 결합에 대해서 헤마글루티닌에 반응성인 항체를 스크리닝하여, 관심의 대상이 되는 항체를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 헤마글루티닌의 헤드 영역으로부터 단리된, 중성 pH의 입체구조를 띠는 인플루엔자 헤마글루티닌의 스템 영역에의 결합에 대해서 헤마글루티닌에 반응성인 항체를 스크리닝하고, 여기서, 헤마글루티닌의 헤드 영역은 헤드 영역의 항원성을 감소시키기 위해 변형되고, 이로써, 관심의 대상이 되는 항체를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
일부 형태에서, 헤마글루티닌의 헤드 영역은 당화 부위를 제거하거나, 치환함으로써 변형될 수 있다. 일부 형태에서, 헤마글루티닌의 헤드 영역은 당화 부위를 부가함으로써 변형될 수 있다. 일부 형태에서, 헤마글루티닌의 헤드 영역은 헤드 영역 모두 또는 그의 일부를 제거함으로써 변형될 수 있다.
일부 형태에서, 개시된 항체, 개시된 헤마글루티닌, 및 개시된 방법은 피험체에서 면역 반응을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 일부 형태에서, 피험체는 인플루엔자 감염을 예방하거나, 그의 중증도를 감소시키는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 일부 형태에서, 면역 반응은 서브유형 내의 인플루엔자 바이러스에 반응성일 수 있다. 일부 형태에서, 면역 반응은 한 클러스터 내의 각 서브유형 중의 인플루엔자 바이러스에 반응성일 수 있다. 일부 형태에서, 면역 반응은 한 군 내의 각 클러스터 중의 인플루엔자 바이러스에 반응성일 수 있다. 일부 형태에서, 면역 반응은 한 군 내의 각 서브유형 중의 모든 인플루엔자 바이러스에 반응성일 수 있다. 일부 형태에서, 면역 반응은 1군 내의 인플루엔자 바이러스에 반응성일 수 있다.
일부 형태에서, 개시된 방법은 헤마글루티닌에의 결합에 대하여 항체 F10과 경쟁하는 것에 대해 관심의 대상이 되는 항체를 스크리닝하여 F10 경쟁 항체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 형태에서, 헤마글루티닌은 2군 인플루엔자 바이러스로부터의 헤마글루티닌일 수 있다. 일부 형태에서, 헤마글루티닌은 1군 인플루엔자 바이러스로부터의 헤마글루티닌일 수 있다. 일부 형태에서, 개시된 방법은 확인된 항체를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 개시된 방법에 의해 제조된 항체 또한 개시한다. 개시된 방법에 의해 확인된 항체 또한 개시한다.
개시된 조성물 및 방법은 인플루엔자 바이러스, 예컨대, 인플루엔자 A 바이러스를 중화시키는 단일클론 항체 발견에 기초한다. 인플루엔자 A 바이러스는 I군 인플루엔자 바이러스, 예컨대, H1 클러스터 인플루엔자 바이러스이다. H1 클러스터 인플루엔자 바이러스는 H1a 클러스터 또는 H1b 클러스터이다. 단일클론 항체는 완전 인간이다. 일부 형태에서, 단일클론 항체는 2가 항체, 1가 항체, 단일 쇄 항체 또는 그의 단편일 수 있다. 구체적으로, 상기 단일클론은 헤마글루티닌 단백질(HA), 예컨대, HA1 또는 HA2 폴리펩티드의 스템 영역 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 에피토프는 비선형일 수 있다.
에피토프는 HA1 및 HA2, 둘 모두를 포함할 수 있다. 에피토프는 비선형일 수 있다. 일부 형태에서 에피토프는 HA1 폴리펩티드의 아미노산 위치 18, 38, 40, 291번, 및 HA2 폴리펩티드의 아미노산 위치 18, 19, 20, 21, 38, 41, 42, 45, 49, 52, 53 및 56을 포함할 수 있다.
개시된 조성물 및 방법은 추가로 HA의 스템 영역 중의 고도로 보존되는 에피토프를 표적화하는 광범위한 중화 인간 항체를 생성하는 프로토콜의 발견에 기초한다. 플라스틱 표면 상에 흡착된, 보다 짧은 N 글리칸 및 하전되지 않은 만노스를 생산하는 바큘로바이러스에서 발현되는 삼량체 H5 엑토도메인을 사용함으로써 보통은 면역우성인 구형 헤드를 차폐시키면서, 스템 에피토프를 지배적으로 제시할 수 있다. 따라서, 단일 쇄 또는 Fab 발현 라이브러리를 바이러스의 막 융합 단백질에 노출시키고; 라이브러리 중에서 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 확인하고; 라이브러리로부터 항체를 단리시킴으로써, 병원성의 외피 바이러스에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제조하는 방법 또한 개시한다. 융합 단백질은 고체 표면, 예컨대, 플라스틱 상에 고정화될 수 있다. 일부 형태에서, 융합 단백질은 야생형 융합 단백질과 비교하여 당화가 변형되어 있다. 예를 들어, 융합체는 비포유동물 세포, 예컨대, 곤충 세포에서 제조될 수 있다. 융합 단백질은 예를 들어, 삼량체 헤마글루티닌(HA) 단백질일 수 있다.
피험체에게 예를 들어, 막 융합 단백질, 예컨대, 생물학적으로 화합성인 매트릭스에 코팅되어 있거나, 포매되어 있는 삼량체 헤마글루티닌(HA) 단백질을 투여함으로써, 병원성 외피 바이러스 예컨대, 인플루엔자 바이러스에 대해 피험체를 백신화시키는 방법 또한 개시한다. 일부 형태에서, 융합 단백질은 야생형 융합 단백질과 비교하여 당화가 변형되어 있을 수 있다.
본원에 기술된 단일클론 항체를 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 용기에 담겨 있는 조성물 및 사용 설명서를포함하는 키트 또한 개시한다. 본 발명은 추가로 관심의 대상이 되는 화합물과 F10 항체를 접촉시키고, 화합물-항체 복합체를 검출함으로써 F10 항체에의 결합에 대해 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 방법에 의해 확인된 화합물, 및 면역원으로서의 그의 용도 또한 포함한다.
고친화성인, 서브유형간의, 광범위한 중화 인간 항HA mAb가 확인되었다. 구체적으로, 인간 Ab 파지 디스플레이 라이브러리 및 H5 헤마글루티닌(HA) 엑토도메인을 사용하여, H5N1 "조류 독감" 및 H1N1 "스페인 독감" 및 "돼지 독감" 균주를 비롯한, 1군 인플루엔자 바이러스 중에서 그 범위가 현저히 광범위한 10개의 중화 mAb(nAb)를 선별하였다. 이들 nAb는 입체구조 변화의 중요한 요소인-나선 A의 노출된 표면과 융합 펩티드가 매우 가깝게 병치되는 지점의 스템 영역 내의 신규하고, 고도로 보존되는 중화 에피토프를 인식함으로써 부착 후 융합 과정을 억제시킨다. H5N1 HA에 결합된 한 mAb(mAbF10)의 결정 구조를 통해, 막 융합에 필요한 입체구조 변화를 억제시키면서, 오직 중쇄만이 HA 스템 영역 내의 고도로 보존되는 포켓 내로 삽입된다는 것이 밝혀졌다. 상기 포켓을 표적화하는 nAb는 계절성 및 범유행성 인플루엔자 A 감염, 둘 모두에 대해 광범위하게 보호할 수 있는 것이 발견되었다. 결정 구조를 통해 F10 mAb가 결합하는 에피토프는 HA1의 아미노산 잔기 18, 38, 39, 40 및 291, 및 HA2의 18, 19, 20, 21, 38, 41, 42, 45, 49, 52, 53, 및 56에 의해 정의된다는 것이 추가로 밝혀졌다. 상기 에피토프는 본원에서 F10 에피토프로 지칭된다. 16개의 HA 서브유형 모두에 대한 구조 및 서열분석은 상기 에피토프 중 단 2개의 변이체만이 존재한다는 것을 암시하는데, 이는 HA의 두 계통 발생군에 상응한다(1군 및 2군). 이러한 발견은 각 군의 서브세트로부터 유래된 nAb의 소량의 칵테일이 계절성 및 범유행성 인플루엔자, 둘 모두에 대해 광범위하게 보호할 수 있다는 것을 시사한다.
놀랍게도, 같은 VH 생식계열 유전자, IGHV1-69*01을 이용하고, Y102와 등가인 위치에 티로신을 포함하는 CDR3을 코딩하는 nAb를 비면역 라이브러리로부터 단리시켰다. 이는 가능하게는 H1에 대해 이전에 노출된 것에 기인하여, 및 1968년 이전에 태어난 라이브러리 기증자인 경우에는, H2에 대해 이전에 노출된 것에 기인하여, 광범위한 항HA 교츠 면역이 H5 무경험(naive) 집단에 이전부터 존재하고 있다는 것을 나타낸다. 상기 생식계열 VH 세그먼트의 반복 사용, N 삽입 및/또는 생식계열 D 유전자 조립을 통해 도입된 CDR3 티로신의 공통성, 및 발견된 nAb에 의한 VL 유전자의 무차별 사용은 상기 에피토프를 인식할 수 있는 재배열된 VH 세그먼트의 전구체 빈도가 중요하다는 것을 나타낸다. 이는 본원에서 확인되는 F10 에피토프에의 적합한 노출과 함께, 상기 광범위한 스펙트럼을 가지는 nAb가 생체내에서 쉽게 유도될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 발견으로 두 군 모두의 바이러스 서브유형에 대해 범용으로 보호할 수 있는 간단한 해결 방안이 개시되었다.
58개의 HA-1 양성 클론을 서열 분석함으로써 3개의 독특한 항HA-1 scFv가 확인되었다. 이들 scFv를 38B 및 1C라고 지정하였다. 2A의 VH 및 VL 아미노산 서열이 본원에 제시되어 있다. 97개의 HA0 양성 클론을 서열 분석함으로써 10개의 독특한 항HA0 scFv가 확인되었다. 이들 scFv를 7, 8, 10, 17, 40, 66, 80, 88, 90, 및 98이라고 지정하였다. 6개의 상이한 VH 및 10개의 상이한 VL 유전자가 밝혀졌다. 일부 scFv는 같은 VH 유전자를 공유하였다. 6개의 상이한 VH 중 5개가 IGHV1-69 유전자 패밀리에 속하는 것이었다. 10개의 VL 유전자 중 3개가 카파 쇄였다. 2A scFv는 중간 정도의 중화 항체이고, 38B 및 1C는 비중화 항체이다. 10개의 scFv, 7, 8, 10, 17, 40, 66, 80, 88, 90, 및 98은 강력한 중화 항체이다. 중화 인플루엔자 항체의 핵산 및 아미노산 서열을 하기에 제공한다. 이들 항체를 제조하는 방법은 PCT/US2009/054950(공보 번호 WO 2010/027818)(상기 출원의 전문이 본원에서 참고로 포함된다)에 개시되어 있다.
항체 2A: 가변 영역 핵산 서열
2A의 VH 쇄(서열 번호 1305)
Figure pct00578
2A의 VL 쇄(서열 번호 1306)
Figure pct00579
항체 2A: 가변 영역 아미노산 서열
2A의 VH 쇄(서열 번호 1307)
Figure pct00580
2A의 VL 쇄(서열 번호 1308)
Figure pct00581
항체 D7 : 가변 영역 핵산 서열
D7의 VH 쇄(서열 번호 1309)
Figure pct00582
D7의 VL 쇄(서열 번호 1310)
Figure pct00583
항체 H98 : 가변 영역 핵산 서열
H98의 VH 쇄(서열 번호 1311)
Figure pct00584
H98의 VL 쇄(서열 번호 1312)
Figure pct00585
항체 D7 및 H98 : 가변 영역 쇄 아미노산 서열
D7 및 H98의 VH 쇄(서열 번호 1313)
Figure pct00586
D7의 VL 쇄(서열 번호 1314)
Figure pct00587
H98의 VL 쇄(서열 번호 1315)
Figure pct00588
항체 D8 : 가변 영역 핵산 서열
D8의 VH 쇄(서열 번호 1316)
Figure pct00589
D8의 VL 쇄(서열 번호 1317)
Figure pct00590
항체 D80 : 가변 영역 핵산 서열
D80의 VH 쇄(서열 번호 1318)
Figure pct00591
D80의 VK 쇄(서열 번호 1319)
Figure pct00592
항체 D8 및 D80 : 가변 영역 쇄 아미노산 서열
D8 및 D80의 VH 쇄(서열 번호 1320)
Figure pct00593
D8의 VL 쇄(서열 번호 1321)
Figure pct00594
D80의 VK 쇄(서열 번호 1322)
Figure pct00595
항체 F10: 가변 영역 핵산 서열
F10의 VH 쇄(서열 번호 1323)
Figure pct00596
F10의 VL 쇄(서열 번호 1324)
Figure pct00597
항체 E90 : 가변 영역 핵산 서열
E90의 VH 쇄(서열 번호 1325)
Figure pct00598
E90의 VL 쇄(서열 번호 1326)
Figure pct00599
항체 F10 및 E90 가변 영역 아미노산 서열
F10 및 E90의 VH 쇄(서열 번호 1327)
Figure pct00600
F10의 VL 쇄(서열 번호 1328)
Figure pct00601
E90의 VL 쇄(서열 번호 1329)
Figure pct00602
항체 G17 : 가변 영역 핵산 서열
G17의 VH 쇄(서열 번호 1330)
Figure pct00603
G17의 VL 쇄(서열 번호 1331)
Figure pct00604
항체 G17 가변 영역 아미노산 서열
G17의 VH 쇄(서열 번호 1332)
Figure pct00605
G17의 VL 쇄(서열 번호 1333)
Figure pct00606
항체 H40 : 가변 영역 핵산 서열
H40의 VH 쇄(서열 번호 1334)
Figure pct00607
H40의 VL 쇄(서열 번호 1335)
Figure pct00608
항체 H40 : 가변 영역 아미노산 서열
H40의 VH 쇄(서열 번호 1336)
Figure pct00609
H40의 VL 쇄(서열 번호 1337)
Figure pct00610
항체 A66 가변 영역 핵산 서열
A66의 VH 쇄(서열 번호 1338)
Figure pct00611
A66의 VK 쇄(서열 번호 1339)
Figure pct00612
항체 A66 가변 영역 아미노산 서열
A66의 VH 쇄(서열 번호 1340)
Figure pct00613
A66의 VK 쇄(서열 번호 1341)
Figure pct00614
항체 E88 가변 영역 핵산 서열
E88의 VH 쇄(서열 번호 1342)
Figure pct00615
E88의 VL 쇄(서열 번호 1343)
Figure pct00616
항체 E88 가변 영역 아미노산 서열
E88의 VH 쇄(서열 번호 1344)
Figure pct00617
E88의 VL 쇄(서열 번호 1345)
Figure pct00618
중화 인플루엔자 항체의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역의 아미노산 서열은 하기 표 18에 제시되어 있다.
<표 18>
Figure pct00619
항체
달리 정의되지 않은 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는 당업계의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 추가로, 문맥상 다른 의미를 요하지 않는 한, 단수로 나타낸 용어는 복수 용어를 포함하며, 복수로 나타낸 용어는 단수 용어를 포함한다. 일반적으로 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자생물학, 및 단백질 및 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 화학, 및 하이브리드화와 관련하여 사용된 명명법 및 이러한 것들의 기법은 당업계에 주지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예컨대, 전기천공, 리포펙션)을 위해 사용된다. 효소 반응 및 정제 기법은 제조업자의 설명서에 따라서, 또는 당업계에서 통상적으로 실시하는 대로 혹은 본원에 기술된 대로 수행된다. 본 발명의 수행은, 구체적으로 상반되게 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위 내의 바이러스학, 면역학, 미생물학, 분자생물학 및 재조합 DNA 기법의 통상적 방법을 이용할 것이며, 이들 상당수가 예시적 목적으로 하기 기술된다. 그러한 기법들은 문헌들에 충분히 설명되어 있다. 예컨대, 문헌 [Sambrook, et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2nd Edition, 1989)]; [Maniatis et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(1982)]; [DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II(D. Glover, ed.)]; [Oligonucleotide Synthesis(N. Gait, ed., 1984)]; [Nucleic Acid Hybridization(B. Hames & S. Higgins, eds., 1985]; [Transcription and Translation(B. Hames & S. Higgins, eds., 1984)]; [동물 Cell Culture(R. Freshney, ed., 1986)]; [Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)]를 참조할 수 있다.
본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 이들의 실험 절차 및 기법은 당업계에 주지되어 있고, 통상적으로 이용되고 있는 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 제약 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기법이 이용된다.
하기 정의들이 본 발명을 이해하는 데 유용하다:
본원에서 사용되는 바, "항체"(Ab)라는 용어는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함한다. "면역글로불린"(Ig)이라는 용어는 본원에서 "항체"와 상호교환적으로 사용된다.
"단리된 항체"는 그의 천연 환경의 구성 성분으로부터 분리 및/또는 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염성 구성 성분은 항체의 진단 또는 치료학적 용도를 방해하는 물질이고, 그러한 성분으로는 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 방법에 의해 측정되는 바, 95중량% 초과로, 가장 바람직하게는 99중량% 초과로; (2) 스피닝 컵(spinning cup) 서열분석기를 사용하여 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로; 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue), 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 균질하게 정제된다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 1 이상의 구성 성분이 존재하지 않는 바, 재조합 세포 내의 계내에 항체를 포함한다. 그러나, 보통 단리된 항체는 1 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
기본 4개 쇄의 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 쇄로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 기본 이종사량체 단위인 5개로 구성되고, 이에 따라 10개의 항원 결합 부위를 가지며, 한편 분비된 IgA 항체는 중합화하여 J 쇄와 함께 기본 4개 쇄 단위 중 2 내지 5 개를 포함하는 다가 조립체를 형성할 수 있다. IgG의 경우, 4개 쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각 L 쇄는 하나의 이황화물 공유 결합에 의해 H 쇄에 연결되고, 2개의 H 쇄는 H 쇄 이소타입에 따라 하나 이상의 이황화물 결합에 의해 서로 연결된다. 각 H 및 L 쇄는 또한 일정하게 간격을 두고 이격되어 있는 쇄내 이황화물 가교를 가진다. 각 H 쇄는 N 말단에 가변 도메인(VH), 및 그에 이어 각각의 α 및 γ 쇄에 대한 3 개의 불변 도메인(CH) 을 가지고, 이에 이어 μ 및 ε 이소타입에 대한 4개의 CH 도메인을 가진다. 각 L 쇄는 N 말단에 가변 도메인(VL)을 가지고, 이에 이어 다른 말단에 불변 도메인(CL) 을 가진다. VL은 VH와 나란히 정렬되고, CL은 중쇄(CH1)의 제1 불변 도메인과 나란히 정렬된다. 특정 아미노산 잔기가 경쇄 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 판단된다. VH와 VL의 쌍 형성은 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 상이한 부류의 항체의 구조 및 성질에 대해, 예를 들어, 문헌 [Basic and Clinical Immunology, 8th edition, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow(eds.), Appleton & Lange, Norwalk, Conn., 1994, page 71, and Chapter 6]을 참조할 수 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 L 쇄는 그의 불변 도메인(CL)의 아미노산 서열에 따라 2개의 명확히 구분되는 유형, 즉, 카파(Κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다. 그의 중쇄(CH)의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류 또는 이소타입으로 지정될 수 있다. 5가지 부류의 면역글로불린, 즉, 각각 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)로 표시되는 중쇄를 가지는, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있다. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에 있어 비교적 작은 차이에 기초하여 서브부류로 추가 분류되는 바, 예를 들어, 인간은 하기 서브부류를 발현한다 : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2.
"가변"이라는 용어는 V 도메인의 특정 세그먼트의 서열이 항체들 간에 있어서 광범위하게 상이하다는 사실을 가리킨다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고, 그것의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 한정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 110개 아미노산 구간에 걸쳐 균일하게 분포되어 있지 않다. 그 대신에, 가변 영역은 각기 9 내지 12개 아미노산 길이로 된 "초가변 영역"이라고 불리는 극도한 가변성을 가지는 보다 짧은 영역에 의해 이격되어 있는 15 내지 30개 아미노산의 골격 영역(FR)이라고 불리는 비교적 불변성인 스트레치로 구성된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 루프 연결을 형성하며 어떤 경우에는 β 시트 구조의 일부를 이루는 3개의 초가변 영역에 의해 연결되는, 주로 β 시트 형태를 채택하는 4개의 FR을 포함한다. 각 쇄 내의 초가변 영역은 FR 영역에 의해 서로 매우 근접하게 유지되고, 다른 쇄의 초가변 영역과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(문헌 [Kabat et al . Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조). 불변 도메인은 항체의 항원에의 결합에 직접 관여하지는 않지만, 예컨대, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity)에 관여하는 것과 같은 이펙터 기능을 보인다.
본원에 사용되는 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(예컨대, 카바트 번호매김 체계에 따라 번호매김 되었을 때, VL에서 대략 약 잔기 24-34(LI), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 및 VH에서 대략 약 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3)(문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]); 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(예컨대, 코티아 번호매김 체계에 따라 번호매김 되었을 때, VL에서 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 및 VH에서 26-32(H1), 52-56(H2) 및 95-101(H3)(문헌 [Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]); 및/또는 "초가변 루프"/CDR로부터의 잔기(예컨대, IMGT 번호매김 체계에 따라 번호매김되었을 때, VL에서 잔기 27-38(L1), 56-65(L2) 및 105-120(L3), 및 VH에서 27-38(H1), 56-65(H2) 및 105-120(H3); 문헌 [Lefranc, M.P. et al. Nucl. Acids Res. 27:209-212(1999), Ruiz, M. e al. Nuel. Acids Res. 28:219-221(2000)])을 포함한다. 임의적으로, 항체는 AHo 번호매김 체계에 따라 번호매김되었을 때, 하기 지점들 VL에 28, 36(L I), 63, 74-75(L2) 및 123(L3), 및 VH에 28, 36(H1), 63, 74-75(H2) 및 123(H3) 중 하나 이상에서 대칭 삽입을 가진다(문헌 [Honneger, A. and Plunkthun, A. J. Mol. Biol. 309:657-670 (2001)]).
"생식계열 핵산 잔기"란 불변 또는 가변 영역을 코딩하는 생식계열 유전자에서 천연 발생하는 핵산 잔기를 의미한다. "생식계열 유전자"는 배세포(즉, 난자가 될 세포 또는 정자내 세포)에서 발견되는 DNA이다. "생식계열 돌연변이"는 단일 세포 단계에서 배세포 또는 접합자에서 발생하는 특정 DNA에서의 유전적 변화를 가리키고, 자손에게 전달될 때 그러한 돌연변이는 신체의 모든 세포 내에 도입된다. 생식계열 돌연변이는 단일 세포에서 습득되는 체세포 돌연변이와 상반된다. 일부 경우에서, 가변 영역을 코딩하는 생식계열 DNA 서열내 뉴클레오티드는 돌연변이되어(즉, 체세포 돌연변이), 상이한 뉴클레오티드로 대체된다.
본원에서 사용되는 바, "단일클론 항체"라는 용어는 실질적으로 동종성인 항체의 집단으로부터 수득되는 항체, 즉, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연적으로 발생된 돌연변이를 제외하고는 동일한, 한 집단을 이루는 개별 항체를 가리킨다. 단일클론 항체는 단일 항원 부위에 대해 유도되는, 고도로 특이적인 항체이다. 추가로, 상이한 결정기(에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 다중클론 항체 제제와 대조적으로, 각 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대한 것이다. 단일클론 항체는 그것의 특이성 이외에, 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. "단일클론"이라는 수식어는 임의의 특별한 방법에 의해 항체가 제조되어야 한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 단일클론 항체는 먼저 문헌 [Kohler et al., Nature, 256:495(1975)]에 기재된 하이브리도마 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 박테리아, 진핵생물 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법(예컨대, 미국 특허 번호 제4,816,576호 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. "단일클론 항체"는 또한 예를 들어, 문헌[Clackson et al., Nature, 352:624-628(1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597(1991)]에 기술된 기법을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
본원의 단일클론 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나, 특정 항체 부류 또는 서브부류에 속하는 항체내 서열과 동일하거나 그 서열에 상응하는 상동성을 가지고, 쇄(들)의 나머지는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 서브부류 뿐만 아니라 그러한 항체의 단편에 속하는 항체내 서열과 동일하거나 그 서열에 상응하는 상동성을 가지는 것인, "키메라" 항체를 포함한다(미국 특허 번호 제4,816,567호; 및 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855(1984)] 참조). 본 발명은 인간 항체로부터 유래된 가변 도메인 항원 결합 서열을 제공한다. 따라서, 본원의 일차 관심의 대상인 키메라 항체로는 하나 이상의 인간 항원 결합 서열(예컨대, CDR)을 가지고 비인간 항체로부터 유래된 하나 이상의 서열, 예를 들어, FR 또는 C 영역 서열을 가지는 항체를 포함한다. 추가로, 본원의 일차 관심의 대상인 키메라 항체로는 또 다른 항체 부류 또는 서브부류로부터 유래된 하나의 항체 부류 또는 서브부류의 인간 가변 도메인 항원 결합 서열 및 또 다른 서열, 예를 들어, FR 또는 C 영역 서열을 포함하는 항체들을 포함한다. 본원의 관심의 대상인 키메라 항체로는 또한 본원에 기술된 것들과 관련되거나 상이한 종, 예컨대, 비인간 영장류(예컨대, 구세계 원숭이(Old World Monkey), 꼬리없는 원숭이(Ape) 등)으로부터 유래된 가변 도메인 항원 결합 서열을 가지는 것들을 포함한다. 키메라 항체는 또한 영장류화된 및 인간화된 항체를 포함한다.
추가로, 키메라 항체는 수령자 항체 또는 공여자 항체 내에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개량하기 위해 가해진다. 추가의 상세한 설명을 위해서는 문헌 [Jones et al., Nature 321 :522-525(1986)]; [Riechmann et al., Nature 332:323-329(1988)]; 및 [Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)]를 참조할 수 있다.
"인간화된 항체"는 일반적으로 비인간 공급원으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기가 자체 내부에 도입된 인간 항체인 것으로 간주된다. 이 비인간 아미노산 잔기는 종종 전형적으로 "임포트" 가변 도메인으로부터 얻어지는 "임포트(import)" 잔기로 지칭된다. 인간화는 전통으로 인간 항체의 상응하는 서열을 임포트 초가변 영역 서열로 치환함으로써 (Winter) 및 동료들의 방법(문헌 [Jones et aL, Nature, 321:522-525(1986)]; [Reichmann et al., Nature, 332:323-327(1988)]; [Verhoeyen et at, Science, 239: 1534-1536(1988)])에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 상기 "인간화된" 항체는 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 적은 부분이 비인간 종 유래의 상응하는 서열에 의해 치환된 키메라 항체(미국 특허 번호 제4,816,567호)이다.
"인간 항체"는 인간에 의해 천연적으로 생산되는 항체 내에 존재하는 서열만을 가지는 항체이다. 그러나, 본원에 사용되는 바, 인간 항체는 본원에 기술된 상기 변형 및 변이체 서열을 포함한, 천연적으로 발생된 인간 항체 내에서는 발견되지 않는 잔기 또는 변형도 포함할 수 있다. 이는 전형적으로 항체 성능을 추가 개량하거나 증진하기 위해 가해진다.
"온전한" 항체는 항원 결합 부위, 뿐만 아니라, CL 및 적어도 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 항체이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예컨대, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 바람직하게, 온전한 항체는 하나 이상의 이펙터 기능을 가진다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체(미국 특허 번호 제5,641,870호; 문헌 [Zapata et al, Protein Eng. 8(10):1057-1062(1995)] 참조); 단일 쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다.
항체의 "기능성 단편 또는 유사체"란 어구는 전장의 항체에 있어 공통된 정성적 생물학적 활성을 가지는 화합물이다. 예를 들어, 항IgE 항체의 기능성 단편 또는 유사체는 고친화성 수용체, FcεRI에 결합하는 능력을 가지는 분자의 능력을 방지하거나 실질적으로 감소시키기 위한 방식으로 IgE 면역글로불린에 결합할 수 있는 것이다.
항체를 파파인으로 분해하면 2개의 동일한 항원 결합 단편, 쉽게 결정화될 수 있는 능력을 반영한 명칭인, "Fab" 단편, 나머지 "Fc" 단편이 생성된다. Fab 단편은 H 쇄(VH)의 가변 영역 도메인 및 하나의 중쇄(CH1)의 제1 불변 도메인과 함께 전체 L 쇄로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합과 관련하여 1가인데, 즉, 단일의 항원 결합 부위를 가진다. 항체를 펩신으로 처리하면, 2가 항원 결합 활성을 가지는 2개의 이황화물 결합 Fab 단편에 대체로 상응하고 여전히 항원에 가교 결합할 수 있는 단일의 큰 F(ab')2 단편이 생성된다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카복시 말단에 추가의 잔기를 거의 가지고 있지 않는다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올기를 보유하는 Fab'를 의미한다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 가지고 있는 Fab' 단편의 쌍으로 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 또한 알려져 있다.
"Fc" 단편은 이황화물에 의해 함께 고정되는 두 H 쇄 모두의 카르복시 말단 부분을 포함한다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역 내 서열에 의해 결정되고, 그 영역도 또한 특정 유형의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체(FcR: Fc receptor)에 의해 인식되는 부분이다.
"Fv"는 완전 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 단단하게 비공유결합된 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인으로 이루어진 이량체로 구성된다. 이들의 폴딩으로부터, 2개의 도메인이 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(각기 H 쇄 및 L 쇄로부터의 3개 루프)를 발생시킨다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR 만을 포함하는 Fv의 절반부) 이라도 전체 결합 부위보다 친화성은 낮지만 항원을 인식하여 그것에 결합하는 능력을 가진다.
"sFv" 또는 "scFv(single-chain Fv)"로도 약칭되는 "단일 쇄 Fv"는 단일 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합에 필요한 구조를 형성하도록 하는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커도 추가로 포함한다. sFv에 대한 리뷰를 위해, 문헌 [Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]; [Borrebaeck 1995, 이하 상기와 동일함]을 참조할 수 있다.
"디아바디"라는 용어는 V 도메인의 쇄내가 아닌 쇄간에 쌍이 형성될 수 있도록 2가 단편, 즉, 두 항원 결합 부위를 가지는 단편이 생성되도록 하는, VH 도메인과 VL 도메인 간의 짧은 링커(약 5 내지 10개의 잔기)로 sFv 단편(선행 단락 참조) 을 구성함으로써 제조된 작은 항체 단편을 의미한다. 이중특이적 디아바디는 두 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 쇄 상에 존재하는 두 "교차" sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993)]에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "내재화하는" 항체는 포유동물 세포(예컨대, 세포 표면 폴리펩티드 또는 수용체) 상의 항원에 결합할 때 세포에 의해 흡수되는(즉, 들어가는) 항체이다. 내재화 항체에는 물론 항체 단편, 인간 또는 키메라 항체, 및 항체 컨쥬게이트가 포함될 것이다. 일부 치료 용도를 위해, 생체내 내재화가 고려된다. 내재화된 항체 분자의 수는 세포를 사멸시키거나, 세포의 성장, 특히 감염 세포를 억제하는 데 충분하거나 적당할 것이다. 항체 또는 항체 컨쥬게이트의 강도에 따라, 일부 예에서, 세포 내로의 단일 항체 분자의 흡수는 항체가 결합하는 표적 세포를 사멸시키는 데 충분하다. 예를 들어, 일부 독소는 사멸에 있어 매우 강력하여, 항체에 컨쥬게이트된 독소의 한 분자의 내재화가 감염 세포를 사멸시키는 데 충분하다.
본원에서 사용되는 바, 항체는 그가 바람직하게 약 104 M-1 이상, 또는 약 105 M-1 이상, 또는 약 106 M-1 이상, 또는 약 107 M-1 이상, 또는 약 108 M-1 이상의 친화도 상수 Ka로 항원과 검출가능한 수준으로 결합할 경우, 항원에 대해 "면역특이성"이거나, "특이성"이거나, 또는 "그에 특이적으로 결합한다"라고 말할 수 있다. 항체의 그 동족 항원에 대한 친화도는 또한 해리 상수 KD로 통상 표현되고, 특정 실시양태들에서, HuM2e 항체가 10-4 M 이하, 10-5 M 이하, 10-6 M 이하, 10-7 M 이하, 또는 10-8 M 이하의 KD로 결합한다면, 상기 항체는 M2e에 특이적으로 결합하는 것이다. 항체의 친화도는 통상의 기법, 예를 들어, 문헌 [Scatchard et al. (Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 5 1 :660(1949))]에 기술되어 있는 기법을 사용하여 쉽게 측정될 수 있다.
항체의 항원, 세포 또는 그의 조직에의 결합 특성은 일반적으로 예를 들어, 면역형광 기반 검정법, 예컨대, 면역조직화학법(IHC: Immunohistochemistry) 및/또는 형광 활성화 세포 분류법(FACS: fluorescence-activated cell sorting)을 비롯한, 면역검출 방법을 사용하여 측정되고 평가될 수 있다.
지정된 항체의 "생물학적 특징"을 가지는 항체는 다른 항체와 구분되도록 하는 본 항체의 생물학적 특성들 중 하나 이상을 가지는 항체이다. 예를 들어, 특정 실시양태들에서, 지정된 항체의 생물학적 특성을 가지는 항체는 지정된 항체에 의해 결합된 것과 동일한 에피토프에 결합하고/하거나 지정된 항체와 공통된 이펙터 기능을 가질 것이다.
"길항제" 항체라는 용어는 가장 광위적인 의미로 사용되고, 이에는 해당 항체가 특이적으로 결합하는 에피토프, 폴리펩티드, 또는 세포의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화하는 항체가 포함된다. 길항제 항체의 동정 방법은 후보물질 길항제 항체에 의해 특이적으로 결합된 폴리펩티드 또는 세포를 후보물질 길항제 항체와 접촉시키는 단계, 및 폴리펩티드 또는 세포와 정상적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 활성의 검출 가능한 변화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
"감염된 세포의 성장을 억제하는 항체" 또는 "성장 억제성" 항체는 항체에 의해 결합된 M2e 에피토프를 발현하거나 발현할 수 있는 감염된 세포에 결합하여 그것의 상당한 성장 억제를 초래하는 항체이다. 바람직한 성장 억제성 항체는, 전형적으로 테스트 항체로 처리하지 않은 감염된 세포인 적절한 대조군에 비해, 감염된 세포의 성장을 20% 초과, 바람직하게는 약 20% 내지 약 50%, 더욱더 바람직하게는 50% 초과(예컨대, 약 50% 내지 약 100%) 만큼 억제한다. 성장 억제는 세포 배양물 내 약 0.1 내지 30 ㎍/ml 또는 약 0.5 nM 내지 200 nM 의 항체 농도에서 측정될 수 있고, 여기서, 성장 억제는 감염된 세포를 항체에 노출시킨 후, 1 내지 10일이 경과하였을 때에 측정한다. 생체내 감염된 세포의 성장 억제는 당업계에 알려진 각종 방식으로 측정될 수 있다. 항체를 약 1 ㎍/kg 내지 약 100 mg/kg 체중으로 투여하였을 때, 최초 항체 투여로부터 약 5일 내지 3개월 내에, 바람직하게는 약 5일 내지 30일 내에 감염된 세포의 비율(%) 또는 감염된 세포의 총 개수가 감소되었다면, 항체는 생체내 성장 억제성인 것이다.
"아포프토시스를 유도하는" 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 형질내 세망의 확장, 세포 단편화, 및/또는 막 소낭의 형성에 의해 측정되는 바, 프로그래밍된 세포 사멸을 유도하는 항체(아포프토시스 소체로 명명된다)이다. 바람직하게, 세포는 감염된 세포이다. 아포프토시스와 관련된 세포내 이벤트를 평가하기 위해, 각종 방법들이 이용될 수 있다. 예를 들어, 포스파티딜 세린(PS) 전좌는 아넥신 결합에 의해 측정될 수 있고; DNA 단편화는 DNA 래더링(laddering)을 통해 평가될 수 있으며; DNA 단편화를 통한 핵/염색질 축합은 저이배체 세포의 임의의 증가에 의해 평가될 수 있다. 바람직하게, 아포프토시스를 유도하는 항체는 아넥신 결합 검정에 있어서 비처리 세포에 비해 약 2 내지 50배, 바람직하게는 약 5 내지 50배, 가장 바람직하게는 약 10 내지 50배의 아넥신 결합 유도를 초래하는 항체이다.
항체 "이펙터 기능"이란 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 의미하고, 이는 항체 이소타입에 따라 다르다. 항체 이펙터 기능의 예로는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC); 포식작용; 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화가 포함된다.
"항체 의존성 세포 매개 세포독성" 또는 "ADCC"는, 특정 세포독성 세포(예컨대, 자연살(NK: Natural Killer) 세포, 호중구 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체(FcR) 에 결합된, 분비된 Ig가 상기 세포독성 이펙터 세포가 항원을 가지는 표적 세포에 특이적으로 결합한 후, 세포독소로 표적 세포를 사멸시키도록 하는 형태의 세포독성을 의미한다. 항체는 세포독성 세포를 무장시키며, 상기 사멸에 요구된다. ADCC를 매개하는 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII 만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서의 FcR 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92(1991)] 464페이지 표 3에 요약되어 있다. 관심의 대상이 되는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 예컨대, 미국 특허 번호 제5,500,362호 또는 미국 특허 번호 제5,821,337호에 기술되어 있는 것과 같은 시험관내 ADCC 검정법을 수행할 수 있다. 상기와 같은 검정법에 유용한 이펙터 세포로는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell) 및 자연살(NK) 세포를 포함한다. 별법으로, 또는 추가로, 관심의 대상이 되는 분자의 ADCC 활성은 예컨대, 문헌 [Clynes et al., PNAS(USA) 95:652-656(1998)]에 개시되어 있는 것과 같이, 동물 모델에서 생체내 평가될 수 있다.
"Fc 수용체 " 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 의미한다. 특정 실시양태에서, FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 수용체이고, 이는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브부류의 수용체 및 이들 수용체의 대립 유전자 변이체와 선택적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체로는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하는데, 이들은 주로 그의 세포질 도메인에서 차이가 나는 유사한 아미노산 서열을 가진다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM: immunoreceptor 티로신-based activation motif)를 보유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신 기재 억제 모티프(ITIM: immunoreceptor 티로신-based inhibition motif)를 보유한다(문헌 [M. in Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234(1997)] 리뷰 참조). FcR은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)]; [Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994)]; 및 [de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41(1995)]에 리뷰되어 있다. 추후 확인될 것들을 비롯한 다른 FcR은 본원의 "FcR"이라는 용어에 포함된다. 상기 용어는 또한 모계 IgG가 태아로 전달되도록 하는 신생아 수용체, FcRn을 포함한다(문헌 [Guyer et al., J. Immunol. 117:587(1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)]).
"인간 이펙터 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고, 이펙터 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현하고, ADCC 이펙터 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예로는 PBMC, NK 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함하는데; PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 이펙터 세포는 천연 공급원, 예를 들어, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC(complement dependent cytotoxicity)"는 보체의 존재하에서의 표적 세포의 용해를 의미한다. 고전적 보체 경로의 활성화는 항체의 동족 항원에 결합된 (적절한 서브부류의) 항체에의 보체계의 제1 구성 성분(C1q)의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위하여, 예컨대, 문헌 [Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996)]에 기술된 것과 같은 CDC 검정법을 수행할 수 있다.
"인플루엔자 A" 및 "인플루엔자바이러스 A"라는 용어는 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 과에 속하는 바이러스의 속을 의미한다. 인플루엔자바이러스 A는 단 하나의 종: 즉, 조류, 인간, 돼지 및 말에서 인플루엔자를 유발하는 인플루엔자 바이러스만을 포함한다. 모든 서브유형의 인플루엔자 바이러스의 균주는 야생형 조류로부터 단리되었으나, 질병이 공통된 것은 아니다. 인플루엔자 바이러스의 일부 단리물은 가축 가금, 및 드물게는 인간, 둘 모두에서 중증 질환을 유발한다.
감염 치료 목적상의 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원용, 스포츠용 또는 애완용 동물, 예컨대, 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 비롯한 임의의 포유동물을 의미한다. 바람직하게, 동물은 인간이다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "경감"이란 표적화된 병적 상태 또는 장애를 예방하거나 저속화(완화) 시키는 것을 목적으로 하는 치료학적 치료 및 예방학적 또는 예방적 조치, 둘 모두를 의미한다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 장애를 앓고 있는 대상들 뿐만 아니라, 장애에 걸리기 쉽거나 장애를 예방하고자 하는 대상을 포함한다. 피험체 또는 포유동물은, 본 발명의 방법에 따라 치료량의 항체를 투여받은 후, 환자가 하기: 감염된 세포 개수의 감소 또는 감염된 세포의 부재; 감염된 총 세포의 비율%) 감소; 및/또는 특정 감염과 관련된 증상들 중 하나 이상의 어느 정도로 완화; 이환률 및 사망률 감소, 및 삶의 질 문제의 개선 중 하나 이상이 관찰가능하고/거나 측정가능한 정도로 감소되거나 존재하지 않는 것으로 나타날 경우, 감염은 성공적으로 "치료된" 것이다. 성공적인 치료 및 질환 개선을 평가하기 위한 상기 파라미터들은 의사에게 자명한 통상의 방법에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
"치료학상 유효량"이라는 용어는 피험체 또는 포유동물에서 질환 또는 장애를 "치료"하는 데 유효한 항체 또는 약물의 양을 의미한다. "치료하는"이라는 것에 대한 선행 단락의 정의를 참조할 수 있다.
"만성" 투여란 장기간 동안 초기 치료 효과(활성)를 유지하기 위해 급성 모드와 반대되는 연속 모드로 작용제(들)를 투여하는 것을 의미한다. "간헐적" 투여는 중단은 없이 연속적으로 행해지지 않고, 사실상 순환적인 치료이다.
하나 이상의 추가 치료제 "와 조합되는" 투여에는 동시(동시발생) 및 임의 순서의 연속 투여가 포함된다.
본원에서 사용되는 바, "담체"는 사용되는 투약량 및 농도에서 노출되는 세포 또는 포유동물에 비독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함함다. 생리학상 허용되는 담체는 종종 pH 완충처리된 수용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예로는 예컨대, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산을 비롯한 항산화제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 예컨대, 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 예컨대, EDTA와 같은 킬레이팅제; 예컨대, 만닛톨 또는 소르비톨과 같은 당 알콜; 예컨대, 나트륨과 같은 염 형성 카운터 이온; 및/또는 예컨대, 트윈(TWEEN)™, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 플루로닉스(PLURONICS)™와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
본원에 사용되는 바, "세포 독성제"라는 용어는 세포의 기능을 억제하거나 예방하고/거나, 세포를 파괴시키는 물질을 의미한다. 상기 용어는 방사성 동위원소(예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성 동위원소), 화학요법제, 예컨대, 메토트렉세이트, 아드리아미신, 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 인터칼레이팅제, 효소 및 그의 단편, 예컨대, 핵분해 효소, 항생제, 및 독소, 예컨대, 소형 분자 독소, 또는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 및 그의 단편 및/또는 변이체, 및 하기 개시되는 각종 항종양제 또는 항암제를 포함하는 것으로 한다. 다른 세포 독성제는 하기에 기술한다.
본원에 사용되는 "성장 억제제"는 시험관내 또는 생체내 세포의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 성장 억제제의 예로는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제, 예컨대, G1 기 정지 및 M 기 정지를 유도하는 작용제를 포함한다. 고전적 M 기 차단제로는 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈블라스틴), 탁산 및 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신이 포함된다. G1을 정지시키는 상기 작용제는 또한 S 기 정지에도 작용하는데, 이에는 예를 들어, DNA 알킬화제, 예컨대, 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 아라)-C가 있다. 추가 정보는 문헌 [The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (W B Saunders: Philadelphia, 1995)], 특히 13페이지에서 살펴볼 수 있다. 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 모두 주목 나무에서 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목 나무로부터 유래된 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE)™, 롱쁠랑 로라(Rhone-Poulenc Rorer))은 파클리탁셀의 반합성 유사체(탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibb))이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터의 미소관의 조립을 촉진하고, 탈중합화를 방지함으로써 미소관을 안정화시키며, 이로써 세포내 유사분열을 억제시킨다.
본원에서 사용되는 바, "표지"란 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 컨쥬게이트되어 "표지된" 항체를 생성시키는 검출가능한 화합물 또는 조성물을 의미한다. 표지는 그 자체로 검출될 수 있거나(예컨대, 방사성 동위원소 표지 또는 형광 표지), 효소 표지인 경우에는 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉매화할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "에피토프 태깅된"이라는 용어는 "태그 폴리펩티드"에 융합된 폴리펩티드를 포함하는 키메라 폴리펩티드를 의미한다. 태그 폴리펩티드는 항체가 만들어질 수 있을 정도의 에피토프를 제공하기에 충분한 잔기를 가지나, 융합되는 폴리펩티드의 활성을 방해하지 않을 정도로 충분히 짧다. 태그 폴리펩티드는 또한 바람직하게 매우 독특해서, 항체는 다른 에피토프와 실질적으로 교차 반응하지 않는다. 적합한 태그 폴리펩티드는 일반적으로 6개 이상의 아미노산 잔기를 가지며, 일반적으로 약 8 내지 50개의 아미노산 잔기(바람직하게는, 약 10 내지 20개의아미노산 잔기)를 가진다.
"소형 분자"는 본원에서 분자량이 약 500 달톤 미만인 것으로 정의된다.
"핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥 RNA, DNA 또는 혼합형 중합체를 의미한다. 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 발현하거나, 폴리펩티드를 발현하도록 적합화될 수 있는 게놈 서열, 게놈외 및 플라스미드 서열, 및 보다 작은 조작된 유전자 세그먼트를 포함할 수 있다.
"단리된 핵산"은 다른 게놈 DNA 서열 뿐만 아니라, 천연 서열을 본래 동반하는 리보솜 및 폴리머라제와 같은 단백질 또는 복합체로부터 실질적으로 분리된 핵산이다. 이 용어는 그의 천연적으로 발생된 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하고, 이는 재조합 또는 클로닝 DNA 단리물, 및 화학적으로 합성된 유사체 또는 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 핵산은 단리된 형태의 핵산을 포함한다. 물론, 이는 원래 단리된 것과 같은 핵산을 의미하고, 인공으로 단리된 핵산에 추후에 첨가되는 유전자 또는 서열을 배제하지 않는다.
"폴리펩티드"라는 용어는 그의 통상적인 의미, 즉, 아미노산의 서열이라는 의미로서 사용된다. 폴리펩티드는 특정 길이의 생성물로 한정되지 않는다. 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질이 폴리펩티드의 정의 내에 포함되며, 본 용어는 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 상기 용어는 또한, 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예를 들어, 당화, 아세틸화, 인산화 등 뿐만 아니라, 천연적으로 발생된 것 및 비천연적으로 발생된 것인, 당업계에 공지된 다른 변형들을 의미하지 않거나, 배재시킨다. 폴리펩티드는 전체 단백질, 또는 그의 서브서열일 수 있다. 본 발명과 관련하여 관심의 대상이 되는 특정의 폴리펩티드는 CDR을 포함하고, 항원 또는 인플루엔자 A 감염된 세포에 결합할 수 있는 아미노산 서브서열이다.
"단리된 폴리펩티드"는 그의 천연 환경의 구성 성분로부터 확인되고, 분리되고/거나 회수된 폴리펩티드이다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 폴리펩티드는 항체는 (1) 로우리 방법에 의해 측정되는 바, 95중량% 초과로, 가장 바람직하게는 99중량% 초과로; (2) 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로; 또는 (3) 쿠마시 블루, 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 균질하게 정제될 것이다. 단리된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 천연 환경의 1 이상의 구성 성분이 존재하지 않는 바, 재조합 세포 내의 계내에 폴리펩티드를 포함한다. 그러나, 보통 단리된 폴리펩티드는 1 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"천연 서열" 폴리뉴클레오티드는 자연에서 유래된 폴리뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드 서열을 가지는 것이다. "천연 서열" 폴리펩티드는 천연으로부터(예컨대, 임의의 종으로부터) 유래된 폴리펩티드(예를 들어, 항체)와 동일한 아미노산 서열을 가지는 것이다. 그러한 천연 서열 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 자연으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 수단에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 폴리뉴클레오티드 "변이체"는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 있어 본원에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오티드와 전형적으로 상이한 폴리뉴클레오티드이다. 그러한 변이체는 천연적으로 발생될 수 있거나, 또는 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 변형시키고, 본원에 기술된 바와 같이 코딩된 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써, 및/또는 당업계에 주지된 다양한 기법들 중 임의의 것을 이용함으로써 합성적으로 생성될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 폴리펩티드 "변이체"는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 있어 본원에 구체적으로 개시된 폴리펩티드와 전형적으로 상이한 폴리펩티드이다. 그러한 변이체는 천연적으로 발생될 수 있거나, 또는 예를 들어, 본 발명의 상기 폴리펩티드 서열 중 하나 이상을 변형시키고, 본원에 기술된 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가함으로써, 및/또는 당업계에 주지된 다양한 기법들 중 임의의 것을 이용함으로써 합성적으로 생성될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 구조는 변형될 수 있고, 여전히 원하는 특징을 가지는 변이체 또는 유도체 폴리펩티드를 코딩하는 기능성 분자를 얻을 수 있다. 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경하여 본 발명의 폴리펩티드의 등가의, 또는 심지어는 개선된 변이체 또는 그의 일부를 제조하고자 하는 경우, 당업자는 전형적으로 코딩 DNA 서열의 코돈 중 하나 이상을 변화시킬 것이다.
예를 들어, 특정 아미노산은 다른 폴리펩티드(예컨대, 항원) 또는 세포에 결합할 수 있는 능력을 뚜렷하게 손실시키지 않으면서 단백질 구조 중의 다른 아미노산을 대신하여 치환될 수 있다. 단백질의 생물학적 작용 활성을 정의하는 것이 단백질의 결합능 및 성질이기 때문에, 단백질 서열 및 물론 그의 기본 DNA 코딩 서열 중의 특정 아미노산 서열을 치환시킬 수 있고, 그럼에도 불구하고, 특성은 유사한 단백질을 수득할 수 있다. 따라서, 개시된 조성물의 펩티드 서열, 또는 상기 펩티드를 코딩하는 상응하는 DNA 서열은, 그의 생물학적 유용성 또는 활성을 뚜렷하게 손실시키지 않으면서, 다양하게 변화될 수 있다는 것이 고려된다.
여러 경우에서, 폴리펩티드 변이체는 하나 이상의 보존적 치환을 포함할 것이다. "보존적 치환"은 아미노산이 유사한 특성을 가지는 또 다른 아미노산을 대신하여 치환되어, 펩티드 화학 분야의 당업자가 폴리펩티드의 2차 구조 및 소수성 성질이 실질적으로 변화되지 않았을 것으로 보는 치환이다.
상기와 같이 변화시키는 데 있어서, 아미노산의 소수성 지수가 고려될 수 있다. 단백질에 상호작용성인 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서 소수성 아미노산의 중요성은 일반적으로 당업계에서 이해되고 있다(문헌 [Kyte and Doolittle, 1982]). 아미노산의 상대적인 소수성 특징이 생성된 단백질의 2차 구조에 기여하며, 그 결과, 단백질과 다른 분자, 예를 들어, 효소, 기질, 수용체, DNA, 항체, 항원 등과의 상호작용을 정의하게 된다는 것이 인정되고 있다. 각 아미노산에는 그의 소수성 및 전하 특징에 기초하여 수치 지수가 배정되었다(문헌 [Kyte and Doolittle, 1982]). 이 값은 이소루신(+4.5); 발린(+4.2); 루신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+ 1.9); 알라닌(+ 1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 티로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 리신(-3.9); 및 아르기닌(-4.5).
특정 아미노산은 소수성 지수 또는 점수가 유사한 다른 아미노산으로 치환될 수 있고, 여전히 유사한 생물학적 활성을 가지는 단백질을 수득할 수 있으며, 즉, 생물학적 기능이 등가인 단백질을 수득할 수 있다는 것이 당업계에 알려져 있다. 상기와 같이 변화시키는 데 있어서, 소수성 지수가 ±2 범위 내인 아미노산의 치환이 바람직하며, ±1 내인 것이 특히 바람직하고, ±0.5 내인 것이 더욱더 특히 바람직하다. 또한, 유사 아미노산의 치환은 친수성에 기초하여 효과적으로 수행될 수 있다는 것이 당업계에서 이해되고 있다. 미국 특허 번호 제4,554,101호는 단백질의 최대 국소 평균 친수성은 그의 인접 아미노산들의 친수성에 의해 지배되는 바, 단백질의 생물학적 특성과 상관관계가 있음을 언급하고 있다.
미국 특허 4,554,101에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 하기와 친수성 값이 아미노산 잔기들에 배정되었다: 아르기닌(+3.0); 리신(+3.0); 아스파르테이트(+3.0 ± 1); 글루타메이트(+3.0 ± 1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5 ± 1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 루신(-1.8); 이소루신(-1.8); 티로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5); 트립토판(-3.4). 아미노산은 친수성 값이 유사한 다른 아미노산을 대신하여 치환될 수 있고, 여전히 생물학적으로 등가인, 특히, 면역학적으로 등가인 단백질을 수득할 수 있는 것으로 이해된다. 상기 변화에서, 친수성 값이 ±2 내인 아미노산의 치환이 바람직하며, ±1 내인 것이 특히 바람직하고, ±0.5 내인 것이 더욱더 특히 바람직하다.
그러므로, 상기 요약된 바와 같이, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환기의 상대적인 유사성, 예를 들어, 그의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기초한다. 다양한 상기 특징들을 고려한 예시적인 치환은 당업자에게 주지되어 있으며, 아르기닌 및 리신; 글루타메이트 및 아스파르테이트; 세린 및 트레오닌; 글루타민 및 아스파라긴; 및 발린, 루신 및 이소루신을 포함한다.
아미노산 치환은 추가로 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양쪽성 성질에서의 유사성에 기초하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 아미노산으로는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함하고; 양으로 하전된 아미노산으로는 리신 및 아르기닌을 포함하며; 유사한 친수성 값을 가지는, 하전되지 않은 극성 헤드기를 가지는 아미노산은 루신, 이소루신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 및 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신을 포함한다. 보존적인 변화를 나타낼 수 있는 다른 아미노산 군으로는 (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his를 포함한다. 변이체는 또한 또는 별법 비보존적인 변화를 포함할 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 변이체 폴리펩티드는 5개 이하의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가에 의해 천연 서열과 차이를 보인다. 변이체는 또한(또는 별법으로) 예를 들어, 폴리펩티드의 면역원성, 2차 구조 및 소수성 성질에 최소한의 영향을 미치는 아미노산의 결실 또는 부가에 의해 변형될 수 있다.
폴리펩티드는 단백질의 N 말단 단부에 신호(또는 리더) 서열을 포함할 수 있는데, 이는 번역과 동시에 또는 번역 후에 단백질의 전달을 지시한다. 폴리펩티드는 또한 폴리펩티드의 합성, 정제 또는 확인이 용이하게 이루어지도록 하기 위해서(예컨대, 폴리-His), 또는 고체 지지체에의 폴리펩티드의 결합을 증강시키기 위해서 링커 또는 다른 서열에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 면역글로불린 Fc 영역에 컨쥬게이트될 수 있다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열을 비교하는 경우, 두 서열에서 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 하기 기술되는 바와 같이, 최대로 상응하도록 배열되었을 때, 동일하다면, 이 두 서열은 "동일"하다고 말할 수 있다. 두 서열 사이의 비교는 전형적으로 비교창에 걸쳐 서열을 비교함으로써 서열 유사성의 국소 영역을 확인하고 비교하여 수행한다. 본원에서 사용되는 바, "비교창"이란 두 서열을 최적으로 정렬한 후, 서열을 동일한 수의 인접 위치의 참조 서열과 비교할 수 있는, 약 20개 이상의 인접 위치, 일반적으로 30 내지 약 75개, 40 내지 약 50개의 인접 위치로 이루어진 세그먼트를 의미한다.
비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 디폴트 파라미터를 사용하는 생물정보학 소프트웨어의 레이저진(Lasergene) 스위트 중의 메갈라인(Megalign) 프로그램(DNASTAR 인코퍼레이티드(DNASTAR, Inc.: 미국 위스콘신주 매디슨))을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 프로그램은 하기 문헌들에서 기술된 여러 정렬 계획안을 구현한다: 문헌 [Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358]; [Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA]; [Higgins, D.G. and Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153]; [Myers, E.W. and Muller W. (1988) CABIOS 4: 11 -17; Robinson, E.D. (1971) Comb . Theor 77:105]; [Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol . Evol . 4:406-425]; [Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA]; [Wilbur, W.J. and Lipman, D.J. (1983) Proc . Natl . Acad ., Sci. USA 80:126-730].
별법으로, 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 문헌 [Smith and Waterman (1981) Add . APL . Math 2:482]의 국부 동일성 알고리즘에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J. Mol . Biol . 48:443]의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 상기 알고리즘의 컴퓨터 실행(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 팩키지 중 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA 및 TFASTA, 지네틱스 컴퓨터 그룹(GCG: Genetics Computer Group: 미국 위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브))에 의해, 또는 검사에 의해서 수행될 수 있다.
서열 동일성(%) 및 서열 유사성(%)을 측정하는 데 적합한 알고리즘의 한 바람직한 예는 각각 문헌 [Altschul et al. (1977) Nucl . Acids Res . 25:3389-3402] 및 [Altschul et al. (1990) J. Mol . Biol . 215:403-410]에 기술되어 있는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. 예를 들어, 본원에 기술된 파라미터를 함께 사용하여 BLAST 및 BLAST 2.0을 이용함으로써 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드에 대한 서열 동일성(%)을 측정할 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용가능하다.
한 일례에서, 누적 점수는 뉴클레오티드에 있어서, 파라미터 M(매칭되는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N(매칭되지 않는 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 산출할 수 있다. 각각의 방향으로의 워드 히트 신장은 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성치로부터 X 양만큼 하락하였을 때; 하나 이상의 음의 점수화 잔기 정렬의 축적으로 인해, 누적 점수가 0 이하로 도달할 때; 또는 서열의 두 말단 중 하나에 도달하였을 때, 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X가 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLASTIN 프로그램(뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 워드 길이(W)=11, 및 기대치(E)=10, 및 BLOSUM62 점수화 매트릭스(문헌 [Henikoff and Henikoff (1989) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89:10915] 참조) 정렬, (B) = 50, 기대치(E) = 10, M=5, N=-4 및 양 가닥 비교를 이용한다.
아미노산 서열의 경우, 점수화 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 산출할 수 있다. 각각의 방향으로의 워드 히트 신장은 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성치로부터 X 양만큼 하락하였을 때; 하나 이상의 음의 점수 잔기 정렬의 축적으로 인해, 누적 점수가 0 이하로 도달할 때; 또는 서열의 두 말단 중 하나에 도달하였을 때, 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X가 정렬의 감도 및 속도를 결정한다.
한 접근법에서, "서열 동일성(%)"은 20개 이상의 위치로 이루어진 비교창에 걸쳐 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 측정되는데, 여기서, 비교창 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 중 일부는 두 서열이 최적으로 정렬될 수 있도록 하기 위해 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열과 비교하여 20% 이하, 일반적으로는 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%의 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 양 서열 중에 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 존재하는 곳의 위치의 개수를 측정하여 매칭되는 위치의 개수를 얻고, 이 매칭되는 위치의 개수를 참조 서열 중의 위치의 전체 개수(즉, 창 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성(%)을 구함으로써 산출된다.
"상동성"이란 서열을 정렬하고, 필요에 따라 상동성(%)이 최대치에 도달하도록 갭을 도입한 후, 비변이체 서열과 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 변이체내 잔기의 백분율을 의미한다. 특정 실시양태들에서, 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 변이체는 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 상동성을 가진다.
"벡터"는 셔틀 및 발현 벡터를 포함한다. 전형적으로, 플라스미드 구성물은 또한 박테리아에서의 플라스미드의 복제 및 선별을 위해 각각 복제 기점(예컨대, ColE1 복제 기점) 및 선별가능한 마커(예컨대, 암피실린 또는 테트라사이클린 내성)를 포함할 것이다. "발현 벡터"는 박테리아 세포 또는 진핵세포에서 본 발명의 항체 단편을 비롯한, 항체의 발현을 위해 필요한 제어 서열 또는 조절 요소를 포함하는 벡터를 의미한다. 적합한 벡터는 하기에 개시한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, 단수 형태인 하나("a", "an") 및 "그"("the")라는 것은 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 인간 단일클론 항인플루엔자 항체 뿐만 아니라, 그의 단편 및 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는
Figure pct00620
Figure pct00621
로서 지정된 항체이다. 상기 항체는 동일한 세포 유형의 감염도지 않은 대조군 세포과 비교하여 인플루엔자 A 감염된 세포에 우선적으로 결합하거나 특이적으로 결합한다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 M2 또는 HA에 결합한다. 특정 실시양태들에서, 본 발명은 세포에서 발현되는 것과 같이 천연 입체구조로만 존재하는 M2e 또는 HA 내의 에피토프에 결합하는 인간 항인플루엔자 항체를 제공한다. 특정 실시양태들에서, 이들 항체는 단리된 M2e 폴리펩티드, 예컨대, 23개의 아미노산 잔기로 이루어진 M2e 단편 또는 단리된 HA 폴리펩티드에 특이적으로 결합하지 못한다. 이들 항체는 M2 또는 HA 펩티드 또는 단백질의 비선형(즉, 입체구조) 에피토프(들)를 인식하는 것으로 이해된다.
M2 또는 HA 단백질내, 특히 M2e 내의 상기 특이적인 입체구조 에피토프는 피험체 내의 인플루엔자 감염의 발병을 예방하기 위한 백신으로 사용될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원의 항체 및 그의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 일반 설명 또한 개별 항체 폴리펩티드 구성 요소 및 항체 단편에도 적용된다.
본 발명의 항체는 다중클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 상기 항체는 단일클론이다. 특정 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 완전 인간 항체이다. 다중클론 및 단일클론 항체의 제조 방법은 당업계에 알려져 있고, 일반적으로 예컨대, 미국 특허 번호 제6,824,780호에 기술되어 있다. 전형적으로, 본 발명의 항체는 하기에 추가로 기술되는 바와 같이, 당업계에서 이용가능한 벡터 및 방법을 이용하여, 재조합적으로 제조된다. 인간 항체는 또한 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다(미국 특허 번호 제5,567,610호 및 제5,229,275호 참조).
인간 항체는 또한 내인성 면역글로불린 생산 부재하에서 전체 레퍼토리의 인간 항체를 생산할 수 있는 트랜스제닉 동물(예컨대, 마우스)에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 키메라 및 생식계열 돌연변이체 마우스내 항체 중쇄 연결 영역(JH) 유전자의 동형접합성 결실을 통해 내인성 항체 생산을 완전하게 억제시킬 수 있다는 것이 기술된 바 있다. 인간 생식계열 면역글로불린 유전자 어레이의 상기 생식계열 돌연변이체 마우스 내로의 전달을 통해 항원 시험감염시, 인간 항체가 생산된다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551(1993)]; [Jakobovits et al., Nature, 362:255-258(1993)]; [Bruggemann et al., Year in Immune, 7:33(1993)]; 미국 특허 번호 제5,545,806호, 제5,569,825호, 제5,591,669호(이들 모두 겐팜(GenPharm)); 미국 특허 번호 제5,545,807호; 및 WO 97/17852를 참조할 수 있다. 상기 동물들은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 인간 항체를 생산하도록 유전적으로 조작될 수 있다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 인간 공급원 및 비인간 공급원, 둘 모두로부터 유래된 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 특정 실시양태들에서, 이들 키메라 항체는 인간화된 또는 영장류화된™ 것이다. 실제로, 인간화된 항체는 전형적으로 일부 초가변 영역 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체 내 유사 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다.
본 발명과 관련하여, 키메라 항체는 또한 인간 초가변 영역 또는 하나 이상의 CDR을 가지지만, 서열 중 하나 이상의 다른 영역이 비인간 동물로부터의 상응하는 서열에 의해 치환된 것인, 완전 인간 항체를 포함한다.
키메라 항체의 제조에 사용하기 위한 두 경쇄 및 중쇄 모두의 비인간 서열 선택은 항체가 인간에서 치료학적 용도로 사용하기 위한 것일 때, 항원성 및 인간 항비인간 항체 반응을 감소시키는 데 중요하다. 추가로, 키메라 항체는 항원에 대한 높은 친화성 및 다른 바람직한 생물학적 특성을 보유하는 것도 중요하다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 한 바람직한 방법에 따라, 키메라 항체는 모체 인간 및 비인간 서열의 3차원 모델을 이용하여 모체 서열 및 다양한 개념상의 키메라 생성물의 분석 프로세스에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델이 통상 이용가능하고, 당업자에게 자명하다. 선택된 후보물질 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체구조를 예시하고 나타내는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이러한 디스플레이를 검사함으로써 후보물질 면역글로불린 서열의 작용화에 있어서 잔기의 가능한 역할을 분석할 수 있게 되었고, 즉, 후보물질 면역글로불린이 그의 항원에 결합할 수 있는 능력에 영향을 미치는 잔기를 분석할 수 있게 되었다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 원하는 항체 특징, 예컨대, 표적 항원(들)에 대한 친화성이 증가될 수 있도록 수령체 및 임포트 서열로부터 선택되어 조합될 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 직접적으로 및 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는 것에 있어서 직접적으로 및 가장 실질적으로 관여한다.
상기에 언급된 바와 같이, 항체(또는 면역글로불린)는 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에서의 차이에 기초하여 5가지의 상이한 부류로 분류될 수 있다. 주어진 부류 내의 모든 면역글로불린들은 매우 유사한 중쇄 불변 영역을 가진다. 이 차이는 서열 연구 또는 더욱 통상적으로는 혈청학적 수단에 의해(즉, 이들 차이에 대한 항체 사용에 의해) 검출될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 임의의 부류일 수 있고, 이에 따라 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론 중쇄를 가질 수 있다. 감마 쇄는 감마 1, 감마 2, 감마 3 또는 감마 4일 수 있고; 알파 쇄는 알파 1 또는 알파 2일 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 IgG이다. IgG는 면역글로불린 분자의 모든 기능을 수행할 수 있기 때문에 가장 다재다능한 면역글로불린으로 간주된다. IgG는 혈청내 주요 Ig이고, 태반을 가로지르는 유일한 부류의 Ig이다. IgG는 또한 보체를 고정하지만, IgG4 서브부류는 고정하지 않는다. 대식세포, 단핵구, PMN 및 일부 림프구는 IgG의 Fc 영역에 대한 Fc 수용체를 가진다. 모든 서브부류들이 동등하게 잘 결합하는 것은 아니며; IgG2 및 IgG4는 Fc 수용체에 결합하지 않는다. PMN, 단핵구 및 대식세포 상의 Fc 수용체에 결합하면, 그 결과로서, 세포는 이제 항원을 더 잘 내재화시킬 수 있다. IgG는 포식작용을 증진시키는 옵소닌이다. 다른 유형의 세포 상의 Fc 수용체에 IgG가 결합하면 다른 기능이 활성화된다. 본 발명의 항체는 임의의 IgG 서브부류의 것일 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 IgE이다. IgE는 심지어 항원과 상호작용하기 전에도 호염기구 및 비만 세포 상의 Fc 수용체에 매우 강하게 결합하기 때문에, 가장 드문 혈청 Ig이다. 호염기구 및 비만 세포에의 결합의 결과로서, IgE는 알레르기 반응에 관여한다. 세포 상의 IgE에 알레르겐이 결합하게 되면, 각종 약리학적 매개 인자가 방출되고, 이로써, 알레르기 증상이 일어나게 된다. IgE는 또한 기생충성 구충병에서 기능을 한다. 호산구는 IgE에 대한 Fc 수용체를 가지고, IgE 코팅 구충에 호산구가 결합하게 되면, 기생충은 사멸하게 된다. IgE는 보체를 고정하지 않는다.
각종 실시양태들에서, 본 발명의 항체 및 그의 단편은 카파 또는 람다인 가변 경쇄를 포함한다. 람다 쇄는 예를 들어, 람다 1, 람다 2, 람다 3 및 람다 4를 비롯한 서브유형 중 임의의 것일 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 추가로 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 항체 단편을 제공한다. 특정 상황하에서, 전체 항체가 아닌 항체 단편을 이용하는 것이 이로울 수 있다. 예를 들어, 보다 작은 크기의 단편은 빠르게 제거될 수 있고, 특정 조직, 예컨대, 고형 종양에의 접근을 개선시킬 수 있다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 쇄 항체; 및 항체 단편로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체 단편 제조를 위해 다양한 기법이 개발되었다. 전통적으로, 이러한 단편은 온전한 항체의 단백질 분해 절단을 통해 유도되었다(예컨대, 문헌 [Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117(1992)]; 및 Brennan et al., Science, 229:81(1985)] 참조). 그러나, 이들 단편은 재조합 숙주 세포에 의해 직접적으로 생산될 수 있다. Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편은 E. 콜라이(E. coli)에서 발현되고, 그로부터 분비될 수 있고, 이로써 다량의 상기 단편이 용이하게 제조될 수 있다. Fab'-SH 단편은 E. 콜라이로부터 직접 회수되고, 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다(문헌 [Carter et al., Bio/Technology, 10:163-167 (1992)]). 또 다른 접근법에 따라, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접적으로 단리될 수 있다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편은 미국 특허 번호 제5,869,046호에 기술되어 있다. 항체 단편을 제조하는 다른 기법은 당업자에게 명백할 것이다.
다른 실시양태에서, 선택된 항체는 단일 쇄 Fv 단편(scFv)이다. WO 93/16185; 미국 특허 번호 제5,571,894호; 및 제5,587,458호를 참조한다. Fv 및 sFv가 불변 영역이 없는 비변형 조합 부위를 가지는 유일의 종이다. 따라서, 이들은 생체내 사용 중에 감소된 비특이적 결합에 적당하다. sFv 융합 단백질은 sFv의 아미노 또는 카복시 말단에 이펙터 단백질의 융합을 생성하도록 구성될 수 있다. 문헌 [Antibody Engineering, ed. Borrebaeck, 상기 문헌 동일]을 참조할 수 있다. 항체 단편은 또한 "선형 항체", 예컨대, 미국 특허 번호 제5,641,870호에 기술되어 있는 것일 수 있다. 상기 선형 항체 단편은 단일특이적 또는 이중특이적일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 이중특이적 또는 다중특이적이다. 이중특이적 항체는 2개 이상의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 항체이다. 예시적 이중특이적 항체는 단일 항원의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 그러한 다른 항체는 제1 항원 결합 부위를 제2 항원에 대한 결합 부위와 조합할 수 있다. 별법으로, 항M2e 아암은 백혈구 상의 촉발 분자, 예컨대, T 세포 수용체 분자(예컨대, CD3), 또는 IgG에 대한 Fc 수용체(FcγR), 예컨대, FcγRI(CD64), FcγRII(CD32) 및 FcγRIII(CD 16)과 결합하는 아암과 조합되어 감염된 세포에 대한 세포내 방어 기전에 초점을 두고 국부화할 수 있다. 또한, 이중특이적 항체를 사용하여 세포독성제를 감염된 세포에 국부화할 수 있다. 이 항체는 M2e 결합 아암 및 세포 독성제(예컨대, 사포린, 항인터페론 α, 빈카 알칼로이드, 리신 A 쇄, 메토트렉세이트 또는 방사성 동위원소 합텐)에 결합하는 아암을 가진다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편(예컨대, F(ab')2 이중특이적 항체)으로서 제조될 수 있다. WO 96/16673에은 이중특이적 항ErbB2/항FcγRIII 항체가 기술되어 있고, 미국 특허 번호 제5,837,234호에는 이중특이적 항ErbB2/ 항FcγRI 항체가 개시되어 있다. 이중특이적 항ErbB2/Fcα 항체는 WO98/02463에 제시되어 있다. 미국 특허 번호 제5,821,337호에는 이중특이적 항ErbB2/항CD3 항체가 교시되어 있다.
이중특이적 항체의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전장의 이중특이적 항체의 전통적인 생산은 두 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 동시발현에 기초하며, 여기서, 두 쇄는 상이한 특이성을 가진다(문헌 [Millstein et al., Nature, 305:537-539(1983)]). 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 무작위 정렬로 인해, 이들 하이브리도마(쿼드로마)는 10개의 상이한 항체 분자의 가능한 혼합물을 생성시키며, 이중 하나만이 올바른 이중특이적 구조를 가진다. 통상 친화도 크로마토그래피 단계에 의해 수행되는, 올바른 분자의 정제는 번거롭고, 생성물 수율도 낮다. 유사한 방법이 WO 93/08829, 및 문헌 [Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659(1991)]에 개시되어 있다.
한 상이한 접근법에 따라, 원하는 결합 특이성을 가지는 항체 가변 도메인(항체-항원 결합 부위)이 면역글로불린 불변 도메인 서열에 융합된다. 바람직하게, 융합은 힌지, CH2 및 CH3 영역 중 적어도 일부를 포함하는 Ig 중쇄 불변 도메인과 함께 이루어진다. 1 이상의 융합에 존재하는, 경쇄 결합에 필요한 부위를 포함하는 제1 중쇄 불변 영역(CH1)을 가지는 것이 바람직하다. 면역글로불린 중쇄 융합 및 필요한 경우, 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 DNA를 분리된 발현 벡터에 삽입하여, 적당한 숙주 세포 내로 동시형질감염시킨다. 이는 구성물에 사용되는 3개의 폴리펩티드 쇄 내 동일하지 않은 비율이 원하는 이중특이적 항체의 최적 수율을 제공하는 실시양태에서, 3개의 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조절함에 있어 보다 큰 융통성을 제공한다. 그러나, 동일한 비율의 적어도 2개의 폴리펩티드 쇄의 발현이 높은 수율을 초래할 때, 또는 비율이 원하는 쇄 조합의 수율에 유의적 영향을 미치지 않을 때, 2개 또는 3개 폴리펩티드 쇄에 대한 코딩 서열을 단일 발현 벡터 내로 삽입하는 것이 가능하다.
이 접근법의 한 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 한 아암에 있는 제1 결합 특이성을 가지는 하이브리드 면역글로불린 중쇄 및 다른 한 아암에 있는(제2 결합 특이성을 제공하는) 하이브리드 면역글로불린 중쇄 경쇄 쌍으로 이루어진다. 이중특이적 분자의 단지 절반에서의 면역글로불린 경쇄의 존재가 용이한 분리 방식을 제공하기 때문에, 상기 비대칭구조는 원치 않는 면역글로불린 쇄 조합으로부터의 원하는 이중특이적 화합물의 분리를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 이 접근법은 WO 94/04690에 개시되어 있다. 이중특이적 항체를 생산하기 위한 보다 상세한 내용은 예를 들어, 문헌 [Suresh et al., Methods in Enzymmology, 121:210 (1986)]을 참조한다.
미국 특허 번호 제5,731,168호에 기재된 또 다른 접근법에 따라, 한 쌍의 항체 분자들 간의 계면을 조작하여, 재조합 세포 배양물으로부터 회수된 이종이량체의 백분율을 최대화할 수 있다. 바람직한 계면은 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함한다. 이 방법에서, 제1 항체 분자의 계면으로부터의 하나 이상의 작은 아미노산 측쇄는 보다 큰 측쇄(예를 들어, 티로신 또는 트립토판)로 치환된다. 동일하거나 유사한 크기 내지 큰 측쇄(들) 의 상보성 "공동"은, 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 측쇄(예컨대, 알라닌 또는 트레오닌)로 치환함으로써, 제2 항체 분자의 계면 상에 생성된다. 이는 동종이량체와 같은 다른 원치않는 최종 생성물에 비해 이종이량체의 수율을 증가시키는 기전을 제공한다.
이중특이적 항체에는 가교 항체 또는 "이종컨쥬게이트" 항체가 포함된다. 예를 들어, 이종컨쥬게이트 형태의 항체 중 하나는 아비딘에 커플링되고 다른 것은 비오틴에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 표적 면역계 세포를 원치않는 세포를 표적으로 하는 항체(미국 특허 번호 제4,676,980호) 및 HIV 감염의 치료를 위한 항체 (WO 91/00360, WO 92/200373 및 EP 03089)가 제안되었다. 이종컨쥬게이트 항체는 임의의 통상적 가교 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 가교제가 각종 가교 기법과 함께 당업계에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 제4,676,980호에 개시되어 있다.
항체 단편으로부터 이중특이적 항체를 생성시키는 기법도 또한 문헌에 기재되었다. 예를 들어, 이중특이적 항체 는 화학적 연결기를 이용하여 제조될 수 있다. 문헌 [Brennan et al, Science, 229:81 (1985)]는 온전한 항체를 단백질 분해 절단하여 F(ab')2 단편을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이 단편은 디티올 착화제, 아비산나트륨의 존재하에서 환원되어 부근 디티올을 안정화하고, 분자간 이황화물 형성을 방지한다. 이어서, 생성된 Fab' 단편은 티오니트로벤조에이트(TNB) 유도체로 전환된다. 이어서, Fab'-TNB 유도체 중 하나는 머캅토에틸아민으로의 환원에 의해 Fab'-티올로 재전환되어, 동몰량의 다른 Fab'-TNB 유도체와 혼합되어, 이중특이적 항체를 형성시킨다. 생성된 이중특이적 항체는 효소의 선택적 고정화를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
최근 진전은 E. 콜라이로부터의 Fab'-SH 단편의 직접 회수를 용이하게 하였고, 상기 단편은 화학적으로 커플링되어 이중특이적 항체를 생성시킬 수 있다. 문헌 [Shalaby et al., J. Exp. Med., 175:217-225 (1992)]은 완전 인간화 이중특이적 항체 F(ab')2 분자의 생성을 기재하고 있다. 각 Fab' 단편을 E. 콜라이로부터 별도로 분비시키고, 시험관내 화학적 커플링시켜, 이중특이적 항체를 생성시켰다. 이에 따라 형성된 이중특이적 항체는 ErbB2 수용체 및 정상 인간 T 세포를 과다발현하는 세포에 결합할 수 있을 뿐만 아니라, 인간 유방 종양 표적에 대한 인간 세포 독성 림프구의 세포용해 활성을 촉발할 수 있었다.
재조합 세포 배양물로부터 이중특이적 항체 단편을 직접적으로 제조하고 단리하기 위한 각종 기법들도 또한 기재되었다. 예를 들어, 루신 지퍼를 사용하여 이중 특이적 항체를 제조하였다(문헌 [Kostelny et al, J. Immunol, 148(5):1547-1553 (1992)]). Fos 및 Jun 단백질로부터의 루신 지퍼 펩티드를 2 종의 상이한 항체의 Fab' 부분에 유전자 융합에 의해 연결하였다. 항체 동종이량체의 힌지 영역을 환원시켜 단량체를 형성한 다음, 다시 산화시켜 항체 이종이량체를 형성시켰다. 이 방법은 또한 항체 동종이량체를 생산하기 위해 이용될 수 있다. 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993)]에 기재된 "디아바디" 기술은 이중특이적 항체 단편 제조를 위한 대안적 기전을 제공하였다. 단편은 링커에 의해 V L에 연결된 V H을 포함하는데, 이는 너무 짧아서 동일 쇄에 존재하는 두 도메인이 쌍을 형성할 수 없다. 따라서, 한 단편의 VH 및 VL 도메인은 다른 단편의 상보적인 VH 및 VL 도메인과 쌍을 이루게 되며, 이로써 2개의 항원 결합 부위를 형성한다. 단쇄 Fv(sFv) 이량체를 사용하여 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 또 다른 방법이 보고되었다(문헌 [Gruber et al., J. Immunol. 152:5368 (1994)] 참조).
2가 초과의 결합가를 가지는 항체도 고려된다. 예를 들어, 삼중특이적 항체가 제조될 수 있다(문헌 [Tutt et al., J. Immunol. 147: 60(1991)]). 다가 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 2가 항체보다 더 빨리 내재화(및/또는 대사)될 수 있다. 본 발명의 항체는 3개 이상의 항원 결합 부위를 가지는 다가 항체(예를 들어, 4가 항체)일 수 있고, 이는 항체의 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 용이하게 생성될 수 있다. 다가 항체는 이량체화 도메인 및 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 바람직한 이량체화 도메인은 Fc 영역 또는 힌지 영역을 포함한다(또는 이들로 구성된다). 이러한 경우, 항체는 Fc 영역, 및 Fc 영역에 대해 아미노 말단에 있는 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 것이다. 본원의 바람직한 다가 항체는 3개 내지 약 8개, 바람직하게는 4개의 항원 결합 부위를 포함한다(또는 이들로 구성된다). 다가 항체는 1 이상의 폴리펩티드 쇄(바람직하게는 2개의 폴리펩티드 쇄)를 포함하고, 여기서 폴리펩티드 쇄(들) 은 2개 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 쇄(들)는 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc(여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이며, Fc는 Fc 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄이고, X1 및 X2는 아미노산 또는 폴리펩티드를 나타내며, n 은 0 또는 1이다)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 쇄(들)는 VH-CH1-가요성 링커 -VH-CH1-Fc 영역 쇄; 또는 VH-CH1-VH-CH1-Fc 영역 쇄를 포함할 수 있다. 본원의 다가 항체는 바람직하게 2개 이상(바람직하게는 4개)의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 본원의 다가 항체는 예를 들어 약 2개 내지 약 8개의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 여기서 고려되는 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 임의적으로는 CL 도메인을 추가로 포함한다.
본 발명의 항체는 추가로 단일 쇄 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 내재화 항체이다.
본원에 기술된 항체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 성질을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 뉴클레오티드 변화를, 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 쇄에 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 항체의 아미노산 서열 변이체가 제조될 수 있다. 그러한 변형에는 예를 들어 항체의 아미노산 서열 내 잔기의 결실, 및/또는 그 잔기로의 삽입 및/또는 그 잔기의 치환이 포함된다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합을 행하여 최종 항체에 도달할 수 있으며, 다만 최종 구성물은 원하는 특성을 가진다. 아미노산 변화는 또한 항체의 번역 후 공정을 변경시킬 수 있는데, 예컨대 당화 부위의 수 및 위치를 변화시킬 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드에 대한 상기 기재된 임의의 변동 및 변형도 본 발명의 항체에 포함된다.
돌연변이 유발에 바람직한 위치인 항체의 특정 잔기 또는 영역을 확인하는 데 유용한 방법은, 문헌 [Cunningham and Wells, Science, 244:1081-1085 (1989))] 에 기재된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 돌연변이 유발"이라 불린다. 여기서, 잔기 또는 표적 잔기들의 군(예컨대, 하전된 잔기, 예컨대, arg, asp, his, lys 및 glu) 를 확인하여, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(가장 바람직하게 알라닌 또는 폴리알라닌) 으로 치환하여, PSCA 항원과의 아미노산의 상호작용에 영향을 미친다. 이어서, 치환에 대한 기능성 감도를 나타내는 상기 아미노산 위치를, 치환 부위에 또는 치환 부위에 대해 추가 변이체 또는 다른 변이체를 도입함으로써 개량한다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위가 예정되더라도, 돌연변이 자체의 성질은 예정될 필요가 없다. 예를 들어, 소정의 부위에서의 돌연변그의 성능을 분석하기 위해, ala 스캐닝 또는 무작위 돌연변이유발을 표적 코돈 또는 영역에 도입하고, 발현된 항항체 변이체를 원하는 활성에 대해 스크리닝한다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 길이 내지 100개 이상의 잔기를 가지는 폴리펩티드의 길이의 범위를 가지는 길이 범위를 아미노 말단 및/또는 카복실 말단 융합 뿐만 아니라, 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열 내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예에는 세포 독성 폴리펩티드에 융합된 항체 또는 N 말단 메티오닐 잔기를 가지는 항체가 포함된다. 항체의 다른 삽입 변이체에는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소(예컨대, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단 융합이 포함된다.
또 다른 유형의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이 변이체는 항체 분자 내 1 이상의 아미노산 잔기가 상이한 잔기로 치환된다. 치환 돌연변이 유발에 있어 가장 큰 관심 부위에는 초가변 영역이 포함되나, FR 변경도 또한 고려된다. 보존적 및 비보존적 치환이 고려된다.
(a) 시트 또는 나선 입체구조로서의, 예를 들어, 치환 부위 내 폴리펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지함에 있어 그 영향에 있어 상당히 차이가 있는 치환을 선택함으로써, 항체의 생물학적 성질의 실질적 변형이 달성된다.
항체의 적절한 입체구조를 유지하는 것에 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기도 또한 일반적으로 세린으로 치환되어, 분자의 산화 안정성을 향상시키고 이상 가교를 방지할 수 있다. 역으로, 시스테인 결합(들)을 항체에 부가하여, (특히 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편인 경우) 그 안정성을 향상시킬 수 있다.
한 유형의 치환 변이체는 모체 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가 개발을 위한 생성된 변이체(들)는 그 변이체가 생성하도록 하는 기원인 모항체에 비해 향상된 생물학적 성질을 가질 것이다. 상기와 같은 치환 변이체를 생성시키는 한 편리한 방법은 파지 표시를 이용한 친화성 성숙을 수반한다. 간략히 말해, 각 입자 내에 패키지된 M13의 유전자 III 생성물로의 융합체로서 섬유성 파지 입자로부터 1가 방식으로 표시되도록, 수가지 초가변 영역 부위(예컨대, 6-7 부위)를 돌연변이한다. 이어서, 파지 표시된 변이체를 본원에 개시된 바와 같이 그 생물학적 활성(예컨대, 결합 친화성)에 대해 스크리닝한다. 변형을 위한 후보물질 초가변 영역 부위를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발을 수행하여, 항원 결합에 유의적으로 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 항체와 항원 또는 감염 세포 간의 접촉점을 확인하기 위해 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유익할 수 있다. 그러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 본원에 명시된 기법에 따른 치환을 위한 후보물질이다. 일단 그러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널을 본원에 기술된 바와 같이 스크리닝하고, 추가 개발을 위해 하나 이상의 관련 검정에서 우수한 성질을 가지는 항체를 선택할 수 있다.
항체의 또 다른 유형의 아미노산 변이체는 항체의 본래의 당화 패턴을 변경한다. 변경한다는 것은 항체 내 발견되는 하나 이상의 탄수화물 부분의 결실 및/또는 항체 내 존재하지 않는 하나 이상의 당화 부위의 부가를 의미한다.
항체의 당화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된 것이다. N-연결된 것이란 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 부분을 부착시키는 것을 가리킨다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 부분을 효소에 의해 부착시키기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내 상기 트리펩티드 서열들 중 어느 하나의 존재는 잠재적 당화 부위를 발생시킨다. O-연결된 당화란 당류 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나를 하이드록시아미노산에, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착시키는 것을 가리키나, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시시리신도 또한 사용될 수 있다.
항체에 당화 부위를 부가함은, (N-연결된 당화 부위의 경우) 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 하나 이상을 가지도록 아미노산을 변경함으로써 편리하게 달성된다. 변경은 또한 (O-연결된 당화 부위의 경우) 원래의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 부가하거나 그 잔기에 의해 치환함으로써 행해질 수도 있다.
이펙터 기능에 대해 본 발명의 항체를 변형시켜, 예를 들어, 항체의 항원 의존성 세포 매개 세포 독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 증진시킨다. 이는 항체의 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 달성될 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 시스테인 잔기(들)를 Fc 영역 내에 도입함으로써, 상기 영역 내에 쇄내 이황화물 결합이 형성되도록 할 수 있다. 이와 같이 생성된 동종이량체 항체는 내재화 능력이 향상되고/되거나 보체 매개 세포 사멸 및 항체 의존성 세포내 세포 독성(ADCC)이 증가시킬 수 있다. 문헌 [Caron et al., J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992)] 및 [Shopes, B. J. Immunol., 148:2918-2922 (1992)]를 참조한다. 문헌 [Wolff et al. Cancer Research, 53:2560-2565 (1993)] 에 기재된 이종이기능성 가교 결합제를 사용하여 항암 활성이 증진된 동종이량체 항체도 또한 제조될 수 있다. 별법으로, 이중 Fc 영역을 가지는 항체를 조작하여, 보체 세포용해성 및 ADCC 성능이 증진된 수 있다. 문헌 [Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design, 3:219-230 (1989)]를 참조한다.
항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,739,277호에 기재된 바와 같이, 구조 수용체 결합 에피토프를 항체(특히 항체 단편)에 도입할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "구조 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자의 생체내 혈청 반감기를 증가시키는 원인이 되는 IgG 분자(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)의 Fc 영역의 에피토프를 의미한다.
본 발명의 항체는 또한 예를 들어, 정제 또는 진단 용도에 사용하기 위해, 에피토프 태그 또는 표지를 포함하도록 변형될 수 있다. 본 발명은 또한 세포 독성제 또는 성장 억제제와 같은 항암제에 컨쥬게이트된 항체를 포함하는 면역컨쥬게이트를 이용한 치료에 관한 것이다. 그러한 면역컨쥬게이트의 생성에 유용한 화학요법제가 상기 기재되었다.
항체 및 하나 이상의 소분자 독소, 예컨대, 칼리케아미신, 메이탄시노이드, 트리코텐 및 CC 1065, 및 독소 활성을 가지는 이들 독소의 유도체의 컨쥬게이트도 또한 본원에서 고려된다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체(전장 또는 단편)는 하나 이상의 메이탄시노이드 분자에 컨쥬게이트된다. 메이탄시노이드는 튜불린 중합을 억제함으로써 작용하는 유사분열 억제제이다. 메이탄신을 먼저 동아프리카 관목 메이테누스 테라타(Maytenus serrata) 로부터 단리하였다(미국 특허 번호 제3,896,111호). 후속하여, 일부 미생물이 또한 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄시놀 및 C-3 메이탄시놀 에스테르를 생성시키는 것으로 밝혀졌다(미국 특허 번호 제 4,151,042 호). 합성 메이탄시놀, 및 그의 유도체 및 유사체가 예를 들어, 미국 특허 번호 제4, 137,230호; 제4,248,870호; 제4,256,746호; 제4,260,608호; 제4,265,814호; 제4,294,757호; 제4,307,016호; 제4,308,268호; 제4,308,269호; 제4,309,428호; 제4,313,946호; 제4,315,929호; 제4,317,821호; 제4,322,348; 4,331,598호; 제4,361,650호호; 제제4,364,866호; 제4,424,219호; 제4,450,254호; 제4,362,663호; 및 제4,371,533호에 개시되어 있다.
자체의 치료 지수를 향상시키기 위해, 메이탄신 및 메이탄시노이드를 종양 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체에 컨쥬게이트시켰다. 메이탄시노이드를 포함한 면역컨쥬게이트 및 그의 치료 용도가 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,208,020호, 제 5,416,064호 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1에 개시되어 있다. 문헌 [Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)]은 인간 결/직장 암에 대해 지정된 단일클론 항체 C242 에 연결된 메이탄시노이드 지정된 DM1 을 포함하는 면역컨쥬게이트를 기재하였다. 컨쥬게이트는 배양된 결장암에 대해 높은 세포 독성을 가지는 것으로 나타났고, 생체내 종양 성장 검정에서 항종양 활성을 나타냈다.
항체 또는 메이탄시노이드 분자의 생물학적 활성을 유의적으로 감소시키지 않으면서 항체를 메이탄시노이드 분자에 화학적으로 연결함으로써, 항체-메이탄시노이드 컨쥬게이트를 제조하였다. 항체 분자당 평균 3-4 개 컨쥬게이트된 메이탄시노이드 분자는 항체의 기능 또는 용해도를 저해하지 않으면서 표적 세포의 세포 독성을 증진시킴에 있어 효능을 나타냈으나, 독소/항체의 심지어 하나의 분자도 네이키드 항체의 사용에 비해 세포 독성을 증진시키는 것으로 예상된다. 메이탄시노이드는 당업계에 공지되어 있고, 알려진 기법에 의해 합성되거나 천연 공급원으로부터 단리될 수 있다. 적합한 메이탄시노이드는 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,208,020호 및 상기 언급된 다른 특허 및 비특허 발행물에 개시되어 있다. 바람직한 메이탄시노이드는 메이탄시놀, 및 각종 메이탄시놀 에스테르와 같은 메이탄시놀 분자의 다른 위치에서 또는 방향족 환에서 변형된 메이탄시놀 유사체이다.
예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,208,020호 또는 EP 특허 0 425 235 B1, 및 문헌 [Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992)]에 개시된 것들을 비롯한, 항체 컨쥬게이트의 제조를 위한 많은 연결기들이 당업계에 알려져 있다. 연결기에는 상기 특허들에 개시된 바와 같은 이황화물기, 티오에테르기, 산 불안정성 기, 광불안정성 기, 펩티다제 불안정성 기 또는 에스테라제 불활성 기가 포함되고, 이황화물 및 티오에테르기가 바람직하다.
각종 이기능성 단백질 커플링제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP), 숙신이미딜-4(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트, 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이기능성 유도체(예컨대, 디메틸 아디프이미데이트 HCL), 활성 에스테르(예컨대, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드(예컨대, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대, 톨리엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스 -활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠) 을 사용하여, 면역컨쥬게이트를 제조할 수 있다. 특히 바람직한 커플링제에는 이황화물 연결기를 제공하는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP)(문헌 [Carlsson et al., Biochem. J. 173:723-737 [1978]) 및 N-숙신이미딜-4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트 (SPP) 가 포함된다. 예를 들어, 리신 면역독소가 문헌 [Vitetta et al, Science 238:1098(1987)] 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)이 항체에 방사성핵종을 컨쥬게이트시키기 위한 한 예시적 킬레이트화제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포 독성 약물의 방출을 촉진하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산 불안정성 링커(문헌 [Cancer Research 52:127-131(1992)]; 미국 특허 번호 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.
또 다른 관심의 대상이 되는 면역컨쥬게이트는 하나 이상의 칼리케아미신 분자에 컨쥬게이트된 항체를 포함한다. 칼리케아미신계 항생제는 피코몰 이하 단위의 농도로 이중 가닥 DNA 파쇄물을 생성시킬 수 있다. 칼리케아미신계의 컨쥬게이트 제조에 대해, 미국 특허 번호 제 5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 제5,877,296호(이들 모두 아메리칸 시안아미드 컴퍼니(American Cyanamid Company) 출원)를 참조한다. 항체가 컨쥬게이트될 수 있는 것인 또 다른 약물은 항엽산제인 QFA 이다. 칼리케아미신 및 QFA 모두는 세포내 작용 부위를 가지고, 세포막을 용이하게 가로지르지 못한다. 그러므로, 항체 매개 내재화를 통한 상기 작용제의 세포 흡수는 그 세포 독성 영향을 크기 증진시킨다.
본 발명의 항체에 컨쥬게이트될 수 있는 다른 작용제의 예에는 BCNU, 스트렙토조이신, 빈크리스틴 및 5-플루오로우라실, 미국 특허 번호 제5,053,394호, 제5,770,710호에 기재된 LL-E33288 착체로 집합적으로 알려진 작용제 계열 뿐만 아니라, 에스페라미신( 미국 특허 번호 제 5,877,296호)가 포함된다.
사용될 수 있는 효소 활성 독소 및 그의 단편에는 예를 들어, 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 로부터의) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데신 A 쇄, 알파 -사르신, 알레우라이츠 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 파이토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센이 포함된다. 예를 들어, WO 93/21232를 참조한다.
본 발명은 항체와 핵 세포용해 활성을 가지는 화합물(예컨대, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예컨대, 데옥시리보뉴클레아제; DN아제) 간에 형성된 면역컨쥬게이트를 포함한다.
감염된 세포의 선택적 파괴를 위해, 항체는 고방사성 원자를 포함한다. 각종 방사성 동위원소는 방사성 컨쥬게이트 항PSCA 항체의 생성을 위해 이용가능하다. 그 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Rc188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu 의 방사성 동위원소가 포함된다. 컨쥬게이트가 진단을 위해 사용될 때, 그것은 신티그래프 연구를 위한 방사성, 예를 들어, tc99m 또는 I123, 또는 핵자기공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 영상화(자기 공명 영상화, mri로도 알려져 있다)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철이 포함된다.
방사성 표지 또는 다른 표지가 알려진 방식으로 컨쥬게이트에 도입된다. 예를 들어, 펩티드는 생합성되거나, 예를 들어, 수소대신에 불소-19를 수반한 적합한 아미노산 전구체를 이용한 화학적 아미노산 합성에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, tc99m 또는 I123, Re186, Re188 및 In111과 같은 표지가 펩티드 내 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 이트륨-90 은 리신 잔기를 통해 부착될 수 있다. 인도젠(IODOGEN) 방법(문헌 [Fraker et al. (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57])을 이용하여, 요오드-123 을 도입할 수 있다. 문헌 ["Monoclonal Antibodies in immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)]에는 다른 방법이 상세히 기재되어 있다.
별법으로, 항체 및 세포 독성제를 포함하는 융합 단백질이 예를 들어, 재조합 기법 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. DNA의 길이는 컨쥬게이트의 원하는 성질을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 코딩하는 영역에 의해 분리되거나 서로 인접한 컨쥬게이트의 두 부분을 코딩하는 각각의 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체는 또한, 프로드럭(예컨대, 펩티딜 화학요법제, WO81/01145 참조)을 활성 항암 약물(예를 들어, WO 88/07378 및 미국 특허 번호 제4,975,278호 참조)로 전환시키는 프로드러그 활성화 효소에 항체를 컨쥬게이트시킴으로써, 항체 의존성 효소 매개 프로드러그 치료(ADET: antibody dependent enzyme mediated prodrug therapy) 에도 사용된다.
ADEPT에 유용한 면역컨쥬게이트의 효소 성분에는 프로드럭을 그의 더욱 활성인 세포 독성 형태로 전환시키도록 하는 방식으로 프로드럭에 대해 작용할 수 있는 임의의 효소가 포함된다. 본 발명의 방법에 유용한 효소에는 인산염-포함 프로드럭을 유리 형태로 전환시키는 데 유용한 알칼리성 포스파타제; 황산염 함유의 프로드럭을 유리 형태로 전환시키는 데 유용한 아릴술파타제; 비-독성 5-플루오로시토신을 항암제, 5-플루오로우라실로 전환시키는 데 유용한 시토신 데아미나제; 펩티드 함유의 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 프로테아제, 예를 들어, 세라티아 프로테아제, 써몰리신, 섭틸리신, 카르복시펩티다제, 카텝신(예컨대, 카텝신 B 및 L); D-아미노산 치환기를 보유하는 프로드럭을 전환시키는 데 유용한 D-알라닐카르복시펩티다제; 당화된 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 탄수화물-절단 효소, 예를 들어, β-갈락토시다제와 뉴라미니다제; β-락탐으로 유도화된 약물을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 β-락타마제; 및 아민 질소에서 페녹시아세틸 또는 페녹시아세틸 기로 유도화된 약물을 유리 약물로 각기 전환시키는 데 유용한 페니실린 아미다제, 예를 들어, 페니실린 V 아미다제 또는 페니실린 G 아미다제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 별법으로, 당업계에서 "항체효소 (abzyme)"로도 알려져 있는, 효소 활성을 가지는 항체가 본 발명의 프로드럭을 유리 활성 약물로 전환시키는 데 사용될 수 있다(예컨대, 문헌 [Massey, Nature 328:457-458 (1987)] 참조). 항체-항체 효소 컨쥬게이트는 항체 효소를 감염된 세포 집단에 전달하기 위해 본원에 기술된 바대로 제조될 수 있다.
본 발명의 효소는 상기 논의된 이종이기능성 가교결합 시약의 사용과 같은 당업계에 공지된 기법에 의해 항체에 공유결합될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 효소의 적어도 기능적 활성인 부분에 결합된, 본 발명의 항체의 적어도 항원 결합 영역을 포함하는 융합 단백질은 당업계에 공지된 재조합 DNA 기법을 이용하여 구성할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Neuberger et al, Nature, 312:604-608 (1984)] 참조).
항체의 다른 변형도 본원에서 고려된다. 예를 들어, 항체는 각종 비단백질성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 중 하나에 연결될 수 있다. 항체는 또한 예를 들어, 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중에, 예를 들어, 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합(예컨대, 각기 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐)에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에 봉입될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. ed. (1980)]에 개시되어 있다.
본원에서 개시된 항체는 또한 면역리포솜으로도 제형된다. "리포솜"은 약물을 포유동물에 전달하는 데 유용한 각종 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 소낭이다. 리포솜의 성분은 생물막의 지질 배치와 유사한, 이중층 형성으로 통상 배치된다. 항체를 포함하는 리포솜은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985)]; [Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980)]; 미국 특허 번호 제4,485,045호 및 제4,544,545호, 및 1997년 10월 23일에 공개된 WO 97/38731에 기재된 방법으로 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜이 미국 특허 번호 제5,013,556호에 개시되어 있다.
특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG 유도화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 함유하는 지질 조성물을 사용하여 역상 증발법에 의해 생성될 수 있다. 정해진 공극 크기의 필터를 통해 리포솜을 밀어내어 소정의 직경을 가지는 리포솜을 수득한다. 이황화물-상호교환 반응을 통해, 문헌 [Martin et al., J. Biol. Chem., 257:286-288 (1982)]에 기재된 바와 같이 본 발명의 항체의 Fab' 단편을 리포솜에 컨쥬게이트시킬 수 있다. 화학요법제는 임의적으로 리포솜 내에 포함된다. 문헌 [Gabizon et al., J. National Cancer Inst., 81(19)1484 (1989)]를 참조한다.
본 발명의 항체 또는 그의 단편은 각종 생물학적 또는 기능성 특성 중 임의의 것을 가질 수 있다. 특정 실시양태들에서, 이들 항체는 인플루엔자 A 특이적 또는 M2 단백질 특이적 항체이며, 이는 이들이 정상 대조 세포에 비해, 인플루엔자 A 또는 그의 M2 단백질에 각기 특이적으로 결합하거나 우선적으로 결합함을 가리킨다. 특정 실시양태들에서, 항체는 HuM2e 항체이며, 이는 그것이 정상 대조 세포에 비해, M2e 단백질, 바람직하게는 바이러스 상에 존재하거나 M2 단백질이 세포 내에서 발현될 때에만 존재하는 M2e 도메인의 에피토프에 특이적으로 결합함을 가리킨다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 그 항체가 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 세포의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나 억제하는 길항제 항체이다. 다른 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 그 항체가 결합하는 감염된 세포의 성장을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나 억제하는 성장 억제성 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 아포프토시스를 유도한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 항체 의존성 세포 매개 세포 독성 또는 보체 의존성 세포 독성을 유도하거나 촉진한다.
인플루엔자 바이러스에 특이적인 항체를 확인하고 제조하는 방법
본 발명은 실시예 4에 예시된 바와 같은, M2e 단백질에 대한 인간 항인플루엔자 항체를 확인하고, 실시예 13에 예시된 바와 같은, HA 단백질에 대한 인간 항인플루엔자 항체를 확인하는 신규한 방법을 제공한다. 상기 방법은 감염체에 의해 세포 표면 상에서 발현되는 다른 폴리펩티드, 또는 심지어는 감염체 그 자체의 표면 상에서 발현된 폴리펩티드에 특이적인 항체를 확인할 수 있도록 적합화될 수 있다.
일반적으로, 본 방법은 감염체로 감염되거나, 그에 대해 백신화된 환자로부터 혈청 시료를 수득하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 혈청 시료를 스크리닝하여 감염체와 관련된 특정 폴리펩티드, 예컨대, 감염되지 않은 세포를 제외한, 감염체로 감염된 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 폴리펩티드 또는 단백질에 특이적인 항체를 포함하는 것을 확인한다. 특정 실시양태에서, 혈청 시료를, 감염된 세포의 표면 상에서 발현되는 폴리펩티드를 발현하는 발현 벡터로 형질감염된 세포와 접촉시킴으로써 스크리닝한다.
일단 환자가 관심의 대상이 되는 감염체 폴리펩티드에 특이적인 항체를 함유하는 혈청을 가지는 것으로 확인되고 나면, 본원에 기술된, 또는 당업계에서 이용가능한 방법들 중 임의의 것을 사용함으로써, 동일의 환자로부터 수득된 단핵 및/또는 B 세포를 이용하여, 항체를 제조하는 세포 또는 그의 클론을 확인한다. 일단 항체를 제조하는 B 세포를 확인하고 나면, 항체의 가변 영역 또는 그의 단편을 코딩하는 cDNA를 표준 RT-PCR 벡터 및 보존되는 항체 서열에 대해 특이적인 프라이머를 이용하여 클로닝시키고, 관심의 대상이 되는 감염체 폴리펩티드에 대해 특이적인 단일클론 항체의 재조합 생산에 사용되는 발현 벡터로 서브클로닝시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스 또는 M2 단백질을 발현하는세포를 인플루엔자 A에 의해 감염된 환자로부터 수득된 생물학적 시료와 접촉시키는 단계; 생물학적 시료 중의 세포에 결합한 항체의 양을 측정하는 단계; 및 대조군 값의 경우에 측정된 양과 비교하는데, 여기서, 측정된 값이 대조군 값보다 2배 이상으로 더 크다면, 이는 항체가 인플루엔자 A 감염된 세포에 특이적으로 결합한다는 것을 나타내는 것인 단계를 포함하는, 인플루엔자 A 감염된 세포에 특이적으로 결합하는 항체를 확인하는 방법을 제공한다.
다양한 실시양태에서, M2 또는 HA 단백질을 발현하는 세포는 M2 또는 HA 단백질을 발현하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염된 인플루엔자 바이러스 또는 세포로 감염된 세포이다. 별법으로, 세포는 M2e 도메인 및 충분한 추가의 M2 서열을 포함하는 M2 단백질의 일부를 발현함으로써, 단백질은 세포와 회합된 상태로 유지되고, M2e 도메인은 전장의 M2 단백질 내에 존재할 때의 경우와 동일한 방식으로 세포 표면 상에 존재한다. 본원에 기술된 것을 비롯한, M2 또는 HA 발현 벡터를 제조하고, 적절한 세포를 형질감염시키는 방법은 공개적으로 이용가능한 M2 및 HA 서열에 비추어 볼 때, 쉽게 달성될 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자 서열 데이터베이스(ISD)(월드 와이드 웹상의 flu.lan1.gov, 문헌 [Macken et al., 2001 , "The value of a database in surveillance and vaccine selection" in Options for the Control of Influenza IV. A.D.M.E., Osterhaus & Hampson (Eds.), Elsevier Science, Amsterdam, pp. 103-106]에 기술) 및 및 게놈 연구 위원회(TIGR: The Institute for Genomic Research)(TIGR)의 미생물 서열 분석 센터(MSC: Microbial Sequencing Center)(월드 와이드 웹상의 tigr.org/msc/infl_a_virus.shtml)를 참조할 수 있다.
상기 기술된 M2e 또는 HA 세포 또는 바이러스를 사용하여, 표준 생물학적 기법을 이용하여 M2 또는 HA 폴리펩티드를 발현하는 세포에 우선적으로 결합하는 항체의 존재에 대해, 인플루엔자 A로 감염된 환자로부터 수득된 생물학적 시료를 스크리닝한다. 특정 실시양태들에서, 항체를 표지화할 수 있고, 세포와 결합된 표지의 존재를 예를 들어, FMAT 또는 FACS 분석을 이용하여 검출할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 생물학적 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 기관지세척액, 또는 타액이다. 본 발명의 방법은 고효율 기법을 이용하여 수행될 수 있다.
이어서, 확인된 인간 항체를 추가로 특징 규명할 수 있다. 예를 들어, 항체의 결합에 필수적이거나 충분한 M2e 또는 HA 단백질 내의 특정 입체구조 에피토프를 예를 들어, 발현된 M2e 또는 HA 폴리펩티드의 부위 지정 돌연변이 유발을 이용하여 측정할 수 있다. 이 방법은 세포 표면 상에 발현된 임의의 단백질에 결합하는 인간 항체를 확인하기 위해 용이하게 적합화될 수 있다. 또한, 이들 방법은 재조합 M2e 또는 HA를 발현하거나 바이러스로 감염된 세포와 반대로, 바이러스 그 자체에 대한 항체의 결합을 측정하기 위해 적합화될 수 있다.
항체, 그의 가변 영역, 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체의 재조합 제조를 위해 발현 벡터에 서브클로닝될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 확인된 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 포함하는 혈청으로부터의 환자의 단핵 세포를 수득하고; 단핵 세포로부터 B 세포 클론을 생성시키며; B 세포가 항체 생성 혈장 세포가 되도록 유도하고; 혈장 세포에 의해 생성된 상청액을 스크리닝하여, 그것이 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 함유하는지를 측정함으로써 달성된다. 일단 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 생성하는 B 세포가 확인되면, 역전사 중합효소 연쇄 반응(RTPCR)을 수행하여, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체의 가변 영역 또는 그의 일부를 코딩하는 DNA를 클로닝한다. 이어서, 이 서열을 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체의 재조합 제조에 적합한 발현 벡터 내로 서브클로닝한다. M2e 또는 HA 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 세포에 결합할 수 있는 재조합 항체의 능력을 측정함으로써, 결합 특이성을 확인할 수 있다.
본원에 기술된 방법의 특정 실시양태들에서, 말초 혈액 또는 림프절로부터 단리된 B 세포는 예를 들어, 그것이 CD19 양성인 것에 기초하여 분류하고, 예를 들어, 웰당 단세포 특이도 정도로 낮게, 예를 들어, 96, 384 또는 1,536개의 웰 형태로 플레이팅한다. 세포를 항체 생산 세포, 예를 들어, 혈장 세포로 분화되도록 유도하고, 배양 상청액을 수거하여, 예를 들어, FMAT 또는 FACS 분석을 이용하여, 세포의 표면 상의 감염체 폴리펩티드를 발현하는 그 세포에의 결합에 대해 테스트한다. 이어서, 양성 웰에 전체 웰 RT-PCR을 수행하여, 클론성 딸 혈장 세포에 의해 발현된 IgG 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 증폭시킨다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 또는 그의 일부를 코딩하는 생성되는 PCR 생성물을 재조합 발현을 위해 인간 항체 발현 벡터 내로 서브클로닝한다. 이어서, 생성되는 재조합 항체를 그것의 원래의 결합 특이성에 대해 테스트하고, 감염체의 단리물의 각종 균주에 걸친 광범위 특이성에 대해 추가 테스트할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 확인하는 방법을 하기와 같이 수행한다. 먼저, 전장 또는 대략 전장의 전장의 M2 또는 HA cDNA를 M2 또는 HA 단백질 발현을 위해 세포주 내로 형질감염시킨다. 두 번째로, 개별 인간 혈장 또는 혈청 시료를 세포에서 발현된 M2 또는 HA에 결합하는 항체에 대해 테스트한다. 그리고 마지막으로, 동일 세포에서 발현된 M2 또는 HA에의 결합에 대해 혈장 양성 또는 혈청 양성 개체로부터 유래된 MAb를 특징 규명한다. 이 시점에서 MAb의 미세 특이성에 대한 추가의 정의를 수행할 수 있다.
이 방법은 (a) 선형 M2e 펩티드 내 에피토프 (b) M2e의 다중 변이체내 공통 에피토프, (c) M2 동종사량체의 입체구조 결정기, 및 (d) M2 동종사량체의 다중 변이체의 공통 입체구조 결정기에 대해 특이적인 항체를 비롯한 각종 상이한 HuM2e 항체들을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 마지막 부류가 특히 바람직한데, 이는 그 특이성이 아마도 인플루엔자의 모든 A 균주에 대해 특이적이기 때문이다.
이 방법은 (a) 선형 HA 펩티드 내 에피토프 (b) HA의 다중 변이체내 공통 에피토프, (c) HA 단백질 또는 동종삼량체의 입체구조 결정기, 및 (d) HA 단백질 또는 동종삼량체의 다중 변이체의 공통 입체구조 결정기에 대해 특이적인 항체를 비롯한 각종 상이한 HuM2e 항체들을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 마지막 부류가 특히 바람직한데, 이는 그 특이성이 아마도 인플루엔자의 모든 A 균주에 대해 특이적이기 때문이다.
본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체 또는 그의 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 인간 항체 폴리펩티드의 보존 영역에 대해 특이적인 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응에 의한 증폭을 비롯한, 당업계에서 이용가능하고 본원에 기술된 방법에 따라, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 발현하는 세포로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 WO 92/02551; 미국 특허 번호 제5,627,052호; 또는 문헌 [Babcook et al, P roc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-48 (1996)]에 기재된 분자생물학 기법에 따라 B 세포로부터 클로닝될 수 있다. 특정 실시양태들에서, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 발현하는 클론성 딸 혈장 세포에 의해 발현되는 IgG 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 두 영역 모두 또는 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 서브클로닝하고 서열 분석한다. 코딩된 폴리펩티드의 서열은 폴리뉴클레오티드 서열로부터 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 발현 벡터 내에 서브클로닝하여, 당업계에 알려져 있고 본원에 기술된 방법을 이용하여, 본 발명의 항체 및 폴리펩티드를 재조합에 의해 생성시킬 수 있다.
항체(또는 그의 단편)의 M2e 또는 감염된 세포 또는 조직에의 결합 특성을 일반적으로, 예를 들어, 면역형광 기반 검정법, 예컨대, 면역조직화학법(IHC) 및/또는 형광 활성화 세포 분류법(FACS)을 비롯한 면역검출 방법을 이용하여 측정하고 평가할 수 있다. 면역검정 방법은 항체가 인플루엔자 A의 하나 이상의 특정 균주로부터의 M2e에 특이적으로 결합하는지, 정상 대조군 세포를 인식하지 못하거나, 그와 교차반응하는지 여부를 측정하기 위한 대조군 및 방법을 포함할 수 있다.
감염체 또는 그의 폴리펩티드, 예컨대, M2 또는 HA에 대한 항체를 생성하는 환자를 확인하기 위해 혈청을 예비스크리닝한 후, 본 발명의 방법은 전형적으로 환자 또는 피험체로부터 이전에 수득된 생물학적 시료로부터 B 세포를 단리 또는 정제하는 것을 포함한다. 환자 또는 피험체는 특정 질환 또는 감염에 대해 현재 또는 이전에 진단받은 적이 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 앓고 있을 수 있고, 또는 환자 또는 피험체는 무병이거나, 특정 질환 또는 감염을 앓는 것으로 간주될 수 있다. 전형적으로, 환자 또는 피험체는 포유동물이고, 특정 실시양태에서는 인간이다. 생물학적 시료는 림프절 또는 림프절 조직, 늑막삼출액, 말초 혈액, 복수액, 종양 조직 또는 뇌척수액(CSF: cerebrospinal fluid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, B 세포를 포함하는 임의의 시료일 수 있다. 각종 실시양태들에서, B 세포는 다른 유형의 생물학적 시료, 예컨대, 특정 질환 또는 감염에 의해 영향을 받은 생물학적 시료로부터 단리된다. 그러나, B 세포를 포함하는 임의의 생물학적 시료가 본 발명의 임의의 실시양태를 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
일단 단리하면, 예를 들어, B 세포 증식 또는 형질구, 형질아세포 또는 혈장 세포로의 발생을 지지하는 조건하에서 B 세포를 배양함으로써, B 세포는 항체를 생성하도록 유도된다. 이어서, 항체를 전형적으로는 고효율 기법을 통해, 스크리닝하여, 표적 항원, 예를 들어, 특정 조직, 세포, 감염체, 또는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체를 확인한다. 특정 실시양태들에서, 특이적 항원, 예를 들어, 항체에 의해 결합된 세포 표면 폴리펩티드가 알려져 있지 않으나, 다른 실시양태에서는 항체에 의해 특이적으로 결합된 항원이 알려져 있다.
본 발명에 따라, B 세포는 당업계에 알려져 있고 이용가능한 임의의 수단에 의해 생물학적 시료, 예를 들어, 종양, 조직, 말초 혈액 또는 림프절 시료로부터 단리될 수 있다. B 세포는 전형적으로 B 세포 특이적 마커, 예를 들어, CD19, CD138, 및/또는 표면 IgG의 그 표면 상에서의 존재에 기초하여 FACS에 의해 분류된다. 그러나, 예를 들어, CD19 자기 비드 또는 IgG 특이적 자기 비드를 이용한 칼럼 정제, 및 그에 이은 칼럼으로부터의 용리와 같은 당업계에 알려진 다른 방법도 이용가능하다. 그러나, 임의의 마커를 이용한 B 세포의 자기 단리로써 특정 B 세포가 손실될 수 있다. 그러므로, 특정 실시양태들에서, 단리된 세포를 분류하지 않고, 그 대신에 종양으로부터 단리된 피콜로 정제된 단핵 세포를 웰에 따라 적절하게, 원하는 개수대로 직접 플레이팅한다.
감염체에 특이적인 항체를 생성하는 B 세포를 확인하기 위해, B 세포를 전형적으로 낮은 밀도(예컨대, 웰당 단세포 특이도, 웰당 1-10개의 세포, 웰당 10-100개의 세포, 웰당 1 내지 100개의 세포, 웰당 10개 미만의 세포, 또는 웰당 100개 미만의 세포)로 다중웰 또는 마이크로티터 플레이트에, 예를 들어 96, 384, 또는 1536 웰 형태로 플레이팅한다. B 세포를 초기에 웰당 1개 초과의 세포의 밀도로 플레이팅하면, 본 발명의 방법은 이어서, 웰당 단세포 특이도가 달성될 때까지 항원 특이적 세포를 생성하는 것으로 확인된 세포를 웰 내에서 희석함으로써, 항원 특이적 항체를 생산하는 B 세포의 확인을 촉진하는 단계를 포함할 수 있다. 세포 상청액 또는 그의 일부 및/또는 세포를 항체 폴리뉴클레오티드의 향후 테스트 및 이후 회수를 위해 냉동 및 보관할 수 있다.
특정 실시양태들에서, B 세포를 B 세포에 의한 항체 생성에 바람직한 조건 하에 배양한다. 예를 들어, B 세포를 B 세포 증식 및 분화에 바람직한 조건하에 배양하여, 항체 생산 형질아세포, 형질구 또는 혈장 세포를 생산할 수 있다. 특정 실시양태들에서, B 세포를 B 세포 미토겐, 예컨대 지다당류(LPS) 또는 CD40 리간드의 존재하에서 배양한다. 한 구체적인 실시양태에서, B 세포를 이와 함께 피드 세포 및/또는 다른 B 세포 활성인자, 예컨대, CD40 리간드를 함께 배양함으로써 항체 생산 세포로 분화시킨다.
세포 배양물 상청액 또는 그로부터 얻은 항체를 본원에 기술된 방법을 비롯한 당업계에서 이용가능한 통상의 방법을 이용하여, 표적 항원에 결합하는 능력에 대해 테스트할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 배양물 상청액을 고효율 방법을 이용하여 표적 항원에 결합하는 항체의 존재에 대해 테스트한다. 예를 들어, B 세포를 다중웰 미세역가 디쉬에서 배양하여, 다중 세포 상청액을 샘플링함과 동시에 표적 항원에 결합하는 항체의 존재에 대해 테스트하기 위해 로봇 플레이트 핸들러를 사용할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 항원이 비드(예컨대, 상자성 또는 라텍스 비드)에 결합하여, 항체/항원 복합체의 포획을 용이하게 한다. 다른 실시양태에서, 항원 및 항체를(상이한 표지로) 형광 표지하고, FACS 분석을 수행하여, 표적 항원에 결합하는 항체의 존재를 확인한다. 한 실시양태에서, 항체 결합은 FMAT™ 분석 및 기기장치(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems: 미국 캘리포니아주 포스터시티))를 이용하여 측정된다. FMAT™는 생세포 또는 비드를 이용하여 비방사성 검정을 혼합 및 판독하는, 고효율 스크리닝을 위한 형광 마크로 공초점 플랫폼이다.
대조군 시료(예컨대, 감염되지 않은 세포 또는 다른 감염체와 같은 생물학적 시료)과 비교하여 특정 표적 항원(예를 들어, 감염된 조직 또는 세포, 또는 감염체와 같은 생물학적 시료)에의 항체의 결합을 비교하는 것과 관련하여, 각종 실시양태들에서, 항체는 대조군 시료에 결합하는 양과 비교하여, 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 또는 10배 이상 더 많은 항체가 특정 표적 항원에 결합하는 경우, 특정 표적 항원에 우선적으로 결합하는 것으로 간주된다.
항체 쇄, 그의 가변 영역, 또는 그의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 당업계에서 이용가능한 임의의 수단을 이용하여 세포로부터 단리시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드를 중합효소 연쇄 반응(PCR), 예를 들어, 당업계에서 이용가능한 통상의 방법을 이용하여 폴리뉴클레오티드 서열 또는 그의 보체를 코딩하는 중쇄 또는 경쇄에 특이적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 역전사 PCR(RT-PCR)을 이용하여 단리시킨다. 한 실시양태에서, 양성 웰에 전체 세포 RT-PCR을 수행하여, 클론성 딸 혈장 세포에 의해 발현되는 IgG 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 증폭시킨다. 이 PCR 생성물을 서열 분석할 수 있다.
이어서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 그의 일부를 코딩하는 생성된 PCR 생성물을 인간 항체 발현 벡터 내로 서브클로닝하여, 당업계의 통상적 방법에 따라 재조합 발현시킨다(예컨대, 미국 특허 번호 제7,112,439호 참조). 본원에 기술된 바와 같은, 종양 특이 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산 분자를 핵산 절제, 결찰, 형질전환 및 형질감염을 위한 각종 공지된 절차들 중 임의의 절차에 따라 증식 및 발현시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 항체 단편의 발현은 원핵생물 숙주 세포, 예컨대, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 바람직할 수 있다(예컨대, 문헌 [Pluckthun et al., Methods Enzymol. 178:497-515(1989) 참조). 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 발현은 효모(예컨대, 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 및 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)); 동물 세포(포유동물 세포 포함); 또는 식물 세포를 비롯한 진핵생물 숙주 세포에서 바람직할 수 있다. 적합한 동물 세포의 예에는 골수종, COS, CHO, 또는 하이브리도마 세포가 포함된다. 식물 세포의 예에는 토마토, 옥수수, 대두 및 쌀 세포가 포함된다. 당업자에게 알려지고 본 개시내용에 기초하는 방법에 의해, 핵산 벡터를 특정 숙주 시스템에서 외래 서열을 발현하도록 디자인한 후, 종양 특이 항체(또는 그의 단편) 를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 삽입할 수 있다. 특정 숙주에 따라 제어 요소가 달라질 것이다.
가변 및/또는 불변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 복제가능한 발현 벡터를 제조하고 사용하여, 적절한 세포주, 예를 들어, 비생산 골수종 세포주, 예컨대, 마우스 NSO 선 또는 박테리아, 예컨대, 항체 생산이 일어날 수 있는 E. 콜라이를 형질전환할 수 있다. 효율적 전사 및 번역을 수득하기 위해, 각 벡터 내의 폴리뉴클레오티드 서열은 적절한 제어 서열, 특히 가변 도메인 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 및 리더 서열을 포함하여야 한다. 이러한 식으로 항체를 생성하는 구체적 방법이 일반적으로 공지되어 있고 통상적으로 이용된다. 예를 들어, 분자생물학 방법은 문헌 [Sambrook et al. {Molecular Cloning , A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989]에 기술되어 있고; 또한 문헌[Sambrook et al., 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York,(2001)]도 참조할 수 있다. 필요한 것은 아니나, 특정 실시양태들에서, 재조합 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 영역을 서열 분석할 수 있다. DNA 서열 분석은 문헌 [Sanger et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463(1977))] 및 [Amersham International plc sequencing handbook] 및 이의 수정본에 따라 수행할 수 있다.
특정 실시양태들에서, 이어서, 생성된 재조합 항체 또는 그의 단편을 그의 원래의 특이도를 확인하도록 테스트하고, 예를 들어 관련 감염체를 이용하여 광범위 특이도에 대해 추가 테스트할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 본원에 기술된 방법에 따라 확인되거나 생성된 항체를 항체 의존성 세포내 세포 독성 (ADCC) 또는 아포프토시스에 의한 세포 사멸 및/또는 그의 내재화 능력에 대해 테스트한다.
폴리뉴클레오티드
다른 측면에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 이 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 폴리펩티드, 예컨대, 인플루엔자 A, M2, M2e, 또는 HA(가용성 또는 재조합)에 결합하는 항체의 가변 쇄의 영역을 코딩한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥(코딩 또는 안티센스) 또는 이중 가닥 DNA(게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자이다. RNA 분자로는 인트론을 포함하고 1 대 1 방식으로 DNA 분자에 상응하는 HnRNA 분자, 및 인트론을 포함하지 않는 mRNA 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 별법으로, 또는 추가로, 코딩 또는 비코딩 서열은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 내에 존재한다. 또한, 별법으로, 또는 추가로, 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 생물학적 시료 중 인플루엔자 A 항체의 존재를 검출하기 위한 하이브리드화 검정에 및 본 발명의 폴리펩티드의 재조합 제조에 사용된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본원에 기술되어 있는 폴리뉴클레오티드 서열의 일부 또는 모두, 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 보체, 및 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 축퇴 변이체를 포함하는 폴리뉴클레오티드 조성물을 제공한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에 기술되어 있는 서열을 가지는 폴리펩티드를 비롯한, 정상적인 대조군 비감염된 세포에 비해, 인플루엔자 A에 감염된 세포에 우선적으로 결합할 수 있는 폴리펩티드를 코딩한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 임의의 폴리펩티드를 코딩하는 모든 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 관련 실시양태들에서, 본 발명은 본원에 기술된 서열과 실질적인 서열 동일성을 가지는 폴리뉴클레오티드 변이체, 예를 들어, 본원에 기술된 방법(예컨대, 표준 파라미터를 이용한 BLAST 분석)을 이용하여 측정되는 바, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열과 비교하여 70% 이상의 서열 동일성, 바람직하게 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가지는 폴리뉴클레오티드 변이체를 제공한다. 당업자는 이러한 값들은 코돈 축퇴성, 아미노산 유사성, 리딩 프레임 위치화 등을 고려하여, 2개의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 단백질의 상응하는 동일성을 측정하는 데 적합하게 조정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
전형적으로, 폴리뉴클레오티드 변이체는, 바람직하게는 변이체 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드의 면역원성 결합 특성이 본원에서 구체적으로 기술되어 있는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드와 비교하여 실질적으로 감소되지 않도록, 하나 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 서열 중 하나 이상과 동일하거나 상보적인 서열의, 다양한 길이의 인접한 스트레치를 포함하는 폴리뉴클레오티드 단편을 제공한다. 예를 들어, 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 서열 중 하나 이상의 것의 적어도 약 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500 또는 1,000개 이상의인접한 뉴클레오티드 뿐만 아니라, 상기 길이 사이의 모든 중간 길이를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본원에서 사용되는 바, "중간 길이"란 예컨대, 16, 17, 18, 19 등; 21, 22, 23 등; 30, 31, 32 등; 50, 51, 52, 53 등; 100, 101, 102, 103 등; 150, 151, 152, 153 등과 같은 인용된 값; 및 200-500; 500-1,000 사이의 모든 정수 등을 포함하는 값 사이의 임의의 길이를 의미한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 중간 정도 내지 고도로 엄격한 조건하에서 본원에서 제공하는 폴리뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편, 또는 그의 상보적인 서열에 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오티드 조성물을 제공한다. 하이브리드화 기법은 분자생물학 분야에 주지되어 있다. 예시 목적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드와 다른 폴리뉴클레오티드의 하이브리드화를 테스트하기 위한 적합한 중간 정도의 엄격한 조건은 5× SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA(pH 8.0)의 용액 중에서 사전세척; 50℃-60℃에서 5× SSC 중에서 밤새도록 하이브리드화; 이어서, 각각 0.1% SDS를 함유하는 2X, 0.5X 및 0.2X SSC를 사용하여 65℃에서 20분 동안 2회에 걸쳐 세척하는 것을 포함한다. 당업자는 하이브리드화의 엄격성이 예컨대, 하이브리드화 용액의 염 함량 및/또는 하이브리드화 수행 온도를 변경시킴으로써 쉽게 조작될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 또 다른 실시양태에서, 적합한 고도로 엄격한 하이브리드화 조건은 하이브리드화 온도를 예컨대, 60-65℃ 또는 65-70℃로 승온시키는 것을 제외하고, 상기 기술된 조건들을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체 또는 단편에 의해 코딩되는 폴리펩티드는 천연 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 동일한 결합 특이성을 가진다(즉, 동일한 에피토프 또는 인플루엔자 A 균주에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다). 특정 바람직한 실시양태에서, 상기 기술된 폴리뉴클레오티드, 예컨대, 폴리뉴클레오티드 변이체, 단편 및 하이브리드화 서열은 본원에 구체적으로 기술되어 있는 폴리펩티드 서열에 대해 약 50% 이상, 바람직하게 약 70% 이상, 및 더욱 바람직하게 약 90% 이상의 결합 활성 수준을 가지는 폴리펩티드를 코딩한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편은 그 자체의 코딩 서열의 길이에 관계없이, 예컨대, 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 추가의 제한 효소 부위, 다중 클로닝 부위, 다른 코딩 세그먼트 등과 같은 다른 DNA 서열과 조합될 수 있고, 이로써, 그의 전체 길이는 상당히 다양해질 수 있다. 임의 길이의 핵산 단편 거의 모두가 이용될 수 있으며, 전체 길이는 바람직하게는 의도된 재조합 DNA 프로토콜에서의 제조 및 사용의 용이성에 의해서 제한된다. 예를 들어, 전체 길이가 10,000, 약 5,000, 약 3,000, 약 2,000, 약 1,000, 약 500, 약 200, 약 100, 약 50개의 염기쌍 길이인(모든 중간 길이 포함) 예시적인 폴리뉴클레오티드 세그먼트가 본 발명의 많은 이행에 포함된다.
당업계의 숙련가는 유전자 코드의 축퇴성의 결과로서, 본원에 기술된 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열이 많이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열과 최소한의 상동성을 가진다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하나, 코돈 사용의 차이로 인해 다양해진 폴리뉴클레오티드가 본 발명에 의해 구체적으로 고려된다. 추가로, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립 유전자가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 대립 유전자는 예컨대, 뉴클레오티드의 결실, 부가 및/또는 치환과 같은 하나 이상의 돌연변이의 결과로서 변경된 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백질은 변경된 구조 또는 기능을 가질 수도 있지만, 반드시 가질 필요는 없다. 대립 유전자는 표준 기법(예컨대, 하이브리드화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 확인할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 코딩된 폴리펩티드의 하나 이상의 특성, 예컨대, 그의 결합 특이성 또는 결합 강도를 변경하기 위해, 개시된 폴리뉴클레오티드 서열의 돌연변이 유발을 수행한다. 돌연변이 유발 기법은 당업계에 주지되어 있고, 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드, 둘 모두의 변이체를 생성시키기 위해 널리 사용된다. 돌연변이 유발 접근법, 예컨대, 부위 특이 돌연변이 유발을 이용하여, 본원에 기술된 폴리펩티드의 변이체 및/또는 유도체를 제조한다. 이 접근법에 의해, 이를 코딩하는 기본 폴리뉴클레오티드의 돌연변이 유발을 통해서 폴리펩티드 서열 내에서 구체적으로 변형될 수 있다. 이 기법은, 예를 들어, 상기 고려사항 중 하나 이상의 것을 반영하여 폴리뉴클레오티드 내로 하나 이상의 뉴클레오티드 서열 변화를 도입시킴으로써 서열 변이체를 제조하고 테스트하는 직접적인 방법을 제공한다.
부위 특이 돌연변이 유발을 통해 원하는 돌연변이의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 특정 올리고뉴클레오티드 뿐만 아니라, 결실 접합부 양쪽에서 가로지르는 안정한 이중체를 형성하도록 충분한 크기 및 서열 복합성을 가지는 프라이머 서열을 제공하기 위한 충분한 개수의 인접한 뉴클레오티드를 사용함으로써 돌연변이체를 생성할 수 있다. 돌연변이는 폴리뉴클레오티드 그 자체의 특성을 개선, 변경, 감소, 변형 또는 다른 방식으로 변화시키고/거나, 코딩된 폴리펩티드의 특성, 활성, 조성, 안정성 또는 1차 서열을 변경시키기 위해 선택된 폴리뉴클레오티드 서열에서 사용된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 하이브리드화를 위한 프로브 또는 프라이머, 예컨대, PCR 프라이머로서 사용된 다. 그러한 핵산 프로브가 관심의 대상이 되는 서열에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 능력을 통해 상기 프로브는 주어진 시료 중 상보성 서열의 존재를 검출할 수 있다. 그러나, 다른 용도, 예컨대, 돌연변이체 종 프라이머 또는 다른 유전자 구성물의 제조에서 사용되는 프라이머의 제조를 위한 서열 정보의 사용도 또한 본 발명에 포함된다. 이에 따라, 본원에 개시된 길이가 15개의 뉴클레오티드 길이인 인접한 서열과 동일한 서열을 가지거나, 또는 그 인접한 서열과 상보적인, 길이가 약 15개 이상의 뉴클레오티드 길이인 인접한 서열의 서열 영역을 포함하는 본 발명의 핵산 세그먼트가 특히 유용하다. 인접한 동일하거나 상보적인 보다 긴 장쇄의 서열, 예컨대, 전장의 서열을 비롯한, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 500, 1,000개(모든 중간 길이 포함) 및 그 사이의 모든 길이의 것 또한 특정 실시양태에서 사용된다.
본원에 개시된 폴리뉴클레오티드 서열과 동일하거나 상보적인 10-14, 15-20, 30, 50개, 또는 심지어는 100-200개의 뉴클레오티드 등(중간 길이도 또한 포함)의 인접 뉴클레오티드 스트레치로 이루어진 서열 영역을 가지는 폴리뉴클레오티드 분자는 예컨대, 써던 및 노던 블롯팅에서 사용하기 위한 하이브리드화 프로브로서, 및/또는 예컨대, 중합효소 연쇄 반응(PCR: polymerase chain reaction)에 사용하기 위한 프라이머로서 특히 고려된다. 단편의 전체 크기 뿐만 아니라, 상보성 스트레치(들)의 크기는 궁극적으로 특정 핵산 세그먼트의 의도된 용도 또는 적용에 따라 달라진다. 하이브리드화 실시양태에서는 일반적으로 보다 작은 단편이 사용되고, 여기서, 인접한 상보성 영역의 길이는 예컨대, 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오티드 정도로 다양할 수 있지만, 검출하고자 하는 상보성 서열의 길이에 따라서 보다 큰 인접한 상보성 스트레치가 사용될 수 있다.
길이가 약 15-25개의 뉴클레오티드 길이인 하이브리드화 프로브를 사용함으로써 안정하면서 선택성인 이중체 분자를 형성할 수 있다. 길이가 12개 초과의 염기 길이인 스트레치에 걸쳐 인접한 상보성 서열을 가지는 분자가 일반적으로 하이브리드의 안정성과 선택성을 증가시키는 데 바람직하며, 이로써 수득되는 특이적인 하이브리드 분자의 정질 및 수준은 개선된다. 일반적으로는 15 내지 25개의 인접한 뉴클레오티드, 또는 필요한 경우에는 보다 긴 유전자 상보성 스트레치를 가지는 핵산 분자가 바람직하다.
하이브리드화 프로브는 본원에 개시된 서열 중 임의의 것의 임의의 일부분으로부터 선택된다. 다만 필요한 것은 프로브 또는 프라이머로 사용하고자 하는, 본원에 기술되어 있는 서열, 또는 길이가 약 15-25개의 뉴클레오티드인 길이 내지 최대 전장의 서열을 포함하는 길이의 서열의 임의의 연속적인 서열을 리뷰하는 것이다. 프로브 및 프라이머 서열의 선택은 다양한 인자들에 의해 좌우된다. 예를 들어, 전체 서열의 말단쪽으로부터의 프라이머를 사용하고자해도 된다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 단편 또는 변이체는 예를 들어, 자동화 올리고뉴클레오티드 합성기를 사용하여 통상 실시되는 바와 같이, 화학적 수단에 의해 단편을 직접적으로 합성함으로써 용이하게 제조된다. 또한, 단편은 예컨대, 미국 특허 제4,683,202호의 PCR™ 기술과 같은 핵산 재생 기술을 적용함으로써, 또한 선택된 서열을 재조합 제조을 위해 재조합 벡터 내로 도입함으로써, 또한 분자생물학 분야의 숙련자에게 일반적으로 알려진 다른 재조합 DNA 기법에 의해 수득된다.
벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본 발명은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포 뿐만 아니라, 본 발명의 폴리펩티드의 생성을 위한 재조합 기법을 제공한다. 본 발명의 벡터는 예컨대, 플라스미드, 파지, 코스미드 및 미니 염색체를 포함한, 임의 유형의 세포 또는 유기체에서 복제가능한 것들을 포함한다. 다양한 실시양태들에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터는 폴리뉴클레오티드의 증식 또는 복제에 적합한 벡터, 또는 본 발명의 폴리펩티드의 발현에 적합한 벡터이다. 그러한 벡터는 당업계에 알려져 있고 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 합성되어, 그의 전체 또는 일부가 조합되어, 예컨대, 폴리뉴클레오티드를 적절한 제한 부위 및 제한 효소를 이용하여 선형화된 벡터 내에 서브클로닝하는 것을 비롯한, 통상의 분자 및 세포 생물학 기법을 이용하여 삽입된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드의 각 가닥에 상보적인 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 중합효소 연쇄 반응에 의해 증폭된다. 이 프라이머는 또한 벡터 내로의 서브클로닝을 촉진하기 위한 제한 효소 절단 부위를 포함한다. 복제가능한 벡터 구성 성분으로는 일반적으로 하기: 신호 서열, 복제 기점, 및 하나 이상의 마커 또는 선별가능한 유전자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 폴리펩티드를 발현하기 위해서, 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 작용성 등가물을 적절한 발현 벡터, 즉 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소들을 함유하는 벡터 내로 삽입시킬 수 있다. 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 관심의 대상이 되는 폴리펩티드를 코딩하는 서열 및 적절한 전사 및 번역 제어 요소를 포함하는 발현 벡터를 구성한다. 이 방법에는 시험관내 재조합 DNA 기법, 합성 기법 및 생체내 유전 재조합이 포함된다. 그러한 기법은 예를 들어, 문헌 [Sambrook, J., et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y.], 및 [Ausubel, F. M. et al. (1989) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.]에 기술되어 있다.
폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고 발현하는 데 다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 사용된다. 이는 재조합 박테리오파아지, 플라스미드, 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 꽃양배추 모자이크 바이러스, CaMV(cauliflower mosaic virus); 담배 모자이크 바이러스, TMV(tobacco mosaic virus)) 또는 박테리아 발현 벡터(예컨대,, Ti 또는 pBR322 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 동물 세포 시스템을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 관심의 대상이 되는 단일클론 항체를 발현하는 유전자의 가변 영역은 뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 하이브리도마 세포로부터 증폭된다. 이 프라이머는 당업계의 숙련가에 의해 합성되거나, 마우스 및 인간 가변 영역 증폭용 프라이머를 판매하는 상업적으로 이용가능한 공급원(예컨대, 스트라테이진(Stratagene: 미국 캘리포니아주 라호야) 참조)로부터 구입할 수 있다. 프라이머를 사용하여 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 증폭시키고, 이어서, 이를 벡터, 예컨대, 이뮤노잽(ImmunoZAP)™ H 또는 이뮤노잽™ L(스트라테이진) 내로 각각 삽입한다. 이어서, 이 벡터를 발현을 위해 E. 콜라이(E. coli ,), 효모 또는 포유동물 기반 시스템에 도입한다. 이들 방법을 이용하여 VH 및 VL 도메인의 융합체를 포함하는 다량의 단일 쇄 단백질을 제조한다(문헌 [Bird et al., Science 242:423-426(1988)]을 참조).
발현 벡터 내에 존재하는 "제어 요소" 또는 "제어 서열"은 전사 및 번역을 수행하도록 숙주 세포내 단백질과 상호작용하는, 벡터의 비번역 영역, 예컨대, 인핸서, 프로모터, 5' 및 3' 비번역 영역이다. 상기 요소는 그 강도 및 특이성에 있어 다양할 수 있다. 사용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 구성적 프로모터 및 유도성 프로모터를 비롯한, 임의 개수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용된다.
원핵생물 숙주와 함께 사용하기에 적합한 프로모터의 예로는 포아(phoa) 프로모터, β-락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼리성 포스파타제 프로모터, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 및 예컨대, tac 프로모터와 같은 하이브리드 프로모터를 포함한다. 그러나, 공지된 다른 박테리아 프로모터도 적합하다. 박테리아 시스템에 사용하기 위한 프로모터는 또한 폴리펩티드를 코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된 샤인-달가르노(Shine-Dalgarno) 서열을 포함한다. 예컨대, PBLUESCRIPT 파지미드(스트라테이진: 미국 캘리포니아주 라호야) 또는 PSPORT1 플라스미드(기브코 BRL(Gibco BRL: 미국 매릴랜드주 게이터버그)) 등의 하이브리드 lacZ 프로모터와 같은 유도성 프로모터가 사용된다.
진핵생물에 대해 각종 프로모터 서열들이 알려져 있고, 본 발명에 따라 임의의 것이 사용된다. 실제로, 모든 진핵생물 유전자는 전사가 개시되는 부위로부터 상류쪽으로 대략 25 내지 30개 염기만큼 떨어진 곳에 위치하는 AT가 풍부한 영역을 가진다. 많은 유전자의 전사 출발점으로부터 상류쪽으로 70 내지 80개 염기만큼 떨어진 곳에서 발견되는 또 다른 서열은 CNCAAT 영역(여기서, N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있다)이다. 대부분의 진핵생물 유전자의 3' 말단에는, 코딩 서열의 3' 말단에 대해 폴리 A 테일을 부가하기 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 이들 서열 모두는 적절하게 진핵생물 발현 벡터 내로 삽입된다.
포유동물 세포 시스템에서, 포유동물 유전자 또는 포유동물 바이러스로부터의 프로모터가 일반적으로 바람직하다. 포유동물 숙주 세포내 벡터로부터의 폴리펩티드 발현은 예컨대, 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대,, 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 레트로바이러스, B형 간염 바이러스, 및 가장 바람직하게는 원숭이 바이러스 40(SV40)의 게놈으로부터 수득된 프로모터, 이종성 포유동물 프로모터, 예컨대, 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터, 및 열 쇼크 프로모터에 의해 조절되는데, 단, 상기 프로모터는 숙주 세포 시스템과 화합성이다. 폴리펩티드를 코딩하는 서열의 다중 카피를 포함하는 세포주를 생성하는 것이 필요한 경우, SV40 또는 EBV 기반의 벡터가 적절한 선별가능한 마커와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 적합한 발현 벡터의 한 예로는 CMV 프로모터를 포함하는 pcDNA-3.1(인비트로겐(Invitrogen: 미국 캘리포니아주 칼즈배드))이다.
다수의 바이러스 기반 발현 시스템들이 포유동물에서의 폴리펩티드 발현을 위해 이용가능하다. 예를 들어, 아데노바이러스를 발현 벡터로 사용하는 경우, 관심의 대상이 되는 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 후기 프로모터 및 삼합체 리더 서열로 이루어진 아데노바이러스 전사/번역 복합체로 결찰시킬 수 있다. 바이러스 게놈의 비필수 E1 또는 E3 영역 내로의 삽입을 사용하여 감염된 숙주 세포 내에서 폴리펩티드를 발현시킬 수 있는 생존가능한 바이러스를 수득할 수 있다(문헌 [Logan, J. and Shenk, T. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. 81:3655-3659]). 추가로, 전사 인핸서, 예컨대, 라우스 육종 바이러스(RSV: Rous sarcoma virus) 인핸서를 사용하여 포유동물 숙주 세포 내 발현을 증가시킬 수 있다.
박테리아 시스템에서, 발현된 폴리펩티드에 대해 의도된 용도에 따라 다수의 발현 벡터들 중 임의의 것을 선택할 수 있다. 예를 들어, 다량이 필요한 경우, 용이하게 정제된 융합 단백질이 고수준으로 발현되도록 지시하는 벡터가 사용된다. 그러한 벡터로는 다작용성 E. 콜라이 클로닝 및 발현 벡터, 예컨대, 관심의 대상이 되는 폴리펩티드를 코딩하는 서열이 β-갈락토시다제의 아미노 말단 Met 및 후속하는 7개의 잔기에 대한 서열과 함께 프레임 내에서 벡터로 결찰되어 하이브리드 단백질이 생성되는 BLUESCRIPT(스트라테이진); pIN 벡터(문헌 [Van Heeke, G. and S. M. Schuster(1989) J. Biol. Chem. 264:5503-5509]) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않나다. pGEX 벡터(프로메가(Promega: 미국 위스콘신주 매디슨)) 또한 사용하여 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST: glutathione S-transferase)와 함께 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시킨다. 일반적으로, 상기 융합 단백질은 가용성이며, 글루타티온 아가로오스 비드에 흡착시킨 후, 유리 글루타티온의 존재하에서 용리시킴으로써 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. 상기 시스템에서 제조된 단백질은 헤파린, 트롬빈, 또는 인자 XA 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 디자인함으로써 관심의 대상이 되는 클로닝된 폴리펩티드가 GST 모이어티로부터 자유자재로 유리될 수 있도록 한다.
효모, 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharoinyces cerevisiae)에서, 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터를 함유하는 다수의 벡터, 예컨대, 알파 인자, 알콜 옥시다제 및 PGH가 사용된다. 효모 숙주와 함께 사용하기에 적합한 다른 프로모터 서열의 예로는 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 해당 효소, 예컨대, 에놀라제, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 데카복실라제, 포스포프럭토키나제, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 3-포스포글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 키나제, 트리오스포스페이트 이소머라제, 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코키나제를 위한 프로모터를 포함한다. 리뷰를 위해, 문헌 [Ausubel et al. 상기 문헌 동일] 및 [Grant et al. (1987) Methods Enzymol. 153:516-544]를 참조할 수 있다. 성장 조건에 의해 조절되는 전사의 추가의 이점을 가지는 유도성 프로모터인 다른 효모 프로모터로는 알콜 데하이드로게나제 2, 이소시토크롬 C, 산성 포스파타제, 질소 대사 관련 분해 효소, 메탈로티오네인, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제, 및 말토스 및 갈락토스 이용을 담당하는 효소에 대한 프로모터 영역을 포함한다. 효모 발현에 사용하기에 적합한 벡터 및 프로모터는 EP 73,657에 추가로 기재되어 있다. 효모 인핸서 또한 효모 프로모터와 함께 유리하게 사용된다.
식물 발현 벡터가 사용되는 경우, 폴리펩티드를 코딩하는 서열의 발현은 다수의 프로모터들 중 임의의 것에 의해 구동된다. 예를 들어, CaMV의 35S 및 19S 프로모터와 같은 바이러스 프로모터가 단독으로 또는 TMV로부터의 오메가 리더 서열과 함께 조합되어 사용된다(문헌 [Takamatsu, N. (1987) EMBO J. 6:307-311]). 별법으로, RUBISCO의 작은 서브유니트 또는 열 쇼크 프로모터와 같은 식물 프로모터가 사용된다(문헌 [Coruzzi, G. et al. (1984) EMBO J. 3: 1671-1680]; [Broglie, R. et al. (1984) Science 224:838-843]; 및 [Winter, J., et al. (1991) Results Probl. Cell Differ. 17:85-105]). 이러한 구성물은 직접적인 DNA 형질전환 또는 병원체 매개된 형질감염에 의해서 식물 세포 내로 도입될 수 있다. 상기 기법은 일반적으로 이용가능한 수많은 리뷰들에 기술되어 있다(예컨대, 문헌 [Hobbs, S. or Murry, L. E. in McGraw Hill Yearbook of Science and Technology(1992) McGraw Hill, New York, N.Y.; pp. 191-196] 참조).
곤충 시스템도 또한 관심의 대상이 되는 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용된다. 예를 들어, 상기와 같은 한 시스템에서, 오토그라파 칼리포니카 핵 다각체병 바이러스(AcNPV: Autographa californica nuclear polyhedrosis virus)를 벡터로 사용하여, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 또는 트리코플러시아(Trichoplusia) 유충에서 외래 유전자를 발현시킨다. 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 바이러스의 비필수 영역, 예를 들어, 폴리헤드린 유전자 내로 클로닝하고, 폴리헤드린 프로모터의 제어하에 배치한다. 폴리펩티드 코딩 서열의 성공적인 삽입을 통해 폴리헤드린 유전자가 불활성화되고, 피복 단백질이 없는 재조합 바이러스가 생성된다. 이어서, 재조합 바이러스를 사용하여 예를 들어, S. 프루기페르다 세포 또는 트리코플러시아 유충을 감염시켜, 여기서, 관심의 대상이 되는 폴리펩티드가 발현되도록 한다(문헌 [Engelhard, E. K. et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91 :3224-3227]).
특정 개시 신호 또한 사용하여 관심의 대상이 되는 폴리펩티드를 코딩하는 서열이 보다 효율적으로 번역될 수 있도록 한다. 상기 신호로는 ATG 개시 코돈 및 인접한 서열을 포함한다. 폴리펩티드를 코딩하는 서열, 그의 개시 코돈, 및 상류 서열이 적합한 발현 벡터 내로 삽입되어 있는 경우, 어떤 추가의 전사 또는 번역 제어 신호도 필요하지 않을 수 있다. 그러나, 단지 코딩 서열 또는 그의 일부만이 삽입되어 있는 경우, ATG 개시 코돈을 비롯는 외인성 번역 제어 신호가 제공된다. 추가로, 개시 코돈은 삽입된 폴리뉴클레오티드가 정확하게 번역될 수 있도록 하기 위해 정확한 리딩 프레임 내에 존재한다. 외인성 번역 요소 및 개시 코돈은 천연 및 합성 모두의 다양한 기원을 가진다.
본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 DNA의 전사는 대개 벡터 내로 인핸서 서열을 삽입함으로써 증가된다. 예컨대, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-페토단백질 및 인슐린을 코딩하는 유전자에서 확인된 것들을 비롯한, 많은 인핸서 서열들이 알려져 있다. 그러나, 전형적으로는 진핵세포 바이러스로부터 유래된 인핸서가 사용된다. 그 예로는 복제 기점의 후반부 쪽의 SV40 인핸서(bp 100-270), 사이토메갈로바이러스 조기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후반부 쪽의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 진핵생물 프로모커의 활성화를 위한 증진 요소에 대해서 문헌 [Yaniv, Nature 297: 17-18(1982)]로 참조할 수 있다. 인핸서는 폴리펩티드 코딩 서열에 대해 5' 또는 3' 위치에서 벡터 내에 스플라이싱되나, 프로모터로부터 5' 부위에 위치하는 것이 바람직하다.
진핵생물 숙주세포(효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간 또는 다른 다세포 생물로부터 유래한 다핵 세포)에 사용되는 발현 벡터는 또한 전형적으로 전사 종결 및 mRNA 안정화에 필요한 서열을 포함한다. 그러한 서열은 통상적으로 진핵생물 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및 경우에 따라서는 3' 비번역 영역으로부터 이용가능하다. 이들 영역은 항PSCA 항체를 코딩하는 mRNA의 비번역 부분에서 폴리아데닐화된 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 단편을 포함한다. 한 유용한 전사 종결 구성 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닌 영역이다. WO94/11026 및 그 문헌 내에 개시된 발현 벡터를 참조할 수 있다.
본원의 벡터 내의 DNA를 클로닝 또는 발현하기에 적합한 숙주 세포는 상기 기술된 원핵생물, 효모, 식물 또는 고등 진핵생물이다. 이러한 목적을 위해 적합한 원핵생물의 예로는 진정박테리아, 예컨대, 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 예컨대, 에스케리키아(Escherichia), 예컨대, E. 콜라이, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예컨대, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예컨대, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans) 및 시겔라(Shigella) 뿐만 아니라, 바실러스(Bacilli), 예컨대, B. 섭틸리스(B. subtilis) 및 B. 리체니포르미스(B. licheniformis)(예컨대, 1989년 4월 12일 공개된 DD 266,710에 개시되어 있는 B. 리체니포르미스), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대, P. 아에루기노사(P. aeruginosa) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 비록 다른 균주, 예컨대, E. 콜라이 B, E. 콜라이 X1776(ATCC 31,537) 및 E. 콜라이 W3110(ATCC 27,325)도 적합하기는 하지만, 한 바람직한 E. 콜라이 클로닝 숙주는 E. 콜라이 294(ATCC 31,446)이다. 이러한 예는 제한한다기 보다는 예시적인 의미를 가진다.
사카로마이세스 세레비시아 또는 일반 제빵용 효모가 하등 진핵생물 숙주 미생물들 중 가장 통상적으로 사용된다. 그러나, 다수의 다른 속, 종 및 균주, 예컨대, 스키조사카로마이세스 폼베; 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예컨대, K. 락티스(K. lactis), K. 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), K. 위케라미이(K. wickeramii)(ATCC 24,178), K. 왈티이(K. waltii)(ATCC 56,500), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), K. 써모톨레란스(K. thermotolerans) 및 K. 막시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402,226); 피치아 파스토리스(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코데르마 레에시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라싸(Neurospora crassa); 쉬와니오마이세스(Schwanniomyces), 예컨대, 예컨대, 쉬와니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 섬유상 진균, 예컨대, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라듐(Tolypocladium) 및 아스퍼길러스(Aspergillus) 숙주, 예컨대, A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger)가 통상적으로 이용가능하고, 본원에 사용된다.
특정 실시양태들에서, 숙주 세포 균주는 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 바람직한 방식으로 발현된 단백질을 프로세싱할 수 있는 그의 능력에 대해 선택된다. 폴리펩티드의 그러한 변형에는 아세틸화, 카복실화, 당화, 인산화, 지질화 및 아실화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 단백질의 "프리프로 (prepro)" 형태를 절단하는 번역 후 프로세싱 또한 사용하여 정확한 삽입, 폴딩 및/또는 기능을 촉진시킬 수 있다. 상기 번역 후 활성을 위한 특정 세포 기구 및 특징적인 기전을 가지는 예컨대, CHO, COS, Hela, MDCK, HEK293 및 WI38과 같은 상이한 숙주 세포를 선택하여 외래 단백질이 올바르게 변형 및 프로세싱되도록 할 수 있다.
항체 또는 그의 단편의 발현을 위해 구체적으로 적합화된 방법 및 시약 또한 당업계에 알려져 있고, 이용가능하며, 이는 예컨대, 미국 특허 번호 제4,816,567호 및 제6,331,415에 기재된 것들을 포함한다. 다양한 실시양태들에서, 항체 중쇄 및 경쇄, 또는 그의 단편은 동일하거나 별개의 발현 벡터로부터 발현된다. 한 실시양태에서, 양쇄 모두 동일 세포 내에서 발현되고, 이로써 작용성 항체 또는 그의 단편의 형성이 촉진된다.
전장의 항체, 항체 단편, 및 항체 융합 단백질은 박테리아 내에서 생산되며, 특히, 당화 및 Fc 이펙터 기능이 필요하지 않을 때, 예컨대, 치료학적 항체가 세포독성제(예컨대, 독소)에 컨쥬게이트되고, 면역컨쥬게이트가 그 자체만으로 감염된 세포 파괴에 있어 효과를 나타낼 때 사용된다. 박테리아에서의 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해서는 예컨대, 번역 개시 영역(TIR: translation initiation region) 및 발현 및 분비 최적화를 위한 신호 서열을 기술하고 있는, 미국 특허 번호 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제 5,840,523 호를 참조할 수 있다. 발현 후, 항체를 가용성 분획에서 E. 콜라이 세포 페이스트로부터 단리시키고, 예를 들어, 이소타입에 따라 단백질 A 또는 G 칼럼을 통해 정제할 수 있다. 예를 들어, CHO 세포에서 발현된 항체를 정제하는 데 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 최종 정제를 수행할 수 있다.
당화된 폴리펩티드 및 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된 것이다. 무척추동물 세포의 예로는 식물 세포 및 곤충 세포를 포함한다. 다수의 바큘로바이러스 균주 및 변이체, 및 예컨대, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 아에데스 아에기브티(Aedes aegypti)(모기), 아에데스 알보피시우스(Aedes albopicius)(모기), 드로소필라 멜라노가스테르(Drosophila melanogaster)(초파리) 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 각종 바이러스 균주, 예컨대, 아우토그라파 칼리포니아 NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV 의 Bm-5 균주가 공개적으로 이용가능하고, 그러한 바이러스는 본 발명에 따라 본원의 바이러스로서, 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해 사용된다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 페츄니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양물 또한 숙주로서 사용된다.
배양물(조직 배양물) 내 척추동물 세포에서의 항체 폴리펩티드 및 그의 단편의 증식 방법도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 포유동물 숙주 세포주의 예로는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(293 세포 또는 현탁 배양물에서의 성장을 위해 서브클로닝된 293 세포, 문헌 [Graham et al., J. Gen Virol. 36:59(1977)]); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK(baby hamster kidney), ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO(Chinese hamster ovary), 문헌 [Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 마우스 세르톨리 세포(TM4, 문헌 [Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2);개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL 51); TR1 세포(문헌 [Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 세포주(Hep G2)이다.
숙주 세포는 폴리펩티드 생성을 위해 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되어, 프로모터 유도, 형질전환체 선별 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자의 증폭을 위해 적절하게 변형된 통상의 영양 배지에서 배양된다.
재조합 단백질의 장기간 고수율 생성을 위해서는 일반적으로 안정적인 발현이 바람직하다. 예를 들어, 관심의 대상이 되는 폴리뉴클레오티드를 안정하게 발현하는 세포주를 바이러스 복제 기점 및/또는 내인성 발현 요소 및 동일 또는 별개의 벡터 상의 선별가능한 마커 유전자를 포함하는 발현 벡터를 이용하여 형질전환시킨다. 벡터의 도입 후, 세포를 선별 배지로 옮기기 전에 강화된 배지 중에서 1-2일 동안 성장시킨다. 선별가능한 마커의 목적은 내선택성을 부여하는 것이고, 그의 존재함에 따라 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포는 성장하여 회수될 수 있다. 안정하게 형질전환된 세포의 내성 클론은 세포 유형에 적절한 조직 배양 기법을 이용하여 증식된다.
복수개의 선별 시스템을 사용하여 형질전환된 세포주를 회수할 수 있다. 이는 각각 tk- 또는 aprt- 세포에서 사용되는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(문헌 [Wigler, M. et al. (1977) Cell 11:223-32]) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(문헌 [Lowy, I. et al. (1990) Cell 22:817-23]) 유전자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 항대사산물, 항생제 또는 제초제 내성이 선별 기초로서 사용될 수 있으며; 예를 들어, 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(문헌 [Wigler, M. et al. (1980) Proc . Natl . Acad . Sci . 77:3567-70]); 아미노글리코사이드, 네오마이신 및 G-418에 내성을 부여하는 npt(문헌 [Colbere-Garapin, F. et al. (1981) J. Mol . Biol . 150:1-14]); 및 클로술푸론 및 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제에 내성을 부여하는 als 또는 pat(문헌 [Murry, 상기 문헌 동일])가 있다. 추가의 선별가능한 유전자가 기술되었다. 예를 들어, trpB는 세포가 트립토판 대신에 인돌을 사용할 수 있게 하고, hisD는 세포가 히스티딘 대신에 히스티놀을 사용할 수 있게 한다(문헌 [Hartman, S.C. and R.C. Mulligan (1988) Proc . Natl . Acad. Sci . 85:804751]). 안토시아닌, 베타 글루쿠로니다제 및 그의 기질 GUS, 및 루시퍼라제 및 그의 기질 루시페린과 같은 마커와 함께 시각적인 마커의 사용이 인기를 얻었고, 형질전환체를 확인하는 데 뿐만 아니라, 특정 벡터 시스템에 기인할 수 있는 일시적 또는 안정한 단백질 발현량을 정량화하는 데 광범위하게 사용되고 있다(문헌 [Rhodes, C.A. et al. (1995) Methods Mol . Biol . 55:121-131]).
비록 마커 유전자 발현의 존재/부재가 관심의 대상이 되는 유전자 또한 존재한다는 것을 제안하기는 하지만, 그의 존재 및 발현을 확인한다. 예를 들어, 폴리펩티드를 코딩하는 서열이 마커 유전자 서열 내로 삽입되어 있는 경우, 서열을 포함하는 재조합 세포는 마커 유전자 기능의 부재로서 확인될 것이다. 별법으로, 마커 유전자는 단일 프로모터의 제어하에 폴리펩티드 코딩 서열과 탠덤으로 배치된다. 유도 또는 선별에 대한 반응으로 마커 유전자의 발현은 일반적으로 텐덤 유전자의 발현 또한 나타낸다.
별법으로, 원하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고 발현하는 숙주 세포를 당업자에게 공지된진 다양한 방법으로 확인할 수 있다. 이러한 방법으로는 예를 들어, 핵산 또는 단백질의 검출 및/또는 정량화를 위한 막, 용액, 또는 칩 기밥 기술을 포함하는, DNA-DNA, DNA-RNA 하이브리드화 및 단백질 바이오검정 또는 면역검정 기술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
생성물에 특이적인 다중클론 또는 단일클론 항체를 사용하여, 폴리뉴클레오티드 코딩된 생성물의 발현을 검출하고 측정하기 위한 다양한 프로토콜이 당업계에 알려져 있다. 그의 비제한적 예로는 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay), 방사성면역검정법(RIA) 및 형광 활성화된 세포 분류법(FACS: fluorescence activated cell sorting)을 포함한다. 제시된 폴리펩티드 상의 2개의 비간섭 에피토프에 대해서 반응성인 단일클론 항체를 사용하는 2 부위 단일클론 기반 면역검정법이 일부 적용에 있어서는 바람직하나, 경쟁 결합 검정법 또한 사용될 수 있다. 이러한 검정법 및 다른 검정법들은 특히 문헌 [Hampton, R. et al. (1990; Serological Methods, a Laboratory Manual, APS Press, St Paul. Minn.)] 및 [Maddox, D. E. et al. (1983; J. Exp. Med. 755: 1211-1216)]에 기술되어 있다.
각종 표지 및 컨쥬게이션 기법들은 당업자들에 의해 알려져 있으며, 각종 핵산 및 아미노산 검정법에 사용된다. 폴리뉴클레오티드와 관련된 서열을 검출하기 위한 표지화된 하이브리드화, 또는 PCR 프로브를 제조하는 수단은 표지화된 뉴클레오티드를 사용하는 올리고표지화, 닉 번역, 말단 표지화 또는 PCR 증폭을 포함한다. 별법으로, 서열 또는 그의 임의의 일부를 mRNA 프로브 제조을 위해 벡터 내로 클로닝한다. 상기 벡터는 당업계에 알려져 있고, 상업적으로 이용가능하며, 이를 사용하여 예컨대, T7, T3, 또는 SP6 같은 적합한 RNA 폴리머라제 및 표지화된 뉴클레오티드를 부가시켜 시험관내에서 RNA 프로브를 합성할 수 있다. 이 방법들은 각종 상업적으로 이용가능한 키트를 사용하여 수행된다. 사용되는 적합한 리포터 분자 또는 표지로는 방사성 핵종, 효소, 형광제, 화학발광제, 또는 발색제 뿐만 아니라 기질, 보조인자, 억제제, 자기성 입자 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
재조합 세포에 의해 생산되는 폴리펩티드는 사용되는 서열 및/또는 벡터에 따라 분비되거나 세포 내에 포함된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터는 원핵생물 또는 진핵생물 세포막을 통한 코딩된 폴리펩티드의 분비를 지시하는 신호 서열을 포함하도록 디자인된다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 폴리펩티드는 가용성 단백질의 정제를 촉진하는 폴리펩티드 도메인을 추가로 포함하는 융합 폴리펩티드로서 제조된다. 상기 정제 촉진 도메인으로는 고정화된 금속 상에서 정제를 가능하게 하는 히스티딘 트립토판 모듈과 같은 금속 킬레이팅 펩티드, 고정화된 면역글로불린 상에서 정제를 가능하게 하는 단백질 A 도메인, 및 FLAGS 신장/친화도 정제 시스템(암젠(Amgen: 미국 워싱턴주 시애틀))에서 사용되는 도메인을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 정제 도메인과 코딩된 폴리펩티드 사이의 인자 XA 또는 엔테로키나제에 특이적인 것과 같은 절단 가능한 링커 서열(인비트로겐: 미국 캘리포니아주 샌디에고)을 포함시켜 정제를 촉진시킨다. 한 예시적인 발현 벡터는 관심의 대상이 되는 폴리펩티드와 티오레독신 또는 엔테로키나제 절단 부위 앞에 6개 히스티딘 잔기를 코딩하는 핵산을 함유하는 융합 단백질이 발현되도록 한다. 히스티딘 잔기는 문헌 [Porath, J. et al., 1992, Prot. Exp. Prif. 3:263-281]에 기술되어 있는 바와 같이, IMIAC(고정화된 금속 이온 친화도 크로마토그래피: immobilized metal ion affinity chromatography) 상에서의 정제를 촉진시키는 반면, 엔테로키나제 절단 부위는 융합 단백질로부터 원하는 폴리펩티드를 정제하는 수단을 제공한다. 융합 단백질 제조에 사용되는 벡터에 대한 논의는 문헌 [Kroll, D. J. et al. (1993; DNA Cell Biol . 72:441-453)]에 제공되어 있다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 폴리펩티드는 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N 말단에 특이적인 절단 부위를 가지는 신호 서열 또는 다른 폴리펩티드일 수 있는 이종성 폴리펩티드와 융합된다. 선택된 이종성 신호 서열은 바람직하게 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱되는(즉, 신호 펩티아제에 의해 절단되는) 것이다. 원핵생물 숙주 세포의 경우, 신호 서열은 예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, lpp, 또는 열안정성 내독소 II 리더로 이루어진 군으로부터 선택된다. 효모 분비의 경우, 신호 서열은 예컨대, 효모 인버타제 리더, α 인자 리더(사카로마이세스 및 클루베로마이세스 α 인자 리더 포함), 또는 산성 포스파타제 리더, C. 알비칸스(C. albicans) 글루코아밀라제 리더, 또는 WO90/13646에 기술되어 있는 신호로부터 선택된다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열 뿐만 아니라, 바이러스 분비 리더, 예를 들어, 단순 포진 gD 신호가 이용가능하다.
재조합 기법을 이용하여, 폴리펩티드 또는 항체가 세포내, 세포막 공간에서 제조되거나, 배지 내로 직접 분비된다. 제1 단계로서 폴리펩티드 또는 항체가 세포내에서 제조되는 경우, 숙주 세포 또는 용해된 단편과 같은 입상 파편은 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 문헌 [Carter et al., Bio/Technology 10:163167 (1992)]에는 E. 콜라이의 세포막 공간에 분비된 항체를 단리하기 위한 방법이 기재되어 있다. 간략하면, 세포 페이스트를 약 30분 동안 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸술포닐플루오라이드(PMSF)의 존재하에 해동시킨다. 세포 파편을 원심분리에 의해 제거한다. 폴리펩티드 또는 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 일반적으로는 상기 발현 시스템으로부터의 상청액을 먼저 상업적으로 이용가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 한외여과 장치를 이용하여 농축시킨다. 임의적으로, PMSF와 같은 프로테아제 억제제를 상기 단계들 중 임의의 단계에 포함시켜 단백질 분해를 억제하고, 항생제를 포함시켜 우발적 오염물질의 성장을 방지한다.
세포로부터 제조된 폴리펩티드 또는 항체 조성물을, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 이용하여 정제하는데, 친화도 크로마토그래피가 바람직한 정제 기법이다. 단백질 A의 친화도 리간드로서의 적합성은 폴리펩티드 또는 항체 내에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소타입에 따라 달라진다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄에 기초한 항체 또는 그의 단편을 정제하는 데 사용된다(문헌 [Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62: 1-13(1983)]). 단백질 G는 모든 마우스 이소타입과 인간 γ3에 권장된다(문헌 [Guss et al., EMBO J. 5: 15671575(1986)]). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 빈번하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 예컨대, 조절형 다공성 유리 또는 폴리(스티렌디비닐) 벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스를 통해 아가로스로 달성될 수 있는 것보다 유속은 더 빨라지고, 프로세싱 시간은 단축될 수 있다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드(Bakerbond) ABX™ 수지(J.T. 베이커(J.T. Baker: 미국 뉴저지주 필립스버그))가 정제에 유용하다. 예컨대, 이온 교환 칼럼 상에서 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대, 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 세파로스(SEPHAROSE)™ 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전과 같은 다른 단백질 정제 기법 또한 회수하고자 하는 폴리펩티드 또는 항체에 따라 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들)에 이어서, 관심의 대상이 되는 폴리펩티드 또는 항체와 오염물질을 포함하는 혼합물에 대해 바람직하게 낮은 염 농도(예컨대, 약 0 내지 0.25 M 염)로 수행되는, pH 약 2.5-4.5의 용리 완충액을 이용하는 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피를 수행한다.
제약 조성물
본 발명은 추가로 원하는 순도의 본 발명의 폴리펩티드, 항체 또는 조절제, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 제약 제제를 포함한다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]). 특정 실시양태들에서, 제약 제제는 예컨대, 동결건조된 제제 또는 수용액 형태로 저장 중의 폴리펩티드 또는 항체의 안정성을 증진시키기 위해 제조된다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 이는 예컨대, 아세테이트, 트리스, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 예컨대, 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 예컨대, EDTA와 같은 킬레이팅제; 트레할로스 및 염화나트륨과 같은 긴장제; 예컨대, 수크로스, 만닛톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 예컨대, 폴리소르베이트와 같은 계면활성제; 예컨대, 나트륨과 같은 염 형성 카운터 이온; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 예컨대, 트윈™, 플루로닉스™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태들에서, 치료학적 제제는 바람직하게 5-200 mg/ml, 바람직하게는 10-100 mg/ml의 농도로 폴리펩티드 또는 항체를 포함한다.
본원의 제제는 특정 증상, 예를 들어, 치료되는 감염을 치료하는 데 적합하거나, 원치 않는 부작용을 방지하는 데 적합한 하나 이상의 추가의 치료제를 함유한다. 바람직하게, 추가의 치료제는 본 발명의 폴리펩티드 또는 항체에 상보적인 활성을 가지고, 그 둘은 서로 부정적 영향을 미치지 않는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드 또는 항체 이외에, 추가의 또는 제2 항체, 항바이러스제, 항감염체 및/또는 심장보호제를 제제에 첨가한다. 그러한 분자는 적합하게도 의도하는 목적에 유효한 양으로 제약 제제 내에 존재한다.
활성 성분, 예컨대, 본 발명의 폴리펩티드 및 항체, 및 다른 치료제는 또한 예를 들어, 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중에, 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 포획된다. 그러한 기법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. ed. (1980)]에 개시되어 있다.
서방형 제제가 제조된다. 서방형 제제의 적합한 예로는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로서, 예를 들어, 성형품, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐 형태인 매트릭스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 서방형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예컨대, 폴리 (2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드(미국 특허 번호 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™(락트산-글리콜산 공중합체 및 루프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주입가능한 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 바람직하게 무균성이다. 이는 무균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
진단학적 용도
본 발명의 항체 및 그의 단편, 및 치료 조성물은 정상 대조군 세포 및 조직에 비해, 감염된 세포 또는 조직에 특이적으로 결합하거나 우선적으로 결합한다. 따라서, 이러한 인플루엔자 A 항체는 본원에 기술된 것을 비롯한, 각종 진단 및 예후 방법들 중 임의의 방법을 이용하여, 환자, 생물학적 시료, 또는 세포 집단 내의 감염된 세포 또는 조직을 검출하는 데 사용된다. 감염된 세포를 검출할 수 있는 항M2e 또는 항HA 특이 항체의 능력은 그것의 결합 특이성에 따라 달라지며, 이는 상이한 환자 및/또는 인플루엔자 A의 상이한 균주로 감염된 환자로부터 수득된 감염된 세포 또는 조직에 결합할 수 있는 능력을 테스트함으로써 용이하게 측정된다.
진단 방법은 일반적으로 예컨대, 혈액, 혈청, 타액, 뇨, 객담, 세포 면봉 시료 또는 조직 생검으로부터 수득된 생물학적 시료과 같은, 환자로부터 수득된 생물학적 시료를 인플루엔자 A, 인플루엔자 A, 예컨대, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체와 접촉시키고, 항체가 대조군 시료 및 소정의 컷 오프 값에 비해 상기 시료에 우선적으로 결합하는지 여부를 측정함으로써, 감염된 세포의 존재를 나타내는 것을 포함한다. 특정 실시양태들에서, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체는 적절한 대조군 정상 세포 또는 조직 시료에 비해 2배, 3배 또는 5배 이상으로 더 크게 감염된 세포에 결합한다. 소정의 컷 오프 값은 예컨대, 테스트되는 생물학적 시료의 진단학적 검정을 수행하는 데 사용된 것과 동일한 조건하에서 여러 상이한 적절한 대조군 시료에 결합하는 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체 양의 평균을 구함으로써 결정된다. 별법으로, 또는 추가로, 상기 방법에서 헤마글루티닌(HA) 단백질이 인플루엔자 바이러스 대신 대체된다. HA 단백질은 바이러스, 숙주 세포(예컨대, 임의의 포유동물 세포)의 표면 상에, 또는 재조합 및 가용성 형태로 제시된다. 본 진단 방법의 HA 버전에서, 대조군 단백질은 변성된 HA 단백질, 선형 HA 펩티드, 크기와 모양은 비슷하지만, 서열은 유사하지 않은 비관련 단백질, 또는 소정의 컷 오프 값이다.
결합된 항체는 본원에 기술되고 당업계에 알려져 있는 방법을 이용하여 검출된다. 특정 실시양태들에서, 본 발명의 진단 방법은 검출 가능한 표지, 예컨대, 형광단에 컨쥬게이트된인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 이용하여 수행되고, 이로써, 결합된 항체의 검출은 용이하게 이루어진다. 그러나, 이는 또한 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체의 2차 검출 방법을 이용하여 수행된다. 이는 예를 들어, RIA, ELISA, 침전, 응집, 보체 고정 및 면역 형광을 포함한다.
특정 방법에서, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체는 표지화된다. 표지는 직접적으로 검출된다. 직접적으로 검출되는 표지의 예로는 방사성표지 및 형광색소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 별법으로, 또는 추가로, 표지는 검출되도록 반응하거나 유도화되어야 하는 모이어티, 예컨대, 효소이다. 동위원소 표지의 비제한적 예로는 99Tc, 14C, 131I, 125I, 3H, 32P 및 35S가 있다. 사용되는 형광 물질로는 예를 들어, 플루오레신 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 아우라민, 단실, 움벨리페론, 루시페리아, 2,3-디하드로프탈라진디온, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 리소자임 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
효소 표지는 현재 이용되는 색채계, 분광계, 형광분광측색 또는 기체정량 기법 중 임의의 기법에 의해 검출된다. 이들 방법에 사용되는 효소 다수가 알려져 있고, 본 발명의 방법에 의해 이용된다. 비제한적 예로는 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, β-D-갈락토시다제, 우레아제, 글루코스 옥시다제 플러스 퍼옥시다제, 갈락토스 옥시다제 플러스 퍼옥시다제 및 산성 포스파타제가 있다.
항체는 공지 방법에 의해 상기 표지로 태깅된다. 예를 들어, 알데히드, 카보디이미드, 디말레이미드, 이미데이트, 숙신이미드, 비드-디아조화된 벤자딘 등과 같은 커플링제를 사용하여 항체를 상기 기재된 형광성, 화학발광성, 및 효소 표지로 태깅한다. 효소는 전형적으로 카보디이미드, 페리오데이트, 디이소시아네이트, 글루타르알데히드 등과 같은 가교 분자를 이용하여 항체와 조합된다. 각종 표지화 기법이 문헌 [Morrison, Methods in Enzymology 32b, 103 (1974)], [Syvanen et al., J. Biol. Chem. 284, 3762 (1973)] 및 [Bolton and Hunter, Biochem J. 133, 529(1973)]에 기술되어 있다.
본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체는 인플루엔자 A 감염을 가진 환자와 인플루엔자 A 감염을 가지지 않는 환자를 구별하여, 본원에 제공된 대표적 검정법으로 환자가 감염되었는지의 여부를 측정할 수 있다. 한 방법에 따라, 생물학적 시료는 인플루엔자 A 감염을 가지는 것으로 의심되거나, 가지고 있는 것으로 알려진 환자로부터 수득된다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 시료는 환자로부터 유래된 세포를 포함한다. 시료를 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체와, 예컨대, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체가 시료 중에 존재하는 감염된 세포에 결합하도록 하는 데 충분한 시간 동안 및 그러한 조건하에서 접촉시킨다. 예를 들어, 시료를 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체와 10초, 30초, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 6시간, 12시간, 24시간, 3일 동안 또는 이들 시간 사이의 임의의 시점에 접촉시킨다. 결합된 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체의 양을 측정하고, 예컨대, 소정의 값 또는 정상 조직 시료로부터 측정된 값일 수 있는 대조군 값과 비교한다. 대조군 시료에 비해 환자 시료에 결합된 항체의 양이 증가하였다면, 이는 환자 시료 중에 감염된 세포가 존재한다는 것을 나타내는 것이다.
한 관련 방법에서, 환자로부터 수득된 생물학적 시료를 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체와, 그 항체가 감염된 세포에 결합하도록 하는 데 충분한 시간 동안 및 그러한 조건하에서 접촉시킨다. 이어서, 결합된 항체를 검출하고, 결합된 항체가 존재한다면, 이는 시료가 감염된 세포를 포함한다는 것을 나타내는 것이다. 상기 실시양태는 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체가 검출 가능한 수준에서 정상 세포에 결합하지 않을 때 특히 유용하다.
상이한 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체는 상이한 결합 및 특이성 특징을 가진다. 이러한 특징에 따라, 특정 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 사용하여 인플루엔자 A의 하나 이상의 균주의 존재를 검출한다. 예를 들어, 특정 항체는 인플루엔자 바이러스의 단 하나의 또는 수개의 균주에 특이적으로 결합하는 반면, 다른 항체는 인플루엔자 바이러스의 상이한 균주들의 모두 또는 대부분에 결합한다. 인플루엔자 A의 단 하나의 균주에 대해 특이적인 항체를 사용하여 감염 균주를 확인할 수 있다.
특정 실시양태들에서, 감염된 세포에 결합하는 항체는 바람직하게 검출되는 감염 환자 중 약 20% 이상에서 감염의 존재를 나타내는 신호를 생성하고, 더욱 바람직하게는 환자 중 약 30% 이상에서 감염의 존재를 나타내는 신호를 생성한다. 별법으로, 또는 추가로, 항체는 검출하는 감염이 없는 개체 중 약 90% 이상에서 감염의 부재를 나타내는 음성 신호를 생성한다. 각 항체는 상기 기준을 충족시키지만; 감도 개선을 위해 본 발명의 항체는 조합되어 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체를 사용한 진단 및 예후 검정을 수행하는 데 유용한 키트를 포함한다. 본 발명의 키트는 표지화 또는 비표지화된 형태의 본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 포함하는 적합한 용기를 포함한다. 추가로, 항체가 간접 결합 검정법에 적합한 표지화된 형태로 공급될 때, 키트는 추가로 적절한 간접 검정법을 수행하기 위한 시약을 포함한다. 예를 들어, 키트는 표지의 성질에 따라, 효소 기질 또는 유도화제를 포함하는 하나 이상의 적합한 용기를 포함한다. 대조군 시료 및/또는 설명서 또한 포함한다.
치료학적/ 예방학적 용도
수동 면역은 바이러스 질환의 예방 및 치료를 위해 효과적이고 안전한 전략법인 것으로 입증되었다(문헌 [Keller et al., Clin. Microbiol. Rev. 13:602-14 (2000)]; [Casadevall, Nat. Biotechnol. 20: 114 (2002)]; [Shibata et al., Nat. Med. 5:204-10 (1999)]; 및 [Igarashi et al., Nat. Med. 5:211-16 (1999)](이들 각각은 본원에서 참고로 포함된다)를 참조)). 인간 단일클론 항체를 이용한 수동 면역은 인플루엔자의 긴급 예방 및 치료를 위한 중간 치료 전략법을 제공한다.
본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체 및 그의 단편, 및 치료학적 조성물은 정상 대조군인 감염되지 않은 세포 및 조직에 비해 감염된 세포에 특이적으로 결합하거나 우선적으로 결합한다. 따라서, 이들 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체는 환자, 생물학적 시료, 또는 세포 집단내 감염된 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하는 데 사용된다. 이들 항체의 감염 특이 결합 특성에 비추어 볼 때, 본 발명은 감염된 세포의 성장을 조절(예컨대, 억제)하는 방법, 감염된 세포를 사멸시키는 방법, 및 감염된 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법을 제공한다. 이 방법은 감염된 세포를 본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이 방법은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 수행된다.
다양한 실시양태들에서, 본 발명의 항체는 본질적으로 치료학상 활성을 띤다. 별법으로, 또는 추가로, 본 발명의 항체는 항체에 의해 결합되거나 접촉된 감염된 세포를 치료하는 데 사용되는 세포독성제 또는 성장 억제제, 예컨대, 방사성 동위원소 또는 독소에 컨쥬게이트된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 인플루엔자 A 감염 진단을 받았거나, 인플루엔자 A 감염이 발병될 위험이 있거나, 인플루엔자 A 감염을 가진 것으로 의심되는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 환자에서의 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 감염의 제1선 치료, 후속 치료, 또는 재발 또는 불응성 감염의 치료에 사용된다. 본 발명의 항체를 이용한 치료는 독립형 치료법이다. 별법으로, 본 발명의 항체를 이용한 치료는 하나 이상의 추가의 치료제도 또한 환자 치료에 사용되는, 병용 치료 요법의 한 구성 요소 또는 단계이다.
인플루엔자 바이러스 관련 질환 또는 장애의 위험이 있는 피험체로는 감염자와 접촉한 환자 또는 일부 다른 방식으로 인플루엔자 바이러스에 노출된 환자를 포함한다. 예방제 투여는 인플루엔자 바이러스 관련 질환 또는 장애의 증상적 특징이 나타나기 전에 일어날 수 있고, 이에 따라 질환 또는 장애는 예방되거나, 별법으로 그 진행이 지연된다.
다양한 측면들에서, 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA는 피험체의 감염과 실질적으로 동시에 또는 그 이후에 투여되는데, 즉 이는 치료학적 치료법이다. 또 다른 측면에서, 항체는 치료학적 이익을 제공한다. 다양한 측면들에서, 치료학적 이익으로는 인플루엔자 감염의 하나 이상의 증상 또는 합병증의 진행, 중증도, 빈도, 지속 기간 또는 확률을, 바이러스 역가, 바이러스 복제, 또는 하나 이상의 인플루엔자 균주의 바이러스 단백질의 양을 저하시키거나 감소시키는 것을 포함하고, 또 다른 측면에서, 치료학적 이익으로는 피험체의 인플루엔자 감염으로부터의 회복을 촉진시키거나 가속화하는 것을 포함한다.
피험체에서의 인플루엔자 바이러스 역가, 바이러스 복제, 바이러스 증식, 또는 인플루엔자 바이러스 단백질의 양의 증가를 방지하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 피험체에서의 인플루엔자 바이러스 역가, 바이러스 복제, 또는 하나 이상의 인플루엔자 균주 또는 단리물의 인플루엔자 바이러스 단백질의 양의 증가를 방지하는 데 유효한 양으로 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
피험체를 하나 이상의 인플루엔자 균주/단리물 또는 서브유형에 의한 감염으로부터 보호하거나 그러한 감염에 대한 피험체의 감수성을 감소시키는 방법, 즉, 예방학적 방법도 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 인플루엔자 균주/단리물 또는 서브유형에 의한 감염으로부터 피험체를 보호하거나, 그러한 감염에 대한 피험체의 감수성을 감소시키는 데 유효한 양으로, 인플루엔자 M2 또는 HA에 각각 특이적으로 결합하는 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의적으로, 피험체에 제2 작용제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인플루엔자 바이러스 항체, 항바이러스 약물, 예컨대, 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 또는 M2 이온 채널 억제제, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제가 추가로 투여된다. M2 이온 채널 억제제는 예를 들어, 아만타딘 또는 리만타딘이다. 뉴라미니다제 억제제는 예를 들어, 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트이다.
저하되거나, 감소될 수 있는 인플루엔자 감염의 증상 또는 합병증으로는 예를 들어, 오한, 열, 기침, 인후염, 비충혈, 부비강충혈, 비 감염, 부비강 감염, 몸살, 두통, 피로, 폐렴, 기관지염, 중이염, 귓병 또는 사망을 포함한다.
인간 및 비인간 환자의 생체내 치료를 위해, 환자에게 일반적으로 본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 포함하는 제약 제제를 투여하거나 제공한다. 생체내 치료를 위해 사용될 때, 본 발명의 항체는 치료학상 유효량(즉, 환자의 바이러스 부하를 제거하거나 감소시키는 양)으로 환자에게 투여된다. 항체는 알려진 방법에 따라, 예컨대, 정맥내 투여로, 예컨대, 볼루스로서 또는 장기간에 걸친 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척추강내, 경구, 국부 또는 흡입 경로에 의해 인간 환자에게 투여된다. 항체는 비경구적으로, 가능한 경우에는 표적 세포 부위에, 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다. 본 발명의 치료학적 조성물은 전신으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 환자 또는 피험체에게 투여된다.
비경구 투여를 위해, 항체는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 결합된 단위 투약 주사 형태(액제, 현탁제, 에멀젼)로 제제화된다. 그러한 비히클의 예로는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민이 있다. 고정유 및 에틸 올레이트와 같은 비수성 비히클도 또한 사용된다. 리포솜이 담체로서 사용된다. 비히클은 등장성 및 화학 안정성을 증진시키는 물질, 예컨대, 완충제 및 보존제와 같은 첨가제를 소량으로 함유한다. 항체는 전형적으로 약 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 상기 비히클 중에서 제제화된다.
용량 및 투약 계획은 의사에 의해 쉽게 결정되는 각종 인자들, 예컨대, 감염의 성질, 및 항체(사용될 경우)에 컨쥬게이트된 특정 세포독성제 또는 성장 억제제의 특징, 예컨대, 그의 치료 지수, 환자, 및 환자의 병력에 따라 달라진다. 일반적으로, 치료학상 유효량의 항체가 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 항체의 양은 환자 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 범위이다. 감염 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어, 1회 이상의 개별 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해서든 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량은 체중 1 kg당 항체 약 0.1 mg 내지 약 50 mg(예컨대, 1회 용량당 약 0.1-15 mg/kg)이다. 이러한 치료의 진행 과정은 통상적 방법 및 검정법에 의해, 또한 의사 또는 다른 당업자에게 알려진 기준에 기초하여 용이하게 모니터링된다.
한 특정 실시양태에서, 세포독성제와 컨쥬게이트된 항체를 포함하는 면역컨쥬게이트가 환자에게 투여된다. 바람직하게, 면역컨쥬게이트는 세포에 의해 내재화되고, 이에 따라 면역컨쥬게이트가 결합하는 세포를 사멸시키는 데 있어서의 면역컨쥬게이트의 치료학적 효능은 증가하게 된다. 한 실시양태에서, 세포독성제는 감염된 세포 내의 핵산을 표적화하거나, 또는 간섭한다. 그러한 세포독성제의 예는 상기 기술되어 있고, 이는 메이탄시노이드, 칼리케아미신, 리보노클레아제 및 DNA 엔도뉴클레아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 치료 요법이 본 발명의 HuM2e 항체 투여와 병용된다. 병용 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 이용한 동시투여, 및 임의 순서의 연속 투여를 포함하는데, 여기서, 바람직하게는 두(또는 모든) 활성제 모두가 그의 생물학적 활성을 동시에 나타내는 기간이 존재한다. 바람직하게 그러한 병용 요법을 통해 시너지성의 치료학적 효과를 얻게 된다.
특정 실시양태들에서, 본 발명의 항체의 투여를 감염체와 관련된 또 다른 항원에 대한 또 다른 항체의 투여와 병용하는 것이 바람직하다.
항체 단백질을 환자에게 투여하는 것과 별도로, 본 발명은 유전자 요법에 의한 항체 투여 방법을 제공한다. 그러한 항체를 코딩하는 핵산 투여는 "치료학상 유효량의 항체 투여"라는 표현에 포함된다. 예를 들어, 세포내 항체를 생성시키기 위한 유전자 요법의 용도에 관한 PCT 특허 출원 공보 WO96/07321을 참조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 인간 단일클론 항M2e 또는 항HA 항체를 사용하여 결합된 항원의 구조, 예컨대, 입체구조 에피토프를 측정할 수 있고, 이어서, 상기 구조를 사용하여 예컨대, 화학적 모델링 및 SAR 방법을 통해 이러한 구조를 가지거나 모방하는 백신을 개발할 수 있다. 이어서, 상기 백신을 사용하여 인플루엔자 A 감염을 예방할 수 있다.
본 명세서에서 언급되고/거나, 출원 데이터 시트에 열거된 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개 문헌은 모두 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 재조합 M2e 단백질을 발현하는 세포를 사용하여 수행된, 인간 혈장 중에 존재하는 M2e 특이 항체에 대한 스크리닝 및 특징 규명
하기 기술하는 바와 같이, M2에 대해 특이적이고, 인플루엔자 A 감염된 세포 및 인플루엔자 바이러스 그 자체에 결합할 수 있는 완전 인간 단일클론 항체를 환자의 혈청 중에서 확인하였다.
세포주에서의 M2 발현
인플루엔자 서브유형 H3N2에서 발견되는 유도된 M2 서열에 상응하는 M2 전장의 cDNA를 함유하는 발현 구성물을 293 세포 내로 형질감염시켰다.
M2 cDNA는 하기 폴리뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 53에 의해 코딩된다:
Figure pct00622
항M2e 펩티드 특이 MAb 14C2를 사용하여 M2의 세포 표면 발현을 확인하였다. A/홍콩/483/1997(HK483) 및 A/베트남/1203/2004(VN1203)로부터의, M2의 다른 2가지 변이체를 후속 분석에 사용하였고, 14C2 결합은 M2e에서의 다양한 아미노산 치환에 의해 폐기될 수 있기 때문에, 그의 발현은 본 발명의 M2e 특이 단일클론 항체를 사용하여 측정하였다.
말초 혈액 중의 항체 스크리닝
M2에 결합한 항체에 대하여 120개 초과의 개별 혈장 시료를 테스트하였다. 그중 어느 것도 M2e 펩티드에의 특이적인 결합을 보이지 않았다. 그러나, 혈장 시료 중 10%는 293-M2 H3N2 세포주에 특이적으로 결합한 항체를 함유하였다. 이는 항체가 M2 동종사량체의 입체구조 결정기에 결합하는 것, 및 M2 동종사량체의 다중 변이체의 입체구조 결정기에 결합하는 것으로서 분류될 수 있으며; 선형 M2e 펩티드에는 특이적일 수 없다는 것을 시사하는 것이다.
항 M2 MAb 의 특징 규명
상기 방법을 통해 확인된 인간 MAb는 M2 동종사량체 상의 입체구조 에피토프에 결합하는 것으로 입증되었다. 인간 MAb는 원래의 293-M2 형질감염체 뿐만 아니라, 세포에서 발현된 다른 두 M2 변이체에도 결합하였다. 14C2 MAb는 M2e 펩티드에 결합하는 것 이외에도 M2 변이체 서열에 더욱 민감한 것으로 입증되었다. 또한, 14C2는 인플루엔자 비리온에는 용이하게 결합하지 않지만, 입체구조 특이 항M2 MAb는 용이하게 결합하였다.
이러한 결과는 본 발명의 방법을 통해 M2의 특이적인 면역화를 필요로 하지 않으면서 인플루엔자에 대한 정상 인간 면역 반응으로부터 M2 MAb를 확인할 수 있다는 것을 입증한다. 상기 완전 인간 MAb가 면역요법에 사용되는 경우, 이는 인간화된 마우스 항체보다 더욱더 큰 내성을 환자가 가지도록 할 수 있는 가능성을 지니고 있다. 추가로, 및 선형 M2e 펩티드에 결합하는 것인 제미니 바이오사이언시스(Gemini Biosciences) MAb 및 14C2와는 대조적으로, 본 발명의 MAb는 M2의 입체구조 에피토프에 결합하고, 이는 A 균주 인플루엔자로 감염된 세포 뿐만 아니라, 바이러스 그 자체에도 특이적이다. 본 발명의 MAb의 또 다른 장점은 이들이 각각 이제까지 테스트된 M2 변이체들 모두에 결합한다는 점이며, 이는 본 발명의 MAb가 특이적인 선형 아미노산 서열에 제한되지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 2: M2 특이 항체의 확인
실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 인간 혈청에서 확인된 MAb 중 3개를 발현하는 단핵 또는 B 세포를 클론 집단에 희석시키고, 항체를 생산하도록 유도하였다. 인플루엔자 균주 인플루엔자 서브유형 H3N2로부터의 전장의 M2E 단백질로 안정하게 형질감염된 293 FT 세포에의 결합에 대하여 항체 함유 상청액을 스크리닝하였다. 양성 염색/결합을 보이는 상청액을, 인플루엔자 균주 인플루엔자 서브유형 H3N2로부터의 전장의 M2E 단백질로 안정하게 형질감염된 293 FT 세포 상에서, 및 대조군으로서 벡터 단독으로만 형질감염된 세포 상에서 다시 재스크리닝하였다.
이어서, 상청액이 양성 결합을 보인 것인 B 세포 웰로부터 항체의 가변 영역을 구조 클로닝하였다. 293 FT 세포에서 일시적인 형질감염을 수행하여 상기 항체를 재구성하고 생산하였다. 재구성된 항체 상청액을, 상기 상세하게 설명되어 있는 바와 같이, 전장의 M2E 단백질로 안정하게 형질감염된 293 FT 세포에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 구조된 항M2E 항체를 확인하였다. 3가지 상이한 항체: 8I10, 21B15 및 23K12가 확인되었다. 구조 스크린에 의해 4번째 추가 항체 클론, 4C2가 단리되었다. 그러나, 이는 독특한 것은 아니었고, 비록 클론 8I10과는 다른 기증자로부터 유래된 것이지만, 클론 8I10과 정확하게 동일한 서열을 가졌다.
상기 항체의 카파 및 감마 가변 여역의 서열을 하기에 제공한다.
클론 8 I10 ( TCN -032에 상응):
항M2 클론 8I10의 카파 LC 가변 영역을 BsiWI 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고(하기 참조), 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 54(상단) 및 서열 번호 55(하단)를 코딩한다:
Figure pct00623
8I10 카파 LC 가변 영역의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 54, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 56의 잔기 1-131에 상응)이다:
Figure pct00624
8I10 카파 LC 가변 영역의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00625
하기의 것은 이미 카파 LC 불변 영역을 함유하고 있는 발현 벡터 pcDNA3.1 내로 클로닝된 8I10의 카파 LC 가변 영역의 일례이다(상부 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 65에 상응하고, 하부 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 66에 상응하고, 아미노산 서열은 서열 번호 56에 상응한다). 검은색으로 표시된 염기는 pcDNA3.1 벡터 서열을 나타내고, 밑줄로 표시된 염기는 클로닝된 항체 서열을 나타낸다. 본원에 기술된 항체는 또한 발현 벡터 pCEP4 내로 클로닝되었다.
Figure pct00626
8I10 감마 HC 가변 영역을 Xho I 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고, 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 67(상단) 및 서열 번호 68(하단)을 코딩한다:
Figure pct00627
8I10 감마 HC의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 67, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 69의 잔기 1-138에 상응)이다:
Figure pct00628
8I10 감마 HC의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00629
하기의 것은 이미 감마 HC 불변 영역을 함유하고 있는 발현 벡터 pcDNA3.1 내로 클로닝된 8I10의 감마 HC 가변 영역의 일례이다(상부 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 78에 상응하고, 하부 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 번호 79에 상응하고, 아미노산 서열은 서열 번호 69에 상응한다). 검은색으로 표시된 염기는 pcDNA3.1 벡터 서열을 나타내고, 밑줄로 표시된 염기는 클로닝된 항체 서열을 나타낸다.
Figure pct00630
감마 HC의 골격 4(FR4) 영역은 보통 2개의 세린(SS)으로 종결되는 바, 이에 완전 골격 4 영역은 WGQGTLVTVSS(서열 번호 80)가 된다. 감마 HC 불변 영역 및 감마 HC 가변 영역이 클로닝되어 있는, 벡터에서 수용 XhoI 부위 및 Xhol 부위 하류쪽 추가의 한 염기는 마지막 염기를 공급하며, 골격 4의 최종 아미노산을 코딩한다. 그러나, 원래의 벡터는 Xho I 부위(CTCGAG, 서열 번호 81)가 생성될 때 일어나는 침묵 돌연변이를 조정하지 못하며, Xho I 부위의 하류쪽에 "A" 뉴클레오티드를 포함하였고, 이로써, 골격 4의 말단에 아미노산 변화이 일어났으며: 세린→아르기긴 치환은 실험 감마 HC 클론 모두에 존재하였다. 따라서, 전체 골격 4 영역은 WGQGTLVTVSR(서열 번호 82)로 판독된다. 추가의 구성물이 생성되었는데, 여기서,이는 감마 HC 클론의 하류쪽 염기가 "C" 뉴클레오티드인 것이다. 따라서, 대체 실시양태에서, 감마 HC 가변 영역 서열 클로닝된 사용된 XhoI 부위 생성은 침묵 돌연변이이고, 골격 4 아미노산 서열을 그의 적절한 WGQGTLVTVSS(서열 번호 80)로 복원시킨다. 이는 본원에 기술된 모든 M2 감마 HC 클론에 대해 사실상 그러하다.
클론 21B15:
항M2 클론 21B15의 카파 LC 가변 영역을 BsiWI 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고, 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 83 및 서열 번호 84를 코딩한다:
Figure pct00631
21B15 카파 LC 가변 영역의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 83, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 298에 상응)이다:
Figure pct00632
21B15 카파 LC 가변 영역의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00633
카파 LC 가변 영역을 클로닝시키는 데 사용된 프라이머는 다양한 영역으로 신장되었고, 그의 디자인에 워블 염기 위치를 가졌다. 따라서, 골격 4 영역 중에는 D 또는 E 아미노산이 존재할 수 있었다. 일부 경우에서, 구조된 항체 중 상기 위치의 아미노산은 B 세포에서 생산되지 않은 원래의 모체 아미노산이 아닐 수 있다. 대부분의 카파 LC에서, 상기 위치는 E이다. 상기 클론(21B15)을 살펴볼 때, 골격 4(DIKRT)(서열 번호 544)에서 D가 관찰되었다. 그러나, 주변 아미노산을 살펴볼 때, 이는 프라이머의 결과로서 존재할 수 있고, 인공적인 것일 수 있다. B 세포로부터의 천연 항체는 상기 위치에 E를 가질 수 있었다.
21B15 감마 HC 가변 영역을 XhoI 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고, 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 85(상단) 및 서열 번호 86(하단)을 코딩한다:
Figure pct00634
21B15 감마 HC의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 87, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 69의 잔기 1-138에 상응)이다:
Figure pct00635
21B15 감마 HC의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00636
클론 23 K12 ( TCN -031에 상응):
항M2 클론 23K12의 카파 LC 가변 영역을 BsiWI 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고(하기 참조), 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 88(상단) 및 서열 번호 89(하단)를 코딩한다:
Figure pct00637
23K12 카파 LC 가변 영역의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 90, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 91에 상응)이다:
Figure pct00638
23K12 카파 LC 가변 영역의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00639
23K12 감마 HC 가변 영역을 XhoI 단편에 Hind III으로서 클로닝하였고, 이는 하기 폴리뉴클레오티드 서열, 및 서열 번호 97(상단) 및 서열 번호 98(하단)을 코딩한다:
Figure pct00640
23K12 감마 HC 가변 영역의 번역은 하기와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열(위, 서열 번호 99, 상단) 및 아미노산 서열(아래, 서열 번호 100에 상응)이다:
Figure pct00641
23K12 감마 HC 가변 영역의 아미노산 서열은 하기와 같고, 특정 도메인은 아래 식별된 바와 같다(카바트 방법에 따라 정의된 CDR 서열):
Figure pct00642
실시예 3: 보존된 항체 가변 영역의 확인
3개의 항체 카파 LC 및 감마 HC 가변 영역의 아미노산 서열을 정렬하여, 하기 제시된 바와 같이, 보존된 영역 및 잔기를 확인하였다.
Figure pct00643
Figure pct00644
클론 8I10 및 21B15는 다른 2명의 기증자로부터 유래된 것이지만, 정확히 같은 감마 HC를 가지고 있으며, 카파 LC에서 골격 1 영역 중의 4번 위치의 단 하나의 아미노산만이 차이가 있었다(아미노산 M 대 V, 상기 참조)(카파 LC의 골격 4에서 D 대 E 워블 위치 제외).
항체 가변 영역의 서열 비교를 통해 클론 8I10의 중쇄는 생식계열 서열 IgHV4로부터 유래되었고, 경쇄는 생식계열 서열 IgKV1로부터 유래되었다는 것이 밝혀졌다.
항체 가변 영역의 서열 비교를 통해 클론 21B15의 중쇄는 생식계열 서열 IgHV4로부터 유래되었고, 경쇄는 생식계열 서열 IgKV1로부터 유래되었다는 것이 밝혀졌다.
항체 가변 영역의 서열 비교를 통해 클론 23K12의 중쇄는 생식계열 서열 IgHV3으로부터 유래되었고, 경쇄는 생식계열 서열 IgKV1로부터 유래되었다는 것이 밝혀졌다.
실시예 4: M2 항체의 제조 및 특징 규명
상기 기술된 항체를 293 PEAK 세포에서의 대규모 일시적인 형질감염에 의해 밀리그램 양으로 제조하였다. 정제되지 않은 조 항체 상청액을 사용하여 ELISA 플레이트 상의 인플루엔자 A/푸에르토리코/8/1932(PR8) 바이러스에의 항체 결합에 대해 조사하고, 이 또한 대규모 일시적인 형질감염에 의해 제조된 것인 대조군 항체 14C2의 결합과 비교하였다. 항M2 재조합 인간 단일클론 항체는 인플루엔자에 결합하였지만, 대조군 항체는 결합하지 않았다(도 9).
또한, PR8 바이러스로 감염된 MDCK 세포 상에서 결합에 대해 테스트하였다(도 10). 대조군 항체 14C2 및 3개의 항M2E 클론인, 8I10, 21B15 및 23K12 모두 PR8로 감염된 세포의 표면 상에서 발현된 M2 단백질에의 특이적인 결합을 보였다. 감염되지 않은 세포에서는 어떤 결합도 관찰되지 않았다.
단백질 A 칼럼 상에서 항체를 상청액으로부터 정제하였다. 1 ug/ml 농도의 정제된 항체를 사용하여 FACS 분석을 수행함으로써 세포 표면 상에서 M2 단백질을 발현하는, 일시적으로 형질감염된 293 PEAK 세포에의 항체의 결합을 조사하였다. 모의 형질감염된 세포 및 인플루엔자 서브타입 H3N2, A/베트남/ 1203/2004(VN1203), 또는 A/홍콩/483/1997 HK483 M2 단백질로 일시적으로 형질감염된 세포에의 결합에 대해 테스트함으로써 결합을 측정하였다. 양성 대조군으로서 항체 14C2를 사용하였다. 염색되지 않은 2차 항체 단독의 대조군이 배경 측정에 도움을 주었다. 3가지 클론 모두의 경우에서 M2 단백질로 형질감염된 세포에 대한 특이적인 염색이 관찰되었다. 추가로, 3가지 클론 모두 고병원성 균주 A/베트남/1203/2004 및 A/홍콩/483/1997 M2 단백질에 매우 잘 결합한 반면, H3N2 M2 단백질에 잘 결합한 양성 대조군 14C2는 A/베트남 1203/2004 M2 단백질에 훨씬 더 약하게 결합하였고, A/홍콩/483/1997 M2 단백질에는 결합하지 못했다. 도 11을 참조할 수 있다.
항체 21B15, 23K12, 및 8I10은 M2 단백질을 안정하게 발현하는 293 HEK 세포의 표면에는 결합하였지만, 벡터 형질감염된 세포에는 결합하지 못했다(도 1 참조). 추가로, 상기 항체의 결합은 5 mg/ml 24-mer M2 펩티드으로 경쟁하지 않은 반면, 선형 M2 펩티드에 대해 생성된 대조군 키메라 마우스 V 영역/인간 IgG1 카파 14C2 항체(hu14C2)의 결합은 M2 펩티드에 의해 완전하게 억제되었다(도 1 참조). 이러한 데이터를 통해 상기 항체는 선형 M2e 펩티드와는 반대로, 세포 또는 바이러스 표면 상에서 발현되는 M2e에 존재하는 입체구조 에피토프에 결합한다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 인간 항인플루엔자 단일클론 항체의 바이러스 결합
PBS 중 1.2 ㎍/ml의 UV 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스(A/PR/8/34)(어플라이드 바이오테크놀러지스(Applied Biotechnologies))를 25 ㎕/웰로 384 웰 맥시소르프(MaxiSorp) 플레이트(눈크(Nunc))에 플레이팅하고, 4℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 PBS로 3회에 걸쳐 세척하고, 50 ㎕/웰로 PBS 중 1% 무지방 분유로 차단시킨 후, 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션시켰다. PBS로 2차 세척한 후, MAb를 명시된 농도로 3회에 걸쳐 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. PBS로 또 한번 세척한 후, 각 웰에 PBS/1% 밀크 중 염소 항인간 IgG Fc(피어스(Pierce))에 컨쥬게이트된 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP: horseradish peroxidase) 1/5,000 희석액 25 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1 hr 동안 방치하였다. PBS를 이용한 최종 세척 후, HRP 기질 1-스텝(Step)™ 울트라-TMB-ELISA(피어스)를 25 ㎕/웰로 첨가하고, 실온 암실에서 반응을 진행시켰다. 25 ㎕/웰 1 N H2SO4를 이용하여 검정을 종결하고, 스펙트로맥스 플러스(SpectroMax Plus) 플레이트 판독기 상에서 450 nm(A450)에서의 광 흡광도를 판독하였다. 10 ㎍/ml에서의 MAb 8I10 결합 흡광도로 데이터를 정규화하였다. 결과는 도 2A 및 2B에 제시되어 있다.
실시예 6: 인간 항인플루엔자 단일클론 항체의 전장의 M2 변이체에의 결합
분석을 위해 (생체내 높은 병적 표현형을 가지는 것을 비롯한) M2 변이체를 선택하였다. 서열에 대해서는 도 3A를 참조할 수 있다.
M2 cDNA 구성물을 HEK293 세포에서 일시적으로 형질감염시키고, 하기와 같이 분석하였다: FACS에 의해 일시적인 형질감염체를 분석하기 위해, 10 cm 조직 배양물 플레이트 상의 세포를 0.5 ml 세포 해리용 완충제(인비트로겐)로 처리하고, 수거하였다. 세포를 1% FBS, 0.2% NaN3을 함유하는 PBS(FACS 완충제) 중에서 세척하고, 100 ㎍/ml 토끼 IgG로 보충된 0.6 ml FACS 완충제 중에 재현탁시켰다. 각 형질감염체를 시료당 5 x 105 내지 106개의 세포와 함께, 0.2 ml FACS 완충제 중 1 ㎍/ml의 명시된 MAb와 혼합하였다. 세포를 FACS 완충제로 3회에 걸쳐 세척하고, 각 시료를 1 ㎍/ml 알렉사플루오르(AF) 647 항인간 IgG H&L(인비트로겐)을 함유하는 0.1 ml 중에 재현탁시켰다. 세포를 다시 세척하고, FACSCanto(벡톤 디킨슨)상에서 유세포 분석법을 수행하였다. M2-D20 일시적인 형질감염체의 평균 형광 값의 백분율로서 데이터로 나타내었다. 변이체 결합에 대한 데이터는 2회 실시된 실험의 대표값이다. 알라닌 돌연변이체에 대한 데이터는 3회 실시된 별개의 실험으로부터 얻은 평균 판독값(평균 오차 포함)이다. 결과는 도 3B 및 3C에 제시되어 있다.
실시예 7: M2 결합 평가를 위한 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발
항체 결합 부위를 평가하기 위해, 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 명시된 바와 같은, 개별 아미노산 위치에서 알라닌을 치환시켰다.
HEK293 세포에서 M2 cDNA 구성물을 일시적으로 형질감염시키고, 상기 실시예 6에 기술되어 있는 바와 같이 분석하였다. 결과는 도 4A 및 4B에 제시되어 있다. 도 8은 에피토프가 M2 폴리펩티드의 아미노 말단의 고도로 보존되는 영역에 존재한다는 것을 보여주는 것이다. 도 4A, 4B 및 도 8에 제시되어 있는 바와 같이, 에피토프는 M2 폴리펩티드의 2번 위치에 세린, 5번 위치에 트레오닌, 및 6번 위치에 글루탐산을 포함한다.
실시예 8: 에피토프 차단
MAb 8I10 및 23K12가 같은 부위에 결합하는지 여부를 측정하기 위해, 인플루엔자 균주 A/HK/483/1997 서열을 나타내는 M2 단백질을 CHO(차이니즈 햄스터 난소: Chinese Hamster Ovary) 세포주 DG44에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 세포 해리용 완충제(인비트로겐)로 처리하고, 수거하였다. 세포를 1% FBS, 0.2% NaN3을 함유하는 PBS(FACS 완충제) 중에서 세척하고, 100 ㎍/ml 토끼 IgG로 보충된 FACS 완충제 중에 107개의 세포/ml로 재현탁시켰다. 세포를 세포를 4℃에서 1 hr 동안 10 ㎍/ml로 MAb(또는 2N9 대조군)에 사전에 결합시키고, 이어서, FACS 완충제로 세척하였다. 이어서, 알렉사플루오르® 647 단백질 표시화 키트(인비트로겐)로 표지화된 직접적으로 컨쥬게이트된 AF647-8I10 또는 -23K12를 사용하여 시료당 106개의 세포에 대해 1 ㎍/ml로 3개의 사전 차단된 세포 시료를 염색하였다. 앞에서와 같이 FACSCanto를 이용하여 유세포 분석법을 진행하였다. 데이터는 3회 실시된 별개의 실험으로부터 얻은 평균 판독값(평균 오차 포함)이다. 결과는 도 5에 제시되어 있다.
실시예 9: 인간 항인플루엔자 단일클론 항체의 M2 변이체 및 절단형 M2 펩티드에의 결합
ELISA에 의해 다른 M2 펩티드 변이체에의 mAb 8I10 및 23K12의 교차 반응성을 평가하였다. 펩티드 서열은 도 6A 및 6B에 제시되어 있다. 추가로, 유사한 ELISA 검정법을 사용하여 M2 절단형 펩티드에의 결합 활성을 측정하였다.
간략하면, 각 펩티드를 4℃에서 밤새도록 25 ㎕/웰의 PBS 완충제 중에서 2 ㎍/ml로 평평한 바닥 384 웰 플레이트(눈크)에 코팅하였다. 플레이트를 3회에 걸쳐 세척하고, 실온에서 1시간 동안 1% 밀크/PBS로 차단하였다. 3회에 걸쳐 세척한 후, MAb 역가를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 3회에 걸쳐 세척한 후, 희석된 HRP 컨쥬게이트된 염소 항인간 면역글로불린(FC 특이)(피어스)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 3회에 걸쳐 세척하였다. 1-스텝™ 울트라-TMB-ELISA(피어스)를 25 ㎕/웰로 첨가하고, 실온 암실에서 반응을 진행시켰다. 25 ㎕/웰 1 N H2SO4를 이용하여 검정을 종결하고, 스펙트로맥스 플러스 플레이트 판독기 상에서 450 nm(A450)에서의 광 흡광도를 판독하였다. 결과는 도 6A 및 6B에 제시되어 있다.
실시예 10: 치명적인 바이러스 공격으로부터 보호할 수 있는 인간 항인플루엔자 단일클론 항체의 능력에 관한 생체내 평가
고병원성 조류 인플루엔자 균주의 치명적인 바이러스 공격으로부터 마우스를 보호할 수 있는 항체, 23K12 및 8I10의 능력을 테스트하였다.
암컷 BALB/c 마우스를 10마리로 이루어진 5개의 군으로 무작위하시켰다. 감염 1일전(-1일째), 감염 후 2일째(+2일째), 200 ug의 항체를 200 ul 복강내 주사를 통해 투여하였다. 0일째(0), 30 ㎕ 부피 중 A/베트남/1203/04 인플루엔자 바이러스의 대략적인 LD90(치사량 90)을 비내로 투여하였다. 감염 후 1일째부터 28일째까지 생존률을 관찰하였다. 결과는 도 7에 제시되어 있다.
실시예 11: M2 항체 TCN -032(8 I10 ), 21B15, TCN -031(23 K12 ). 3241_ G23 , 3244_I10, 3243_ J07 . 3259_ J21 , 3245_ O19 , 3244_ H04 , 3136_ G05 , 3252_ C13 , 3255_J06, 3420_ I23 , 3139_ P23 , 3248_ P18 , 3253_ P10 , 3260_ D19 , 3362_B11 및 3242 _P05의 특징 규명
FACS;
전장의 M2 cDNA(A/홍콩/483/97)를 합성하고(블루 헤론 테크놀러지(Blue Heron Technology)), 플라스미드 벡터 pcDNA3.1로 클로닝한 후, 이를 리포펙트아민(인비트로겐)을 이용하여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 CHO-HK M2를 발현하는 세포로 이루어진 안정한 풀을 수득하였다. 항M2 Mab 패널에 대해, 각각의 IgG 중쇄 및 경쇄 조합물에 의한 일시적인 형질감염으로부터 얻은 20 ㎕의 상청액 시료를 사용하여 CHO-HK M2 안정한 세포주를 염색하였다. 알렉사플루오르 647-컨쥬게이트된 염소 항인간 IgG H&L 항체(인비트로겐)를 이용하여 결합된 항M2 mab를 생존가능한 세포 상에서 시각화하였다. FACSCanto를 이용하여 유세포 분석법을 수행하고, 동봉된 FACSDiva 소프트웨어(벡톤 디킨슨)로 분석하였다.
ELISA
β-프로피오락톤(어드밴스드 바이오테크놀러지스 인코퍼레이티드)에 의해 불활성화된 정제된 인플루엔자 A(A/푸에르토리코/8/34)를 비오티닐화시키고(EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴(EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin), 피어스), 뉴트라비딘(피어스)으로 사전 코팅된, 25 ㎕ PBS 중의 384 웰 플레이트에 4℃에서 16시간 동안 흡착켰다. 플레이트를 PBS 중의 BSA로 차단하고, 각각의 IgG 중쇄 및 경쇄 조합물에 의한 일시적인 형질감염으로부터 얻은 상청액 시료를 1:5의 최종 희석율로 첨가한 후, HRP 컨쥬게이트된 염소 항인간 Fc 항체(피어스)를 첨가하고, TMB 기질(써모피셔(ThermoFisher))로 발색시켰다.
본 분석의 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
<표 2>
Figure pct00645
실시예 12: 인간 항체를 통해 인간 및 비인간 인플루엔자 바이러스 중에서 고도로 보존되는 보호 에피토프를 밝혀낸다.
인플루엔자는 여전히 전세계에 걸쳐 심각한 공중 위생을 위협하고 있다. 감염으로부터 보호할 수 있는 백신 및 항바이러스가 이용가능하다. 그러나, 매년 다시 반복적으로 실시되는 백신 항원의 제제화를 필요로 하는 인플루엔자 게놈의 가소성으로 인해 계속하여 신규한 바이러스 균주가 출현하고 있고, 항바이러스에 대한 저항성은 순환 바이러스 집단에 자리를 잡아갈 수 있다. 추가로, 신규한 범유행성 균주의 확산은 효과적인 백신의 조작과 제조에 필요한 시간으로 인해 억제하기가 힘들다. 고도로 보존되는 바이러스 에피토프를 표적화하는 단일클론 항체가 대체 보호 패러다임을 제공할 수 있다. 본원에서 본 발명자들은 인플루엔자 매트릭스 2 단백질의 엑토도메인인 M2e 내의, 이전에 알려진 바 없는 입체구조 에피토프를 인식하는 건강한 인간 피험체의 IgG+ 기억 B 세포로부터 유래된 단일클론 항체로 이루어진 패널을 단리시켰다고 기술하였다. 상기 항체 결합 영역은 인플루엔자 바이러스에서 고도로 보존되는 것으로서, 주로 조류 및 돼지를 감염시키는 고병원성 바이러스, 및 현 2009 돼지 기원 H1N1 범유행성 균주(S-OIV)를 비롯한, 현재까지 검출된 균주들 거의 모두에 존재한다. 추가로, 이러한 인간 항M2e 단일클론 항체는 H5N1 또는 H1N1 인플루엔자 바이러스에 의한 치명적인 공격으로부터 마우스를 보호한다. 이러한 결과는 바이러스 M2가 인간에서 광범위하게 교차 반응성 및 보호성 항체를 유도할 수 있다는 것을 제안한다. 따라서, 이러한 인간 항체의 재조합 형태가 광범위한 스펙트럼의 인플루엔자 A 균주에 의하 감염으로부터 보호하는 데 유용한 치료제를 제공할 수 있다.
도입
미국에서는 매년 200,000명 초과의 사람들이 계절성 인플루엔자 유행병으로 인해 입원하고 있으며, 전세계적으로는 500,000명이 사망하는 것으로 추정되고 있다(문헌 [Thompson, W.W. et al. (2004) JAMA 292: 1333-1340]). 항원 소변이로 알려져 있는 구조 가변성을 일으키는, 바이러스 게놈에서의 점 돌연변이가 계속하여 유발되기 때문에, 면역계는 대부분의 개체에서 계절성 균주에 대해 단지 부분적인 보호만을 제공할 뿐이다. 범유행성 균주는 상이한 바이러스 중의 게놈 재배열 이벤트로 인해 훨씬 더 적은 면역 저항성과 접하게 되고, 바이러스 항원 결정기에서 근본적인 대변이는 더 커지게 된다. 그 결과, 범유행성 인플루엔자는 광범위한 질병, 자방, 및 경제적 혼란을 유발할 수 있는 잠재성을 가지게 된다. 인플루엔자 유행병 및 범유행병의 위협에 대응하는 데 백신 및 항바이러스제가 이용가능하다. 그러나, 인플루엔자 백신의 균주 조성물은 매년 인플루엔자의 계절이 도래하기 전에 결정되어야 하고, 어떤 균주가 지배적인지를 미리 예측하는 것이 시험과제가 될 것이다. 또한, 백신 유도성 보호 면역 반응을 모면하는 균주의 출현은 상대적으로 빠르게 일어나며, 이로서 대개 부적절한 보호가 이루어진다(문헌 [Carrat F, Flahault A. (2007) Influenza vaccine: the challenge of antigenic drift. Vaccine 25:6852-6862]). 항바이러스 약물로는 바이러스 단백질 뉴라미니다제(NA)의 기능을 억제시키는 오셀타미비르 및 자나미비르, 및 바이러스 M2 단백질의 이온 채널 기능을 억제시키는 아다만탄을 포함한다(문헌 [Gubareva LV, et al. (2000) Lancet 355:827-835]; [Wang C, et al. (1993) J Virol 67:5585-5594]). 항바이러스제는 감수성인 바이러스 균주에 대해 효과적이지만, 바이러스 저항성은 빠르게 발생할 수 있으며, 상기 약물을 비효과적인 것으로 만들 수 있는 잠재능을 지니고 있다. 미국에서 2008-2009년 인플루엔자 계절에 테스트된 계절성 H1N1 또는 H3N2 인플루엔자 단리물 거의 100%가 각각 오셀타미비르 또는 아다만탄 항바이러스에 저항성을 띠었다(CDC Influenza Survey: www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly23.htm).
항인플루엔자 항체를 사용하여 수동 면역요법은 바이러스 감염 예방 또는 치료에 대한 대체 패러다임을 나타낸다. 상기 접근법의 유용성에 대한 증거는 1918년 인플루엔자 범유행병 동안 수동 혈청 전달을 사용하여 일부 성공을 거두었던 시기인 근 100여 년 전으로 거슬러 올라간다(문헌 [Luke TC, et al. (2006) Ann Intern Med 145:599-609]). 인플루엔자 바이러스의 항원 이질성으로 인해 항인플루엔자 단일클론 항체(mAbs)가 제공하는 보호는 전형적으로는 그 폭이 좁은 반면, 바이러스 헤마글루티닌(HA)의 스템 영역 내의 보존되는 에피토프에 결합하는 보호 mAb가 여러 군들에 의해 최근에 보호되었다(문헌 [Okuno Y, et al. (1993) J Virol 67:2552-2558]; [Throsby M, et al. (2008) PLoS One. 3: e3942]; [Sui J, et al. (2009) Nat Struct Mol Biol 16:265-273]; [Corti D, et al. (2010) J Clin Invest dok 10. 1172/JCI41902]). 이러한 에피토프는 인플루엔자 바이러스의 서브세트에 한정되는 것으로 보이며; 이러한 항HA mAb는 H3 및 H7 서브유형의 바이러스에 대해 보호한다고는 예상하지 못했다. 이중, 전자의 것은 순환 인간 균주의 중요한 구성 성분을 포함하지만(문헌 [Russell CA, et al. (2008) Science 320:340-346]), 후자의 것은 인간을 사망에 이르게 하는 고병원성 조류 균주를 포함한다(문헌 [Fouchier RA, et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:1356-1361]; [Belser JA, et al. (2009) Emerg Infect Dis 15:859-865]).
인플루엔자 바이러스의 표면 상에 존재하는 3가지 항체 표적 중 바이러스 M2 단백질의 엑토도메인이 HA 또는 NA보다 훨씬 더 고도로 보존되며, 이로써 광범위한 보호 mAb의 관심을 끄는 표적이 된다. M2e에 대한 단일클론 항체는 생체내에서 보호성인 것으로 밝혀졌으며(문헌 [Wang R, et al. (2008) Antiviral Res 80: 168-177]; [Liu W, et al. (2004) Immunol Lett 93: 131-6]; [Fu TM, et al. (2008) Virology 385:218-226]; [Treanor JJ, et al. (1990) J Virol 64: 1375-1357]; [Beerli R, et al. (2009) Virology J 6:224-234]), 여러 군들에 의해 M2e에 기반한 백신 전략법을 사용하여 감염에 대한 보호가 입증되었다(문헌 [Fu TM, et al. (2009) Vaccine 27: 1440-1447]; [Fan J, et al. (2004) Vaccine 22:2993-3003]; [Slepushkin VA, et al. (1995) Vaccine 13:1399-1402]; [Neirynck S, et al. (1999) Nat Med 5: 1157-1163]; [Tompkins SM, et al. (2007) Emerg Infect Dis 13:426-435]; [Mozdzanowska K, et al. (2003) Vaccine 21 :2616-2626]). 이러한 경우, M2e 서열로부터 유도된 정제된 M2 단백질 또는 펩티드가 동물에서 항M2e 항체 생성을 위한 면역원으로서 또는 백신 후보물질로서 사용되어 왔다. 본 연구에서는, 바이러스 입자 상에 및 바이러스로 감염된 세포 상에 제시된 M2 단백질에 결합하는 인간 B 세포로부터 직접 mAb를 단리시켰다. 추가로, 이러한 항체가 치명적인 인플루엔자 바이러스 공격으로부터 마우스를 보호하고, 이것이 매우 다양한 인간 및 동물 인플루엔자 바이러스 단리물로부터 유래된 M2 변이체를 인식할 수 있다는 것을 본 발명자들이 입증하였다. 이러한 특성 조합을 통해 인플루엔자 바이러스 감염을 예방 및 치료하는 상기 항체의 유용성을 증강시킬 수 있다.
결과 및 논의
인간 B 세포로부터의 항M2e mAb 패밀리의 단리. 인간에서 자연 인플루엔자 감염에 대한 체액성 면역 반응을 연구하기 위해, 본 발명자들은 M2e 혈청 양성반응의 피험체의 IgG+ 기억 B 세포로부터 항체를 단리시켰다. 미국으로부터 입수한 140명의 건강한 성인 기증자로부터의 혈청 시료를(A/포트워스/50 H1N1로부터 유래된) 바이러스 M2 유전자로 형질감염된 HEK293 세포의 표면 상에서 발현된 M2e와의 반응성에 대해 테스트하였다. 23명의 M2e 혈청 양성반응의 피험체 중 5명으로부터 유래된 IgG+ 기억 B 세포를, 상기 세포가 증식하여 IgG 분비 혈장 세포로 분화되는 조건하에서 배양하였다. 세포 표면 M2e에 대한 IgG 반응성에 대해 B 세포 배양물 웰을 스크리닝하고, RT-PCR에 의해 17개의 양성 웰로부터 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 가변 영역(VH 및 VL) 유전자를 구조하고, 재조합 발현 및 정제를 위해 인간 IgGl 불변 영역 배경 내로 도입시켰다. 17개의 항M2e mAb 중 15개의 VH 및 VL 서열이 2개의 관련 군으로 클러스터링된다(하기 표 3)(IMGT®, 인터내셔널 이뮤노진틱스 인포메이션 시스템®, www.imgt.org에서 이용가능). A군에서, 생식계열 VH 유전자 세그먼트는 IGHV4-59*01로 지정된 반면, B군에서 생식계열 유전자 세그먼트는 IGHV3-66*01로 지정되었다. 더욱 먼 관계에 있는 두 mAb 62B11 및 41G23(C 군)은, A군의 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGHV4-59*01과 단 5개의 아미노산 잔기 차이만을 가지고 있는 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGHV4-31*03을 이용한다. 이러한 mAb는 모두 동일한 경쇄 V 유전자, IGKV1-39*01 또는 그의 대립 유전자인 IGKV1-39*01을 이용하며, 생식계열 중쇄 또는 카파 쇄 서열로부터의 체세포 초돌연변이의 증거를 보여준다(도 12). 경쟁 결합 실험을 통해 상기의 인간 mAb 모두가 차이니즈 햄스턴 난소(CHO: Chinese hamster ovary) 세포의 표면 상에서 발현된 천연 M2e 상의 유사 부위에 결합하는 것으로 보인다는 것을 밝혔다(도 13). 본 발명자들은 추가의 특징 규명을 위해 각각 TCN-031 및 TCN-032로 지정된 각 A군 및 B군으로부터 한 mAb를 선택하였다.
<표 3>
Figure pct00646
인플루엔자 바이러스의 표면에의 고친화성 결합. TCN-031 및 TCN-032, 둘 모두는 약 100 ng/mL에서 고결합력으로, 최대치의 절반값의 결합으로 H1N1 바이러스(A/푸에르토리코/8/34)에 직접 결합하였다(도 14a). 표면 플라스몬 공명으로 측정된 바, TCN-031 및 TCN-032로부터 제조된 Fab 단편은 각각 14 및 3 nM의 친화성(KD)으로 바이러스에 결합하였다(표 4). 인간 mAb는 H1N1 바이러스(A/포트워스/1/50)의 M2e 도메인에 상응하는 23개의 아미노산으로 이루어진 합성 펩티드에 대하여 눈에 띄게 결합하지는 않았다(도 14b). 원래 정제된 M2에 의한 면역화에 의해 생성된 것인(문헌 [Zebedee SL and Lamb RA. (1988) J Virol 62:2762-2772]), 뮤린 항M2e mAb 14C2의 키메라 유도체(ch14C2)는 인간 mAb 사용시 관찰된 결과에 반대되는 거동을 보였는데, 10 ng/mL에서 바이러스에는 거의 결합하지 않았지만, 최대치의 절반값의 펩티드에 대한 결합으로 단리된 23mer M2e 펩티드에 강력하게 결합하였다(도 14a 및 14b). 흥미롭게도, 인간 mAb 및 ch14C2는 H1N1 바이러스(A/푸에르토리코/8/34)로 감염된 마딘-다비 개과 신장(MDCK:Madin-Darby canine kidney) 세포의 표면에 유사한 결합력으로 결합하였다(도 14c). 따라서, 인간 항M2e mAb에 의해 인식되는 바이러스 에피토프가 존재하면, 바이러스 및 감염된 세포, 둘 모두의 표면 상에 접근이 가능한 반면, ch14C2가 결합하는 에피토프는 오직 감염된 세포의 표면 상에서만 접근이 가능한 것으로 나타났다. 인간 항M2e mAb는 M2e로부터 유도된 고정화된 합성 펩티드에는 눈에 띄게 결합하지는 않았고, 추가로, 상기 펩티드는 포유동물 세포의 표면 상에서 발현된 M2e에의 결합에 대해 상기 항체와 경쟁하지 않았다(도 14d)는 본 발명자들의 관찰 결과는 M2e 에피토프 내의 2차 구조가 인간 항체가 결합하는 데 중요하다는 것을 뒷받침한다. ch14C2가 플라스틱 상에 고정화된 펩티드에 결합한다는 것은 상기 mAb의 결합에는 고차원 구조가 다소 덜 중요하다는 것을 제안한다.
<표 4>
Figure pct00647
H5N1 및 H1N1 바이러스의 치명적인 공격으로부터의 보호. 이어서, 본 발명자들은 마우스에서의 인플루엔자 감염의 치명적 공격 모델에서 인간 항M2e mAb TCN-031 및 TCN-032의 보호 효능에 대해 연구하였다. 동물을 5 x LD50 단위의 고병원성 H5N1 바이러스(A/베트남/ 1203/04)로 비내로 시험감염시켰고, 바이러스 시험감염 후 1일째 치료 개시시에 두 인간 mAb는 모두 보호성을 띠었다. 대조적으로, 인간 사이토메갈로바이러스 gB의 gp116 부위의 AD2 에피토프를 표적화하는 것인 서브부류와 매칭되는, 관련없는 대조군 mAb 2N9를 이용하거나, 또는 비히클 대조군을 이용한 유사한 치료 요법을 받은 마우스는 그보다는 작은 정도로 보호되었거나, 또는 전혀 보호되지 않았고, 그 결과, 대조군 mAb의 경우, 생존율을 20%이고, 비히클의경우, 생존율은 0%인 것에 비하여, 인간 mAb로 처리된 마우스의 경우, 생존율은 70-80%였다(도 15a). 비록 항M2e mAb ch14C2가 인플루엔자 바이러스의 다른 균주로 감염된 마우스의 폐에서 바이러스의 역가를 감소시키는 것으로 나타나기는 했지만(문헌 [Treanor JJ, et al. (1990) J Virol 64: 1375-1357]), 상기 mAb는 상기 모델에서 상당한 보호를 부여하지는 못했다(20% 생존율; 도 15a). TCN-031 및 TCN-032 처리군을 비롯한, 모든 동물의 체중은 감염 후 4 내지 8일째까지 감량되었고, 그 이후, 14일간 진행된 연구 종결시까지 생존한 동물에서 점진적으로 증가하는 것으로 나타났는데(도 15b), 이는 인간 항M2e mAb가 감염을 완전하게 방해하기 보다는 감염의 중증도 또는 그 정도를 감소시킴으로써 보호한다는 것을 시사하는 것이다. 실제로, 각 처리군 코호트 중의 추가의 동물로부터 유래된 폐, 뇌 및 간 조직에 대한 면역조직학적 분석 및 바이러스 부하량 분석에 대한 결과는, 인간 항M2e mAb로 처리된 동물에서 바이러스가 폐를 지나 뇌로, 및 또한 가능하게는 간으로까지 확산되는 것이 감소된 것과 일치하지만, ch14C2 또는 서브부류와 매칭되는 대조군 mAb 2N9와는 일치하지 않았다. 그러나, 대조군 mAb와 비교하여 폐에서 인간 항M2e mAb가 바이러스 부하량에 미치는 효과는 더욱 온건하였다(각각 하기 표 5 및 도 16).
인간 항M2e mAb가 부여한 보호가 그의 광범위한 결합 거동을 반영하는지 여부를 테스트하기 위해, 본 발명자들은 상대적으로 다양한 H1N1 바이러스 A/푸에르토리코/8/34의 마우스에 적합화된 단리물을 이용한 유사 생체내 시험감염 연구를 수행하였다. 상기 바이러스에 의해서 PBS 처리, 또는 서브부류와 매칭되는, 대조군 항체 처리 마우스는 100% 사망한 반면, 인간 항M2e mAbs TCN-031 및 TCN-032로 처리된 동물은 대다수가 생존하였다(60%; 도 15c). 상기 바이러스의 경우, ch14C2로 처리된 마우스는 인간 항M2e mA의 것과 유사한 생존 이익을 제공하였다(도 15c). 감염 및 그 이후의 해소 과정의 전체 기간에 걸쳐 각 처리군에서의 체중 변화는 H5N1 바이러스로 감염된 마우스의 것과 유사한 패턴을 따라 진행되었다(도 15d).
인간 항M2e mAb 및 ch14C2는 A/베트남 1203/04 및 A/푸에르토리코/8/34 바이러스(도 19b, 하기 표 6) 및 A/푸에르토리코/8/34로 감염된 세포(도 14c)로부터의 세표 표면 상에서 발현된 M2e에 결합하였다. 항체 매개 보호 기전은 항체 의존성 세포 매개 세포독성 또는 보체 의존성 세포독성에 의한 감염된 숙주 세포의 사멸을 포함할 수 있다(문헌 [Wang R, et al. (2008) Antiviral Res 80: 168-177]; [Jegerlehner A, et al. (2004) J Immunol 172:5598-5605]). 본 발명자들은 인간 항M2e mAb 및 ch14C2를 사용하여 상기 기전 둘 모두에 대한 시험관내 증가를 발견하게 되었다(도 17 및 표 6). A/푸에르토리코/8/34와 비교하여 고병원성 조류 바이러스 A/베트남/1203/04에 의한 공격 후, ch14C2와 비교하여 인간 항M2e mAb를 사용하였을 때 관찰된 생체내 보호 증가는, ch14C2는 인플루엔자 비리온에는 결합하지 않는 것으로 보인 반면, 인간 mAb는 직접적으로 바이러스에 결합할 수 있다는 독특한 능력에 기인하기 때문인 것으로 설명될 수 있다(도 14a). 바이러스에 결합하는 항체의 보호 특성은 예측컨대, 기전, 예컨대, 항체 의존성 바이러스 용해(문헌 [Nakamura M, et al. (2000) Hybridoma 19:427-434]) 및 숙주 세포에 의해 옵소닌포식작용을 통해 이루어지는 제거(문헌 [Huber VC, et al. (2001) J Immunol 166:7381-7388])를 포함할 것으로 예상된다. 상기 기전들 중 일부는 항체와 숙주 Fc 수용체 사이의 효율적인 상호작용을 필요로 한다. 본 발명자들의 마우스의 시험감염 실험에서, 테스트된 mAb는 모두 인간 불변 영역을 포함하였지만; 다른 연구에서는 인간 항체가 뮤린 Fc 수용체와 생산적으로 상호작용할 수 있는 것으로 나타났다(문헌 [Clynes RA, et al. (2000) Nat Med 6:443-446]).
<표 5>
Figure pct00648
<표 6>
Figure pct00649
M2e 의 고도로 보존되는 N 말단 세그먼트에의 결합. 인간 항M2e mAb의 독특한 바이러스 결합 특성에 대해 보다 잘 이해하기 위해, 본 발명자들은 M2e 도메인 내의 그의 결합 부위를 지도화하였다. 인간 mAb의 M2e 유래의 선형 펩티드에의 뚜렷한 결합은 없었는 바, 그의 에피토프의 미세 구조 지도화에 대한 합성 펩티드 접근법은 불가능하였다. 대신, cDNA 형질감염된 포유동물 세포의 표면 상에서 발현된 천연적으로 발생된 M2 변이체, 및 M2e 알라닌 치환 돌연변이체에의 mAb의 결합을 유세포 분석법으로 정량화하였다. 23개의 아미노산 M2 엑토도메인 중의 각 위치를 알라닌으로 치환시킨, M2 돌연변이체 단백질 패널을 이용한 결합 실험을 통해, 성숙한(메티오닌 클립형) M2 폴리펩티드의 1번(S), 4번(T), 및 5번(E) 위치가 TCN-031 및 TCN-032, 둘 모두의 결합에 중요한 것으로 밝혀졌다(도 19a). 대조적으로, 성숙한 M2의 14번 위치를 알라닌으로 치환하였을 때, ch14C2의 결합은 선택적으로 감소하였다(도 19a). 다양한, 천연적으로 발생된 M2 변이체의 패널을 이용한 연구에서 상기와 같은 관찰 결과가 확인되었다; 4번 위치의 프롤린(표 6: A/파나마/1/1966 H2N2, A/홍콩/1144/1999 H3N2, A/홍콩/1180/1999 H3N2, 및 A/닭/홍콩/YU427/2003 H9N2) 및 5번 위치의 글리신(표 6: A/닭/홍콩/SF1/2003 H9N2) 치환은 ch14C2가 아닌, 인간 항M2e mAb의 결합 감소와 상관관계가 있었다(도 19b, 표 6). 이러한 결과는 TCN-031 및 TCN-032, 둘 모두가 성숙한 M2e의 N 말단의 1-5번 위치에 있는 SLLTE의 코어 서열을 인식한다는 것을 제안한다. 이는 상기 mAb가 CHO 세포의 표면 상에서 발현되는 M2e에의 결합에 대하여 서로 효과적으로 경쟁한다는 것을 보여주는 데이터를 통해 뒷받침된다(도 20). 대조적으로, 본 발명자들의 결과는 ch14C2가 인간 항M2e mAb에 의해 인식되는 SLLTE 코어와는 공간적으로 뚜렷이 다르고, 그의 하류에 존재하는 부위에 결합한다는 것을 시사한다. 실제로, 이전 연구를 통해 14C2는 프로세싱된 M2e의 5-14번 위치의 서열 EVERTPIRNEW를 가지는 상대적으로 광범위한 선형 에피토프에 결합하는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Wang R, et al. (2008) 항바이러스 Res 80: 168-177]).
TCN-031 및 TCN-032에 의해 인식되는 에피토프는 매우 유사할 가능성이 크지만, 여러 M2e 돌연변이체에의 그의 결합에 있어서는 상기 인간 mAb 사이에 약간의 차이가 존재하였다. 예를 들어, TCN-031은 성숙한 M2e 서열의 잔기 2(L) 및 3(L) 에 대하여 TCN-032보다도 더 크게 의존하는 것으로 보였다(도 19a). 상기 두 인간 mAb의 VH 영역은 상이한 가변성, 다양성, 및 연결 유전자 세그먼트를 이용하는데,이를 통해 상기 mAb 사이에서 관찰되는 결합의 작은 차이가 설명될 수 있다. 흥미롭게도, 그의 VH 구성에서의 차이에도 불구하고, 상기 인간 mAb는 비록 카파 쇄 연결 세그먼트는 상이하기는 하지만, 동일한 생식계열 카파 쇄 V 유전자 세그먼트를 이용한다.
M2e의 N 말단 영역에서 인간 항M2e mAb의 결합 영역의 위치 결정은 인플루엔자 바이러스들 간의 폴리펩티드의 상기 부분의 현저히 높은 서열 보존성에 비추어 볼 때, 특히 중요하다. M2를 코딩하는 바이러스 M 유전자 세그먼트는 또한 차별적인 스플라이싱을 통해 내부 바이러스 단백질 M1을 코딩한다. 그러나, 스플라이스 부위는 M2 및 M1 공유의 N 말단의 하류에 위치하며,이로써 동일한 8개의 아미노산 N 말단 서열을 포함하는 상이한 두 성숙한 폴리펩티드가 생성된다(문헌 [Lamb RA and Choppin PW(1981) Virology 112:729-737]). 상기 영역에 결합하는 숙주 항M2e 항체로부터의 바이러스 회피에 대한 옵션은 N 말단 영역에서의 회피 돌연변이로 인해 M2 뿐만 아니라, M1 단백질에도 변화가 일어나기 때문에 제한될 수 있다. 실제로, M2e의 상기 N 말단 8 아미노산 세그먼트는 NCBI 인플루엔자 데이터베이스에 카탈로그로 작성된 1,364개의 독특한 전장의 M2 변이체에서 거의 완전한 동일성을 보이는 반면(www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/Database/multiple.cgi), 훨씬 더 낮은 수준의 보존성은 M2e 서열 중 상기 영역의 하류에서 관찰된다(도 19c). 사실상, 코어 인간 항M2e 항체 에피토프 SLLTE는 예를 들어, 인간, 돼지 및 조류 바이러스에서는 각각 97%, 98% 및 98%인 것을 비롯하여, NCBI 인플루엔자 데이터베이스에 카탈로그로 작성된 1,364개의 독특한 전장의 M2e 서열 중 ~98%에 존재한다. 이는 M2e 펩티드 또는 단백질에 의한 면역화에 의해 유도된 항M2e mAb의 선형 결합 부위 내의 훨씬 더 낮은 보존성과는 대조되는 것이다. 예를 들어, 14C2 및 Z3G1(문헌 [Wang R, et al. (2008) Antiviral Res 80: 168-177])은 인플루엔자 바이러스의 40% 미만으로 보존되는 서열에 결합하고, 상기 영역 내에서의 보존성은 조류 및 돼지 바이러스에서보다 훨씬 더 낮다(하기 표 7).
펩티드에 의해 유도된 항체에 의해 인식되는 선형 M2e 에피토프는 일부 바이러스 단리물에 존재하는 회피 돌연변이 및 천연 치환에 대하여 감수성이 더 클 수 있다. 예를 들어, mAb 14C2에 대한 P10L 및 P10H 회피 돌연변이를 M2e의 중심부에 대해 지도화하고(문헌 [Zharikova D, et al. (2005). J Virol 79:6644-6654]), M2e 변이체에서도 일부 고병원성 H5N1 균주로부터의 동일한 치환이 이루어졌다. 본 발명자들은 ch14C2가 아닌 인간 mAb TCN-031 및 TCN-032가, P10L 치환을 포함하는 H5N1 바이러스 A/홍콩/483/97(HK)로부터의 M2 변이체에 결합한다는 것으로 발견하게 되었다(도 19b, 표 6). 따라서, 14C2와 유사한 특이성을 가지는 단일클론 항체는 광범위한 스펙트럼을 가지는 치료제로서의 제한된 유용성을 가질 가능성이 크다.
5명의 인간 피험체에 대해 수행된 조사에서, 본 발명자들은 M2e의 보존되는 N 말단 영역에 결합하는 17개의 독특한 항M2e 항체는 발견하였지만, 14C2 및 다른 펩티드에 의해 유도된 항체에 의해 인식되는 선형 에피토프를 포함하는 M2e 유래 펩티드와의 IgG 반응성은 관찰하지 못했다. 천연적으로 감염되거나, 백신화된 인간에서 M2e에 대하여 겉보기상 균일한 항체 반응과는 대조적으로, M2e 유래 펩티드로 면역화된 마우스는 보존 N 말단 및 또한 하류 영역을 비롯한, M2e 내의 다양한 특이성을 가진 항체를 생산하였다(문헌 [Fu TM, et al. (2008) Virology 385:218-226]). 인간 면역계는 더욱 다양하고, 따라서, 덜 지속가능하게 보호성을 띠는 하류 부위보다는 오로지 M2e의 고도로 보존되는 N 말단 세그먼트만을 배타적으로 표적화하는 체액성 반응을 진화시켰다고 추측하는 것으로 관심의 대상이 된다. M2e의 상기 내부 영역을 인식하는 인간 항체에 대한 증거는 부족함에도 불구하고, M 유전자의 진화에 대한 분석은 M2e의 상기 영역이 인간 인플루엔자 바이러스에서 강력한 양성 선택하에 있다는 것을 제안한다(문헌 [Furuse Y, et al. (2009) J Virol 29:67]). 선택압은 항체 이외의 다른 면역 기전에 의해 상기 내부 영역에 지시된다는 것을 통해 상기와 같은 발견 사항은 설명될 수 있다. 예를 들어, 인간 T 세포 에피토프는 이들 내부 M2e 부위에 대해 지도화되었다(문헌 [Jameson J, et al. (1998) J Virol 72:8682-8689]).
<표 7>
Figure pct00650
2009 H1N1 S- OIV 의 인식. 광범위하게 보호성을 띠는 항인플루엔자 mAb는 고병원성, 범유행성 바이러스 균주로부터의 발생 이벤트에서 인간을 보호 또는 치료하기 위한 수동 면역요법에서 사용될 수 있다. 상기 mAb의 면역요법제로서의 잠재성을 대한 중요한 테스트는 추후 바이러스 재배열 이벤트로부터 진화될 수 있는 바이러스 균주를 인식할 수 있는지 여부에 관한 것이다. 적당한 예로서, 인간 항M2e mAb TCN-031 및 TCN-032를 현 H1N1 돼지 기원의 범유행성 균주(S-OIV)를 인식할 수 있는 그의 능력에 대하여 테스트하였다. 상기 mAb는, 상기 균주가 인간에서 출현했다고 판단되는 시점이 이전인, 2007년 또는 그 이전에 채취된 인간 혈액 시료로부터 유래된 것이었다(문헌 [Neumann G, et al. (2009) Nature 459:931-939]). 상기 두 인간 mAb는 모두, A/캘리포니아/4/2009(S-OIV H1N1, 범유행성) 및 A/멤피스/14/1996(H1N1, 계절성)으로 감염된 MDCK 세포에 결합한 반면, ch14C2는 오직 계절성 바이러스로 감염된 세포에만 결합하였다(도 21). A/베트남/1203/2004 및 A/푸에르토리코/8/34에서와 같이, 상기와 같은 광범위한 결합 거동인 보호와 상관관계가 있다고 입증된다면, 상기 인간 mAb는 S-OIV 범유행성 균주 또는 추후에 출현할 수도 있는 가능한 다른 범유행성 균주를 예방하거나 치료하는 데 유용할 수 있다.
인간이 인플루엔자 감염에 대한 거의 모든 보호를 부여할 수 있는 항체를 제조할 수 있는 능력을 가지고 있다는 점은 주목할만하지만, 이러한 기존에는 기술된 바 없었던 부류의 항체 발견으로 인해 상기 바이러스가 도대체 왜 면역 적격 개체에서 증식성 감염을 증가시킬 수 있는지에 관한 의문이 제기되었다. 이러한 명백한 역설은 보호 M2e 에피토프와 그의 상대적인 면역원성의 성질에 의해 설명될 수 있다. M2e는 특히 면역우성 바이러스 당단백질인 HA 및 NA와 비교하였을 때, 인간에서 낮은 면역원성을 보이는 것으로 나타났다고 다른 연구원들을 통해 알려졌다(문헌 [Feng J, et al. (2006) Virol J 3: 102]; [Liu W, et al. (2003) FEMS Immunol Med Microbio 35: 141-146]). 그러므로, 보호 항M2e 항체는 다수의 개체에서 차선의 역가로 존재할 수 있다. 대부분의 개체는 M2e에 대해 검출가능한 체액성 반응을 보이지 않았다는 본 발명자들의 관찰 결과는 상기의 개념을 뒷받침한다. 본 발명자들의 관찰 결과, 본 건강한 피험체의 코호트에서 본 발명자들이 샘플링한 개체 중 20%보다 적은 개체(23/140)가 검출가능한 혈청 수준의 항M2e 항체를 가졌다. 이러한 현상이 나타난 이유에 대해서 명확하지는 않지만, HCMV 혈청 양성반응의 피험체 중 단지 소수의 집단만이 HCMV의 gB 복합체 내의 광범위하게 보존되는 중화 AD2 에피토프에 대해 측정가능한 항체를 가진 경우와 같이, HCMV에도 유사한 상황이 존재한다(문헌 Meyer H, et al. (1992) J Gen Virol 73:2375-2383]; [Ayata M, et al. (1994) J Med Virol 43:386-392]; [Navarro D, et al. (1997) J Med Virol 52:451-459]).
인플루엔자 위협에 대한 면역요법적 해결 방안을 위해 필요한 중요한 요건은 기존 및 출현 바이러스에서 보존되는 보호 에피토프에 대한 확인이 될 것이다. 본 발명자들은 천연 인플루엔자 M2에 대한 인간 면역 반응을 대규모로 샘플링함으로써, M2e의 고도로 보존되는 N 말단 영역 내의 천연적으로 면역원성인 보호 에피토프를 확인하였다. 본 연구에서 기술된 것을 비롯한, 상기 에피토프에 대한 인간 항체는 범유행성 및 계절성 인플루엔자의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
방법
기억 B 세포 배양. IRB 승인 사전 동의하에 정상 기증자로부터 수집된 전혈 시료 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 표준 기법에 의해 정제하였다. 앞서 기술된 바와 같이(문헌 [Walker L, et al. (2009) Science 326:289-293]), PBMC, M2 발현 세포를 이용한 선별에 의해 강화된 B 세포, 또는 자기 비드(밀테니이(Miltenyi: 미국 캘리포니아주 어번)) 상에서의 CD3, CD14, CD16, IgM, IgA, 및 IgD에 대한 항체를 이용한 비IgG+ 세포의 음성 고갈을 통해 이루어진 PBMC로부터 강화된 IgG+ 기억 B 세포를 이용하여 B 세포 배양을 셋업시켰다. 간략하면, B 세포 활성화, 증식, 말기 분화 및 항체 분비를 촉진시키기 위해, 세포를 건강한 기증자로부터 유래된, 미토겐 자극을 받은 인간 T 세포로부터 생성된 조절 배지 및 영양 공급 세포의 존재하에 384 웰 미세역가 플레이트 중에 시딩하였다. 8일 경과 후, 배양물 상청액을 수집하고, 인플루엔자 바이러스 M2(A/포트워스/50 H1N1)로 안정하게 형질감염된 HEK 293 세포 상에서 발현된 M2 단백질에 대한 결합 반응성에 대하여 형광 영상(FMAT 시스템, 어플라이드 바이오시스템즈)을 이용하여 고처리량 포맷으로 스크리닝하였다.
B 세포 배양물로부터 재조합 mAb 의 재구성. 자기 비드(앰비온(Ambion))를 사용하여 용해된 B 세포 배양물로부터 mRNA를 단리시켰다. 유전자 특이 프라이머를 사용하여 역전사(RT: reverse transcription)를 수행한 후, 측면 제한 부위를 가진 VH, V, 및 Vλ 패밀리 특이 프라이머를 이용하여 가변 도메인 유전자를 PCR 증폭시켰다(문헌 [Walker L, et al. (2009) Science 326:289-293]). 96 웰 E 겔(인비트로겐)을 사용하여 예측된 크기를 가지는 앰플리콘을 제조하는 PCR 반응물을 확인하고, 인간 IgG1, Igκ, 또는 Igλ 불변 영역을 함유하는 pTT5 발현 벡터(캐나다 국립 연구소(National Research of Canada: 캐나다 오타와)) 내로 가변 도메인 앰플리콘을 클로닝하였다. 각 VH 풀을 개별 BCC 웰로부터의 상응하는 Vκ, 또는 Vλ 풀과 조합하고, 293-6E 세포에 일시적으로 형질감염시켜 재조합 항체를 생성하였다. 형질감염 후 3-5일 경과하였을 때, 조절 배지를 수거하고, HEK 293 세포 상에서 발현된 M2 단백질에의 항체 결합에 대해 분석하였다. 양성 풀로부터 개별 클론을 단리시키고, 서열 분석에 의해 독특한 VH 및 VL 유전자를 확인하였다. 이어서, 이로부터 단일클론 항체가 발현되었고, 이를 결합 활성에 대해 다시 분서하였다.
ELISA. 바이러스 항원을 검출하기 위해, 10.2 ㎍/ml의 UV 불활성화된 H1N1 A/푸에르토리코/8/34(PR8) 바이러스(어드밴스드 바이오테크놀러지스 인코퍼레이티드(Advanced Biotechnologies, Inc.))를 4℃에서 16 hr 동안 25 ㎕ PBS/웰 중384 웰 플레이트에 수동적으로 흡착시키거나, 또는 β-프로피오락톤(어드밴스드 바이오테크놀러지스 인코퍼레이티드)에 의해 불활성화된 PR8를 비오티닐화시키고(EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴, 피어스), 뉴트라비딘(피어스)으로 코팅된 플레이트에 유사한 방식으로 흡착켰다. 바이러스 코팅된 및 비오티닐화 바이러스 코팅된 플레이트를 각각 1% 밀크 또는 BSA를 함유하는 PBS로 차단시켰다. 명시된 농도에서의 mAb의 결합을 HRP 컨쥬게이트된 염소 항인간 Fc 항체(피어스)를 이용하여 검출하고, TMB 기질(써모피셔)로 시각화하였다. M2e 펩티드인 SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD(서열 번호 680)(진스크립트(Genscript))를 1 ㎍/ml로 수동으로 흡착시키고, 펩티드에 대한 항체 결합을 같은 방법으로 검출하였다.
바이러스로 감염된 세포의 FACS 분석. 시험관내 감염 후 M2e를 검출하기 위해, MDCK 세포를 37℃에서 1 hr 동안 60:1의 감염다중도(MOI: multiplicity of infection)로 PR8로 처리한 후, 배양 배지를 대체하였다. 감염된 MDCK 세포를 추가로 16 hr 동안 배양한 후, 명시된 mAb로 세포를 염색하기 위해 수거하였다. 생존가능한 세포 상의 결합된 항M2 mAb를 알렉사플루오르 647 컨쥬게이트된 염소 항인간 IgG H&L 항체(인비트로겐)로 시각화하였다. FACSDiva 소프트웨어가 장착된 FACSCanto(벡톤 디킨슨(Becton Dickenson)) 상에서 유세포 분석법을 수행하였다. 항M2 mAb 패널에 대해, 각 IgG 중쇄 및 경쇄 조합으로부터의 일시적인 형질감염으로부터 얻은 20 ㎕의 상청액 시료를 사용하여 A/홍콩/483/97의 M2를 발현하는 293 안정한 세포주를 염색하였다. 상기와 같이 FACS 분석을 수행하였다.
M2 변이체 분석. 개별 전장의 M2 cDNA 돌연변이체는 43개의, M2의 천연적으로 발생된 변이체(블루 헤론 테크놀러지(Blue Heron Technology))일 뿐만 아니라, A/포트워스/1/1950(D20)을 나타내는 엑토도메인의 각 위치에서 단일 ala 돌연변이를 사용하여 합성된 것이기도 하였다. 이를 플라스미드 벡터 pcDNA3.1로 클로닝하였다. 리포펙트아민(Lipofectamine)(인비트로겐)으로 일시적으로 형질감염시킨 후, HEK293 세포를, 1% 우태아 혈청 및 0.2% NaN3(FACS 완충제)으로 보충된 PBS 중에서 1 ㎍/ml의 명시된 mAb로 처리하였다. 생존가능한 세포 상에서 결합된 항M2 mAb를 알렉사플루오르 647 컨쥬게이트된 염소 항인간 IgG H&L 항체(인비트로겐)로 시각화하였다. FACSDiva 소프트웨어가 장착된 FACSCanto(벡톤 디킨슨)로 유세포 분석법을 수행하였다. 식: 정규화된 MFI(%)=100 x (MFI실험치-MFI모의 형질감염된 것)/(MFID20-MFI모의 형질감염된 것)을 사용하여 D20으로 일시적으로 형질감염된 세포의 각각의 mAb 염색에 대한 백분율로서 천연적으로 발생된 변이체의 상대적인 결합을 표시하였다.
마우스에서의 치료학적 효능 연구. 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee) 프로토콜하에 동물 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 10마리의 마우스(암컷 6-8주령된 BALB/C)로 이루어진 6개의 군에 비내로 5 x LD50 A/베트남/1203/04를 접종하거나(도 15a 및 b), 또는 5마리의 마우스로 이루어진 6개의 군에 비내로 5 x LD50 A/푸에르토리코/8/34를 접종하였다(도 15c 및 d). 감염 후 24, 72, 및 120시간째에 400 ㎍/200 ㎕ 용량으로 항M2e mAb TCN-031 TCN-032, 대조군 인간 mAb 2N9, 대조군 키메라 mAb ch14C2, PBS를 복강내로 마우스에 주사하거나, 마우스를 처리하지 않고 그대로 놔두었다. 2주 동안 매일 마우스의 체중을 측정하고, 감염 이전 체중의 20% 초과로 체중이 감량하였을 때, 안락사시켰다(H5N1 연구는 도 15a 및 15b에 제시되어 있고, H1N1 연구는 도 15c 및 15d에 제시되어 있다).
A/캘리포니아/4/2009로 감염된 세포에 대한 항체 반응성. MDCK 세포를 배지만으로, 또는 대략 MOI=1로 A/캘리포니아/4/2009(H1N1) 또는 A/멤피스/14/1996(H1N1)을 함유하는 배지로 감염시키고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 트립신을 이용하여 세포를 조직 배양 플레이트로부터 분리해 내고, 광범위하게 세척한 후, 15분 동안 2% 파라포름알데히드 중에서 고정시켰다. 세포를 1 ㎍/ml의 명시된 항체와 함께 인큐베이션시키고, 알렉사플루오르 647 컨쥬게이트된 염소 항인간 IgG H&L 항체(인비트로겐)을 이용하여 1차 항체 결합을 검출하였다. 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) FACSCalibur로 세포를 분석하고, Flow Jo 소프트웨어로 데이터를 프로세싱하였다.
항체 결합의 경쟁 분석. 5 ㎍/ml의 M2e 펩티드 SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD(진스크립트)의 존재 또는 부재하에서 항체를 함유하는 일시적인 형질감염 상청액을 H1N1(A/포트워스/50 H1N1)로부터의 M2로 안정하게 형질감염된 293 세포, 또는 모의 형질감염된 세포에의 결합에 대해 스크리닝하였다. 10% FCS를 함유하는 DMEM 중에서 700 ng/ml 항huIgG Fc FMAT 블루를 이용하여 결합된 항M2 mAb를 검출하고, 형광 영상(FMAT 시스템, 어플라이드 바이오시스템즈)에 의해 시각화시켰다.
실시예 13: 정제된 전체 불활성화된 인플루엔자 A 비리온에 결합하고, 재조합 동종삼량체 HA 단백질에 결합하고, 감염성 인플루엔자 A를 중화시키는, 인간 혈장 중에 존재하는 HA 특이 항체에 대한 스크리닝 및 특징 규명.
HA에 대해 특이적이고, 정제된 전체 불활성화된 인플루엔자 A 비리온에 결합할 수 있고, 재조합 동종삼량체 HA 단백질에 결합할 수 있고, 생 인플루엔자 A를 중화시킬 수 있는 완전 인간 단일클론 항체를 하기 기술하는 바와 같이, 환자 혈장 중에서 확인하였다.
재조합 가용성 HA 의 발현
예를 들어, 하기 표 9에 열거되어 있는 것과 같은, 인플루엔자 서브유형에서 발견되는 유도되는 HA 서열에 상응하는 HA 전구체(HA0) 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA 함유하는 발현 구성물을 생성하였다. 본 발명의 재조합 HA0 전구체 폴리펩티드에는 내재성 막 또는 막관통 도메인이 존재하지 않으며, HA0 엑토도메인의 C 말단에 추가의 아미노산, 예를 들어,
Figure pct00651
(여기서, 트롬빈 절단 부위는 굵은 이탤릭체로 표시되어 있고, 박테리오파지 T4 피브리틴 "폴돈" 또는 삼량체화 도메인은 밑줄로 표시되어 있고, 삼량체화 도메인의 마지막 아미노산인 "G"는 박스로 표시된 "V5" 에피토프 태그의 출발점이며, 이 다음으로 굵은체로 표시된 헥사 히스타딘(HIS) 에피토프가 이어진다)를 함유한다. 앞 C 말단 영역 내의 헥사 HIS 태그는 본 발명의 재조합 HA 단백질의 정제에 사용된다. 따라서, 삼량체화 도메인을 함유하는 재조합 HA0 전구체 단백질은 본 발명의 재조합 HA 동종삼량체 단백질인 것으로 간주된다.
본 발명의 재조합 HA 동종삼량체 단백질은 시험관내에서 유지되는 당업계에서 인정받은 세포주, 예컨대, 이뮨 테크놀러지 코포레이션(Immune Technology Corp.)(http://www.immune-tech.com)에 의해 수행되는 것과 같은 293 HEK 세포로부터 효율적으로 분비가 일어날 수 있도록 허용하는 천연 신호 서열을 보유한다. 또한, 이들 재조합 HA 동종삼량체 단백질, 또는 그의 HA0 전구체 내에 천연 HA1/HA2 바이러스 프로테아제 절단 부위는 예를 들어, 하기 표 9에서 제공하는 서열 모두에 단, 서열 번호 737만은 제외하고, 유지되었으며, 여기서, 아미노산 337-347에 위치하고, 서열 "PQREGGRRRKR"(서열 번호 1250)로 구성된 천연 절단 부위는 서열 "PQTETR"(서열 번호 1251)로 치환되었다.
추가로, 재조합 HA 동종삼량체 단백질, 또는 그의 HA0 전구체의 예시적인 수용체 결합 도메인은 하기 구조 요소: 190 α 나선, 130 루프, 및 220 루프(인플루엔자 A 균주 A/베트남/1203/2004의 서열 참조)(또는 진뱅크, http://www.ncbi.nlm.nih.gov, 및 인플루엔자 서열 데이터베이스, www.flu.lanl.gov를 비롯한, 공용 데이터베이스에 접속하고, 서열을 다운로드받음으로써 당업계의 숙련가가 쉽게 얻을 수 있는 다른 인플루엔자 A 균주 내의 등가의 HA 구조)를 포함한다(문헌 [Stevens et al. 2006. Science 312: 404-410]). 상기 발현 구성물에 의해 코딩된 재조합 HA 동종삼량체 단백질, 또는 그의 HA0 전구체가 부분적으로 또는 전체적으로 발현되고, 피험체에게 투여되는 것인 본 발명의 다른 실시양태에서, 이들 수용체 결합 도메인은 변형될 수 있다. "변형된"이라는 용어는 하나 이상의 구조 요소의 제거를 의미한다. 별법으로, 또는 추가로, "변형된"이란 HA의 수용체 결합 도메인의 구조 요소 내의 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실, 치환, 역위, 또는 전좌를 기술하는 의미를 지닌다. 예를 들어, 본 발명의 HuMHA 항체가 결합하는 선형 또는 불연속 에피토프는 인플루엔자 감염에 걸릴 위험이 있는 피험체에게 투여됨으로써 감염을 예방할 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 본 발명의 HuMHA 항체가 결합하는 선형 또는 불연속 에피토프는 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전에 피험체에게 투여됨으로써 감염을 예방할 수 있다. 다른 실시양태에서, 입체구조 또는 불연속 에피토프의 구조 모방체는 피험체에게 투여된다. 상기 단백질이 예방 목적으로 예를 들어, 백신으로서 사용되는 경우, 피험체에서 생성되는 면역 반응을 조절하기 위해 하나 이상의 수용체 결합 도메인을 변형시키는 것이 이로울 수 있다. 임의적으로 변형되는 HA의 예시적인 구조 요소로는 HA의 190 α 나선, 130 루프, 및 220 루프를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 재조합 동종삼량체 HA 단백질은 하기 아미노산 서열에 의해 코딩되며, 여기서, 천연 서열은 굵은체로 표시되어 있고, 서열 번호 726의 서열은 보통체로 되어 있다(또한, 표 9 참조):
A/캘리포니아/4/09(서열 번호 727)
Figure pct00652
A/솔로몬 제도/3/06 - H1N1(서열 번호 728)
Figure pct00653
A/사우스캐롤라이나/1/18 -(서열 번호 729)
Figure pct00654
A/일본/305/57 - H2N2(서열 번호 730)
Figure pct00655
A/위스콘신/67/05 - H3N2(서열 번호 731)
Figure pct00656
A/돼지/온타리오/01911-2/99 - H4N6(서열 번호 732)
Figure pct00657
A/홍콩/156/97 - H5N1(서열 번호 733)
Figure pct00658
A/베트남/1203/04 - H5N1(서열 번호 734)
Figure pct00659
A/인도네시아/5/05 - H5N1(서열 번호 735)
Figure pct00660
A/이집트/3300-NAMRU3/08 - H5N1(서열 번호 736)
Figure pct00661
A/까치/홍콩/5052/07 - H5N1(서열 번호 737)
Figure pct00662
A/안후이/1/05 - H5N1(서열 번호 738)
Figure pct00663
A/닭/베트남/NCVD-016/08 - H5N1(서열 번호 739)
Figure pct00664
A/넓적부리/캘리포니아/HKWF115/2007 - H6N1(서열 번호 740)
Figure pct00665
A/네덜란드/219/03 - H7N7(서열 번호 741)
Figure pct00666
H8N4 - A/오리/양저우/02/2005(서열 번호 742)
Figure pct00667
A/홍콩/2108/03 - H9N2(서열 번호 743)
Figure pct00668
A/홍콩/ 1073/99 - H9N2(서열 번호 744)
Figure pct00669
서열 번호 727-744의 재조합 및 가용성 HA 발현 구성물을 293 HEK 세포에 형질감염시켰다. 재조합 HA0 단백질 또는 그의 각 서브유니트 HA1 및 HA2로 절단되고, 이황화 연결된 HA를 C 말단의 헥산 HIS 태그를 사용하여 표준 방법에 의해 배양물 상청액으로부터 정제하였다. 정제된 단백질을 크기 배제 크로마토그래피 및/또는 변성 쿠마시 겔에 의해 분석하여 예상된 크기의 재조합 단백질이 존재하는지 확인하였다.
실시예 14: 말초 혈액 중의 항체 스크리닝
126개의 개별 혈청 또는 혈장 시료를 마이크로어레이 스캐닝 시스템을 사용하여 재조합 가용성 동종삼량체 HA 단백질(표 9)에 결합한 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 표준 ELISA 기법을 사용하여 전체 불활성화된 인플루엔자 A 비리온(표 10)에 결합하는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 인플루엔자 A H1N1 A/솔로몬 제도/3/06 또는 H3N2 A/위스콘신/67/05를 사용하여 MDCK 세포의 바이러스 감염을 억제 또는 중화시키는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하였다. 혈장 시료 중 일부는 재조합 가용성 HA 동종삼량체 단백질에 특이적으로 결합한 IgG 항체를, 불활성화된 비리온에 결합한 IgG 항체를, 및 바이러스 감염성을 중화시킨 IgG 항체를 함유하였다. 이는 항체가 HA 동종삼량체의 선형 또는 불연속 에피토프에 결합할 수 있을 뿐만 아니라, HA 동종삼량체의 다중 변이체의 입체구조 결정기에도 결합할 수 있다는 것을 나타낸다. 가용성 표적으로는 표 2에 열거된 인플루엔자 바이러스 균주로부터 유래된 예시적인 재조합 HA 단백질 및 하기 표 11에 열거된 불활성화된 바이러스 균주를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
ELISA 결합 검정에 사용된 불활성화된 전체 비리온
인플루엔자 A
서브유형		 균주 명칭
H1N1 A/솔로몬 제도/3/06
H2N2 A/일본/305/57
H3N2 A/위스콘신/67/05
실시예 15: HA 특이 항체의 확인 및 구조
인간 혈액 시료로부터 정제된 IgG+ 기억 B 세포를 9일 동안 배양하여 상기 기억 B 세포를 활성화시키고, 증식시키고, IgG 분비 혈장 세포로 분화시켰다. IgG를 함유하는 B 세포 배양 배지를 마이크로어레이 스캐닝 시스템을 사용하여 재조합 가용성 동종삼량체 HA 단백질(표 9)에 결합하는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 표준 ELISA 기법을 사용하여 전체 인플루엔자 A 바이러스(표 10)에 결합하는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 인플루엔자 A H1N1 A/솔로몬 제도/3/06 또는 H3N2 A/위스콘신/67/05를 사용하여 MDCK 세포의 바이러스 감염을 억제 또는 중화시키는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하였다. 하기 표 12, 13, 및 14에 제시되어 있는 바와 같이, 여러 바이러스, HA, 또는 중화 프로파일을 이용하여 IgG 항체를 함유하는 39개의 BCC 웰을 확인한 후, 상응하는 B 세포 배양물로부터 항체의 가변 영역을 클로닝하였다.
293 6E 세포에서 각 BCC 웰로부터의 단일클론 중쇄 및 경쇄 쌍으로 일시적으로 형질감염시켜 항체를 재구성하고, 제조하였다. 이어서, 재구성된 항체 상청액을 마이크로어레이 스캐닝 시스템을 사용하여 재조합 가용성 동종삼량체 HA 단백질(표 9)에 결합하는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 표준 ELISA 기법을 사용하여 전체 인플루엔자 A 바이러스(표 11)에 결합하는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝하고, 인플루엔자 A H1N1 A/솔로몬 제도/3/06, 및/또는 H1N1 A/캘리포니아/04/09, 및/또는 H3N2 A/위스콘신/67/05를 사용하여 MDCK 세포의 바이러스 감염을 억제 또는 중화시키는 IgG 항체의 존재에 대해 스크리닝함으로써 구조된 항HA 항체를 확인하였다. 이전 표적에 대한 인간 IgG 항체의 결합 및 중화를 상기 동일한 표적에의 (미국 특허 출원 번호 제12/795,618호의, 인플루엔자 A의 매트릭스 2 단백질의 N 말단에 특이적인) 특허 양성 대조군 항체 TCN-032의 결합과, 또는 (3251K17로도 알려져 있고, 본원에 기술된) 광범위한 HA 특이, 비중화 mAb TCN-504, 및 (인간 사이토메갈로바이러스 gB 상의 AD2 부위 I 에피토프에 특이적인) 특허 음성 대조군 항체 TCN-202의 결합과 비교하였다.
구조된 항체의 서열을 측정하였다. 추가로, 항체 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 각각의 서열도 측정하였다.
실시예 16: 불활성화된 전체 인플루엔자 A 비리온을 사용한 B 세포 배양물 상청액 또는 단일클론 형질감염 상청액 중의 IgG 의 결합 프로파일
BCC SN 또는 단일클론 형질감염 상청액 중 인간 mAb가 정제된 바이러스에 결합하는지 여부를 측정하기 위해, 하기 방법에 따라 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISAs)을 사용하였다. 간략하면, 각종 정제된 인플루엔자 바이러스 서브유형 균주를 ELISA 플레이트 상에 직접 코팅하였다. 이어서, 하기 표 12에 제시되어 있는 mAb의 BCC 상청액 또는 하기 표 15 에 제시되어 있는 단일클론 형질감염 상청액의 단일 희석액, 및 양성 대조군 항체(TCN-032)의 다양한 희석액을 바이러스 코팅된 웰에 첨가하였다. 비결합 항체를 세척해 내고, 결합된 항체를 HRP에 컨쥬게이트된 항인간 항체를 이용하여 검출하였다. 발색제(TMB)가 HRP 컨쥬게이트에 의해 산화되었을 때, 청색을 발하는 것을 통해 항인플루엔자 항체의 존재를 검출하였다. HCl을 통해 항체 양성 웰을 황색으로 변색되었고, 이로써 반응을 종결시켰다. 황색일 때, 450 nm에서 최대 흡광도를 가졌다.
방법:
25 ul/웰의 3 ug/ml 불활성화된 인플루엔자 A 비리온으로 마이크로론(Microlon)™ 플레이트를 코팅하였다.
4℃에서 밤새도록 플레이트를 인큐베이션시켰다.
4℃로부터 플레이트를 제거하고, EL405x(세척 프로그램: ELISA_4x_세척)를 이용하여 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 포스페이트 완충처리된 염수(PBS w/Ca2 +, Mg2+)로 4회에 걸쳐 세척하였다.
20 ul/웰의 1% 밀크/PBS를 플레이트에 첨가하였다.
6 ug/ml의 BCC SN 또는 단일클론 일시적인 형질감염 상청액 5 ul씩을 1:3으로 희석하여 대조군 mAb 곡선을 작성하고, 플레이트 지도에 따라 대조군 mAb 곡선을 플레이트 상에 스탬핑하였다.
실온에서 (RT: room temperature) 2시간(hr) 동안 인큐베이션시켰다.
플레이트를 EL405x(세척 프로그램: ELISA_4x_세척)를 이용하여 PBS w/Ca2 +, Mg2+로 4회에 걸쳐 세척하였다.
1:5,000의 희석율로 25 ul/웰의 다중클론 항체(pAb) 염소 항인간(α인간) IgG Fc 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)를 첨가하였다.
RT에서 1 hr 동안 인큐베이션시켰다.
플레이트를 EL405x(세척 프로그램: ELISA_4x_세척)를 이용하여 PBS w/Ca2 +, Mg2+로 4회에 걸쳐 세척하였다.
순수한(at Neat) 25 ul/웰의 울트라 TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)를 첨가하였다.
RT에서 30분(min) 동안 발색시켰다.
0.3 M 농도의 25 ul/웰의 염산(HCl)을 첨가하여 종결시켰다.
스펙트로맥스(Spectromax)를 이용하여 450 nm에서 플레이트를 판독하였다.
본 실험에서는 하기 대조군 항체 중 하나 이상을 사용하였다: TCN-504(3251_K17로도 알려져 있고, 본원에 기술되어 있다), TCN-032(8I10으로도 알려져 있고, 인플루엔자 A M2 단백질에 특이적이다), 및 TCN-202(2N9로도 알려져 있고, 인간 사이토메갈로바이러스 gB 상의 AD2 부위 I 에피토프에 특이적이다) 단백질.
본 실험에서는 하기 정제된 바이러스를 사용하였다: A/솔로몬 제도/3/2006(H1N1)(서열 번호 728), A/일본/305/1957(H2N2)(서열 번호 729), A/위스콘신/67/2005(H3N2)(서열 번호 730). 하기 표 15에 제시되어 있는 바와 같이, 일시적인 형질감염 상청액 중의 인간 단일클론 항체는 원래의 BCC SN(표 12) 중의 IgG 항체의 바이러스 결합 프로파일을 재현하면서, H1N1, H2N2, 및/또는 H3N2 바이러스 중 하나 이상에 강력하게 결합하였다.
실시예 17: 삼량체 HA를 사용한 B 세포 배양물 상청액 또는 단일클론 형질감염 상청액 중에서 IgG 의 결합 프로파일
BCC SN 또는 단일클론 형질감염 상청액 중 인간 mAb가 재조합 동종삼량체 HA 단백질 중 하나 이상에 결합하는지 여부를 측정하기 위해, 하기 방법에 따라 마이크로어레이 스캐닝 시스템을 사용하였다. 20개의 넥스테리온 P(Nexterion P)(쇼트(Schott)) 유리 슬라이드를 3 mg/ml 염소 항인간 Fc 특이 항체와 함께 습윤 챔버 중에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 넥스테리온 P 슬라이드는 포획 항체에 결합하는 NHS 에스테르 반응기로 종결되는 하이드로겔을 포함하였다. 이어서, 교반시키면서, 1시간 동안 50 mM 50 mM Na보레이트(pH 8.0) 완충제 중에서 50 mM 에탄올아민을 사용하여 반응을 퀀칭시킨 후, 초순수로 3회에 걸쳐 세척하였다. 형질감염 상청액을 384 웰 어레이 공급 플레이트로 옮겨 놓았다. BCC 또는 모의 형질감염된 배지 중 3 ug/ml에서 출발하여 0 ug/ml로 종결되는 8점의 3배 희석된 일련의 항체 희석액 중에서 대조군 어레이 공급 플레이트를 제조하였다. BCC 또는 형질감염 상청액 어레이 공급 플레이트 및 대조군 플레이트, 둘 모두를 제작된 슬라이드 20개와 함께 오손(Aushon) 2470 마이크로 어레이 프린터 상에 로딩하였다.
마이크로어레이를 다양한 개수의 특징을 가지는 48개의 서브어레이 블록에 프린터하고, 형질감염 상청액의 개수에 따라 복제물을 프린터하였다. 프린터된 마이크로어레이를 프린터의 습도 조절되는 챔버(80%)에서 프린터 후 1시간 이상 동안(밤새도록까지) 안치시켰다. 이어서, 프린터로부터 빠르게 제거하고, 세척하고, 회전식으로 건조시켜 시료 인큐베이션용 슬라이드를 제작하였다. 리프터슬립(LifterSlip)을 각 슬라이드 위에 놓고, 90 ul의 시료를 각각에 첨가하였다. 각 슬라이드에 총 20개의 슬라이드에 대하여 사전 결정된 농도의 18개의 V5 태깅된 HA 삼량체, 1 ug/ml의 호스래디쉬 퍼옥시다제 염소 항인간 H+L 특이 항체, 또는 블랭크 중 하나를 제공한다. 이어서, 슬라이드를 실온하에 습윤 챔버에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 세척하고, 회전식으로 건조시키고, 새 리프터슬립을 적용시킨 후, 항인간 IgG와 함께 인큐베이션된 슬라이드를 제외한 19개의 슬라이드를 1:1,000으로 희석된, 비오틴에 컨쥬게이트된 항V5와 함께 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 슬라이드를 다시 세척하고, 건조시키고, 1:300으로 희석된 뉴트라비딘-HRP 희석액과 함께 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 추가로 세척하고, 건조시키고, 제조한 후, 20개의 슬라이드 모두 키트 설명서에 따라 티라미드-알렉사플루오르(Tyramide-AlexaFluor) 시약과 함께 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 마지막으로 세척하고, 건조시킨 후, 슬라이드를 여기 파장 594 nm 및 619 nm 내지 641 nm 범위의 방출 대역에서 액손 진픽스 4300A(Axon Genepix 4300A) 상에서 스캐닝하였다. 액손 진픽스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 회수한 후, 결합 프로파일에 대해 분석하였다.
방법:
1. PBS 0.05&트윈 중에서 염소 항인간, FC 특이 항체(잭슨이뮤노(JacksonImmuno), 10 mg/ml)를 3 mg/ml로 희석시키고, 리프터슬립(써모(Thermo))하에 90 ul을 사용하여 20 넥스테리온 P 슬라이드(쇼트)에 적용시켰다.
2. 실온에서 습윤 챔버 중에서 밤새도록 인큐베이션시켰다.
3. 리프터슬립을 제거하면서, 50 mM 나트륨 테트라보레이트 10수화물(피셔(Fisher), S248-500)(pH 8.0) 중 50 mM 에탄올아민(피셔) 중에서 모든 리프터슬립를 퀀칭시켰다.
4. 실온에서 인큐베이션시키면서 1시간 동안 퀀칭시켰다.
5. 슬라이드 모두를 세척하였다(교반하면서 3 x 2 min 밀리Q(MilliQ)수로 세척).
6. 슬라이드 모두를 오손 2470 마이크로어레이 프린터 상에 로딩하였다.
7. 형질감염 배지에 대조군 항체를 혼합하여 3 ug/ml에서 출발하여 0 ug/ml로 종결되는 8점의 3배 희석된 일련의 희석액을 제조함으로써 대조군 플레이트를 제작하였다. 대조군 희석액을 4 어레이 공급 플레이트(써모)로 옮겨 놓았다.
8. 모든 어레이 공급 플레이트, 대조군 및 시료를 오손 2470 마이크로어레이 프린터 상에 로딩하고, 필요한 모든 유체 수준을 체크한 후, 침착을 시작하였다. 복제물의 개수는 프린터되는 형질감염 상청액의 개수에 기초하였다. 전형적으로 복제물의 개수는 1 내지 10개였다.
9. 침착 후 1시간 이상 동안 밤새도록까지 슬라이드를 안치시켰다.
10. 즉시 세척하고(2% 트윈 20을 포함하는 PBS로 5 min; 밀리Q수로 2 min, 3x), 회전식으로 건조시켰다(1분 동안 2000 RPM).
11. 리프트슬립을 사용하여 하기 농도의 HA 90 ul을 적용시켰다:
Figure pct00670
1 x PBS, 0.05% 트윈 20, 10% 블로커카제인(BlockerCasein)(써모, #37528)을 사용하여 동종삼량체 HA를 원하는 농도로 만들었다.
12. 실온에서 습윤 챔버 중에서 밤새도록 인큐베이션시켰다.
13. 즉시 세척하고(2% 트윈 20을 포함하는 PBS로 5 min; 밀리Q수로 2 min, 3x), 회전식으로 건조시켰다(1분 동안 2000 RPM).
14. 리프트슬립을 사용하여, 항인간 IgG(H&L)-HRP와 함께 앞서 인큐베이션시킨 슬라이드를 제외한 슬라이드 모두를 1 x PBS 0.05% 트윈 20 중에서 1 ug/ml의 항V5-비오틴(AbD 세로테크(AbD Serotec), MCA 1360B) 90 ul와 함께 실온에서 습윤 챔버 중에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
15. 즉시 세척하고(2% 트윈 20을 포함하는 PBS로 5 min; 밀리Q수로 2 min, 3x), 회전식으로 건조시켰다(1분 동안 2000 RPM).
16. 리프트슬립을 사용하여, 뉴트라비딘(피어스 #31030)에 컨쥬게이트된 호스래디쉬 퍼옥시다제 90 ul와 함께 실온에서 습윤 챔버 중에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
17. 즉시 세척하고(2% 트윈 20을 포함하는 PBS로 5 min; 밀리Q수로 2 min, 3x), 회전식으로 건조시켰다(1분 동안 2000 RPM).
18. 키트 설명서에 따라(TSA 키트 #25, 인비트로겐, T20935) 티라미드 신호 증폭 시약을 제조하였다. 간략하면, 1 ul의 과산화수소 용액을 200 ul의 증폭용 완충제에 희석시켰다. 20 ul의 과산화수소/증폭용 완충제 용액을 취하여 1,940 ul의 새 증폭용 완충제에 첨가하였다. 이어서, 40 ul의 티라미드-알렉사플루오르를 첨가하여 총 2 ml의 증폭용 시약을 수득하였다.
19. 20개의 슬라이드를 모두를 증폭용 시약과 함께 실온에서 습윤 챔버 중에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
20. 즉시 세척하고(2% 트윈 20을 포함하는 PBS로 5 min; 밀리Q수로 2 min, 3x), 회전식으로 건조시켰다(1분 동안 2000 RPM).
21. 모든 슬라이드를 여기 파장 594 nm 및 619 nm 내지 641 nm 범위의 방출 대역에서 액손 진픽스 4300A 상에서 또는 성능이 유사한 광학 스캐너 상에서 스캐닝하였다.
22. 진픽스 프로7 또는 유사한 소프트웨어를 사용하여 각 슬라이드 상에 주형을 놓고 특징 데이터를 회수하였다.
23. 각 AH 삼량체에의 결합 프로파일에 대해 특징 데이터를 분석하였다.
하기 표 16에 제시된 바와 같이, 일시적인 형질감염 상청액 중의 인간 단일클론 항체는 원래의 BCC SN(표 12) 중의 IgG 항체의 바이러스 결합 프로파일을 재현하면서, 재조합 동종삼량체 HA 단백질 중 하나 이상에 강력하게 결합하였다.
실시예 18: B 세포 배양물 상청액 또는 단일클론 형질감염 상청액 중 IgG의 중화 프로파일
MDCK 세포를 (10% FBS, 1 X 페니실린/스트렙토마이신, 1 X 글루타맥스(Glutamax)™, 및 1 X 피루브산나트륨으로 보충된) 완전 DMEM 배지 중 384 웰 플레이트에서 3 x 103개의 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다.
인플루엔자 A 바이러스를, 풀링된 BCC 상청액 중에 또는 모의형질감염된 상청액 중에 원하는 농도로 희석된 BCC 상청액 또는 단일클론 형질감염 상청액 또는 양성 대조군 중화 단일클론 항체(MAb)와 함께 사전에 인큐베이션시키고, 37℃에서 밤새도록(~16시간 동안) 인큐베이션시켰다. 30 ㎕/웰을 총 부피로 하여 37℃에서 Mg2+, Ca2 +, 200 mM 만노스, 및 1% BSA를 이용하여 PBS 중에서 공극 부피 및 희석액을 제조하였다.
각 시료 웰은 하기를 포함하였다:
(a) 20 ㎕/웰 BCC 상청액; 또는
(b) 20 ul/웰 of 단일클론 형질감염
(c) 10 ㎕/웰 중 3,000 IU/웰 A/솔로몬 제도/03/2006(H1N1); 또는
(e) 10 ul/웰 중 3,000 IU/웰 A/캘리포니아/04/2009(H1N1); 또는
(f) 10 ul/웰 중 3,000 IU/웰 A/위스콘신/67/05(H3N2).
감염에 앞서, 60 ㎕/웰의 PBS, Mg2 +, 및 Ca2 +를 함유하는 용액으로 MDCK 세포를 1회 세척하였다. 1회 세척 후, 25 ul의 바이러스/mAb 혼합물을 옮겨 놓고, 37℃에서 4시간 동안 감염을 진행시켰다.
감염 4시간 후, MDCK 세포를 완전 DMEM으로 2회에 걸쳐 세척하였다. 최종 세척 후, 25 ㎕/웰의 완전 DMEM이 남았고, 플레이트를 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다.
밤새도록 인큐베이션시킨 후, 배양 배지를 제거하고, 20 ㎕의 BD 사이토픽스/사이토퍼(Cytofix/Cytoperm)™(카탈로그 번호 51-2090KZ)를 각 웰에 첨가하고, 30분 동안 실온에서(RT) 인큐베이션시켰다. 이어서, 웰을 M384 아틀라스(M384) 플레이트 세척기를 이용하여 3회에 걸쳐 세척하였다.
최종 세척 후, Mg2 +, Ca2 +, 및 1% BSA를 함유하는 PBS 중의 15 ㎕/웰의 100 ㎍/ml 토끼 IgG(시그마)를 첨가하고, RT에서 5분 이상 동안 인큐베이션시켰다. Mg2+, Ca2 +, 및 1% BSA를 함유하는 PBS 중 20 ㎕/웰의 2 ㎍/ml 항M2e mAb TCN-032를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 min 이상 동안 인큐베이션시켰다. Mg2 +, Ca2 +를 함유하는 PBS로 아틀라스 플레이트 세척기를 이용하여 1회에 걸쳐 웰을 세척하였다. 20 ㎕/웰의 2 ㎍/ml 알렉사플루오르® 647 항인간 IgG H+L(인비트로겐™) 및 20 ㎍/ml 훽스트(Hoechst) 33342(인비트로겐™)를 첨가하고, 실온에서 45 min 동안 암실에서 인큐베이션시켰다. Mg2 +, Ca2 +를 함유하는 PBS로 아틀라스 플레이트 세척기를 이용하여 3회에 걸쳐 웰을 세척하였다. Mg2 +, Ca2 +, 및 1% BSA를 함유하는 PBS 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 검은색 밀봉 테이프를 이용하여 플레이트를 밀봉하였다. 플레이트를 IN 셀 분석기(IN Cell analyzer)를 사용하여 스캐닝에 의해 분석하였다. 구체적으로, IN 셀 디벨로퍼 소프트웨어(IN Cell Developer Software), 프로토콜 "384 GG 훽스트 AF647 4x"(IN Cell Developer Software, Protocol "384 GG Hoechst AF647 4x")를 사용하여 스캐닝을 수행하였다. 스캔 분석은 디벨로퍼 툴 박스 소프트웨어, 프로토콜 "셀룰라 바인딩 뉴클레이 GG 덴서티 4"(Developer Tool Box software, Protocol "Cellular Binding Nuclei GG Density 4")를 사용하여 수행하였다.
본 검정을 통해 인플루엔자 A 감염을 개별적으로 중화시킨 웰 상청액을 검출할 수 있었다. 임의 컷 오프를 ≤ 150 뉴클레오단백질(NP: nucleoprotein)+ 세포로 확립하고, 세포 단일층이 파괴된 웰을 감산하였을 때, 122개의 웰의 총 점수는 양성인 것으로 나타났다.
본 방법을 사용하여 확인된 예시적인 인플루엔자 중화 항체는
Figure pct00671
였다. 이들 항체 중 일부의 개별 중화 활성은 하기 표 17에 제시되어 있다.
TCN-504(3251_K17), TCN-556(5089_K12), TCN-557(5081_A04), TCN-559(5097_G08), 및 TCN-560(5084_P10)을 비롯한, 비중화성일 수 있는 수개의 항체가 확인되었다. 본 발명의 중화 항체와 유사한 상기 항체는 서열 및 입체구조 변이체를 비롯한 광범위한 HA 단백질에 결합하였다. 본 발명의 특정 실시양태에서, TCN-504(3251_K17), TCN-556(5089_K12), TCN-557(5081_A04), TCN-559(5097_G08), 및 TCN-560(5084_P10)을 비롯한, 비중화 항체는 항체-약물 컨쥬게이트로서 사용될 수 있다.
<표 12>
Figure pct00672
<표 13>
Figure pct00673
Figure pct00674
<표 14>
Figure pct00675
<표 15>
Figure pct00676
Figure pct00677

<표 16>
Figure pct00678
Figure pct00679
<표 17>
Figure pct00680

다른 실시양태
비록 본 발명의 구체적 실시양태가 예시적인 목적으로 본원에 기술되었지만, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서, 다양하게 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 경우를 제외하고는 제한되지 않는다.
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기 설명은 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 한정되는, 본 발명의 범주를 예시하고자 하는 것이지, 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.
본원에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확립한다. 본원에서 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 비공개 미국 특허 출원이 본원에서 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원이 본원에서 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 수탁 번호로 표시된 진뱅크 및 NCBI 자료는 본원에서 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 모든 다른 공개 참조 문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 본원에서 참고로 포함된다.
본 발명이 본 발명의 바람직한 실시양태와 관련하려 구체적으로 제시되고, 기술되었지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 한, 형태 및 세부 사항은 다양하게 변형될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> THERACLONE SCIENCES, INC. Grandea, Andres G. III King, Gordon Cox, Thomas C. Olsen, Ole Mitcham, Jennifer Moyle, Matthew Hammond, Phillip <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF INFLUENZA <130> 37418-518001WO <150> 61/442733 <151> 2011-02-14 <160> 1345 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 1 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 2 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 2 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Lys Asn Glu Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 3 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 3 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 4 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 4 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 5 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 5 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Ser Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 6 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 6 Met Ser Phe Leu Pro Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 7 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 7 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asn 20 <210> 8 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 8 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Lys Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 9 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 9 Met Ser Phe Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 10 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 10 Met Ser Leu Pro Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Ser Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 11 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 11 Met Ser Leu Leu Pro Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 12 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 12 Met Ser Leu Leu Pro Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Gly Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 13 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 13 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Gly Ser Ser Asp 20 <210> 14 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 14 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Glu 1 5 10 15 Tyr Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 15 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 15 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Glu 1 5 10 15 Tyr Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 16 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 16 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Tyr Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 17 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 17 Met Ser Phe Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 18 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 18 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Arg Asp Ser Ser Asp 20 <210> 19 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 19 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 20 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 20 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Ser Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Gly Asp 20 <210> 21 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 21 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Gly Ser Ser Asp 20 <210> 22 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 22 Met Ser Leu Pro Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 23 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 23 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Asn Gly Ser Ser Asp 20 <210> 24 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 24 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Asp Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 25 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 25 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Lys Asn Gly Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 26 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 26 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 27 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 27 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr His Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 28 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 28 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Lys Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 29 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 29 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 30 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 30 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asp Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 31 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 31 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Gly 1 5 10 15 Cys Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 32 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 32 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 <210> 33 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 33 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Glu 1 5 10 15 Cys Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20 <210> 34 <211> 24 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 34 Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Ile Arg Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Cys Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20 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Asp Ser Ser Asp 20 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 41 Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr 1 5 <210> 42 <211> 6 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 42 Ser Leu Leu Thr Glu Val 1 5 <210> 43 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat 180 ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg 240 acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt 300 agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcg 357 <210> 44 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Phe Ile Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn 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Ala Ala Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 47 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat 180 ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg 240 acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt 300 agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcg 357 <210> 48 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 gacatccagg tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gcgcgagtca gaacatttac aagtatttaa attggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctaagggcct gatctctgct gcatccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtc cccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaggg tggatatcaa ac 322 <210> 49 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagaatc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt ctccttctcc agagacaact ccaagaacac agtgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atgtctgagc 300 aggatgcggg gttacggttt agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcg 357 <210> 50 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 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cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcaccagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagagt tacagtcccc 360 ctctcacttt cggcggaggg accagggtgg agatcaaacg tacg 404 <210> 55 <211> 404 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 cgtacgtttg atctccaccc tggtccctcc gccgaaagtg agagggggac tgtaactctg 60 ttgacagtag taagttgcaa aatcttcagg ttgcagactg gtgatggtga gagtgaaatc 120 tgtcccagat ccactgccac tgaaccttga tgggacccca ctttgcaacc cggatgcagc 180 agagatcagg cccttagggg ctttccctgg tctctgctga taccaattta aatacttgta 240 aatgttctga ctcgcccggc aagtgatggt gactctgtct cctacagatg cagacaggga 300 ggatggagac tgggtcatct ggatgtcaca tctggcacct cggagccaga gtagcaggag 360 ccccaggagc tgagcgagga ccctcatgtc catggtggaa gctt 404 <210> 56 <211> 236 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Asn Ile 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Recombinant human sequence <400> 65 tcgaaattaa tacgactcac tatagggaga cccaagctgg ctagcgttta aacttaagct 60 tccaccatgg acatgagggt cctcgctcag ctcctggggc tcctgctact ctggctccga 120 ggtgccagat gtgacatcca gatgacccag tctccatcct ccctgtctgc atctgtagga 180 gacagagtca ccatcacttg ccgggcgagt cagaacattt acaagtattt aaattggtat 240 cagcagagac cagggaaagc ccctaagggc ctgatctctg ctgcatccgg gttgcaaagt 300 ggggtcccat caaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcacc 360 agtctgcaac ctgaagattt tgcaacttac tactgtcaac agagttacag tccccctctc 420 actttcggcg gagggaccag ggtggagatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 480 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 540 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 600 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 660 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 720 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagagg 780 gtctagaggg cccgtttaaa 800 <210> 66 <211> 800 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Recombinant Human sequence <400> 66 tttaaacggg ccctctagac cctctaacac tctcccctgt tgaagctctt tgtgacgggc 60 gagctcaggc cctgatgggt gacttcgcag gcgtagactt tgtgtttctc gtagtctgct 120 ttgctcagcg tcagggtgct gctgaggctg taggtgctgt ccttgctgtc ctgctctgtg 180 acactctcct gggagttacc cgattggagg gcgttatcca ccttccactg tactttggcc 240 tctctgggat agaagttatt cagcaggcac acaacagagg cagttccaga tttcaactgc 300 tcatcagatg gcgggaagat gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatctccacc 360 ctggtccctc cgccgaaagt gagaggggga ctgtaactct gttgacagta gtaagttgca 420 aaatcttcag gttgcagact ggtgatggtg agagtgaaat ctgtcccaga tccactgcca 480 ctgaaccttg atgggacccc actttgcaac ccggatgcag cagagatcag gcccttaggg 540 gctttccctg gtctctgctg ataccaattt aaatacttgt aaatgttctg actcgcccgg 600 caagtgatgg tgactctgtc tcctacagat gcagacaggg aggatggaga ctgggtcatc 660 tggatgtcac atctggcacc tcggagccag agtagcagga gccccaggag ctgagcgagg 720 accctcatgt ccatggtgga agcttaagtt taaacgctag ccagcttggg tctccctata 780 gtgagtcgta ttaatttcga 800 <210> 67 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct ggtggcagct cccagctggg 60 tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc 120 tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc 180 ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca 240 agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg 300 tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag 360 cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 68 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 ctcgagacgg tgaccagggt tccctggccc cagtagtcaa ggatacagta accaccacta 60 caagacgctc tcgcacagaa atagacggcc gattccgcag cggtcacaga gctcatcgtc 120 agggagacct gactcttgga agtgtcttgt gatatggtga cgcggctctt gagggaggga 180 ttgtacttgg tgtttccacc gtaatagata aacccaatcc actccagtcc cttccctggg 240 gactgccgga tccagctcca gtagtaatta ctgatggacg aaccagagac agtgcaggtg 300 agggacaggg tctccgaagg cttcaccagt cctgggcccg actcctgcaa ttgcacctgg 360 gacaggaccc agctgggagc tgccaccagg agaaggaaga accacaggtg tttcatggtg 420 gaagctt 427 <210> 69 <211> 469 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 69 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Ser Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 20 25 30 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Ile 35 40 45 Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Phe Ile Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro 65 70 75 80 Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Gln Asp Thr Ser Lys Ser Gln 85 90 95 Val Ser Leu Thr Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser Ala Val Tyr 100 105 110 Phe Cys Ala Arg Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys Ile Leu Asp Tyr 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 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caagacactt ccaagagtca 360 ggtctccctg acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag 420 agcgtcttgt agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac 480 cgtctcgaga gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag 540 cacctctggg ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt 600 gacggtgtcg tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct 660 acagtcctca ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg 720 cacccagacc tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag 780 agttgagccc aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact 840 cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc 900 ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa 960 gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga 1020 gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct 1080 gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa 1140 aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc 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ggctgccctt tggctttgga gatggttttc 420 tcgatggggg ctgggagggc tttgttggag accttgcact tgtactcctt gccattcagc 480 cagtcctggt gcaggacggt gaggacgctg accacacggt acgtgctgtt gtactgctcc 540 tcccgcggct ttgtcttggc attatgcacc tccacgccgt ccacgtacca gttgaacttg 600 acctcagggt cttcgtggct cacgtccacc accacgcatg tgacctcagg ggtccgggag 660 atcatgaggg tgtccttggg ttttgggggg aagaggaaga ctgacggtcc ccccaggagt 720 tcaggtgctg ggcacggtgg gcatgtgtga gttttgtcac aagatttggg ctcaactctc 780 ttgtccacct tggtgttgct gggcttgtga ttcacgttgc agatgtaggt ctgggtgccc 840 aagctgctgg agggcacggt caccacgctg ctgagggagt agagtcctga ggactgtagg 900 acagccggga aggtgtgcac gccgctggtc agggcgcctg agttccacga caccgtcacc 960 ggttcgggga agtagtcctt gaccaggcag cccagggccg ctgtgccccc agaggtgctc 1020 ttggaggagg gtgccagggg gaagaccgat gggcccttgg tggaggctct cgagacggtg 1080 accagggttc cctggcccca gtagtcaagg atacagtaac caccactaca agacgctctc 1140 gcacagaaat agacggccga ttccgcagcg gtcacagagc tcatcgtcag ggagacctga 1200 ctcttggaag tgtcttgtga tatggtgacg cggctcttga 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agggcctgat ctctgctgca tccgggttgc 240 aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcaccagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagagt tacagtcccc 360 ctctcacttt cggcggaggg accagggtgg atatcaaacg tacg 404 <210> 84 <211> 404 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 cgtacgtttg atatccaccc tggtccctcc gccgaaagtg agagggggac tgtaactctg 60 ttgacagtag taagttgcaa aatcttcagg ttgcagactg gtgatggtga gagtgaaatc 120 tgtcccagat ccactgccac tgaaccttga tgggacccca ctttgcaacc cggatgcagc 180 agagatcagg cccttagggg ctttccctgg tctctgctga taccaattta aatacttgta 240 aatgttctga ctcgcgcggc aagtgatggt gactctgtct cctacagatg cagacaggga 300 ggatggagac tgggtcacct ggatgtcaca tctggcacct cggagccaga gtagcaggag 360 ccccaggagc tgagcgagga ccctcatgtc catggtggaa gctt 404 <210> 85 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct ggtggcagct cccagctggg 60 tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc 120 tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc 180 ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca 240 agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg 300 tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag 360 cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 86 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 86 ctcgagacgg tgaccagggt tccctggccc cagtagtcaa ggatacagta accaccacta 60 caagacgctc tcgcacagaa atagacggcc gattccgcag cggtcacaga gctcatcgtc 120 agggagacct gactcttgga agtgtcttgt gatatggtga cgcggctctt gagggaggga 180 ttgtacttgg tgtttccacc gtaatagata aacccaatcc actccagtcc cttccctggg 240 gactgccgga tccagctcca gtagtaatta ctgatggacg aaccagagac agtgcaggtg 300 agggacaggg tctccgaagg cttcaccagt cctgggcccg actcctgcaa ttgcacctgg 360 gacaggaccc agctgggagc tgccaccagg agaaggaaga accacaggtg tttcatggtg 420 gaagctt 427 <210> 87 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 87 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct ggtggcagct cccagctggg 60 tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc 120 tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc 180 ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca 240 agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg 300 tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag 360 cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 88 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 aagcttccac catggacatg agggtcctcg ctcagctcct ggggctcctg ctactctggc 60 tccgaggtgc cagatgtgac atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg 120 taggagacag agtcaccatc acttgccgga caagtcagag cattagcagc tatttaaatt 180 ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta aactcctgat ctatgctgca tccagtttgc 240 aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcagcggtct gcaacctgaa gattttgcaa cctactactg tcaacagagt tacagtatgc 360 ctgcctttgg ccaggggacc aagctggaga tcaaacgtac g 401 <210> 89 <211> 401 <212> DNA <213> Homo 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atacacagcc gtgtcctcgg ctctcaggct gttcatttga 120 agaaacactg tgttcttgga gttgtctctg gagaaggaga atctgccctt cacggagtct 180 gcgtagtatg tgctaccacc actataaata actgagaccc actccagccc cttccctgga 240 gcctggcgga cccaactcat gtagttgcta ctgacggtga atccagaggc tgcacaggag 300 attctcaggg accccccagg ctggaccaag cctcccccag actccaccag ctgcacctca 360 cactggacac cttttaaaat agcaacaagg aaaacccagc acagccccaa ctccatggtg 420 gaagctt 427 <210> 99 <211> 427 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 99 aagcttccac catggagttg gggctgtgct gggttttcct tgttgctatt ttaaaaggtg 60 tccagtgtga ggtgcagctg gtggagtctg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc 120 tgagaatctc ctgtgcagcc tctggattca ccgtcagtag caactacatg agttgggtcc 180 gccaggctcc agggaagggg ctggagtggg tctcagttat ttatagtggt ggtagcacat 240 actacgcaga ctccgtgaag ggcagattct ccttctccag agacaactcc aagaacacag 300 tgtttcttca aatgaacagc ctgagagccg aggacacggc tgtgtattac tgtgcgagat 360 gtctgagcag gatgcggggt tacggtttag acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 100 <211> 138 <212> PRT 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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttatagta cccccctcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 174 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 175 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 175 gacatgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtcccgc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgcgcag cctctgggtt ttccgtcagt gacaactaca taaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcagtc ttttatagtg ctgatagaac atcctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccgtctcc agccacgatt ccaagaacac agtgtacctt 240 caaatgaaca gtctgagagc tgaggacacg gccgtttatt actgtgcgag agttcagaag 300 tcctattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 176 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Asp Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Asp Asn 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Val Phe Tyr Ser Ala Asp Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Val Ser Ser His Asp Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Gln Lys Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 177 <211> 318 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 177 ggcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agatatttaa attggtatct gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcactgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag tttgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag actttcagta tccctctttt tggccagggg 300 accaaggtgg agatcaaa 318 <210> 178 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178 Gly Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Ile Pro Leu 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179 Gly Gly Gly Tyr Ser Trp Asn 1 5 <210> 180 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180 Phe Met Phe His Ser Gly Ser Pro Arg Tyr Asn Pro Thr Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Val Gly 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ccggcagtcc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat 180 ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg 240 acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt 300 agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 197 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197 His Asp Val Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser 1 5 10 <210> 198 <211> 12 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 198 Gly Val Thr Asn Lys Val Asn Ser Ile Ile Asp Lys 1 5 10 <210> 199 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 199 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp 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caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atgtctgagc 300 aggatgcggg gttacggttt agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgt 353 <210> 245 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 245 Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Asn Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 246 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 246 Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 1 5 10 15 Phe Asp Pro <210> 247 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 247 Gly Tyr Tyr Val Tyr 1 5 <210> 248 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 248 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 249 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 249 Gly Val Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Asn Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 250 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 250 Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Pro Thr 1 5 <210> 251 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 251 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 252 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 252 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agcgtcttgt 300 agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgt 353 <210> 279 <211> 1335 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 279 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc ggctactatg tgtactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagaagtaga 300 tccctggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cgagtgctag caccaagggc 360 cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc aagagcacca gcggcggcac agccgccctg 420 ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag cccgtgaccg tgagctggaa cagcggcgcc 480 ttgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600 aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac aaacgcgtgg agcccaagag ctgcgacaag 660 acccacacct gccccccctg ccctgccccc gagctgctgg gcggaccctc cgtgttcctg 720 ttccccccca agcccaagga caccctcatg atcagccgga cccccgaggt gacctgcgtg 780 gtggtggacg tgagccacga ggaccccgag gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840 gaggtgcaca acgccaagac caagccccgg gaggagcagt acaacagcac ctaccgggtg 900 gtgagcgtgc tcaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtgagcaaca aggccctgcc tgcccccatc gagaagacca tcagcaaggc caagggccag 1020 ccccgggagc cccaggtgta caccctgccc cccagccggg aggagatgac caagaaccag 1080 gtgtccctca cctgtctggt gaagggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga cagcgacggc 1200 agcttcttcc tgtacagcaa gctcaccgtg gacaagagcc ggtggcagca gggcaacgtg 1260 ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc 1320 ctgagccccg gcaag 1335 <210> 280 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 280 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val 1 5 10 <210> 281 <211> 12 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 281 Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu Lys 1 5 10 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 282 Gly Ala 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actcctctca ctttcggcgg agggaccaaa 720 gtggatatca aacgt 735 <210> 312 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 312 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Ser Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 115 120 125 Gly Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val 130 135 140 Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val 145 150 155 160 Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr 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agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgcc 420 ctgactcagc ctgccgccgt gtctgggtct cctggacagt cgatcaccat ctcctgcact 480 ggaaccagca gtgacgttgg tggttataac tatgtctcct ggtaccaaca gcacccaggc 540 aaagccccca aactcatgat ttatgaggtc agtaatcggc cctcaggggt ttctaatcgc 600 ttctctggct ccaagtctgg caacacggcc tccctgacca tctctgggct ccaggctgag 660 gacgaggctg attattactg cagctcatat acaagcagca gcacttatgt cttcggaact 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744 <210> 320 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg 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ttggcctcca gtccggcgat 660 gaggctgatt attattgtgt ggcatgggat gacagcgtag atggctatgt cttcggatct 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744 <210> 324 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys His Met Gly Tyr Gln Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro 130 135 140 Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser 145 150 155 160 Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn Ser Val Tyr Trp Tyr Gln His 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tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagggg 300 aaatggggac ctcaagcggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agtggcagtg gcgggtcgac ggaaattgtg 420 atgacgcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 480 agggccagtc agagtgttag cagcagctac ttagcctggt accagcagaa acctggccag 540 gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc agcagggcca ctgacatccc agacaggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat 660 tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcacttt ggacgttcgg ccaagggacc 720 aaggtggaga tcaaacgt 738 <210> 344 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 344 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 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gcagagtgga ggctgaggat 660 gttggggttt attactgcat gcaagctcta caaactcccc tcactttcgg cggagggacc 720 aaggtggaga tcaaacgt 738 <210> 348 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 348 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly 115 120 125 Thr Gly Gly Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu 130 135 140 Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln 145 150 155 160 Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln 165 170 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cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga aattgtgttg 420 acccagtctc caggcaccct gtctttgtct ccaggggaaa gagccaccct ctcctgcagg 480 gccagtcaga gtgttagcag cagctactta gcctggtacc agcagaaacc tggccaggct 540 cccaggctcc tcatctatgg tgcatccagc agggccactg gcatcccaga caggttcagt 600 ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gactggagcc tgaagatttt 660 gcagtgtatt actgtcagca gtatggtagc tcacccagaa ctttcggcgg agggaccaag 720 gtggagatca aacgt 735 <210> 364 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 364 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Ile Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu 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ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccgggga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtggga tagtagtagt gatcattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735 <210> 384 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125 Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly 145 150 155 160 Asn 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cctcctacat ggacgtctgg ggcgaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga catccagttg 420 acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 480 gcgagtcagg gcattagcac ttatttagcc tggtatcagc agaaacccgg gaaagttcct 540 aaactcctga tctatgctgc atccactttg caatcagggg tcccatctcg gttcagtggc 600 agtggatctg ggacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcagcctga agatgttgca 660 acttattact gtcaaaagta taacagtgcc ccttctttcg gccctgggac caaagtggat 720 atcaaacgt 729 <210> 388 <211> 243 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 388 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Gly Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala 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ctggtcgtgt atgataatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccyyyga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtgggg tagtagtagt gaccattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735 <210> 408 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 408 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125 Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala 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ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cagc 654 <210> 561 <211> 218 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 561 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly His Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr 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gatcaccttc 180 tacaacccgt ccctcagcag tcgagtcgcc atatccattg acacctccaa gaaccagttc 240 tccctgactc tgacttctgt gaccgccgca gacacggcta tgtattactg tgcgagacat 300 tacggtgact ccgaggcaat aaacgatgcc tttgacatct ggggccaagg gacaatgctc 360 accgtctcga gc 372 <210> 746 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 746 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Val Ser Ile Ser Asn Ile 20 25 30 Asp Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Thr Gly Ile Thr Phe Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Arg Val Ala Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Thr Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Tyr Gly Asp Ser Glu Ala Ile Asn Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 747 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 747 Asn Ile Asp Phe Tyr Trp Gly 1 5 <210> 748 <211> 16 <212> PRT <213> 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taacttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagtc atggtcgcgc atattattca 180 gcctccgtga atggccgatt caccatctcc agacacactt ccaagaacac agtttatctt 240 gaaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtctatt actgtgcggg cgggggccta 300 gtcggtggct acgacgaata tttctttgac tattggggcc agggaaccct ggccaccgtc 360 tcctca 366 <210> 759 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 759 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ala Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Val Thr Ser Asn 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser His Gly Arg Ala Tyr Tyr Ser Ala Ser Val Asn 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Glu Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Gly Gly Leu Val Gly Gly Tyr Asp Glu Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Ala Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 760 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 760 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atggctacac caactacaac 180 ccgtccctca ggggtcgagt ttccatctca atagacacgt ccaagaacca ggtctcactc 240 aggctgacct ctgtgaccgc cgcggacacg gctctttatt actgtgcgag aggctcaggt 300 ggatatggtg gcttcgatta ttttggcaag ctccggacat gggacttctg gggccaggga 360 acgctggtca ccgtctcctc a 381 <210> 771 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 771 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Thr Leu His Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Arg 50 55 60 Gly Arg Val Ser Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Ser Gly Gly Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr Phe Gly Lys Leu Arg 100 105 110 Thr Trp Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 772 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 772 Asp Tyr Ser Trp Asn 1 5 <210> 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180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt tccgcggacc aattcacgag cacagcctac 240 atggagctgg gcagcctgag atctgaagac acggccgtgt attactgtac gagacggaaa 300 atgactacgg cttttgactc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 783 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 783 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Thr Ile Pro Leu Leu Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Gln Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Gly Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Lys Met Thr Thr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 784 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 784 Asn Tyr Ala Phe Ser 1 5 <210> 785 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 785 Gly Thr Ile Pro Leu Leu Gly Thr Thr Asn Tyr Ala 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ggagtggctt gcactcattt actgggatga tgataagcgc 180 tacagtccgt ctctgaagag aaggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaagtg 240 gtccttacac tgaccaacat ggaccctgta gatacagcca catattactg tgcacacaga 300 cccgacttct atggtgactt cgagtactgg ggcccgggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 843 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 843 Gln Ile Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn 20 25 30 Gly Val Asn Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Arg Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Leu Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Arg Pro Asp Phe Tyr Gly Asp Phe Glu Tyr Trp Gly Pro 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 844 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 844 Thr Asn Gly Val Asn Val Gly 1 5 <210> 845 <211> 16 <212> PRT <213> 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acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgctgcg gacacggccg tttattactg tgcgagaggc 300 gcttattatg atagtagtgg ttacccggct ttttatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 879 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 879 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Glu 20 25 30 Thr Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ile Gly Asn Thr Asp Tyr Arg Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Ala Phe Tyr 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 880 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 880 Ser Glu Thr Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 881 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 881 Tyr Ile Tyr Tyr Ile Gly Asn Thr Asp 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acctgtgggg gaaatgccat tggaagtaaa aaagttcact ggtaccagca caaggcaggc 120 caggcccctg tactcgtcgt ctatgatgat acagaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactcttg gagcacggcc accctgacca tcaacagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gattttacca ttgatcatgt ggtcttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt tcta 324 <210> 1094 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1094 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ala Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Ala Ile Gly Ser Lys Lys Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln His Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Trp Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Phe Thr Ile Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1095 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1095 Gly Gly Asn Ala Ile Gly Ser Lys Lys Val His 1 5 10 <210> 1096 <211> 7 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attcggccaa 300 gggaccaacg tggacatcaa a 321 <210> 1194 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1194 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Lys Arg Tyr 20 25 30 Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Lys Ser Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 1195 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1195 Arg Ala Ser Gln Asn Ile Lys Arg Tyr Phe Asn 1 5 10 <210> 1196 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1196 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Asn 1 5 <210> 1197 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1197 Gln Gln Ser Phe Ser Lys Ser Trp Thr 1 5 <210> 1198 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1198 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag 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ttcagggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaga 294 <210> 1201 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1201 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296 <210> 1202 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1202 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294 <210> 1203 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1203 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296 <210> 1204 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1204 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296 <210> 1205 <211> 296 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1205 Cys Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys 1 5 10 15 Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr 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acggctgtgt attactgtgc gaga 294 <210> 1208 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1208 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaga 296 <210> 1209 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1209 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaga 296 <210> 1210 <211> 296 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1210 Cys Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys Gly Thr 20 25 30 Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Ala Gly Gly 35 40 45 Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Cys Thr Cys Cys Thr 50 55 60 Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Gly Thr Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr 65 70 75 80 Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Gly Thr Ala Gly Cys Thr Ala Thr 85 90 95 Gly Gly Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys 100 105 110 Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Cys Ala Ala 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Gly Thr Gly 130 135 140 Gly Cys Ala Gly Thr Thr Ala Thr Ala Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly 145 150 155 160 Ala Thr Gly Gly Ala Ala Gly Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Thr Ala 165 170 175 Cys Thr Ala Thr Gly Cys Ala Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly 180 185 190 Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala 195 200 205 Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Cys Ala Ala Thr Thr Cys 210 215 220 Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Cys Gly Cys Thr Gly Thr Ala Thr 225 230 235 240 Cys Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys 245 250 255 Thr Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys 260 265 270 Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr 275 280 285 Gly Cys Gly Ala Gly Ala Gly Ala 290 295 <210> 1211 <211> 302 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1211 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cagggcggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cttctggatt cacctttggt gattatgcta tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtaggtttc attagaagca aagcttatgg tgggacaaca 180 gaatacgccg cgtctgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc caaaagcatc 240 gcctatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtactaga 300 ga 302 <210> 1212 <211> 293 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1212 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 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1215 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagaga 299 <210> 1216 <211> 290 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1216 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtagtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg 290 <210> 1217 <211> 299 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1217 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct 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Homo sapiens <400> 1220 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcattcata gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag a 291 <210> 1221 <211> 299 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1221 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagaca 299 <210> 1222 <211> 297 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1222 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtaaaga ctggaggggt ctctgagact 60 ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagctctgct atgcactggg tccaccaggc 120 tccaggaaag ggtttggagt 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tcagtggagt ccaggcagaa 240 gacgaggctg actattactg tcaatcagca gacagcagtg gt 282 <210> 1245 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1245 cagactgtgg tgactcagga gccctcactg actgtgtccc caggagggac agtcactctc 60 acctgtgctt ccagcactgg agcagtcacc agtggttact atccaaactg gttccagcag 120 aaacctggac aagcacccag ggcactgatt tatagtacaa gcaacaaaca ctcctggacc 180 cctgcccggt tctcaggctc cctccttggg ggcaaagctg ccctgacact gtcaggtgtg 240 cagcctgagg acgaggctga gtattactgc ctgctctact atggtggtgc tcag 294 <210> 1246 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1246 caggctgtgg tgactcagga gccctcactg actgtgtccc caggagggac agtcactctc 60 acctgtggct ccagcactgg agctgtcacc agtggtcatt atccctactg gttccagcag 120 aagcctggcc aagcccccag gacactgatt tatgatacaa gcaacaaaca ctcctggaca 180 cctgcccggt tctcaggctc cctccttggg ggcaaagctg ccctgaccct ttcgggtgcg 240 cagcctgagg atgaggctga gtattactgc ttgctctcct atagtggtgc tcgg 294 <210> 1247 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1247 caggctgtgg tgactcagga gccctcactg actgtgtccc caggagggac agtcactctc 60 acctgtggct ccagcactgg agctgtcacc agtggtcatt atccctactg gttccagcag 120 aagcctggcc aagcccccag gacactgatt tatgatacaa gcaacaaaca ctcctggaca 180 cctgcccggt tctcaggctc cctccttggg ggcaaagctg ccctgaccct tttgggtgcg 240 cagcctgagg atgaggctga gtattactgc ttgctctcct atagtggtgc tcgg 294 <210> 1248 <211> 317 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1248 cagcctgtgc tgactcagcc accttctgca tcagcctccc tgggagcctc ggtcacactc 60 acctgcaccc tgagcagcgg ctacagtaat tataaagtgg actggtacca gcagagacca 120 gggaagggcc cccggtttgt gatgcgagtg ggcactggtg ggattgtggg atccaagggg 180 gatggcatcc ctgatcgctt ctcagtcttg ggctcaggcc tgaatcggta cctgaccatc 240 aagaacatcc aggaagagga tgagagtgac taccactgtg gggcagacca tggcagtggg 300 agcaacttcg tgtaacc 317 <210> 1249 <211> 317 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1249 cagcctgtgc tgactcagcc accttctgca tcagcctccc tgggagcctc ggtcacactc 60 acctgcaccc tgagcagcgg ctacagtaat tataaagtgg actggtacca gcagagacca 120 gggaagggcc cccgatttgt gatgcgagtg ggcactggtg ggattgtggg atccaagggg 180 gatggcatcc ctgatcgctt ctcagtcttg ggctcaggcc tgaatcggta cctgaccatc 240 aagaacatcc aggaagagga tgagagtgac taccactgtg gggcagacca tggcagtggg 300 agcaacttcg tgtaacc 317 <210> 1250 <211> 11 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 1250 Pro Gln Arg Glu Gly Gly Arg Arg Arg Lys Arg 1 5 10 <210> 1251 <211> 6 <212> PRT <213> Influenza A virus <400> 1251 Pro Gln Thr Glu Thr Arg 1 5 <210> 1252 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1252 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ala Ala Asn Tyr Val Gln 1 5 10 <210> 1253 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1253 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser 1 5 10 <210> 1254 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1254 Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln Gly Ala Ala 1 5 10 <210> 1255 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1255 Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly His Gln Gly Thr Ala 1 5 10 <210> 1256 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1256 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Gly Tyr Ser Val His 1 5 10 <210> 1257 <211> 11 <212> PRT <213> 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ggtcaagctc 60 acctgcactc tgagcagtgg gcatagtaac tacatcatcg catggcatca acagcagcca 120 gggaaggccc ctcggtactt gatgaaggtt aatagtgatg gcagccacac caagggggac 180 gggatccctg atcgcttctc aggctccagc tctggggctg accgctacct caccatctcc 240 aacctccagt ctgaggatga ggctagttat ttctgtgaga cctgggacac taagattcat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtctccgtc ctcag 335 <210> 1307 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1307 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asn 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1308 <211> 111 <212> PRT 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gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1310 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1310 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggcgtctc cggggaagac ggtgaccatc 60 tcctgcaccg gcagcagtgg caacattgcc gccaactatg tgcagtggta ccaacaacgt 120 ccgggcagtg cccccactac tgtgatctat gaggatgacc gaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacaggtcc tccaactctg cctccctcac catctcagga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagactt atgataccaa caatcatgct 300 gtgttcggag gaggcaccca cctgaccgtc ctc 333 <210> 1311 <211> 363 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1311 Cys Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys 1 5 10 15 Ala Ala Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr 20 25 30 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys 35 40 45 Thr Cys Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr 50 55 60 Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly 65 70 75 80 Thr Ala Thr Cys Thr Thr Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala Ala Thr 85 90 95 Gly Cys Thr 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Pro Pro Ser Ala Ser Gly Lys His Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Thr Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 His Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Glu Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Val Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95 Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 1316 <211> 361 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1316 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc gcttatgctt tcacctgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcaccggaa tgtttggcac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aactcacgag cacagcctac 240 atggagttga gctccctgac atctgaagac acggcccttt attattgtgc gagaggattg 300 tattactatg agagtagtct tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 g 361 <210> 1317 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1317 cagtctgtgc tgactcagcc accctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact ctgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca ctaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctgcctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttatttctgc tgctcatatg caggccacag tgcttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtcctg 330 <210> 1318 <211> 361 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1318 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaggg cttctggagg caccttcagc gcttatgctt tcacctgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcaccggaa tgtttggcac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aactcacgag cacagcctac 240 atggagttga gctccctgac atctgaagac acggcccttt attattgtgc gagaggattg 300 tattactatg agagtagtct tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 g 361 <210> 1319 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1319 gaaattgtgc tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttagc agcaagtact tagcctggta tcagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcaccc tcaccatcag tagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttcctgtcag cagtatgatg gcgtacctcg gacgttcggc 300 caagggacca cggtggaaat caaa 324 <210> 1320 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1320 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ala Phe Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Leu Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1321 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1321 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Cys Ser Tyr Ala Gly His 85 90 95 Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 1322 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1322 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Lys 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asp Gly Val Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1323 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1323 caggtgcagc tggtgcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcacgt cctctgaagt caccttcagt agttttgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gctgggaggg atcagcccta tgtttggaac acctaattac 180 gcgcagaagt tccaaggcag agtcaccatt accgcggacc agtccacgag gacagcctac 240 atggacctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagatctcct 300 tcttacattt gttctggtgg aacctgcgtc tttgaccatt ggggccaggg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 1324 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1324 cagcctgggc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccacactc 60 acctgcactg ggaacagcaa caatgttggc aaccaaggag cagcttggct gcagcagcac 120 cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaataatg accggccctc agggatctca 180 gagagattct ctgcatccag gtcaggaaac acagcctccc tgaccattac tggactccag 240 cctgaggacg aggctgacta ttactgctca acatgggaca gcagcctcag tgctgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 1325 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1325 caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcacgt cctctgaagt caccttcagt agttttgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gctgggaggg atcagcccta tgtttggaac acctaattac 180 gcgcagaagt tccaaggcag agtcaccatt accgcggacc agtccacgag gacagcctac 240 atggacctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagatctcct 300 tcttacattt gttctggtgg aacctgcgtc tttgaccatt ggggccaggg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 1326 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1326 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccattagcag cctgcagcct 240 gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatgatagtt caccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tagagatcaa a 321 <210> 1327 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1327 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ser Ser Glu Val Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Met Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Ser Tyr Ile Cys Ser Gly Gly Thr Cys Val Phe Asp 100 105 110 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1328 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1328 Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln 20 25 30 Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ser Tyr Arg Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 1329 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1329 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1330 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1330 caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttctggagt caccttcagc agctatgcta tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggtg tctttggtgt accaaagtac 180 gcgcagaact tccagggcag agtcacaatt accgcggaca aaccgacgag tacagtctac 240 atggagctga acagcctgag agctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagagccc 300 gggtactacg taggaaagaa tggttttgat gtctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 1331 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1331 tcctatgagc tgactcagcc accctcggtg tccaagggct tgagacagac cgccatactc 60 acctgcactg gagacagcaa caatgttggc caccaaggta cagcttggct gcaacaacac 120 cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaatggca accggccctc agggatctca 180 gagagattct ctgcatccag gtcaggaaat acagcctccc tgaccattat tggactccag 240 cctgaggacg aggctgacta ctactgctca gtatgggaca gcagcctcag tgcctgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 1332 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1332 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Gly Val Phe Gly Val Pro Lys Tyr Ala Gln Asn Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Pro Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Gly Tyr Tyr Val Gly Lys Asn Gly Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1333 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1333 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ile Leu Thr Cys Thr Gly Asp Ser Asn Asn Val Gly His Gln 20 25 30 Gly Thr Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ser Tyr Arg Asn Gly Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ile Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Val Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 1334 <211> 378 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1334 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcatgtaagg cttctggata caccttcacc ggttattata ttcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatgggttgg atcaacccta tgactggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggtctg ggtcaccatg acccgggaca cgtccatcaa cacagcctac 240 atggaggtga gcaggctgac atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaggggggct 300 tccgtattac gatattttga ctggcagccc gaggctcttg atatctgggg cctcgggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1335 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1335 cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccagcatt 60 ccctgtgggg ggaacaacat tggaggctac agtgtacact ggtaccaaca aaagccgggc 120 caggcccccc tcttggtcat ttatgacgat aaagaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggcg ccaactctgg gagcacggcc accctgacaa tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgagggcg actactactg tcaggtgtgg gatagtggta atgatcgtcc gctgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 1336 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1336 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Met Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Val Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Ser Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Gln Pro Glu Ala 100 105 110 Leu Asp Ile Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 1337 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1337 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Pro Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Gly Tyr Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Lys Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ala 50 55 60 Asn Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Asn Asp Arg 85 90 95 Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1338 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1338 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggctcctc ggtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctggagg ccccttcagc atgactgctt tcacctggct gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggtggg atcagcccta tctttcgtac accgaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagccaac 240 atggagctga ccagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaccctt 300 tcctcctacc aaccgaataa tgatgctttt gctatctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 1339 <211> 318 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1339 gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240 gaagattttg cagtctattt ctgtcagcag tatggtagct cacctcaatt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaa 318 <210> 1340 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1340 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Met Thr 20 25 30 Ala Phe Thr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Glu Leu Thr Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Leu Ser Ser Tyr Gln Pro Asn Asn Asp Ala Phe Ala Ile 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1341 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1341 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1342 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1342 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggctcctc ggtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctggagg ccccttcagc atgactgctt tcacctggct gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggtggg atcagcccta tctttcgtac accgaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagccaac 240 atggagctga ccagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaccctt 300 tcctcctacc aaccgaataa tgatgctttt gctatctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 1343 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1343 ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccag gtcaggcacc tcagcctccc tggccatcat tggactccgg 240 cctgaggatg aagctgatta ttactgtcag tcgtatgaca gcaggctcag tgcttctctc 300 ttcggaactg ggaccacggt caccgtcctc 330 <210> 1344 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1344 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Met Thr 20 25 30 Ala Phe Thr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Ile Phe Arg Thr Pro Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Glu Leu Thr Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Leu Ser Ser Tyr Gln Pro Asn Asn Asp Ala Phe Ala Ile 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1345 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1345 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ile Gly Leu Arg 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Leu 85 90 95 Ser Ala Ser Leu Phe Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Leu 100 105 110

Claims (29)

  1. (a) 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌(HA) 당단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 항체; 및
    (b) 인플루엔자 바이러스의 매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 폴리펩티드의 세포외 도메인 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 단일클론 항체
    를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, M2e 폴리펩티드의 에피토프에 특이적으로 결합하는 상기 단리된 인간 단일클론 항체가 TCN-032(8I10), 21B15, TCN-031(23K12), 3241_G23, 3244_I10, 3243_J07, 3259_J21, 3245_O19, 3244_H04, 3136_G05, 3252_C13, 3255_J06, 3420_I23, 3139_P23, 3248_P18, 3253_P10, 3260_D19, 3362_B11, 또는 3242_P05인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, HA 당단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 상기 단리된 인간 항체가
    Figure pct00681
    인 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, HA 당단백질의 상기 에피토프가 GVTNKVNSIIDK(서열 번호 198), GVTNKVNSIINK(서열 번호 283), GVTNKENSIIDK(서열 번호 202), GVTNKVNRIIDK(서열 번호 201), GITNKVNSVIEK(서열 번호 281), GITNKENSVIEK(서열 번호 257), GITNKVNSIIDK(서열 번호 225), 및 KITSKVNNIVDK(서열 번호 216)인 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, M2e 폴리펩티드의 상기 에피토프가 불연속 에피토프인 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, M2e 폴리펩티드의 상기 에피토프가
    a) MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD(서열 번호 1)의 2, 5, 및 6번 위치의 아미노산; 또는
    b) SLLTEV(서열 번호 42)의 2, 5, 및 6번 위치의 아미노산을 포함하는 것인 조성물.
  7. (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR1-3)을 포함하고, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열:
    VH CDR1: 서열 번호 247, 571, 586, 597, 603, 609, 615, 627, 633, 637, 643, 649, 658, 664, 670, 303, 251, 242, 또는 222;
    VH CDR2: 서열 번호 248, 572, 587, 592, 598, 604, 610, 616, 628, 634, 638, 644, 650, 655, 659, 665, 671, 306, 249, 307, 또는 221;
    VH CDR3: 서열 번호 568, 573, 588, 593, 599, 605, 611, 617, 629, 635, 639, 645, 651, 656, 660, 666, 672, 725, 246, 290, 또는 220;
    VL CDR1: 서열 번호 569, 574, 577, 580, 583, 589, 594, 612, 618, 621, 624, 640, 646, 652, 661, 667, 285, 289, 245, 224, 또는 219;
    VL CDR2: 서열 번호 570, 575, 578, 581, 584, 590, 595, 601, 607, 613, 619, 622, 625, 631, 653, 662, 668, 305, 223, 또는 231;
    VL CDR3: 서열 번호 289, 576, 579, 582, 585, 591, 596, 602, 608, 614, 620, 623, 626, 632, 636, 642, 648, 654, 657, 663, 669, 308, 250, 227, 또는 280을 포함하는 것인, 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; 및
    (b) 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR1-3)을 포함하고, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열:
    VH CDR1: 서열 번호 72, 103, 179, 187, 203, 211, 228, 252, 260, 268, 284, 293, 또는 301;
    VH CDR2: 서열 번호 74, 105, 180, 188, 204, 212, 229, 237, 253, 261, 269, 285, 또는 294;
    VH CDR3: 서열 번호 76, 107, 181, 189, 197, 205, 213, 230, 238, 254, 262, 270, 286, 또는 295;
    VL CDR1: 서열 번호 59, 92, 184, 192, 208, 192, 233, 241, 265, 또는 273;
    VL CDR2: 서열 번호 61, 94, 185, 193, 209, 217, 226, 234, 258, 274, 또는 282; 및
    VL CDR3: 서열 번호 63, 96, 186, 194, 210, 218, 243, 259, 267, 275, 291, 또는 300을 포함하는 것인, 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편
    을 포함하는 조성물.
  8. (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR1-3)을 포함하고, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열:
    VH CDR1: 서열 번호 247, 571, 586, 597, 603, 609, 615, 627, 633, 637, 643, 649, 658, 664, 670, 303, 251, 242, 또는 222;
    VH CDR2: 서열 번호 248, 572, 587, 592, 598, 604, 610, 616, 628, 634, 638, 644, 650, 655, 659, 665, 671, 306, 249, 307, 또는 221;
    VH CDR3: 서열 번호 568, 573, 588, 593, 599, 605, 611, 617, 629, 635, 639, 645, 651, 656, 660, 666, 672, 725, 246, 290, 또는 220;
    VL CDR1: 서열 번호 569, 574, 577, 580, 583, 589, 594, 612, 618, 621, 624, 640, 646, 652, 661, 667, 285, 289, 245, 224, 또는 219;
    VL CDR2: 서열 번호 570, 575, 578, 581, 584, 590, 595, 601, 607, 613, 619, 622, 625, 631, 653, 662, 668, 305, 223, 또는 231;
    VL CDR3: 서열 번호 289, 576, 579, 582, 585, 591, 596, 602, 608, 614, 620, 623, 626, 632, 636, 642, 648, 654, 657, 663, 669, 308, 250, 227, 또는 280을 포함하는 것인, 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; 및
    (b) 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 각각 3개의 상보성 결정 영역 1 내지 3(CDR1-3)을 포함하고, 각각의 CDR은 하기 아미노산 서열:
    VH CDR1: 서열 번호 109, 112, 182, 190, 206, 214, 239, 255, 263, 271, 287, 296, 또는 304;
    VH CDR2: 서열 번호 110, 113, 183, 191, 207, 215, 232, 240, 256, 264, 272, 288, 또는 297;
    VH CDR3: 서열 번호 76, 107, 181, 189, 197, 205, 213, 230, 238, 254, 262, 270, 286, 또는 295;
    VL CDR1: 서열 번호 59, 92, 184, 192, 208, 192, 223, 241, 265, 또는 273;
    VL CDR2: 서열 번호 61, 94, 185, 193, 209, 217, 226, 234, 258, 274, 또는 282; 및
    VL CDR3: 서열 번호 63, 96, 186, 194, 210, 218, 243, 259, 267, 275, 291, 또는 300을 포함하는 것인, 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편
    을 포함하는 조성물.
  9. (a) 중쇄 가변 영역(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 199, 417, 423, 429, 435, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507, 513, 519, 525, 531, 537, 543, 550, 556, 또는 562를 포함하고, VL 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 420, 426, 432, 438, 444, 450, 456, 462, 468, 474, 480, 486, 492, 498, 504, 510, 516, 522, 528, 534, 540, 547, 553, 559, 또는 565를 포함하는 것인, 단리된 인간 항HA 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; 및
    (b) 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서, VH 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 44, 277, 276, 50, 236, 235, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 또는 176을 포함하고, VL 도메인은 하기 아미노산 서열: 서열 번호 46, 292, 52, 118, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 또는 178을 포함하는 것인, 단리된 항매트릭스 2 엑토도메인(M2e) 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물.
  10. 제7항, 제8항, 및 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 다가 백신 조성물.
  11. 제1항의 조성물을 포함하는 다가 백신 조성물.
  12. 제1항, 제7항, 제8항, 및 제9항 중 어느 한 항의 조성물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 피험체에게 제12항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 면역 반응을 자극시키는 방법.
  14. 인플루엔자 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 피험체에게 제12항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출된 적이 있는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 피험체가 인플루엔자 감염 진단을 받은 적이 없는 것인 방법.
  17. 인플루엔자 바이러스 감염 예방을 필요로 하는 피험체가 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전에 상기 피험체에게 제10항 또는 제11항의 백신을 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염 예방을 필요로 하는 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 방법.
  18. 제14항 또는 제17항에 있어서, 항바이러스 약물, 바이러스 침입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항바이러스 약물이 뉴라미니다제 억제제, HA 억제제, 시알산 억제제 또는 M2 이온 채널인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 M2 이온 채널 억제제가 아만타딘 또는 리만타딘인 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 뉴라미니다제 억제제가 자나미비르 또는 오셀타미비르 포스페이트인 것인 방법.
  22. 제14항 또는 제17항에 있어서, 제2 항인플루엔자 A 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항체를 인플루엔자 바이러스에 노출되기 이전 또는 그 이후에 투여하는 것인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 피험체가 인플루엔자 감염에 걸릴 위험이 있는 것인 방법.
  25. 제14항 또는 제17항에 있어서, 상기 조성물이 바이러스 제거를 촉진시키거나, 인플루엔자 감염된 세포를 제거하는 데 충분한 용량으로 투여되는 것인 방법.
  26. (a) 피험체로부터 수득된 생물학적 시료를 제1항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체와 접촉시키는 단계;
    (b) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 검출하는 단계; 및
    (c) 생물학적 시료에 결합한 항체의 양을 대조군 값과 비교하여, 그로부터 피험체 중의 인플루엔자 바이러스의 존재를 측정하는 단계
    를 포함하는, 피험체에서 인플루엔자 바이러스 감염의 존재를 측정하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 대조군 값이 피험체로부터 수득된 대조군 시료를 제1항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체와 접촉시키고, 대조군 시료에 결합한 항체의 양을 검출함으로써 측정되는 것인 방법.
  28. 제1항, 제7항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 진단용 키트.
  29. 제10항 또는 제11항에 따른 백신을 포함하는 예방용 키트.
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