JP6297976B2 - 改変タンパク質およびペプチド - Google Patents
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Description
タンパク質、例えば宿主免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに結合することができる天然に存在する自己抗体がヒトに存在し、例えばリウマトイド因子(抗体のFc領域のエピトープに結合する)、抗イディオタイプ自己抗体(抗体可変/CDR領域に結合する)および抗ヒンジ自己抗体(FabフラグメントのIg定常ドメインのヒンジ領域に結合する)である。
発明者らは、本明細書中で記載されるように、一部の健康なナイーブヒト被験体由来の血清中で、VHドメイン抗体およびVHH分子の両者に結合できる既存の抗VH自己抗体、ならびにVL分子に結合できる抗VL (例えばVカッパ(VK))自己抗体が存在することを示した。VH dAbに結合する既存のADAは、それらがIgGフラグメントに結合するが、インタクトのIgG上のin situで見出される同一配列に結合しない点において抗ヒンジ抗体と類似である。
(a) 該dAbが該抗原に5マイクロモル濃度〜1ピコモル濃度の範囲のKDで結合するような、該標的抗原に特異的な3つの相補性決定(CDR)領域;
(b) 4つのフレームワーク(FW)領域; および
(c) 配列VTVS(S)nXまたはVEIKpRqXからなるC末端配列; および場合により
(d) ヒト生殖細胞系列フレームワーク配列と比較して14、41、108、110、または112位の1以上のアミノ酸置換を含み
ここで:
nは0または1から独立して選択される整数を表し;
pおよびqは、それぞれ、pが1を表す場合、qは0または1であり、かつpが0を表す場合、qも0を表すように、0または1を表し;
Xは存在または不存在であり、かつ存在すれば、1〜8アミノ酸残基のアミノ酸伸長を表し;
ただしXが不存在ならば;
(i) nは0であり、かつ/または末端がVTVS(S)nであるdAbは1以上の該アミノ酸置換を含み;
(ii) pおよび/またはqは0であり、かつ/または末端がVEIKpRqXであるdAbは1以上の該アミノ酸置換を含む、
単一免疫グロブリン可変ドメインを提供する。
本明細書中では、本発明は、明瞭かつ簡潔な明細書の記載を可能にするよう、実施形態を参照して記載されている。本発明から逸脱することなく、実施形態を種々に組み合わせるかまたは分離できることが意図されており、理解されるべきである。
t al. (2004) Science 303: 371: Sears et al. (2001) Science 291: 2344; Wacker et al. (2002) Science 298: 1790; Davis et al. (2002) Chem. Rev. 102: 579; Hang et al. (2001) Acc. Chem. Res 34: 727を参照のこと。本明細書中に記載の抗体(例えばIgGアイソタイプ、例えばIgG1の抗体)は特定数(例えば7以下、例えば5以下、例えば2または1)のグリコフォーム(群)を含むことができる。脱アミドは、主にアスパラギン(N)をイソアスパラギン酸およびアスパラギン酸(D)に約3:1の比で変換する酵素反応である。ずっと低い程度に、類似の様式でグルタミン残基で脱アミドが生じうる。CDRでの脱アミドは、分子の電荷の変化を生じさせるが、典型的に、抗原結合の変化を生じさせず、PK/PDにも影響しない。酸化は製造および保存中に(すなわち酸化条件の存在下で)生じることがあり、活性酸素分子種によって直接的にまたは酸化的ストレスの二次副産物との反応によって間接的に誘発される、共有結合によるタンパク質の改変を生じさせる。酸化は、主にメチオニン残基で生じるが、時折、トリプトファンおよび遊離システイン残基で生じうる; ジスルフィド結合スクランブリングは製造中および塩基性保存条件で生じることがある。特定の状況下で、ジスルフィド結合は切断されるかまたは間違って形成され、不対システイン残基(-SH)が生じることがある。これらの遊離(不対)スルフヒドリル(-SH)はシャフリングを促進することがある。異性化は、典型的に、製造、精製、および保存(酸性pHで)中に生じ、通常、化学過程を経てアスパラギン酸がイソアスパラギン酸に変換される時に生じる。重鎖および/または軽鎖中のN末端グルタミンはピログルタミン酸(pGlu)を形成する可能性がある。ほとんどのpGlu形成は製造バイオリアクター中で生じるが、処理および保存条件のpHおよび温度に応じて非酵素的に形成されることがある。pGlu形成は組換えmAbの主要な分解経路の1つとされる。C末端リシンクリッピングはカルボキシペプチダーゼによって触媒される酵素反応であり、組換えmAbにおいて一般に観察される。この過程のバリエーションには、一方または両方の重鎖からのリシンの除去が含まれる。リシンクリッピングは生物活性に影響しないようであり、mAbエフェクター機能に影響を有さない。
(a) C末端付加、伸長またはタグ
(b) 少なくとも1つの置換が、P14A置換、P41A置換およびL108A置換から選択される置換である、1以上のアミノ酸フレームワーク置換
から選択される1以上の改変を含み;
かつ、無改変の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)と比較して既存のADAに対する低下した結合性を有する、
単一免疫グロブリン可変ドメイン。
a. C末端への化学物質の付加; および/または
b. 1以上のフレームワーク置換(群); および/または
c. 1以上の欠失
によってエピトープがマスクされている、1b〜2bに記載のdAb。
d. C末端のKabat残基113とオーバーラップし; かつ/または
e. Kabat残基14、41、108、110、112および113とオーバーラップし; かつ/または
f. 表面露出Kabat残基14、41、108、110、112および113、およびこれらの位置から5オングストローム以内の任意の他の残基を含み; かつ/または
g. フレームワーク4、およびフレームワーク1と2のβストランド間のループを含む、
先行する項のいずれかに記載のdAb。
h. C末端への化学物質の付加; および/または
i. 1以上のフレームワーク置換(群); および/または
j. 1以上の欠失
によってエピトープをマスクする、19b〜21bのいずれかに記載の方法。
k. C末端のKabat残基113とオーバーラップし;
l. Kabat残基14、41、108、110、112および113とオーバーラップし; かつ/または
m. 表面露出Kabat残基14、41、108、110、112および113、およびこの表面から5オングストローム以内の任意の他の残基を含み; かつ/または
n. フレームワーク4、およびフレームワーク1と2のβストランド間のループを含む、
上記19b〜24bのいずれかに記載の方法。
DOM1H-131-206 (VH) ADAアッセイ手順
DOM1H-131-206 (配列番号1)をビオチンモルチャレンジ比8:1でビオチン化する。標識後、ビオチン化DOM1H-131-206 (配列番号1)をバッファー交換し、14mMリン酸ナトリウム、8.4%スクロース、0.35%グリシン、0.014%ポリソルベート80を含むpH 7.4の製剤バッファー中で保存する。
遊離の未標識DOM1H-131-206はADA結合に関して競合し、上記のようにDOM1H-131-206 ADAアッセイでのシグナル強度の減少を生じさせる。したがってこの「確認アッセイ」を使用して、試験物質、例えばDOM1H-131-206、改変バージョンのDOM1H-131-206、または他の抗体ベースの分子(「試験物質」)がDOM1H-131-206に対するADA結合を阻害するかどうか決定した。
1. 10μg/mLのDOM1H-131-206または他の試験物質、例えば改変dAbをアッセイ希釈液(PBS中の1%カゼイン)中の4% ADA陽性ヒト血清とRTで1時間±5分間プレインキュベートする。
VHフレームワークのC末端の改変がADA結合を低下させるかどうか決定するために、標準部位特異的変異誘発技術によってフレームワークにいくつかのC末端改変を施した。上記実施例2に記載の「確認アッセイ」を使用して、置換を有する分子(試験物質)をアッセイした。結果を下記表1に示す。
既存のADAの結合を低下させるDOM1H-131-206への改変がこのdAbの、その標的であるヒトTNFR1に対する親和性に任意の変化を生じさせるかどうか決定するためにさらに研究を行った。
DOM 1H-131-206の改変変異体(試験dAb)がヒトTNFR1に結合する能力をELISAによって測定した。既存のADA結合を低下させることが示されるフレームワーク突然変異およびC末端改変が、概して、親DOM1H-131-206 dAbと比べて同等の、TNFR1に対する結合を示すことが観察された。例外はASTKGPのC末端伸長を有するDOM1H-131-206であり、親dAb DOM1H-131-206と比べて約5分の1の、TNFR1結合に関するEC50を有した。
1. 組換えヒトTNFR1-Fc (R&D Systems)を96ウェルELISAプレートに炭酸-重炭酸バッファーpH9.4 (Pierce)中0.1μg/mLの終濃度で加える。
C末端A伸長を有する改変DOM1H-131-206 dAbの親和性を、BiacoreTM T100を使用する表面プラズモン共鳴によって測定した。抗ヒトIgG抗体をCM4チップに固定し、この表面に約60相対単位のレベルまでヒトTNFR1:Fcを捕捉した。バッファー中で終濃度25nM〜0.024nM (4倍希釈範囲)に希釈された試験物質をTNFR1:Fc上に注射した。作製された結合曲線を、0nM試験物質曲線を使用して二重参照し、データを1:1結合モデルにフィッティングして、キネティックデータを作製した。カニクイザルTNFR1に対する試験物質の結合を同方法で測定した。結合速度論データを下記表4dに示す。
既存のADAの結合を低下させるDOM1H-131-206への改変がこのdAbの薬物動態に任意の変化を生じさせるかどうか決定するためにさらに研究を行った。
DOM 1H-131-206およびC末端アラニン伸長を有するDOM 1H-131-206の全身性曝露をカニクイザルで測定した。5カニクイザルからなる別々の群に30分の静脈内注入によって試験物質を投薬した。投薬後48時間まで血漿サンプルを回収し、2種の試験物質のレベルをイムノアッセイによって測定した。簡潔に言えば、試験物質に特異的なビオチン化抗体をストレプトアビジンコーティング96ウェルマイクロタイタープレートに加え、その後、サル血漿サンプルを加えた。ジゴキシゲニン(Digoxiginin)標識ヒトTNFR1:Fcを加え、その後、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた抗ジゴキシゲニン抗体を加えた。最後に、TMB基質(R+D systemsから入手可能)を加え、試験物質標準曲線から比色定量シグナルを逆算することによって試験物質の量を決定した。
既存のADA結合を低下させるVHフレームワークの改変が抗TNFR1 dAbの発現に対して影響を有するかどうか決定するために、1リットル発酵容器での培養後に抗TNFR1 DOM1H 131-206 dAbの改変変異体のパネルの収率を親クローンと比較した。試験dAbはC末端伸長(+Aまたは+ASTKG)を含み、フレームワーク置換(P14A)を有するかまたは有さなかった。無改変DOM1H 131-206 (配列番号1)と同じE. Coli株で同じ微生物発現ベクター(pave011 (Avecia))を使用して試験dAbを発現させた。少量発現レベル(1L)で、C末端伸長+Aまたは+ASTKGを有するdAbの全収率は無改変の親クローンと同等であった。P14A置換およびC末端伸長(+Aまたは+ASTKG)を有するdAbの収率は無改変の親クローンと比較して低下した(表6a)。
微生物発現ベクター中のdAb構築物を発現するE. Coli細胞のバイアルを100ml振とうフラスコに播種することによって「種培養(seed expansion)」段階を完了した。
DOM 1H-131-206を検出するが、DOM 1H-131-206+Aに対して非常に弱い交差反応性である、DOM 1H-131-206に関する有効なイムノアッセイ(下に記載される)を使用して測定されるヒト血清、肺ホモジネートまたは肝臓ホモジネート中でのDOM 1H-131-206 +AのC末端アラニン伸長の安定性を測定した。これは、検出抗体M2.3G10.1G06がDOM 1H-131-206に強く結合するが、DOM 1H-131-206 +Aに不十分にしか結合しないという事実に起因する。該アッセイ形式では、捕捉試薬としてヒトTNFR1:Fcを使用し、したがってインタクトの機能的dAbに特異的であると考えられる。
ビオチン化抗VH mAb (M2.3G10.1G06)をアッセイバッファー(10 mM Tris、150 mM NaCl、0.1% BSA、0.1% Tween20、pH 7.5)中で希釈し、ニュートラアビジンコーティングプレート(Pierce)の各ウェルに終濃度10ng/mlで100μL加える。プレートを密封し、37℃で1時間インキュベートする。
TNFαはNFκB経路を経由してシグナル伝達し、IL-8などの種々のサイトカインの分泌を生じさせる。刺激されていない細胞では、IL-8 mRNAは急速に分解される。しかし、TNFαの存在下では、NFκB経路の活性化がIL-8 mRNAの安定化を生じさせる。この安定化はmRNAの増加を生じさせ、IL-8分泌の誘発に寄与する。ゆえに、このアッセイで、分泌されるIL-8の誘発は、DOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+A (すなわちC末端アラニン伸長)の、TNFR1シグナル伝達を阻害する能力にC末端伸長の付加が影響するかどうかを決定するはずである。これらの研究をヒトおよびカニクイザルセルラインで実施し、さらにヒトおよびカニクイザル全血で実施した。IC50値の比較により、既存のADA結合を低下させるDOM1H-131-206のC末端の伸長が、ヒトまたはカニクイザル細胞でTNFR1を介するシグナル伝達を阻害するDOM1H-131-206の能力に負に影響しない(表6b)ことが示される。
DOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+AがヒトTNFR1に対するヒトTNFαの結合を妨げる能力およびIL-8分泌を阻害する能力を、ヒト肺線維芽細胞であるMRC-5細胞(ATCC)を使用して測定した。MRC-5細胞を試験サンプルと1時間インキュベートし、その後、TNFα(220pg/ml)を加えた。37℃および5% CO2で24時間のインキュベーション後、上清を回収し、-20℃で保存した後、組織培養サンプルに関する製造元のプロトコールにしたがってIL-8に関するMSDTMアッセイを実施した。アッセイ前に上清を同梱のキャリブレータ希釈液中で1:12希釈した。GraphPad Prismでカーブフィッティングを行い、IC50を決定した。
A549細胞を96ウェルプレートに2 x 104細胞/ウェルの密度で播種し、37℃および5% CO2で一晩インキュベートして接着させた。次いで、0.01nM〜1000nMの範囲の種々の濃度のDOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+Aの存在下で1時間、細胞をインキュベートした。各濃度を2つのウェルで試験した。37℃および5% CO2で24時間のインキュベーション後、上清を回収し、-20℃で保存した後、組織培養サンプルに関する製造元のプロトコールにしたがってIL-8に関するMSDTMアッセイを実施した。アッセイ前に上清を同梱のキャリブレータ希釈液中で1:5希釈した。曲線をフィッティングし、XLFitを使用してIC50値を算出した。
100nMで出発する種々の濃度のDOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+Aの存在下で1時間、CYNOM-K1細胞をインキュベートした。次いで終濃度1ng/mlのTNFαで刺激した。37℃および5% CO2で24時間のインキュベーション後、上清を回収し、-20℃で保存した後、組織培養サンプルに関する製造元のプロトコールにしたがってIL-8に関するMSDTMアッセイを実施した。アッセイ前に上清を同梱のキャリブレータ希釈液中で1:12希釈した。GraphPad Prismでカーブフィッティングを行い、IC50を決定した。
健康なボランティアドナー(UK Human Tissue Actに準拠する適切な承認を有する)由来の血液をヘパリンナトリウム中に集めた。RPMI-1640培地(フェノールレッドなし)に1% BSAを加えることによってアッセイ培地を作製した。DOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+AおよびVHダミーdAbを96ウェルプレートでアッセイ培地中で希釈し、血液添加後の終濃度が800nMになるようにし、1:2希釈〜0.01nMまで連続希釈した。ウェルあたり130μlの血液を加え、プレートを1時間インキュベート(37℃、5% CO2)して、TNFR1に結合させた。次いで、終濃度が10ng/mlになるようにアッセイ培地中で希釈された10μlのTNFαで血液サンプルを刺激した。各条件を2回試験した。さらに24時間のインキュベーション(37℃、5% CO2)後、ウェルあたり110μlのPBSを加えて、サンプルの容量を増加させ、次いでプレートシェーカーで500rpmで10分間攪拌し、1500 rpmで5分間遠心分離した。血漿を新しいプレートに移し、-80℃で保存した後、血清および血漿サンプルに関する製造元のプロトコールにしたがってIL-8 MSDTMアッセイを実施した。曲線をフィッティングし、XLFitを使用してIC50値を算出した。
4カニクイザル由来の血液12mlをヘパリンナトリウム中に集めた。RPMI-1640培地(フェノールレッドなし)に1% BSAを加えることによってアッセイ培地を作製した。DOM1H-131-206またはDOM1H-131-206+AおよびVHダミーdAbを96ウェルプレートでアッセイ培地中で希釈し、15X終濃度にした。各濃度を3回試験した。ウェルあたり血液130μlを加え、プレートを1時間インキュベート(37℃、5% CO2)した後、終濃度が94ng/mlになるようにアッセイ培地中で希釈された10μlのLPSで刺激した。次いでプレートをさらに24時間インキュベート(37℃、5% CO2)した。インキュベーション後、ウェルあたり110μlのPBSを加えて、サンプルの容量を増加させ、次いでプレートシェーカーで500rpmで10分間攪拌し、2000 rpmで5分間遠心分離した。血漿を新しいプレートに移し、-80℃で保存した後、血清および血漿サンプルに関する製造元のプロトコールにしたがって実施されるヒトIL-8に関するMSDTMアッセイを使用してIL-8を測定した。アッセイで血漿は無希釈であった。曲線をフィッティングし、XLFitを使用してIC50値を算出した。
本研究では、DOM1h-131-206ドメイン抗体(配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する)を利用し、ならびにこのドメイン抗体のげっ歯類オーソログを利用した。これらの分子を用いて得られたデータを使用して、本明細書中で開示されるように、DOM1h-131-206 (配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する)、または末端アラニンを有するDOM1h-131-206 ADAフィックス分子(ADA fix molecule)(配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)、または任意のADAフィックス(すなわちADAに対するdAbの結合を低下させるための任意の改変)を含むDOM1h131206 ADAフィックス分子(ADA fixed molecule)の投与対象のヒト患者での乾癬、および乾癬性プラーク、の治療で使用するための本明細書中に記載の用量および治療プロトコールを選択した。
0 =変化なし(効果なし)
1 =軽微な改善
2 =明らかな改善だが完全治癒ではない
3 =完全治癒。
ADAアッセイ手順
DOM1H-131-206に関して実施例1に記載される手順と同様に、試験分子(DOM 1H-131-206 (配列番号1)、DOM 1H-131-206 + C末端アラニン伸長(配列番号16)、mAb-VH (配列番号)、ペプチド-VL配列、VH-VL (配列番号11)、'735分子(配列番号30および31)をビオチン化し、バッファー交換し、製剤バッファー中で保存した。また、これらの試験分子をルテニウム標識し、次いでバッファー交換し、製剤バッファー中で保存した。
正常なヒト血清サンプル中でVL (VK)フレームワークに対する既存の抗体が、VHフレームワークに対して観察されるレベルより概して低レベルではあるが、やはり検出されたため(図5を参照のこと)、VH含有分子で証明されたように、VK dAbのC末端領域の改変が既存のADA結合を低下させるかどうか決定した。
1. マイクロタイターアッセイプレートで、アッセイ希釈液(PBS中の1%カゼイン)中の2% ADA陽性血清サンプルを終濃度10μg/mLの'735または他の試験物質、例えば改変dAbとRTで1時間±5分間インキュベートする。
抗TNFR1 VH dAbであるDOM 1H-131-206のC末端改変は既存のADA結合を低下させるため、C末端の改変が、異なるVH分子に対するADA結合を低下させるかどうかを決定した。標準部位特異的変異誘発技術によってDOM10H-53-567のVHフレームワークにC末端改変を施した。上記「確認アッセイ」を使用して、置換を有する分子(試験物質)をアッセイした。
バイオアッセイを使用して、in vitroのHEKBlue-STAT6細胞での組換えヒトIL-13刺激アルカリホスファターゼ生産を阻害するDOM10H-53-567分子の変異体の能力を測定した。HEK-STAT6細胞(Invivogen) (STAT6依存性プロモーターのコントロール下で分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)を発現する)を96ウェルプレートに播いた。濃度3ng/mLのヒトIL-13および希釈系列のDOM1-H-53-567分子を室温で1時間あらかじめ平衡化し、次いで37℃で24時間、細胞に加えた。インキュベーション後、Quanti-Blue (Invivogen)を添加し、640nmでの光学密度読み取り値を得ることによって、IL-13刺激の結果として細胞によって生産されたSEAPの上清濃度を測定した。Graphpad Prismを使用して用量反応曲線からIC50値を算出した。
Vk dAb部分のC末端に改変が施されているVh-Vk dAb-Fc-dAb: DMS30047-30054を、PCRによって変異体Vk dAb配列を作製し、次いでそれぞれDMS30045 (配列番号40)およびDMS30046 (配列番号41)に再クローニングすることによって操作して、改変哺乳類発現ベクターを作製した。DMS30045から: (i) C末端アルギニン残基を除去してDMS30047 (DMS30037 -R)を作製し、(ii) C末端アラニンを付加してDMS30048 (DMS30037 + Aである) (配列番号43)を作製し、(iii) 3つのC末端アラニンを付加してDMS30049 (DMS30037 + AAA) (配列番号44)を作製し、およびC末端スレオニンを付加してDMS30050 (DMS30037 + T) (配列番号45)を作製した。DMS30046 (配列番号41)から: (i) C末端アルギニン残基を除去してDMS30051 (DMS30038 -R) (配列番号46)を作製し、(ii) C末端アラニンを付加してDMS30052 ((DMS30038 + A) (配列番号47)を作製し、(iii) 3つのC末端アラニンを付加してDMS30053 (DMS30038 + AAA) (配列番号48)を作製し、およびC末端スレオニンを付加してDMS30054 (DMS30038 + T) (配列番号43)を作製した。
Vカッパに対する既存のADAの頻度を測定するために使用されるVカッパADA確認アッセイ手順:
1. マイクロタイターアッセイプレートで、アッセイ希釈液(PBS中の1%カゼイン)中の10% ADA陽性血清サンプルを終濃度10μg/mLの試験物質、例えば改変dAbとRTで1時間±5分間インキュベートする。
上の実施例12aに記載の関連抗VEGF dAb-Fc-dAb分子をコードする発現プラスミドをHEK293 6E細胞に一過性にトランスフェクトし、本実施例中の下記方法を使用して500mlスケールで発現させて抗体フラグメント分子を製造した。通常、>30mg/上清1Lの発現レベルを達成した。
上の実施例に関して記載されるように、dAb-Fc-dAb分子を上清からアフィニティー精製した。
次いで、精製された抗VEGF dAb-Fc-dAb分子の分子完全性、均質性および%純度をSDS-PAGEおよび分析用サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって分析した。そして、生物学アッセイでのさらなる分析の前に、SDS-PAGEおよびSECによって、該タンパク質は>95%純度の標的タンパク質であることを確認した。
特定の抗VEGF dAb-Fc-dAb分子(小さいC末端改変を有する)の、VEGF165に関する結合親和性を、Biacore T100を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。プロテインAを一級アミンカップリングによってC1チップ上に固定し、次いでこの表面を使用して抗VEGF構築物を捕捉した。ヒト組換えVEGF165 (HEK293細胞の一過性トランスフェクションから「組織内」調達)を、4倍希釈系列での32nM〜0.03125nMのアナライトとして使用した。すべての結合曲線をバッファー注射(すなわち0nM)で二重参照し、データをT100に固有の1:1モデルにフィッティングした。50mM NaOHを使用して再生を実施した。ランニングバッファーとしてHBS-EPを使用して37℃で動作を行った。得られたデータを表10A、10B & 10Cに示す。表10Aのデータから、DMS30037およびC末端で改変されたいくつかの変異体: DMS30037+A (DMS30048)、DMS30037+AAA (DMS30049)、およびDMS30037+T (DMS30050) (これらの分子についてのさらなる詳細に関しては実施例12aを参照のこと)の挙動はBiacoreで同等であるようであり、C末端改変は親と比較して効力を低下させないと思われる。
本実施例で以下に記載されるように、変法、すなわちプレインキュベーションを行わない方法を使用するVEGF受容体2、(R2)、結合アッセイで、DMS30037およびDMS30038に基づくがC末端改変を有する抗VEGF_Vh/Vk dAb-Fc-dAb分子の効力を、野生型分子およびベバシズマブ(アバスチン)の両者と比較した。データを表11Aに示す。すべての試験されたdAb-Fc-dAb分子: DMS30037、DMS30037+T (DMS30050)、DMS30037-R (DMS30047)、DMS30038、DMS30038-R (DMS30051)は同等の効力を有するようであり、かつベバシズマブ(アバスチン)よりかなり強力であるようであった、表11A。アッセイで分子によって達成された最大阻害パーセンテージの差異はほとんどなかった。すべての分子は>93〜98%最大阻害を達成した(データは示していない)。
以下の変更点: (i) 外側ウェルを細胞を含まないままにせず、96ウェルプレート全体を使用したことおよび(ii) シグモイドカーブフィット、非線形回帰の可変勾配(可変勾配)を使用するGraphPad Prismを使用してデータを解析したこと、を伴う下記方法を使用して、DMS30037およびDMS30038に基づくがC末端改変を有するdAb-Fc-dAb分子: DMS30037-R (DMS30047) & DMS30037+T (DMS30050)、DMS30038-R (DMS30051) & DMS30038+T (DMS30054)の、ヒト臍静脈内皮細胞の増殖を抑制する能力をベバシズマブ(アバスチン)と比較した。試験化合物をコンパレータ分子、ベバシズマブ(アバスチン)に対して個別のプレートで独立して評価した; ベバシズマブ(アバスチン): 15; DMS30037: 7; DMS30038: 8; DMS30037-R (DMS30047): 3; DMS30037+T (DMS30050): 4; DMS30038-R (DMS30051): 4 & DMS30038+T (DMS30054): 4の分子あたりのトータルデータセットを用いて少なくとも3つの別の機会にアッセイを実施した(データは示していない)。焦点は、ベバシズマブ(アバスチン)との比較での、特定の分子によって生成されるアッセイでの最大阻害の程度および相対EC50値の両者の解析にあった。
ベバシズマブ(アバスチン)の能力と比較して、ヒト臍静脈内皮細胞の増殖を抑制する能力に関して抗VEGF分子をアッセイした。このアッセイでは、規定の濃度のVEGF165によって誘発される内皮細胞増殖の程度およびVEGFアンタゴニストがこの効果をブロックする能力を測定する。96ウェルゼラチンコーティングプレートに5000細胞/ウェルでHUVECを播種し、外側ウェルを無細胞のままにし、数時間インキュベートして接着させた。試験分子を2倍段階希釈で等モル濃度(max 3.33x10-08M)で、それぞれ3回、分析した。VEGF165を基本培地中で調製し、75ng/ml終濃度を達成した。細胞単層から手動で培地を除去し、基本培地50μlを加えて細胞の乾燥を防いだ。VEGF165含有培地25μlおよび基本培地または試験抗体含有培地25μlを必要に応じて加えた。細胞を72時間インキュベートし、その後、Cell Titre Gloを使用して細胞の総数を測定した。HUVECをVEGF165で処理すると、VEGF165未処理細胞と比較して、72時間後の細胞の総数についての予測される増加が生じた(データは示していない)。このVEGF媒介性の増加は、HUVEC増殖およびHUVEC細胞死の予防の両者に関するVEGFの累積的効果を示すと解釈される。比較分子であるベバシズマブ(アバスチン)に対して個別のプレートで試験化合物を独立して評価した。
モノクローナル抗体(抗VH mAb M2.3G10.1G06)はDOM1H-131-206のVHフレームワークに結合し、かつ、このmAbがDOM1H-131-206 +Aに対するかなり低い結合を有することが決定された; したがってこの抗体は既存のヒト抗VH ADAと類似のエピトープに結合すると思われる。
抗VH mAb M2.3G10.1G06のCDR配列を増幅し、ハイブリドーマセルラインからシークエンシングした。mAb M2.3G10.1G06の重鎖および軽鎖配列を示す[アミノ酸配列を図6aおよび6bに示す]。配列をヒトIgG1 mAb発現ベクターにクローニングし、哺乳類細胞にトランスフェクトして、特定されているmAbを発現させた。得られた抗体を細胞上清から精製し、VH dAbフレームワークに結合するその能力に関して試験した。
MSDTMプラットフォームで実施されるTNFR1:dAb結合アッセイでのmAb M2.3G10.1G06の結合を測定することによって、VH dAbフレームワーク(既存のADA結合を抑止する改変の有無にかかわらない)に対する結合に関するmAb M2.3G10.1G06の特異性を測定した(MSDTMプラットフォームの詳細に関しては実施例1を参照のこと)。TNFR1:dAb結合アッセイを以下で詳述する。ルテニウム標識抗VH mAb M2.3G10.1G06が、アラニンの伸長によってC末端が改変された場合に、VHフレームワークに対する85%低下までの結合を有する(残留結合1〜15%)ことが示された(結果を表13に示す)。
抗VH mAb M2.3G10.1G06が既存の血清抗VH ADAと同じエピトープに結合することを確認するために、競合アッセイを実施した。既存の抗VH ADAを有する一連のヒトドナー由来の血清が、DOM1H-131-206に対する結合に関して抗VH mAb M2.3G10.1G06と競合することを決定した(データを図7に示す)。発明者らは、既存のヒト抗VH ADAおよび抗VH mAb M2.3G10.1G06がVHフレームワーク上のオーバーラップエピトープを共有することを結論づける。
TNFR1:dAb結合アッセイプロトコール
1. TNFR1:Fcを4℃で一晩ハイバインドMSDプレート上に捕捉する。次いでMSDプレートをMSD/TRIS洗浄バッファーで3回洗浄する。
1. アッセイ希釈液(PBS中の1%カゼイン)中の0.2μg/mLのDOM 1H-131-206 (配列番号1)であったビオチン化試験分子(dAb)および20%血清サンプルを丸底アッセイプレートでRTで1時間±5分間インキュベートする。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
(1) 以下の改変:
(a) 1アミノ酸〜5アミノ酸のアミノ酸伸長を含むC末端伸長; または
(b) 少なくとも1つの置換が、P14A置換、P41A置換およびL108A置換から選択される置換である、1以上のアミノ酸フレームワーク置換
から選択される1以上の改変を含み、
かつ、無改変の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)と比較して既存のADAに対する低下した結合性を有する、
単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(2) 該dAbが、ヒトVH、またはヒトVL dAbまたはラクダ科VHHから選択される、(1)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(3) 1アミノ酸〜4アミノ酸のC末端伸長を含む、(1)または(2)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(4) 該C末端伸長が、アラニンであるアミノ酸を含む、(1)〜(3)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(5) (i) 該単一免疫グロブリン可変ドメインがヒトVHまたはラクダ科VHHである場合、該C末端伸長は(a) A (b) AS、(c) AST (d) ASTK、(e) ASTKG (f) AAAまたは(g) Tから選択されるアミノ酸伸長を含むか、またはそれからなり; および(ii) 該単一免疫グロブリン可変ドメインがVカッパなどのヒトVLである場合、該C末端伸長は(a) AAA (b) A (c) TVおよび(d) Tから選択されるアミノ酸伸長を含むか、またはそれからなる、(1)〜(4)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(6) 標的抗原に1価で結合する単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)であって、以下のもの:
a. 該dAbが該抗原に5μM〜1pMの範囲のKDで結合するような、該標的抗原に特異的な3つの相補性決定(CDR)領域;
b. 4つのフレームワーク(FW)領域; および
c. 配列VTVS(S) n XまたはVEIK p R q XからなるC末端配列; および場合により
d. ヒト生殖細胞系列フレームワーク配列と比較して14、41、108、110、または112位の1以上のアミノ酸置換
を含み、ここで:
nは0または1から独立して選択される整数を表し;
pおよびqは、それぞれ、pが1を表す場合、qは0または1であり、かつpが0を表す場合、qも0を表すように、0または1を表し;
Xは存在または不存在であり、かつ存在すれば、1〜5アミノ酸残基のアミノ酸伸長を表し;
ただしXが不存在ならば;
i. n は0であり、かつ/または末端がVTVS(S) n であるdAbは1以上の該アミノ酸置換を含み;
ii. p および/または q は0であり、かつ/または末端がVEIK p R q であるdAbは1以上の該アミノ酸置換を含む、
単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(7) 等価なdAbではXが不存在であり、 n 、 p および q が1であり、かつアミノ酸置換が存在しないことを除いて同一の配列を有する等価なdAbより低い、抗薬物抗体に関する結合親和性および/またはアビディティーを有する、(6)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(8) 約10pMまたはそれ未満〜約50nMの範囲のKDを有する、(6)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(9) ヒトVH dAb、ヒトVL dAb (例えばVカッパ)およびラクダ科VHHからなる群から選択される、(1)〜(8)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(10) 該1以上のアミノ酸置換が、P14A置換、P41A置換、L108A置換、T110A置換およびS112A置換からなる群から選択される、(1)〜(9)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(11) Xが存在する、(6)〜(10)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(12) Xが1〜5アミノ酸の伸長である、(6)〜(10)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(13) Xが、アラニン残基を含むか、またはアラニン残基からなる1〜5アミノ酸の伸長である、(11)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(14) Xが、A、AS、AST、ASTK、ASTKGからなる群から選択される伸長である、(13)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(15) 該C末端配列がVHまたはVHH dAbに関して配列VTVSSX、またはVカッパなどのVL dAbに関して配列VEIKRXからなり、かつXが1〜5アミノ酸のアミノ酸伸長である、(6)〜(14)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(16) (i) 該単一免疫グロブリン可変ドメインがヒトVHまたはラクダ科VHHである場合、該C末端伸長は(a) A (b) AS、(c) AST (d) ASTK、(e) ASTKG (f) AAAまたは(g) Tから選択されるアミノ酸伸長または、-S欠失であるC末端欠失を含み; または(ii) 該単一免疫グロブリン可変ドメインがVカッパなどのヒトVLである場合、該C末端伸長は(a) AAA (b) A (c) TVおよび(d) Tから選択されるアミノ酸伸長または、-R欠失であるC末端欠失を含む、(1)〜(15)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(17) TNFα、TNF受容体、TNF受容体1 (TNFR1)、VEGF、IL-1R、IL-6R、IL-4、IL-5、IL-13、DC-SIGN、ASGPR、アルブミン、フォンウィルブランド因子、フォンウィルブランド因子A1ドメインおよびTGFβR2から選択される標的に結合する、(1)〜(16)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(18) 標的がTNFR1であり、かつ(a) C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8a: 配列番号16に示される); (b) C末端に単一アラニンの伸長およびP14Aフレームワーク突然変異を有するDOM1h-131-206 dAb (図8B: 配列番号17に示される); (c) P14Aフレームワーク突然変異を有するDOM1h-131-206 dAb (図8c: 配列番号18に示される); (d) ASTKG C末端伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8d: 配列番号19に示される); および(e) ASTKG C末端伸長およびP14Aフレームワーク突然変異を有するDOM1h-131-206 dAb (図8e: 配列番号20に示される)として特定されるアミノ酸配列のいずれかから選択される、(17)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(19) 標的がTNFR1であり、かつ無改変のdAbが、DOM1h-131-206 (図2a: 配列番号1に示される)、DOM 1h-131-511 (図2b: 配列番号2に示される)、DOM 1h-131-202 (図2c: 配列番号3に示される)として特定されるアミノ酸配列のいずれか1つと、100%、99.5%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるアミノ酸配列から選択される、(1)〜(5)または(17)もしくは(18)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(20) dAbが追加の分子との融合物またはコンジュゲートとして存在する、(1)〜(19)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(21) dAbが、追加のdAbもしくはタンパク質もしくはポリペプチドまたはそのフラグメント、半減期を延長できるかまたは追加の治療用分子もしくは活性分子であるタンパク質もしくはポリペプチドまたはそのフラグメント、PEG分子、抗体またはそのフラグメントまたはFc領域から選択される1以上の追加の分子との融合物またはコンジュゲートとして存在する、(1)〜(20)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(22) dAbがmAbdAb分子として存在する、(1)〜(21)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(23) dAbが直列型(in-line)融合物として存在する、(1)〜(22)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(24) dAbがダンベル型で存在する、(1)〜(23)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(25) (1)〜(24)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)を、製薬的または生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物。
(26) 治療方法または医療での使用のための、(1)〜(25)のいずれかに記載の単一可変ドメイン(dAb)、または(25)に記載の医薬組成物。
(27) 副作用の予防方法での使用のための、(1)〜(26)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、または(25)に記載の医薬組成物。
(28) XがYによって置換され、ここでYは、親和性タグ、mycタグ、FLAGタグまたはhisタグなどのタグ、PEG基などの化学修飾、または抗体のFc部分などのタンパク質からなる群から選択されることを特徴とする、副作用の予防方法での使用のための、(6)で定義される単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(29) 該dAbがその標的のアンタゴニストである、(1)〜(28)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、または(25)に記載の医薬組成物。
(30) dAbの標的が受容体である、(1)〜(24)、または(26)〜(29)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、または(25)に記載の医薬組成物。
(31) 該受容体が活性化時に二量体化する、(29)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインまたは医薬組成物。
(32) 該標的が重合体標的である、(1)〜(24)、または(26)〜(30)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、または(25)に記載の医薬組成物。
(33) ADA結合を低下させるように改変された、先行する請求項のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)であって、該dAbが、(i) ここで記載したADAに対する結合を低下させるいかなる改変も含まないことを除いて該改変されたdAbと同一であるdAbアミノ酸配列の親和性の少なくとも50%の親和性で標的に結合する能力を維持し、および/または(ii) ADAに対する結合を低下させるいかなる改変も含まないことを除いて該改変されたdAbと同一であるdAbアミノ酸配列のレベルの少なくとも10%のレベルで発現される、単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(34) 医療での使用のための、(1)〜(33)のいずれかに記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
(35) 炎症性疾患もしくは障害、または呼吸器疾患もしくは障害または肺疾患もしくは障害から選択される少なくとも1つの疾患または障害または症状の治療または予防に使用するための、(18)または(19)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)、または(18)または(19)に記載の(dAb)を含む医薬組成物。
(36) dAbが、医療で使用するための、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)である、(18)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(37) dAbが、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)であり、かつ関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患(例えば)クローン病および潰瘍性大腸炎; または例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性間質性肺炎、好酸球増加を伴う肺浸潤、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、低換気、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸困難症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿沈着症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、エオシン好性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性マイコバクテリア、胸水、塵肺、ニューモシスチス症(pneumocytosis)、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽、肺水腫、肺動脈塞栓、肺の炎症、肺組織球症X、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉塞性疾患、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症、および急性肺損傷(ALI)および急性呼吸困難症候群(ARDS)およびそれらの合併症から例えば選択される、呼吸器または肺の疾患または障害、から選択される少なくとも1つの疾患または障害または症状を治療または予防するための使用のための、(36)に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)。
(38) 使用が、急性肺損傷(ALI)または急性呼吸困難症候群(ARDS)を治療または予防するための使用である、(37)に記載の使用のための単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)(図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)。
(39) 急性肺損傷(ALI)または急性呼吸困難症候群(ARDS)を治療または予防するための医薬の製造における、(18)の単一免疫グロブリン可変ドメイン(dAb)の使用であって、dAbが、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)である、使用。
(40) 炎症性疾患もしくは障害、または呼吸器もしくは肺の疾患もしくは障害から選択される少なくとも1つの疾患または障害または症状の治療または予防方法であって、(18)〜(19)のいずれかに記載のdAb、または(18)または(19)に記載の(dAb)を含む医薬組成物の治療上または予防上有効量を、製薬的または生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて被験体に投与することによる方法。
(41) dAbが、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAb (図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する)である、(40)に記載の方法。
(42) 該少なくとも1つの疾患または障害または症状が(37)で特定される疾患または障害または症状のいずれか1つである、(40)〜(41)のいずれかの方法。
(43) 該疾患が急性肺損傷(ALI)または急性呼吸困難症候群(ARDS)である、(41)に記載の方法。
(44) 該組成物またはdAbを、皮下、静脈内または筋肉内注射によって被験体に送達する、(40)〜(43)のいずれかに記載の方法。
(45) 該組成物またはdAbを、非経口、経口、経直腸、経粘膜、眼球、肺または胃腸管送達によって被験体に送達する、(40)〜(44)のいずれかに記載の方法。
(46) (1)〜(33)のいずれか一項に記載の組成物またはdAbを含む、注射用、経口、吸入用または噴霧用製剤。
(47) (1)〜(33)のいずれかに記載の組成物を含む、持続放出製剤。
(48) (1)〜(33)のいずれかに記載の組成物を含む、凍結乾燥製剤。
(49) (1)〜(33)のいずれかに記載の組成物を含む、送達デバイス。
(50) 噴霧器または吸入器である、(1)〜(33)のいずれかに記載の組成物を含む送達デバイス。
(51) (1)〜(24)のいずれかに記載のdAbをコードする、単離された核酸または組換え核酸。
(52) (13)〜(14)または(18)のいずれかに記載のdAbをコードする、単離された核酸または組換え核酸。
(53) 図9b (配列番号22)に示される核酸配列を有し、かつ、単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 dAbをコードする、(52)に記載の単離された組換え核酸。
(54) (51)〜(53)のいずれかの核酸を含むベクター。
(55) pave011であり、かつ配列番号22の核酸を発現する、(54)に記載のベクター。
(56) (51)〜(53)のいずれかの核酸、または請求項(54)〜(55)のいずれかのベクターを含む宿主細胞。
(57) E.coliであり、かつ(55)のベクターを発現する、(56)に記載の宿主細胞。
(58) (1)〜(24)のいずれかに記載のdAbを含むポリペプチドの製造方法であって、該核酸またはベクターの発現に好適な条件下で(56)〜(57)のいずれかの宿主細胞を維持し、それによりポリペプチドを製造するステップを含む方法。
(59) 該ポリペプチドが、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206として特定されるアミノ酸配列(配列番号16)を有するdAbであり、かつ、配列番号22の核酸を発現するpave011ベクターの発現に好適な条件下でE.coli宿主細胞を維持するステップを含む、(58)に記載の方法。
Claims (17)
- 配列番号1に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206ドメインのアミノ酸配列を有し、または配列番号1に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206ドメインと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、かつ、C末端配列がVTVSSで終結する、TNFR1に結合する無改変のヒト単一免疫グロブリン可変ドメインに、以下の改変:
(a) 1アミノ酸〜5アミノ酸のアミノ酸伸長を含むC末端伸長;または
(b) 少なくとも1つの置換が、P14A置換、P41A置換およびL108A置換から選択される置換である、1以上のアミノ酸フレームワーク置換
(c) C末端欠失
から選択される1以上の改変が導入され、
かつ、前記無改変の単一免疫グロブリン可変ドメインと比較して既存のADAに対する低下した結合性を有する、
単一免疫グロブリン可変ドメイン。 - 請求項1に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインであって、該C末端伸長は、(a) A (b) AS、(c) AST (d) ASTK、(e) ASTKG (f) AAAまたは(g) Tから選択されるアミノ酸伸長を含むかまたはこれらからなり、または-S欠失であるC末端欠失を含む、前記単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 標的がTNFR1であり、かつ(a) C末端に単一アラニンの伸長を有する、図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206; (b) C末端に単一アラニンの伸長およびP14Aフレームワーク突然変異を有する、図8B:配列番号17に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206; (c) P14Aフレームワーク突然変異を有する、図8c: 配列番号18に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206; (d) ASTKG C末端伸長を有する、図8d: 配列番号19に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206; および(e) ASTKG C末端伸長およびP14Aフレームワーク突然変異を有する、図8e: 配列番号20に示されるアミノ酸配列を有するDOM1h-131-206、として特定されるアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有する、請求項2に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 単一免疫グロブリン可変ドメインが、追加の単一免疫グロブリン可変ドメインもしくはタンパク質もしくはポリペプチドまたはそのフラグメント、半減期を延長できるかまたは追加の治療用分子もしくは活性分子であるタンパク質もしくはポリペプチドまたはそのフラグメント、PEG分子、抗体またはそのフラグメントまたはFc領域から選択される追加の分子との融合物またはコンジュゲートとして存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 単一免疫グロブリン可変ドメインがモノクローナル抗体に連結されて存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインを、製薬的または生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
- 医療での使用のための、請求項6に記載の医薬組成物または請求項1〜5のいずれか1項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 炎症性疾患もしくは障害、または呼吸器疾患もしくは障害または肺疾患もしくは障害から選択される少なくとも1つの疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、または請求項6に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインを含む医薬組成物。
- 単一免疫グロブリン可変ドメインが、C末端に単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206として特定されるアミノ酸配列を有し、すなわち図8a: 配列番号16に示されるアミノ酸配列を有するものであり、かつ関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、または、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫、肺炎症、肺炎、過敏性間質性肺炎、好酸球増加を伴う肺浸潤、環境性肺疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、低換気、過換気、睡眠時無呼吸、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿沈着症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、肺気腫、エオシン好性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性マイコバクテリア、胸水、塵肺、ニューモシスチス症、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽、肺水腫、肺動脈塞栓、肺の炎症、肺組織球症X、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉塞性疾患、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症、および急性肺損傷および急性呼吸困難症候群から選択される、呼吸器または肺の疾患または障害、から選択される少なくとも1つの疾患または障害または症状を治療または予防するための使用のための、請求項3に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物または単一免疫グロブリン可変ドメインを含む、注射用、経口、吸入用、噴霧用、持続放出または凍結乾燥製剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメイン、組成物または製剤を含む、送達デバイス。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインをコードする、単離された核酸または組換え核酸。
- 図9b (配列番号22)に示される核酸配列を有し、かつ、単一アラニンの伸長を有するDOM1h-131-206 単一免疫グロブリン可変ドメインをコードする、単離された組換え核酸。
- 請求項12または13に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項12または13に記載の核酸または請求項14に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の単一免疫グロブリン可変ドメインを含むポリペプチドを製造する方法、ここで前記方法は、前記核酸またはベクターの発現に適した条件下で請求項15に記載の宿主細胞を維持することを含み、それによりポリペプチドが製造される、前記方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号16に示されるとおりDOM1h-131-206のC末端に単一アラニンの伸長を有するアミノ酸配列を有する単一免疫グロブリン可変ドメインであり、前記ベクターが配列番号22に示される核酸配列を含むpave011ベクターであり、配列番号22の核酸を発現する該pave011ベクターの発現に適した条件下で、大腸菌(E. coli)宿主細胞を維持することを含む、請求項16に記載の方法。
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