KR20180114223A - 증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체 - Google Patents
증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체 Download PDFInfo
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Abstract
인간 CD40에 결합하는 효능작용 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 제공된다. 이러한 항체는 FcγRIIb에 대한 증진된 특이성을 갖는 Fc 영역을 임의로 포함한다. 본 발명은 또한 암 또는 만성 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 항체를 투여함으로써 암 또는 만성 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2016년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/304,012를 우선권 주장하며, 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된다.
최근 연구는 인간 암 및 만성 감염이 악성 또는 감염된 세포에 대한 환자의 면역 반응을 조정하는 작용제에 의해 치료될 수 있다는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, 문헌 [Reck & Paz-Ares (2015) Semin. Oncol. 42:402]을 참조한다. 효능작용 항-CD40 항체, 예컨대 CP-870893 및 다세투주맙 (SGN-40)은 그들이 이러한 면역 반응을 증진시킬 수 있다는 믿음에 기초하여 암을 치료하는 것에 대해 시도되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Kirkwood et al. (2012) CA Cancer J. Clin. 62:309; Vanderheide & Glennie (2013) Clin. Cancer Res. 19:1035]을 참조한다. 마우스에서의 최근 실험은 억제 Fc 수용체 FcγRIIb에 대해 증진된 특이성을 갖는 항-CD40 항체가 증가된 항종양 효능을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, WO 2012/087928; 문헌 [Smith, et al. (2012) PNAS 109(16):6181-6; Li & Ravetch (2012) Proc. Nat'l Acad. Sci (USA) 109:10966; Wilson et al. (2011) Cancer Cell 19:101; White et al. (2011) J. Immunol. 187:1754]을 참조한다.
인간 대상체에서 암 및 만성 감염의 치료를 위해 개선된 효능작용 항-인간 CD40 항체에 대한 필요가 존재한다. 이러한 항체는 바람직하게는 활성화 Fc 수용체에 비해 억제 Fc 수용체 FcγRIIb에 대해 증진된 특이성을 가질 것이고, 증진된 항종양 및/또는 항감염 활성을 나타낼 것이다.
임의로 FcγRIIb 수용체에 대한 결합에 대한 특이성을 증진시키는 변형된 Fc 영역을 갖는, 인간 CD40 (서열식별번호 (SEQ ID NO): 11의 성숙 서열)에 특이적으로 결합하는 단리된 모노클로날 항체 (예를 들어, 뮤린 모노클로날 항체, 인간화 뮤린 모노클로날 항체 및 인간 모노클로날 항체)가 본원에 제공된다. 또한 (i) 인간 CD40에 대한 결합에 대해 본원에 개시된 항체와 경쟁하는 항체, 및 (ii) 본원에 개시된 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 즉 N297A, S267E ("SE"), S267E/L382F ("SELF"), G237D/P238D/P271G/A330R ("V9"), 또는 G237D/P238D/H268D/P271G/A330R ("V11") (서열식별번호: 3-7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 항체와 인간 CD40에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체, 예컨대 CP-870,893으로도 지칭되는, mAb 2141 IgG1과 인간 CD40에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 표 2에 개시된 바와 같이, 중쇄는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 서열을 포함하고 경쇄는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 Fc 변이체 N297A, S267E ("SE"), S267E/L382F ("SELF"), G237D/P238D/P271G/A330R ("V9"), G237D/P238D/H268D/P271G/A330R ("V11")을 포함한다.
일부 실시양태에서, Fc 변이체는 N297A (서열식별번호: 2,3), SE (서열식별번호: 2,4), SELF (서열식별번호: 2,5), V9 (서열식별번호: 2,6), 및 또는 V11 (서열식별번호: 2,7)을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 항-인간 CD40 항체는 이들 중쇄 및 경쇄의 서열로 본질적으로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체를 포함하거나, 또는 이들 서열과 적어도 80%, 85%, 90% 및 95% 서열 동일성을 공유하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-huCD40 항체는 활성화 수용체에 대한 결합과 대조적으로, 자연 발생 Fc 영역을 갖는 항체보다 FcγRIIb에 대한 결합에 대해 더 큰 특이성을 갖는 변형된 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서 본 발명의 항-huCD40 항체에 대한 A/I 비는 5 미만이고, 바람직한 실시양태에서 1 미만이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 인간화 항체를 포함하여, Fc 변이체 N297A (서열식별번호: 2,3), SE (서열식별번호: 2,4), SELF (서열식별번호: 2,5), V9 (서열식별번호: 2,6), 및 또는 V11 (서열식별번호: 2,7)을 포함하는 항체 중 1종 이상과의 결합에 대해 경쟁하거나, 그를 교차-차단하거나, 또는 그와 동일한 에피토프에 결합하는 항-huCD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-huCD40 항체는 1개 이상의 중쇄 및 1개 이상의 경쇄, 예컨대 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (i) 인간 CD40에 특이적으로 결합하고;
(ii) 서열식별번호: 3-7로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CP-870,893 또는 ChiLob, 2141과 인간 CD40에 대한 결합에 대해 경쟁한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FcγRIIb에 대한 증진된 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 본 발명의 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산, 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터, 발현 벡터로 형질전환된 세포, 및 발현 벡터로 형질전환된 세포로부터 항체를 발현시키고 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항-huCD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 항-huCD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하여 대상체에서 면역 반응이 증진되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 종양을 갖고, 종양에 대한 면역 반응이 증진된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스 감염을 갖고, 항바이러스 면역 반응이 증진된다.
본 발명은 또한 대상체에게 본 발명의 항-huCD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하여 종양의 성장이 억제되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 항-huCD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 예를 들어 제약 조성물로서 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함하는, 예를 들어 면역요법에 의해 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁암/자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암, 위암, 배세포암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추 신경계의 신생물, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스-관련 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성 암, 불응성 암 또는 재발성 암이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 면역 기능 조정 방법 및 치료 방법은 본 발명의 항-huCD40 항체를 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 제2 면역조정 항체와 조합하여, 또는 이와 이중특이적 시약으로서 투여하는 것을 포함한다.
도 1A, 1B, 1C 및 1D는 CD40/FcγR 인간화 마우스 및 2141 항-CD40 Fc 변이체의 특징화를 보여준다. 도 1A는 CD40-/-huCD40+/+ 및 야생형 마우스로부터의 표시된 비장 세포 집단 상의 마우스 또는 인간 CD40의 대표적인 유동 세포측정 염색이다. 도 1B는 표시된 마우스 유형의 장간막 LN으로부터의 GC B 세포의 대표적인 유동 세포측정 염색이다. 살아있는 B220+ 세포가 게이팅되었다. GC B 세포가 CD38-Fashi로 표시되었다. 도 1C는 재조합 인플루엔자 H1N1로 면역화된 마우스로부터의 인플루엔자 H1N1-특이적 IgG의 혈청 수준의 검출을 위한 ELISA를 예시한다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다. 도 1D는 재조합 hCD40을 사용하는 ELISA에 의해 평가된 항-CD40 Ab 클론 2141의 표시된 Fc 변이체의 결합 특이성을 예시한다. 데이터는 평균으로 제시된다. 또한 표 1을 참조한다.
도 2는 고정화된 인간 CD40 및 33에서 0.5nM로 적정된 가용성 인간/마우스 CD40L로의 SPR 분석을 사용한 마우스 및 인간 CD40L에 대한 hCD40의 결합을 보여준다.
도 3A 및 3B는 인간 CD40 mAb가 생체내 활성을 위해 FcγR-결속을 필요로 하는 것을 보여준다. 도 3A는 2141 항-CD40 Fc 변이체의 FcγR 결합 프로파일을 보여준다. 또한 표 2를 참조한다. 도 3B는 표시된 CP-890,873 (좌측) 또는 ChiLob 7/4 (우측) 항-CD40 Fc 변이체의 존재 또는 부재 하에 DEC-OVA로 면역화된 인간화 CD40/FcγR 마우스의 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포에 대한 유동 세포측정 분석을 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다.
도 4A, 4B, 4C 및 4D는 FcγRIIB 특이적 증진을 위한 Fc-조작에 의한 CP-870,893의 증가된 활성을 보여준다. 도 4A는 SPR 측정에 기초하여, 2141 항-CD40 Fc 변이체의 hFcγRIIB 및 hFcγRIIB/hFcγRIIAR131 결합 친화도의 배수-변화를 나타낸다. 또한 표 2를 참조한다. 도 4B는 표시된 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 존재 또는 부재 하에 DEC-OVA로 면역화된 huCD40/FcγR 마우스의 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포에 대한 유동 세포측정 분석을 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다. 도 4C는 인간화 CD40/FcγR 마우스 내로의 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 투여 24시간 후의 혈액 중 혈소판 수를 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다. 도 4D는 hCD40+/hFcγRIIA+/hFcγRIIB+ 또는 hCD40+/hFcγRIIA-/hFcγRIIB+가 CP-870,893-IgG2의 존재 하에 DEC-OVA로 면역화되었고 제7일에 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포의 백분율에 대해 분석되었음을 보여준다. 또한 표 2를 참조한다.
도 5A 및 5B는 FcγRIIB 특이적 증진을 위한 Fc-조작에 의한 CP-870,893의 증가된 활성을 보여준다. 도 5A는 인간화 FcγR/CD40 마우스 내로의 CP-870,893 Fc 변이체의 단일 주사 후 시간 경과에 따른 총 체중의 변화를 보여준다. 데이터는 평균 +/- SEM. n=4로 제시된다. 도 5B는 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 투여 7일 후의 인간화 CD40/FcγR 마우스 혈액 중 혈소판 수를 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다.
도 2는 고정화된 인간 CD40 및 33에서 0.5nM로 적정된 가용성 인간/마우스 CD40L로의 SPR 분석을 사용한 마우스 및 인간 CD40L에 대한 hCD40의 결합을 보여준다.
도 3A 및 3B는 인간 CD40 mAb가 생체내 활성을 위해 FcγR-결속을 필요로 하는 것을 보여준다. 도 3A는 2141 항-CD40 Fc 변이체의 FcγR 결합 프로파일을 보여준다. 또한 표 2를 참조한다. 도 3B는 표시된 CP-890,873 (좌측) 또는 ChiLob 7/4 (우측) 항-CD40 Fc 변이체의 존재 또는 부재 하에 DEC-OVA로 면역화된 인간화 CD40/FcγR 마우스의 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포에 대한 유동 세포측정 분석을 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다.
도 4A, 4B, 4C 및 4D는 FcγRIIB 특이적 증진을 위한 Fc-조작에 의한 CP-870,893의 증가된 활성을 보여준다. 도 4A는 SPR 측정에 기초하여, 2141 항-CD40 Fc 변이체의 hFcγRIIB 및 hFcγRIIB/hFcγRIIAR131 결합 친화도의 배수-변화를 나타낸다. 또한 표 2를 참조한다. 도 4B는 표시된 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 존재 또는 부재 하에 DEC-OVA로 면역화된 huCD40/FcγR 마우스의 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포에 대한 유동 세포측정 분석을 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다. 도 4C는 인간화 CD40/FcγR 마우스 내로의 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 투여 24시간 후의 혈액 중 혈소판 수를 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다. 도 4D는 hCD40+/hFcγRIIA+/hFcγRIIB+ 또는 hCD40+/hFcγRIIA-/hFcγRIIB+가 CP-870,893-IgG2의 존재 하에 DEC-OVA로 면역화되었고 제7일에 혈액 중 OVA-특이적 CD8+ T 세포의 백분율에 대해 분석되었음을 보여준다. 또한 표 2를 참조한다.
도 5A 및 5B는 FcγRIIB 특이적 증진을 위한 Fc-조작에 의한 CP-870,893의 증가된 활성을 보여준다. 도 5A는 인간화 FcγR/CD40 마우스 내로의 CP-870,893 Fc 변이체의 단일 주사 후 시간 경과에 따른 총 체중의 변화를 보여준다. 데이터는 평균 +/- SEM. n=4로 제시된다. 도 5B는 CP-870,893 항-CD40 Fc 변이체의 투여 7일 후의 인간화 CD40/FcγR 마우스 혈액 중 혈소판 수를 보여준다. 각각의 도트는 개별 마우스를 나타낸다.
본 발명은 인간 CD40 ("huCD40")에 특이적으로 결합하고 효능제 활성을 갖는 단리된 항체, 특히 모노클로날 항체, 예를 들어 인간화 또는 인간 모노클로날 항체를 제공한다. 서열은 다양한 인간화 뮤린 항-huCD40 모노클로날 항체에 대해 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 특정한 뮤린 중쇄 및 경쇄 배선 서열로부터 유래되고/거나 특정한 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역과 같은 특정한 구조적 특색을 포함한다.
이러한 항체, 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 면역접합체 및 이중특이적 분자, 및 항체 또는 단편을 함유하도록 제제화된 제약 조성물을 제조하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 또한, 면역 반응 증진을 위해, 단독으로 또는 다른 면역자극제 (예를 들어, 항체) 및/또는 암 또는 항감염 요법과 조합하여 항체를 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는, 예를 들어 종양 성장을 억제하고 만성 바이러스 감염을 치료하는 것을 포함하는 매우 다양한 치료 용도로 치료에 사용될 수 있다.
정의
본 기재내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
CD40은 "TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5" (TNFRSF5)를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 CD40에 대한 언급은 인간 CD40 ("huCD40")을 지칭하고, 항-CD40 항체는 항-인간 CD40 항체를 지칭한다. 인간 CD40은 추가로 유전자식별번호(GENE ID NO): 958 및 MIM (인간에서의 멘델 유전): 109535로 기재된다. 20개의 아미노산 신호 서열을 포함한, 인간 CD40 (NP_001241.1)의 서열이 서열식별번호: 11에 제공된다.
CD40은, 또한 TNFSF5, gp39 및 CD154로도 지칭되는 CD40 리간드 (CD40L)와 상호작용한다. 달리 나타내지 않는 한, 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 CD40L에 대한 언급은 인간 CD40L ("huCD40L")을 지칭한다. 인간 CD40L은 추가로 유전자식별번호: 959 및 MIM: 300386으로 기재된다. 인간 CD40L (NP_000065.1)의 서열은 서열식별번호: 12에 제공된다.
달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 및 그의 임의의 항원-결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 포함할 수 있다. "항체"는, 한 실시양태에서, 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질, 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 특정 자연 발생 IgG, IgD 및 IgA 항체에서, 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 특정 자연 발생 항체에서, 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (Clq)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
항체는 전형적으로, 10-7 내지 10-11 M 또는 그 미만의 해리 상수 (KD)에 의해 반영되는 높은 친화도로 그의 동족 항원에 특이적으로 결합한다. 약 10-6 M 초과의 임의의 KD는 일반적으로 비특이적 결합을 나타내는 것으로 간주된다. 본원에 사용된 항원에 "특이적으로 결합하는" 항체는 항원 및 실질적으로 동일한 항원에 높은 친화도로 결합하지만 (이는 10-7 M 이하, 바람직하게는 10-8 M 이하, 보다 더 바람직하게는 5 x 10-9 M 이하, 및 가장 바람직하게는 10-8 M 내지 10-10 M 또는 그 미만의 KD를 갖는 것을 의미함), 비관련 항원에는 높은 친화도로 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 항원이 주어진 항원에 대해 고도의 서열 동일성을 나타내는 경우에, 예를 들어 주어진 항원의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 보다 바람직하게는 적어도 97%, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 경우에, 항원은 주어진 항원과 "실질적으로 동일"하다. 예로서, 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 항체는 또한 특정 비-인간 영장류 종 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이)으로부터의 CD40과 교차-반응할 수 있지만, 다른 종으로부터의 CD40, 또는 CD40 이외의 항원과는 교차-반응하지 않을 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 알려진 이소형 중 임의의 것으로부터의 것일 수 있다. IgG 이소형은 특정 종에서 하위부류로 분류된다: 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. 이뮤노글로불린, 예를 들어 인간 IgG1은 최대 수개의 아미노산에서 서로 상이한 여러 동종이형으로 존재한다. 달리 나타내지 않는 한, "항체"는 예로서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 및 비-인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"은 항원 (예를 들어, 인간 CD40)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 용어 "항원-결합 부분/단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편 - VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편 - 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, 및 (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al. (1989) Nature 341:544-546)을 포함한다. 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 또는 합성 링커에 의해 연결된 2개 이상의 단리된 CDR의 조합은, 항원에 결합할 수 있다면, 항체의 항원 결합 도메인에 포함될 수 있다.
단일 쇄 항체 구축물이 또한 본 발명에 포함된다. Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되더라도, 이들은 재조합 방법을 사용하여 이들을 단일 단백질 쇄로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍형성하여 단일 쇄 Fv (scFv)로 알려져 있는 1가 분자를 형성한다; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85:5879-5883)]을 참조한다. 이러한 단일 쇄 항체도 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분/단편"에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 및 다른 잠재적 구축물이 문헌 [Chan & Carter (2010) Nat. Rev. Immunol. 10:301]에 기재되어 있다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분/단편은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 단어 "단편"이 예컨대 청구범위에서 항체와 관련하여 사용되는 경우에, 이는 항체의 항원 결합 단편을 지칭하며, 이로써 "항체 또는 단편"은 "항체 또는 그의 항원 결합 단편"과 동일한 의미를 갖는다.
"이중특이적" 또는 "이중기능적 항체"는 상이한 항원에 대한 특이성을 갖는 2개의 항원 결합 부위를 발생시키는, 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍을 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함한 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Songsivilai & Lachmann (1990) Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al. (1992) J. Immunol. 148, 1547-1553]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 디스플레이하는 항체 또는 모든 항체가 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 디스플레이하는 항체의 조성물을 지칭한다. 전형적으로 이러한 모노클로날 항체는 단세포 또는 항체를 코딩하는 핵산으로부터 유래될 것이고, 임의의 서열 변경을 의도적으로 도입하는 것 없이 증식될 것이다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 임의적인 불변 영역을 갖는 모노클로날 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는, 예를 들어, 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 비-인간 동물 (예를 들어, 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스)로부터 수득된 B 세포를 불멸화 세포와 융합시킴으로써 수득된 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 (a) 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는, 배선 유전자에 의해 코딩되지만 예를 들어 항체 성숙 동안 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함하는, 특정한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열을 이용하는 가변 및 불변 영역을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 (예를 들어, 문헌 [Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9):1117-1125] 참조), 가변 영역은, 재배열되어 외래 항원에 특이적인 항체를 형성하는, 다양한 유전자에 의해 코딩된 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열에 더하여, 가변 영역은 외래 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키기 위해 다중 단일 아미노산 변화 (체세포 돌연변이 또는 과다돌연변이로 지칭됨)에 의해 추가로 변형될 수 있다. 불변 영역은 항원에 대해 추가로 반응하여 변화할 것이다 (즉, 이소형 스위치). 따라서, 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 폴리펩티드를 코딩하는 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 서열은 원래의 배선 서열과 동일하지 않을 수 있지만, 그 대신 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다 (즉, 적어도 80% 동일성을 가짐).
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화" 항체는 비-인간 항체, 예를 들어 마우스 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다. "하이브리드" 항체는 상이한 유형의 중쇄 및 경쇄, 예컨대 마우스 (모) 중쇄 및 인간화 경쇄, 또는 그 반대의 경우를 갖는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE 항체)를 지칭한다.
"동종이형"은 특정 이소형 그룹 내의 자연 발생 변이체를 지칭하며, 변이체는 1개 또는 소수의 아미노산에서 상이하다. 예를 들어, 문헌 [Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1]을 참조한다.
어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 CD40 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, CD40의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 상이한 종으로부터의 다른 CD40 단백질과 교차-반응성을 가질 수 있다.
항체 Fc 영역과 특정 Fc 수용체의 상호작용으로부터 유래하는 "이펙터 기능"은 Clq 결합, 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 이펙터 기능 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 식세포작용 (ADCP), 및 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향조절을 포함하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 이뮤노글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한, FcγR 패밀리의 수용체를 포함한다. FcγR 패밀리는 3종의 활성화 (마우스에서 FcγRI, FcγRIII, 및 FcγRIV; 인간에서 FcγRIA, FcγRIIA, 및 FcγRIIIA) 및 1종의 억제 (FcγRIIb, 또는 동등한 것으로 FcγRIIB) 수용체로 이루어진다. 인간 FcγR의 다양한 특성이 표 1에 요약되어 있다. 대다수의 선천성 이펙터 세포 유형은 1종 이상의 활성화 FcγR 및 억제 FcγRIIb를 공동-발현하는 반면에, 자연 킬러 (NK) 세포는 1종의 활성화 Fc 수용체 (마우스에서 FcγRIII 및 인간에서 FcγRIIIA)를 선택적으로 발현하지만, 마우스 및 인간에서 억제 FcγRIIb는 발현하지 않는다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체에 결합하고, 그것이 결합하는 활성화 Fc 수용체의 유형과 관련하여 뮤린 IgG2a와 동등한 것으로 간주된다.
표 1
인간 FcγR의 특성
"Fc 영역" (결정화가능 단편 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는, 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 상에 위치하는 Fc 수용체 또는 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)에 대한 결합을 포함한, 이뮤노글로불린의 숙주 조직 또는 인자에 대한 결합을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변 영역 이뮤노글로불린 도메인 (예를 들어, CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소형에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 각각에서 CH2 및 CH3 불변 도메인을 포함하고; IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩티드 쇄에서 3개의 중쇄 불변 도메인 (CH 도메인 2-4)을 포함한다. IgG의 경우에, Fc 영역은 이뮤노글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3, 및 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 C226 또는 P230에서의 아미노산 잔기 (또는 이들 2종의 아미노산 사이의 아미노산)로부터 중쇄의 카르복시-말단까지의 스트레치로 정의되고, 여기서 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따른다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD]; 또한 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0248028의 도 3c-3f를 참조한다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 약 아미노산 231로부터 약 아미노산 340까지 연장되는 반면에, CH3 도메인은 Fc 영역의 CH2 도메인의 C-말단 측에 위치하며, 즉, IgG의 약 아미노산 341로부터 약 아미노산 447까지 연장된다 (C-말단 리신 포함). 본원에 사용된 Fc 영역은 임의의 동종이형 변이체를 포함한 천연 서열 Fc, 또는 변이체 Fc (예를 들어, 비-자연 발생 Fc)일 수 있다. Fc는 또한 단리된 상태의 또는 Fc-포함 단백질 폴리펩티드 예컨대 "Fc 융합 단백질" (예를 들어, 항체 또는 이뮤노어드헤신)로도 지칭되는 "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질"의 문맥에서의 이러한 영역을 지칭할 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역" 또는 "천연 서열 Fc"는 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐만 아니라 그의 자연 발생 변이체를 포함한다. 천연 서열 Fc는 Fc의 다양한 동종이형을 포함한다. 예를 들어 문헌 [Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1]을 참조한다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 이뮤노글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위 (예를 들어, huCD40)를 지칭한다. 단백질 항원 내의 에피토프는 인접 아미노산 (통상적으로 선형 에피토프) 또는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치되는 비인접 아미노산 (통상적으로 입체형태적 에피토프) 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로 변성 용매에의 노출 시 유지되는 반면에, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 의한 처리 시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산을 고유한 공간 입체형태로 포함한다.
용어 "에피토프 맵핑"은 항체-항원 인식에 수반되는 항원 상의 분자 결정기의 확인 과정을 지칭한다. 어떠한 에피토프가 주어진 항체에 의해 결합되는지 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 중첩 또는 인접 펩티드 (예를 들어, CD40으로부터)가 주어진 항체 (예를 들어, 항-CD40 항체)와의 반응성에 대해 시험되는 이뮤노블롯팅 및 면역침전 검정; X선 결정학; 2-차원 핵 자기 공명; 효모 디스플레이; 및 HDX-MS (예를 들어, 문헌 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)] 참조)를 포함한다.
2종 이상의 항체와 관련하여 용어 "동일한 에피토프에 결합하다"는 항체가 주어진 방법에 의해 결정 시, 아미노산 잔기의 동일한 절편에 결합한다는 것을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체와 "CD40 상의 동일한 에피토프"에 결합하는지 여부를 결정하는 기술은, 예를 들어, 에피토프 맵핑 방법, 예컨대 에피토프의 원자 해상도를 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 X선 분석, 및 수소/중수소 교환 질량 분광측정법 (HDX-MS)을 포함한다. 다른 방법, 예컨대 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 (Cunningham & Wells (1985) Science 244:1081) 또는 돌연변이체 표적 서열 변이체의 효모 디스플레이는, 항체의 항원 단편 (예를 들어 단백질분해 단편)에 대한 또는 항원의 돌연변이된 변경에 대한 결합을 모니터링하며, 여기서 항원 서열 내 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 상실은 종종 에피토프 성분의 지표로 간주된다. 또한, 에피토프 맵핑에 대해 컴퓨터 조합 방법을 사용할 수도 있다. 이들 방법은 관심 항체가 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 특이적인 짧은 펩티드를 친화도 단리하는 능력에 의존한다. 동일하거나 밀접하게 관련된 VL 및 VH 또는 동일한 CDR 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.
"표적에 대한 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁하는" 항체는 다른 항체가 표적에 결합하는 것을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하는 항체를 지칭한다. 2종의 항체가 표적에 대한 결합에 대해 서로 경쟁하는지 여부, 즉 하나의 항체가 다른 항체가 표적에 결합하는 것을 억제하는지 여부 및 그 정도는 알려져 있는 경쟁 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 또 다른 항체가 표적에 결합하는 것과 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 경쟁하고, 그의 결합을 억제한다. 억제 또는 경쟁 수준은 항체가 "차단 항체" (즉, 표적과 먼저 인큐베이션되는 콜드 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경쟁 검정은 예를 들어, 문헌 [Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb. Protoc.; 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277 또는 Chapter 11 of "Using Antibodies" by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 경쟁 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접한 에피토프에 결합한다 (예를 들어, 입체 장애에 의해 입증되는 바와 같음).
다른 경쟁적 결합 검정은 고체 상 직접 또는 간접 방사선면역검정 (RIA), 고체 상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (문헌 [Stahli et al. (1983) Methods in Enzymology 9:242] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (문헌 [Kirkland et al. (1986) J. Immunol. 137:3614] 참조); 고체 상 직접 표지 검정, 고체 상 직접 표지 샌드위치 검정 (문헌 [Harlow and Lane (1988), Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I-125 표지를 사용한 고체 상 직접 표지 RIA (문헌 [Morel et al. (1988) Mol. Immunol. 25(1):7] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung et al. (1990) Virology 176:546); 및 직접 표지 RIA (Moldenhauer et al. (1990) Scand. J. Immunol. 32:77)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합하다" 및 "특이적으로 결합하다"는 다른 항원이 아닌 미리 결정된 항원 상의 에피토프에 대한 항체 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 (i) 예를 들어 미리 결정된 항원, 예를 들어 재조합 인간 CD40을 분석물로서 사용하고 항체를 리간드로서 사용하는 비아코어(BIACORE)® 2000 표면 플라즈몬 공명 기기에서 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술에 의해 결정하거나 또는 항원 양성 세포에 대한 항체의 결합의 스캐차드 분석에 의해 결정하였을 때, 대략 10-7 M 미만, 예컨대 대략 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 미만 또는 심지어 그 미만의 평형 해리 상수 (KD)로 결합하고, (ii) 미리 결정된 항원 또는 밀접하게-관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에의 결합에 대한 그의 친화도보다 적어도 2-배 더 큰 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 따라서, "인간 CD40에 특이적으로 결합하는" 항체는 가용성 또는 세포 결합 인간 CD40에 10-7 M 이하, 예컨대 대략 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 미만 또는 심지어 그 미만의 KD로 결합하는 항체를 지칭한다. "시노몰구스 CD40과 교차-반응하는" 항체는 10-7 M 이하, 예컨대 대략 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 미만 또는 심지어 그 미만의 KD로 시노몰구스 CD40에 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "kassoc" 또는 "KA"는 특정한 항체-항원 상호작용의 회합률 상수를 지칭하는 반면에, 본원에 사용된 용어 "kdis" 또는 "KD"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리율 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "KD"는 KD 대 KA의 비 (즉, KD/KA)로부터 수득된 평형 해리 상수를 지칭하고, 이는 몰 농도 (M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 바람직하게는 포르테바이오 옥테트 레드 장치를 사용하는 생물층 간섭측정 (BLI) 분석, 바람직하게는 바이오센서 시스템 예컨대 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 시스템을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (실시예 5 참조), 또는 유동 세포측정법 및 스캐차드 분석이다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 시험관내 또는 생체내 검정과 관련하여 용어 "EC50"은 최대 반응의 50%, 즉 최대 반응과 기준선 사이의 중간인 반응을 유도하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도를 지칭한다.
용어 "고정화된 CD40에 결합하다"는 본원에 기재된 항체가, 예를 들어 세포의 표면 상에 발현된 또는 고체 지지체에 부착된 CD40에 결합하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "교차-반응하다"는 본원에 기재된 항체가 상이한 종으로부터의 CD40에 결합하는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 인간 CD40에 결합하는 본원에 기재된 항체는 또한 또 다른 종으로부터의 CD40 (예를 들어, 시노몰구스 CD40)에도 결합할 수 있다. 본원에 사용된 교차-반응성은 결합 검정 (예를 들어, SPR, ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출하거나, 또는 CD40을 생리학상 발현하는 세포에 결합시키거나, 또는 달리 이와 기능적으로 상호작용시킴으로써 측정될 수 있다. 교차-반응성을 결정하는 방법은, 예를 들어 비아코어® 2000 SPR 기기 (비아코어 아베(Biacore AB), 스웨덴 웁살라)를 사용하는 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석에 의한 본원에 기재된 바와 같은 표준 결합 검정, 또는 유동 세포측정 기술을 포함한다.
대상에 적용되는 바와 같은 본원에 사용된 용어 "자연 발생"은 대상이 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 자연에서 공급원으로부터 단리될 수 있고 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스 포함)에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 발생이다.
"폴리펩티드"는 쇄의 길이에 대한 상한치 없이, 적어도 2개의 연속적으로 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변형 예컨대, 비제한적으로, 글리코실화, 인산화 또는 디술피드 결합을 함유할 수 있다. "단백질"은 1개 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, cDNA일 수 있다.
또한, 본원에 제공된 항체 서열에 대한 "보존적 서열 변형", 즉 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되거나 또는 아미노산 서열을 함유하는 항체의 항원에 대한 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 변형이 제공된다. 예를 들어, 변형은 관련 기술분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있다. 보존적 서열 변형은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에서 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 항-CD40 항체에서 예측되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Brummell et al. (1993) Biochem. 32:1180-1187; Kobayashi et al. (1999) Protein Eng. 12(10):879-884; 및 Burks et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 94:412-417]을 참조한다.
대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 돌연변이는 항-CD40 항체 코딩 서열의 모두 또는 일부를 따라서 무작위로, 예컨대 포화 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있고, 그에 따라 변형된 항-CD40 항체는 개선된 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있다.
핵산의 경우에, 용어 "실질적 상동성"은 2개의 핵산 또는 그의 지정된 서열이 최적으로 정렬되고 비교된 경우에, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실에 의해 적어도 약 80%의 뉴클레오티드, 통상적으로 적어도 약 90% 내지 95%, 및 보다 바람직하게 적어도 약 98% 내지 99.5%의 뉴클레오티드에서 동일한 것을 나타낸다. 대안적으로, 실질적 상동성은 절편이 선택적 혼성화 조건 하에 상보적 가닥과 혼성화되는 경우에 존재한다.
폴리펩티드의 경우에, 용어 "실질적 상동성"은 2개의 폴리펩티드 또는 그의 지정된 서열이, 최적으로 정렬되고 비교된 경우에, 적절한 아미노산 삽입 또는 결실에 의해 적어도 약 80%의 아미노산, 통상적으로 적어도 약 90% 내지 95%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 아미노산에서 동일한 것을 나타낸다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 서열이 최적으로 정렬된 경우에 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이며 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100), 최적 정렬은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 결정된다. 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 비제한적 예에 기재된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna. CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989))]의 알고리즘을 사용하여 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성이 또한 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. (48):444-453)] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
추가로 본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공중 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본원에 기재된 핵산 분자와 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본원에 기재된 단백질 분자와 상동인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드 BLAST를 문헌 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다.
핵산은 전세포 중에서, 세포 용해물 중에서, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어 다른 세포 핵산 (예를 들어, 염색체의 다른 부분) 또는 단백질로부터, 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것을 포함한 표준 기술에 의해 정제되었을 때 "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수해진다". 문헌 [F. Ausubel et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 한 유형의 벡터는 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈 내로 라이게이션될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 그것이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단하게 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이는 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 벡터의 형태이기 때문이다. 그러나, 등가의 기능을 수행하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)가 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포일 수 있다. 이러한 용어는 특정한 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손까지 지칭하는 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로는 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다.
"면역 반응"은 외래 작용제에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴, 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 발생시키는, 면역계 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포 또는 Th 세포, 예컨대 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 활성화 또는 억제, 또는 Treg 세포의 억제 또는 고갈을 포함한다. "T 이펙터" ("Teff") 세포는 세포용해 활성을 갖는 T 세포 (예를 들어, CD4+ 및 CD8+ T 세포)뿐만 아니라, 시토카인을 분비하여 다른 면역 세포를 활성화시키고 지시하는 T 헬퍼 (Th) 세포를 지칭하지만, 조절 T 세포 (Treg 세포)는 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "T 세포-매개 반응"은 이펙터 T 세포 (예를 들어, CD8+ 세포) 및 헬퍼 T 세포 (예를 들어, CD4+ 세포)를 포함한 T 세포에 의해 매개되는 반응을 지칭한다. T 세포 매개 반응은, 예를 들어, T 세포 세포독성 및 증식을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포독성 T 림프구 (CTL) 반응"은 세포독성 T 세포에 의해 유도되는 면역 반응을 지칭한다. CTL 반응은 주로 CD8+ T 세포에 의해 매개된다.
"면역조정제" 또는 "면역조절제"는 면역 반응의 조정, 조절 또는 변형에 수반될 수 있는 작용제, 예를 들어 신호전달 경로의 성분을 지칭한다. 면역 반응의 "조정", "조절" 또는 "변형"은 면역계 세포에서의 또는 이러한 세포 (예를 들어, 이펙터 T 세포)의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조정은 다양한 세포 유형의 수에서의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성에서의 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타날 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제 및 자극 면역조정제 둘 다가 확인되었고, 이들 중 일부는 종양 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 면역조정제는 T 세포의 표면 상에 위치한다. "면역조정 표적" 또는 "면역조절 표적"은 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자에 의한 결합에 대해 표적화되고, 그의 활성이 결합에 의해 변경되는 면역조정제이다. 면역조정 표적은 예를 들어, 세포 표면 상의 수용체 ("면역조정 수용체") 및 수용체 리간드 ("면역조정 리간드")를 포함한다.
"면역요법"은 면역 반응을 유도, 증진, 억제, 또는 달리 변형하는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 또는 그의 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"면역자극 요법" 또는 "면역자극성 요법"은, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 대상체에서 면역 반응의 증가 (유도 또는 증진)를 발생시키는 요법을 지칭한다.
"내인성 면역 반응을 강화시키는 것"은 대상체에서 기존의 면역 반응의 유효성 또는 효력을 증가시키는 것을 의미한다. 유효성 및 효능에서의 이러한 증가는 예를 들어, 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 메카니즘을 극복함으로써 또는 내인성 숙주 면역 반응을 증진시키는 메카니즘을 자극함으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 연결은 공유 또는 비-공유일 수 있다. 연결은 또한 유전자적일 수 있다 (예를 들어, 재조합적으로 융합됨). 이러한 연결은 관련 기술분야에서 인지되는 매우 다양한 기술, 예컨대 화학적 접합 및 재조합 단백질 생산을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 "투여"는 치료제를 포함하는 조성물을, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체의 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의하는, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어, 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "차단하다"는 상호교환가능하게 사용되고, 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%의 부분 및 완전 억제/차단 둘 다를 포괄한다.
본원에 사용된 "암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 질환의 넓은 그룹을 지칭한다. 비조절된 세포 분열은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양 또는 세포의 형성을 발생시킬 수 있고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 지연 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 예방은 질환을 갖지 않는 대상체에게 질환이 발생하는 것을 방지하거나 또는 발생한 경우에 그의 효과를 최소화하기 위해 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도에서의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간에서의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"은 질환이 발생할 위험 또는 질환이 재발할 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제 또는 예방제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하게 하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 치료제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 진행을 늦추거나 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는 것"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지, 또는 달리 질환 증상의 호전을 발생시키는 것을 의미한다. 약리학적 유효성은 환자에게서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 허용가능하게 낮은 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량 또는 투여량의 약물은 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료된 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 치료 유효량 또는 투여량의 약물은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하고 즉, 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 하기 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 종양 성장의 억제는 치료 후 즉각적이지 않을 수 있고, 소정의 시간 후 또는 반복 투여 후에만 발생할 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 다른 바람직한 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
본원에 사용된 "조합" 요법은, 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 2종 이상의 치료제의 협응 방식으로의 투여를 포괄하는 것으로 의도되고, 공동 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로, 조합 요법은 1종의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여에 대해 어떠한 방식으로든 조건화되는 것을 전제로 공-투여 (예를 들어 공동-제제의 투여 또는 별개의 치료 조성물의 동시 투여) 및 일련의 또는 순차적 투여 둘 다를 포괄한다. 예를 들어, 하나의 치료제는 상이한 치료제가 투여되고 규정된 기간 동안 작용이 가능하게 된 후에만 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kohrt et al. (2011) Blood 117:2423]을 참조한다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 예방적 또는 치유적 치료를 받는 임의의 인간을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
I. 항-CD40 항체
본 출원은 질환 예컨대 암을 치료하는 데 있어서 치료제로서 사용하기에 바람직한 특성을 갖는 효능작용 항-huCD40 항체를 개시한다. 이들 특성은 인간 CD40에 높은 친화도로 결합하는 능력, 인간 대상체에서 허용가능하게 낮은 면역원성, FcγRIIb에 우선적으로 결합하는 능력, 및 항체의 화학적 안정성을 감소시킬 수 있는 서열 문제의 부재 중 1종 이상을 포함한다.
서열에 의해 본원에 개시된 항-CD40 항체는 인간 CD40 상의 특정 에피토프에 결합한다. 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합하는 다른 항체는 아마도 이들 바람직한 특성을 공유할 것이고, 이는 경쟁 실험을 행하여 발견될 수 있다.
본원에 개시된 항-huCD40 항체와 경쟁하는 항-huCD40 항체
huCD40에 대한 결합에 대해 본 발명의 항체와 경쟁하는 항-huCD40 항체는 본원에 기재된 것 (실시예 1 및 2)과 유사한 면역화 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 서열에 의해 본원에 개시된 항-huCD40 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체는 또한 마우스 또는 다른 비-인간 동물을 인간 CD40 또는 그의 세포외 도메인 (서열식별번호: 11의 잔기 21-193)을 포함하는 구축물로 면역화시키거나, 또는 본원에 개시된 항-huCD40 항체에 의해 결합되는 에피토프를 함유하는 인간 CD40의 단편으로 면역화시키는 것에 의해 생성될 수 있다. 생성된 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 인간 CD40에 대한, N297A, SE, SELF, V9 및 또는 V11 (서열식별번호: 3-7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 항체의 결합을 차단하는 능력에 대해, 예를 들어 ELISA에서 CD40의 세포외 도메인 및 이뮤노글로불린 Fc 도메인의 융합 단백질에 대한 결합을 차단하는 것, 또는 예를 들어 FACS에 의해 그의 표면 상에서 huCD40을 발현하는 세포에 결합하는 능력을 차단하는 것에 대해 스크리닝될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 시험 항체는 N297A, SE, SELF, V9 및 또는 V11 (서열식별번호: 3-7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 항체의 첨가 전, 그와 동시에, 또는 그 후에 CD40-Fc 융합 단백질과 (또는 그의 표면 상에서 huCD40을 발현하는 세포에 대해) 접촉된다. 예를 들어, "비닝" 실험을 수행하여 시험 항체가 서열에 의해 본원에 개시된 항체와 동일한 "빈"에 속하는지 여부를 결정할 수 있고, 여기서 서열에 의해 본원에 개시된 항체는 "참조" 항체이고 시험될 항체는 "시험" 항체이다. 서열에 의해 본원에 개시된 항체의 인간 CD40 (Fc 융합체로서 또는 세포 상)에 대한 결합을, 특히 거의 화학량론적 농도에서, 감소시키는 항체는 동일한, 중첩 또는 인접한 에피토프에 결합할 것이고, 따라서 N297A, SE, SELF, V9 및 또는 V11 (서열식별번호: 3-7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 항체의 바람직한 기능적 특성을 공유할 수 있다.
따라서, 예를 들어 ELISA 또는 FACS에 의한 측정 시, 예컨대 하기 단락에 기재된 검정을 사용함으로써, 세포 상의 huCD40에 대한 본원에 기재된 항-huCD40 항체의 결합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 억제하고/거나, 세포 상의 huCD40에 대한 그의 결합이 본원에 기재된 항-huCD40 항체에 의해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 억제되는 항-huCD40 항체가 본원에 제공된다.
시험 항체가 참조 항체의 결합을 차단하는지 (즉, "그와 경쟁하는지") 여부를 결정하기 위한 예시적인 경쟁 실험은 하기와 같이 수행될 수 있다: CD40을 발현하는 세포를 96 웰 플레이트에 샘플 웰당 105개의 세포로 시딩한다. 플레이트를 빙상에 둔 후, 미접합 시험 항체를 0으로부터 50 μg/mL까지의 범위의 농도로 첨가한다 (50 μg/mL의 최고 농도로부터 시작하는 3-배 적정). 비관련 IgG가 제1 항체에 대한 이소형 대조군으로서 사용될 수 있고 이것을 동일한 농도로 첨가한다 (50μg/mL의 최고 농도로부터 시작하는 3-배 적정). 50μg/mL 비표지된 참조 항체와 사전-인큐베이션된 샘플이 완전 차단 (100% 억제)에 대한 양성 대조군으로서 포함될 수 있고, 1차 인큐베이션에서 항체가 존재하지 않는 샘플이 음성 대조군 (경쟁 없음; 0% 억제)으로서 사용될 수 있다. 30분 인큐베이션 후에, 표지된, 예를 들어 비오티닐화된 참조 항체를 세척 없이 웰당 2μg/mL의 농도로 첨가한다. 샘플을 얼음 위에서 또 다른 30분 동안 인큐베이션한다. 세포를 FACS 완충제로 세척함으로써 미결합 항체를 제거한다. 세포-결합된, 표지된 참조 항체를 표지를 검출하는 작용제, 예를 들어 비오틴을 검출하기 위한 PE 접합된 스트렙타비딘 (인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그#S21388)을 사용하여 검출한다. 샘플을 FACS 칼리버 유동 세포측정기 (비디(BD), 산호세) 상에서 획득하고 플로우조(Flowjo) 소프트웨어 (트리 스타, 인크(Tree Star, Inc), 오레곤주 앳슈랜드)로 분석한다. 결과는 % 억제 (즉, 각각의 농도에서의 표지의 양을 차단 항체의 부재 하에 수득된 표지의 양으로 나누어 100%에서 감산함)로서 나타내어질 수 있다.
전형적으로, 반대로, 즉 시험 항체를 참조 항체로 및 참조 항체를 시험 항체로 하여 동일한 실험을 이어서 수행한다. 특정 실시양태에서, 하나의 항체 또는 다른 항체가 참조 항체인 경우에 억제가 발생하는지 여부에 관계없이, 항체는 다른 항체가 표적, 예를 들어 인간 CD40 또는 그의 단편에 결합하는 것을 적어도 부분적으로 (예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%) 또는 완전히 (100%) 차단한다. 참조 항체 및 시험 항체는 항체가 서로 둘 다의 방식으로, 즉 참조 항체가 먼저 첨가되는 경쟁 실험에서 및 시험 항체가 먼저 첨가되는 경쟁 실험에서 경쟁하는 경우에 표적에 대한 서로의 결합을 "교차-차단"한다.
동일한 에피토프에 결합하는 항-huCD40 항체
본원에 개시된 항체와 동일하거나 유사한 에피토프에 결합하는 항-huCD40 항체는 본원에 기재된 것과 유사한 면역화 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 생성된 항체는 인간 CD40에 대한 높은 친화도 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 선택된 항체는 이어서 huCD40의 서열 변이체가 효모 세포의 표면 상에 제시되는 효모 디스플레이 검정에서 연구되거나 또는 수소-중수소 교환 실험에 의해 연구되어, 항체에 의해 결합되는 정확한 에피토프가 결정될 수 있다.
에피토프 결정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 항-huCD40 항체는 그들이 huCD40의 적어도 하나의 영역 내의 동일한 잔기 중 1개 이상과 접촉하는 경우; 그들이 huCD40의 적어도 하나의 영역 내의 대다수의 잔기와 접촉하는 경우; 그들이 huCD40의 각각의 영역 내의 대다수의 잔기와 접촉하는 경우; 그들이 huCD40의 전체 길이를 따른 대다수의 접촉과 접촉하는 경우; 그들이 인간 CD40의 모든 동일한 별개 영역 내에서 접촉하는 경우; 그들이 인간 CD40 상의 어느 하나의 영역에서 모든 잔기와 접촉하는 경우; 또는 그들이 모든 동일한 영역에서 모든 동일한 잔기와 접촉하는 경우에, 본원에 개시된 항-huCD40 mAb와 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다. 에피토프 "영역"은 1차 서열에 따른 잔기의 클러스터이다.
본원에 기재된 항체와 "huCD40 상의 동일한 에피토프"에 결합하는 항체를 결정하는 기술은, 에피토프의 원자 해상도를 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 X선 분석을 포함한다. 다른 방법은 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 항체의 결합을 모니터링하는 것으로, 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 상실은 종종 에피토프 성분의 지표로 간주된다. 방법은 또한 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 또는 표적 단백질의 프로테아제 소화로부터 특이적인 짧은 펩티드 (천연 3차원 형태 또는 변성된 형태)를 친화도 단리하는 관심 항체의 능력에 의존할 수 있다. 이어서, 펩티드는 펩티드 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용된 항체에 상응하는 에피토프를 정의하기 위한 리드로서 간주된다. 에피토프 맵핑을 위해 컴퓨터 알고리즘이 또한 개발되어 있고, 이는 입체형태적 불연속 에피토프를 맵핑하는 것으로 제시되었다.
에피토프 또는 에피토프를 포함하는 영역은 또한 CD40에 걸쳐있는 일련의 중첩 펩티드에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다. 대안적으로, 문헌 [Jespers et al. (1994) Biotechnology 12:899]의 방법을 사용하여 본원에 기재된 항-CD40 항체와 동일한 에피토프를 갖고 따라서 유사한 특성을 갖는 항체의 선택을 가이드할 수 있다. 파지 디스플레이를 사용하여, 먼저 항-CD40 항체의 중쇄를 (바람직하게는 인간) 경쇄의 레퍼토리와 쌍형성되게 하여 CD40-결합 항체를 선택하고, 이어서 새로운 경쇄를 (바람직하게는 인간) 중쇄의 레퍼토리와 쌍형성되게 하여 본원에 기재된 항-huCD40 항체와 동일한 에피토프 또는 에피토프 영역을 갖는 (바람직하게는 인간) CD40-결합 항체를 선택한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체의 변이체는 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 cDNA의 돌연변이유발에 의해 수득될 수 있다.
또한 CD40에서 아미노산 잔기의, 문헌 [Cunningham & Wells (1989) Science 244: 1081]에 기재된 바와 같은 알라닌 스캐닝 돌연변이유발, 또는 일부 다른 형태의 점 돌연변이유발 (예컨대 실시예 6에 제공되는 효모 디스플레이 방법)을 사용하여 항-CD40 항체에 대한 기능적 에피토프를 결정할 수 있다.
또한 특이적 항체에 의해 결합되는 에피토프 또는 에피토프 영역 ("에피토프 영역"은 에피토프를 포함하거나 또는 에피토프와 중첩되는 영역임)은 CD40의 단편을 포함하는 펩티드에 대한 항체의 결합을 평가함으로써 결정될 수 있다. CD40 (예를 들어, 인간 CD40)의 서열을 포괄하는 일련의 중첩 펩티드가 합성될 수 있고, 예를 들어 직접 ELISA, 경쟁적 ELISA (여기서, 펩티드는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 결합된 CD40에 대한 항체의 결합을 방지하는 그의 능력에 대해 평가됨)에서, 또는 칩 상에서 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 이러한 펩티드 스크리닝 방법은 일부 비연속 기능적 에피토프, 즉 CD40 폴리펩티드 쇄의 1차 서열을 따라서 연속적이지 않은 아미노산 잔기를 수반하는 기능적 에피토프는 검출하지 못할 수 있다.
에피토프는 또한 MS-기반 단백질 풋프린팅, 예컨대 수소/중수소 교환 질량 분광측정법 (HDX-MS) 및 단백질의 급속 광화학적 산화 (FPOP)에 의해 확인될 수 있다. HDX-MS는 예를 들어 문헌 [Wei et al. (2014) Drug Discovery Today 19:95]에 추가로 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 이 방법은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다. FPOP는 예를 들어 문헌 [Hambley & Gross (2005) J. American Soc. Mass Spectrometry 16:2057]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 이 방법은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
항-CD40 항체가 결합하는 에피토프는 또한, 유리 상태인 경우 및 관심 항체와 복합체로 결합된 경우에 CD40 내의 불안정성 아미드 수소의 H-D 교환율의 NMR 결정을 포함한 구조적 방법, 예컨대 X선 결정 구조 결정 (예를 들어, WO 2005/044853), 분자 모델링 및 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법에 의해 결정될 수 있다 (Zinn-Justin et al. (1992) Biochemistry 31:11335; Zinn-Justin et al. (1993) Biochemistry 32:6884).
X선 결정학과 관련하여, 결정화는 마이크로배치 (예를 들어 문헌 [Chayen (1997) Structure 5:1269]), 행잉-드롭 증기 확산 (예를 들어 문헌 [McPherson (1976) J. Biol. Chem. 251:6300]), 시딩 및 투석을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어 문헌 [Giege et al. (1994) Acta Crystallogr. D50:339; McPherson (1990) Eur. J. Biochem. 189:1]) 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다. 적어도 약 1 mg/mL, 및 바람직하게는 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도를 갖는 단백질 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 결정화는 약 10% 내지 약 30% (w/v) 범위의 농도로, 폴리에틸렌 글리콜 1000-20,000 (PEG; 약 1000 내지 약 20,000 Da 범위의 평균 분자량), 바람직하게는 약 5000 내지 약 7000 Da, 보다 바람직하게는 약 6000 Da을 함유하는 침전제 용액에서 가장 잘 달성될 수 있다. 또한, 약 0.5% 내지 약 20% 범위의 농도로 단백질 안정화제, 예를 들어 글리세롤을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 염, 예컨대 염화나트륨, 염화리튬 또는 시트르산나트륨이 또한, 바람직하게는 약 1 mM 내지 약 1000 mM 범위의 농도로 침전제 용액에서 바람직할 수 있다. 침전제는 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 4.0의 pH로 완충된다. 침전제 용액에 유용한 특정 완충제는 달라질 수 있고 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, Third ed., (1994) Springer-Verlag, New York). 유용한 완충제의 예는 HEPES, 트리스, MES 및 아세테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결정은 2℃, 4℃, 8℃ 및 26℃를 포함한 광범위한 온도에서 성장할 수 있다.
항체:항원 결정은 널리 공지된 X선 회절 기술을 사용하여 연구될 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 X-PLOR (예일대학교, 1992, 몰레큘러 시뮬레이션즈, 인크.(Molecular Simulations, Inc.) 배포; 예를 들어, 문헌 [Blundell & Johnson (1985) Meth. Enzymol. 114 & 115, H. W. Wyckoff et al., eds., Academic Press]; 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0014194 참조), 및 BUSTER (Bricogne (1993) Acta Cryst. D49:37-60; Bricogne (1997) Meth. Enzymol. 276A:361-423, Carter & Sweet, eds.; Roversi et al. (2000) Acta Cryst. D56:1313-1323)을 사용하여 정밀화될 수 있으며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 및 청구범위를 참조하여, 항체에 의해 결합되는 에피토프는 HDX-MS 방법에 의해 결정된 바와 같은 에피토프이다.
높은 친화도로 결합하는 항-CD40 항체
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-huCD40 항체는 본원에 개시된 항-huCD40 항체와 같이 높은 친화도로 huCD40에 결합하고, 이는 그것이 효과적인 치료제일 가능성을 증가시킨다. 다양한 실시양태에서 본 발명의 항-huCD40 항체는 huCD40에 10nM, 5nM, 2nM, 1nM, 300pM, 또는 100pM 미만의 KD로 결합한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 항-huCD40 항체는 huCD40에 2nM 내지 100pM의 KD로 결합한다. huCD40에 대한 항체의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 검정은 ELISA, RIA, 웨스턴 블롯, 생물층 간섭측정 (BLI) 및 비아코어® SPR 분석을 포함한다.
항-CD40 항체 서열 변이체
본원에 개시된 항체 서열에서 일부 가변성은 허용될 수 있고, 여전히 항체의 바람직한 특성을 유지할 수 있다. CDR 영역은 카바트 시스템을 사용하여 서술된다 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 항체의 CDR 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 CDR 서열을 포함하는 항-huCD40 항체를 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 N297A, SE, SELF, V9 및 또는 V11 (서열식별번호: 3-7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 항체 및 그의 인간화 유도체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항-huCD40 항체를 제공한다.
본원에 사용된 뮤린 항체는, 항체의 가변 영역이 뮤린 배선 이뮤노글로불린 유전자를 사용한 시스템으로부터 수득되고 항체 서열이 배선과 충분히 관련되어 임의의 다른 것으로부터의 것보다 주어진 배선으로부터 유래될 가능성이 더 높은 경우에 특정한 배선 서열"로부터 유래된" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 시스템은 마우스를 관심 항원으로 면역화시키는 것을 포함한다. 항체의 서열이 "유래된" 뮤린 배선 이뮤노글로불린 서열(들)은 항체의 아미노산 서열을 뮤린 배선 이뮤노글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, 항체의 서열과 서열 면에서 가장 근접한 (즉, 최대 % 동일성) 배선 이뮤노글로불린 서열을 선택함으로써 확인될 수 있다. 특정한 배선 이뮤노글로불린 서열"로부터 유래된" 뮤린 항체는, 예를 들어 자연 발생 체세포 돌연변이 또는 부위-지정 돌연변이의 의도적 도입으로 인해, 배선 서열에 비해 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 선택된 뮤린 항체는 전형적으로, 배선 이뮤노글로불린 유전자 (예를 들어 V 영역)에 의해 코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 적어도 90% 동일하다. 특정 경우에, 뮤린 항체는 배선 이뮤노글로불린 유전자 (예를 들어 V 영역)에 의해 코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정한 뮤린 배선 서열로부터 유래된 항체는 배선 이뮤노글로불린 유전자 (예를 들어 V 영역)에 의해 코딩된 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 디스플레이할 것이다. 특정 경우에, 뮤린 항체는 배선 이뮤노글로불린 유전자 (예를 들어 V 영역)에 의해 코딩된 아미노산 서열과 5개 이하 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 포함할 수 있다.
II. 조작 및 변형된 항체
VH 및 VL 영역
또한, 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본원에 개시된 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있는 조작 및 변형된 항체가 제공되며, 변형된 항체는 출발 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있다. 항체는 하나 또는 둘 다의 가변 영역 (즉, VH 및/또는 VL) 내, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역 내 및/또는 1개 이상의 프레임워크 영역 내의 1개 이상의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는 예를 들어 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작의 한 유형은 CDR 그라프팅이다. 이러한 그라프팅은 본원에 개시된 항-huCD40 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 본원에 개시된 항-huCD40 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 비-인간 항-CD40 항체를 인간화하는 데 특히 유용하다. 항체는 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)에 위치하는 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 우세하게 상호작용한다. 이러한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 사이에서 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 그라프팅된, 특정 참조 항체로부터 유래된 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써, 특정 참조 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현하는 것이 가능하다 (예를 들어, 문헌 [Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. See. (USA) 86:10029-10033]; 미국 특허 번호 5,225,539 (Winter), 및 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조).
이러한 프레임워크 서열은 배선 항체 유전자 서열을 포함하는 공중 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배선 DNA 서열은 "VBase" 인간 배선 서열 데이터베이스, 뿐만 아니라 문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; 및 Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836]에서 찾아볼 수 있고; 이들 각각의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 항체에 사용하기에 바람직한 프레임워크 서열은 본원에 기재된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 배선 이뮤노글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열은 배선 서열에 비해 최대 20개의, 바람직하게는 보존적, 아미노산 치환을 함유하는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시켜 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 증진시키는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조).
본원에 기재된 조작된 항체는, 예를 들어 항체의 특성을 개선시키기 위해 VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 대한 변형이 이루어진 것을 포함한다. 종종 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 1개 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "복귀돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이가 일어난 항체는 항체가 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 그의 배선 배위로 되돌리기 위해, 예를 들어 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 체세포 돌연변이를 배선 서열로 "복귀돌연변이"시킬 수 있다. 이러한 "복귀돌연변이"된 항체가 또한 포괄되는 것으로 의도된다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로도 지칭되고, 미국 특허 공개 번호 20030153043 (Carr et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 관심 항체의 1종 이상의 결합 특성 (예를 들어, 친화도)을 개선시키기 위해 CDR 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시키는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발을 수행하여 돌연변이(들) 및 항체 결합에 대한 효과, 또는 다른 기능적 관심 특성을 도입할 수 있다. 바람직하게는, 보존적 변형이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 부가, 결실, 또는 바람직하게는 치환일 수 있다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
항체의 CDR에서 메티오닌 잔기는 산화되어, 항체의 효력에서 잠재적인 화학적 분해 및 결과적인 환원을 발생시킬 수 있다. 따라서, 중쇄 및/또는 경쇄 CDR에서 산화성 분해를 겪지 않는 아미노산 잔기로 대체되는 1개 이상의 메티오닌 잔기를 갖는 항-CD40 항체가 또한 제공된다. 유사하게, 탈아미드화 부위가 항-CD40 항체로부터, 특히 CDR에서 제거될 수 있다. 항원 결합 도메인 내의 잠재적 글리코실화 부위는 항원 결합을 방해할 수 있는 글리코실화를 방지하기 위해 바람직하게 제거된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350을 참조한다.
Fc 및 변형된 Fc
본 발명의 항체는 의도되는 용도에 대해 항체의 생물학적 활성 (존재하는 경우)에 기초하여 선택된, 상이한 Fc 영역을 포함하는 불변 도메인과 조합된 본 발명의 가변 도메인을 포함할 수 있다. Salfeld (2007) Nat. Biotechnol. 25:1369. 인간 IgG는, 예를 들어 4종의 하위부류, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 분류될 수 있고, 이들 각각은 Fcγ 수용체 (활성화 수용체 FcγRI (CD64), FcγRIIA, FcγRIIC (CD32a,c); FcγRIIIA 및 FcγRIIIB (CD16a,b) 및 억제 수용체 FcγRIIB (CD32b)) 중 1종 이상에 대한 결합, 및 보체의 제1 성분 (C1q)에 대해 고유한 프로파일을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 인간 IgG1 및 IgG3은 모든 Fcγ 수용체에 결합하고; IgG2는 FcγRIIAH131에 결합하고, FcγRIIAR131 FcγRIIIAV158에 보다 낮은 친화도로 결합하고; IgG4는 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIC, 및 FcγRIIIAV158에 결합하고; 억제 수용체 FcγRIIB는 모든 다른 Fcγ 수용체보다 IgG1, IgG2 및 IgG3에 대해 더 낮은 친화도를 갖는다. Bruhns et al. (2009) Blood 113:3716. 연구는 FcγRI이 IgG2에 결합하지 않고, FcγRIIIB가 IgG2 또는 IgG4에 결합하지 않는다는 것을 제시한다. Id. 일반적으로, ADCC 활성과 관련하여, 인간 IgG1 ≥ IgG3 ≫ IgG4 ≥ IgG2이다. 그 결과, 예를 들어, IgG2 또는 IgG4보다 IgG1 불변 도메인이 ADCC를 목적으로 하는 약물에서의 사용을 위해 선택될 수 있고; IgG3은 FcγRIIIA-발현 NK 세포, 대식세포의 단핵구의 활성화의 경우에 선택될 수 있고; IgG4는 알레르기 환자를 탈감작시키는 데 항체를 사용하고자 하는 경우에 선택될 수 있다. IgG4는 또한 모든 이펙터 기능이 결여된 항체를 목적으로 하는 경우에 선택될 수 있다.
본원에 기재된 항-huCD40 가변 영역은 Fc, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc에 연결 (예를 들어, 공유 연결 또는 융합)될 수 있고, 이는 임의의 동종이형 또는 이소동종이형, 예를 들어, IgG1의 경우에: G1m, G1m1(a), G1m2(x), G1m3(f), G1m17(z); IgG2의 경우에: G2m, G2m23(n); IgG3의 경우에: G3m, G3m21(g1), G3m28(g5), G3m11(b0), G3m5(b1), G3m13(b3), G3m14(b4), G3m10(b5), G3m15(s), G3m16(t), G3m6(c3), G3m24(c5), G3m26(u), G3m27(v)일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1]을 참조한다. 동종이형의 선택은, 예를 들어 항-약물 항체의 형성을 최소화하기 위해 잠재적 면역원성 우려에 의해 영향을 받을 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항-CD40 항체는 FcγRIIb에 결합하거나 또는 그에 대해 증진된 결합을 갖는 Fc를 갖고, 이는 증진된 효능작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, WO 2012/087928; 문헌 [Li & Ravetch (2011) Science 333:1030; Wilson et al. (2011) Cancer Cell 19:101; White et al. (2011) J. Immunol. 187:1754]을 참조한다. 본원에 기재된 가변 영역은, 예를 들어 아폽토시스-유도 또는 아주반트 활성을 증진시키기 위해, 억제 수용체 FcγRIIb에 대한 친화도를 증진시키는 Fc 변이체에 연결될 수 있다. Li & Ravetch (2012) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 109:10966; 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0010812. 이러한 변이체는 예를 들어 B 세포 및 단핵구를 포함한 FcγRIIb+ 세포와 관련된 면역조정 활성을 항체에게 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 변이체는 1종 이상의 활성화 수용체에 비해 FcγRIIb에 대해 선택적으로 증진된 친화도를 제공한다. 이러한 변이체는 또한 증진된 FcR-매개 가교를 나타낼 수 있고, 이는 증진된 치료 효능을 발생시킬 수 있다. FcγRIIb에 대한 결합을 변경시키기 위한 변형은 EU 인덱스에 따라 234, 235, 236, 237, 239, 266, 267, 268, 325, 326, 327, 328, 및 332로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. FcγRIIb 친화도를 증진시키기 위한 예시적인 치환은 234D, 234E, 234F, 234W, 235D, 235F, 235R, 235Y, 236D, 236N, 237D, 237N, 239D, 239E, 266M, 267D, 267E, 268D, 268E, 327D, 327E, 328F, 328W, 328Y, 및 332E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환은 235Y, 236D, 239D, 266M, 267E, 268D, 268E, 328F, 328W, 및 328Y를 포함한다. FcγRIIb에 대한 결합을 증진시키기 위한 다른 Fc 변이체는 235Y-267E, 236D-267E, 239D-268D, 239D-267E, 267E-268D, 267E-268E, 및 267E-328F를 포함한다. 구체적으로, 인간 IgG1의 S267E-L328F 이중 변이체를 포함한 S267E, G236D, S239D, L328F 및 I332E 변이체는 억제 FcγRIIb 수용체에 대한 친화도를 특이적으로 증진시키는 데 있어서 특히 가치있다. Chu et al. (2008) Mol. Immunol. 45:3926; 미국 특허 출원 공개 번호 2006/024298; WO 2012/087928. (FcγRIIaR131과 구별되는 바와 같은) FcγRIIb에 대한 증진된 특이성은 P238D 치환 및 다른 돌연변이 (Mimoto et al. (2013) Protein. Eng. Des. & Selection 26:589; WO 2012/1152410), 뿐만 아니라 V262E 및 V264E (Yu et al. (2013) J. Am. Chem. Soc. 135:9723, 및 WO 2014/184545)를 부가함으로써 수득될 수 있다. 표 2를 참조한다.
반감기 연장
특정 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 이는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합 친화도를 증가시킴으로써 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022 (Presta et al.)에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경된다. FcRn에 대한 결합을 증가시키고/거나 약동학적 특성을 개선시키는 다른 예시적인 Fc 변이체는, 예를 들어 259I, 308F, 428L, 428M, 434S, 434H, 434F, 434Y, 및 434M을 포함한 위치 259, 308, 및 434에서의 치환을 포함한다. FcRn에 대한 Fc 결합을 증가시키는 다른 변이체는 250E, 250Q, 428L, 428F, 250Q/428L (Hinton et al., (2004), J. Biol. Chem. 279(8): 6213-6216, Hinton et al. (2006) Journal of Immunology 176:346-356), 256A, 272A, 305A, 307A, 31 1A, 312A, 378Q, 380A, 382A, 434A (Shields et al., (2001) Journal of Biological Chemistry, 276(9):6591-6604), 252F, 252Y, 252W, 254T, 256Q, 256E, 256D, 433R, 434F, 434Y, 252Y/254T/256E, 433K/434F/436H (Dall'Acqua et al. (2002) Journal of Immunology, 169:5171-5180, Dall'Acqua et al., (2006), Journal of Biological Chemistry 281:23514-23524)를 포함한다. 미국 특허 번호 8,367,805를 참조한다.
IgG Fc에서 특정 보존된 잔기 (I253, H310, Q311, H433, N434)의 변형, 예컨대 N434A 변이체 (Yeung et al. (2009) J. Immunol. 182:7663)는 FcRn 친화도를 증가시키는 방식으로서 제안되었고, 이에 따라 순환 중 항체의 반감기가 증가된다. WO 98/023289. M428L 및 N434S를 포함하는 조합 Fc 변이체는 FcRn 결합을 증가시키고 혈청 반감기를 최대 5-배 증가시키는 것으로 제시되었다. Zalevsky et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:157. T307A, E380A 및 N434A 변형을 포함하는 조합 Fc 변이체는 또한 IgG1 항체의 반감기를 연장시킨다. Petkova et al. (2006) Int. Immunol. 18:1759. 또한, M252Y-M428L, M428L-N434H, M428L-N434F, M428L-N434Y, M428L-N434A, M428L-N434M, 및 M428L-N434S 변이체를 포함하는 조합 Fc 변이체가 반감기를 연장시키는 것으로 또한 제시되었다. WO 2009/086320.
추가로, M252Y, S254T 및 T256E를 포함하는 조합 Fc 변이체는 반감기를 거의 4-배 증가시킨다. Dall'Acqua et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:23514. 증가된 FcRn 친화도 및 감소된 pH 의존성을 제공하는 관련 IgG1 변형 (M252Y-S254T- T256E- H433K- N434F)이 FcRn에 대한 다른 항체의 결합을 방지하기 위한 경쟁자로서 사용하기 위해 IgG1 구축물 ("MST-HN Abdeg")을 생성하는 데 사용되었고, 이는 다른 항체, 내인성 IgG (예를 들어 자가면역 설정에서) 또는 또 다른 외인성 (치료) mAb의 증가된 클리어런스를 발생시킨다. Vaccaro et al. (2005) Nat. Biotechnol. 23:1283; WO 2006/130834.
FcRn 결합을 증가시키기 위한 다른 변형이 문헌 [Yeung et al. (2010) J. Immunol. 182:7663-7671; 6,277,375; 6,821,505; WO 97/34631; WO 2002/060919]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, FcRn 결합을 증가시키고, 잠재적으로 반감기를 증가시키기 위해 하이브리드 IgG 이소형이 사용될 수 있다. 예를 들어, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG1 위치를 2종의 이소형이 상이한 위치에서 IgG3으로부터의 아미노산으로 치환함으로써 IgG1/IgG3 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 따라서 1종 이상의 치환, 예를 들어, 274Q, 276K, 300F, 339T, 356E, 358M, 384S, 392N, 397M, 422I, 435R, 및 436F를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다. 본원에 기재된 다른 실시양태에서, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG2 위치를 2종의 이소형이 상이한 위치에서 IgG1으로부터의 아미노산으로 치환함으로써 IgG1/IgG2 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 따라서 1종 이상의 치환, 예를 들어, 하기 아미노산 치환 중 1종 이상: 233E, 234L, 235L, -236G (위치 236에서의 글리신의 삽입을 지칭함), 및 327A를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다. 미국 특허 번호 8,629,113을 참조한다. 보고된 바로는 혈청 반감기를 증가시키고 발현을 개선시킨 IgG1/IgG2/IgG4 서열의 하이브리드가 생성되었다. 미국 특허 번호 7,867,491 (그 안의 서열 번호 18).
본 발명의 항체의 혈청 반감기는 또한 PEG화에 의해 증가될 수 있다. 항체는, 예를 들어 항체의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편을 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되도록 하는 조건 하에 PEG 시약, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 바람직하게는, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용되는 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화된 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 기재된 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0154316 (Nishimura et al.) 및 EP 0401384 (Ishikawa et al.)를 참조한다.
대안적으로, 일부 상황 하에 본 발명의 항체의 반감기를 증가시키기 보다는 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 인간 IgG1의 Fc에서의 I253A (Hornick et al. (2000) J. Nucl. Med. 41:355) 및 H435A/R, I253A 또는 H310A (Kim et al. (2000) Eur. J. Immunol. 29:2819)와 같은 변형은 FcRn 결합을 감소시켜, 신속한 클리어런스가 바람직한 상황, 예컨대 의학 영상화에서의 사용을 위해 반감기를 감소 (클리어런스를 증가)시킬 수 있다. 또한 문헌 [Kenanova et al. (2005) Cancer Res. 65:622]을 참조한다. 클리어런스를 증진시키기 위한 다른 수단은 본 발명의 항원 결합 도메인을 FcRn에 결합하는 능력이 결여된 항체 단편, 예컨대 Fab 단편으로서 포맷하는 것을 포함한다. 이러한 변형은 항체의 순환 반감기를 2주 정도로부터 수시간까지 감소시킬 수 있다. 항체 단편의 선택적 PEG화는 이어서, 필요한 경우에 항체 단편의 반감기를 미세-조정 (증가)하는 데 사용될 수 있다. Chapman et al. (1999) Nat. Biotechnol. 17:780. 항체 단편은 또한, 예를 들어 융합 단백질 구축물에서 인간 혈청 알부민에 융합되어 반감기를 증가시킬 수 있다. Yeh et al. (1992) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 89:1904. 대안적으로, 본 발명의 제1 항원 결합 도메인 및 인간 혈청 알부민 (HSA)에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 갖는 이중특이적 항체가 구축될 수 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 2009/127691 및 그 안에서 인용된 특허 참고문헌을 참조한다. 대안적으로, 특화된 폴리펩티드 서열, 예를 들어 "XTEN" 폴리펩티드 서열이 항체 단편에 부가되어 반감기를 증가시킬 수 있다. Schellenberger et al. (2009) Nat. Biotechnol. 27:1186; 국제 특허 출원 공개 WO 2010/091122.
추가의 Fc 변이체
IgG4 불변 도메인을 사용하는 경우에, 치환 S228P를 포함하는 것이 통상적으로 바람직하고, 이는 IgG1의 힌지 서열을 모방하여 예를 들어 치료될 환자에서 치료 항체와 내인성 IgG4 사이의 Fab-아암 교환을 감소시킴으로써 IgG4 분자를 안정화시킨다. Labrijn et al. (2009) Nat. Biotechnol. 27:767; Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925.
IgG1 구축물의 힌지 내의 잠재적인 프로테아제 절단 부위는 D221G 및 K222S 변형에 의해 제거될 수 있고, 이는 항체의 안정성을 증가시킨다. WO 2014/043344.
Fc 변이체의 그의 리간드 (Fc 수용체)에 대한 친화도 및 결합 특성은 평형 방법 (예를 들어, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사선면역검정 (RIA)) 또는 동역학적 (예를 들어, 비아코어® SPR 분석), 및 다른 방법 예컨대 간접 결합 검정, 경쟁적 억제 검정, 형광 공명 에너지 전달 (FRET), 겔 전기영동 및 크로마토그래피 (예를 들어, 겔 여과)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 다양한 시험관내 검정 방법 (생화학적 또는 면역학적 기반 검정)에 의해 결정될 수 있다. 이들 및 다른 방법은 검사되는 성분 중 1종 이상에 대한 표지를 사용하고/거나, 발색, 형광, 발광, 또는 동위원소 표지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 검출 방법을 이용할 수 있다. 결합 친화도 및 동역학의 상세한 설명은 문헌 [Paul, W. E., ed., Fundamental Immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 항체-면역원 상호작용에 초점을 맞춘다.
또 다른 실시양태에서, 이펙터 기능을 증가 또는 감소시키기 위해 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 위치 297에서 보존된 아스파라긴 잔기를 돌연변이시키고 (예를 들어 N297A), 이에 따라 보체 및 FcγRI 결합을 무효화함으로써 모든 이펙터 기능이 결여된 비-글리코실화 항체를 제조할 수 있다. Bolt et al. (1993) Eur. J. Immunol. 23:403. 또한 문헌 [Tao & Morrison (1989) J. Immunol. 143:2595 (위치 297에서 글리코실화를 제거하기 위해 IgG1에서 N297Q를 사용함)]을 참조한다.
비-글리코실화 항체는 일반적으로 이펙터 기능이 결여되어 있지만, 그러한 기능을 회복시키기 위해 돌연변이를 도입할 수 있다. 비-글리코실화 항체, 예를 들어 N297A/C/D/ 또는 H 돌연변이로부터 생성되거나 또는 단백질을 글리코실화하지 않는 시스템 (예를 들어 이. 콜라이(E. coli))에서 생산된 것은 FcγR 결합을 회복시키기 위해 추가로, 예를 들어 S298G 및/또는 T299A/G/ 또는 H (WO 2009/079242), 또는 E382V 및 M428I (Jung et al. (2010) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 107:604)로 돌연변이될 수 있다.
당조작은 또한 Fc 영역의 Asn297에 부착된 탄수화물 쇄의 α2,6 시알릴 함량을 변화시킴으로써 IgG 구축물의 항염증 특성을 변형하는 데 사용될 수 있고, 여기서 α2,6 시알릴화 형태의 증가된 비율은 증진된 항염증 효과를 발생시킨다. 문헌 [Nimmerjahn et al. (2008) Ann. Rev. Immunol. 26:513]을 참조한다. 반대로, α2,6 시알릴화 탄수화물을 갖는 항체의 비율의 감소는 항염증 특성을 원치 않는 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어 α2,6 시알릴화 형태의 선택적 정제에 의해 또는 효소적 변형에 의해 항체의 α2,6 시알릴화 함량을 변형하는 방법이 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0206246에 제공된다. 다른 실시양태에서, α2,6 시알릴화의 영향을 모방하기 위해, 예를 들어 F241A 변형을 포함시키는 것에 의해 Fc 영역의 아미노산 서열이 변형될 수 있다. WO 2013/095966.
III. 항체 물리적 특성
본원에 기재된 항체는 경쇄 또는 중쇄 가변 영역에 1개 이상의 글리코실화 부위를 함유할 수 있다. 이러한 글리코실화 부위는 변경되는 항원 결합으로 인해 항체의 증가된 면역원성 또는 항체의 pK 변경을 발생시킬 수 있다 (Marshall et al. (1972) Ann. Rev. Biochem. 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J. Immunol. 172:5489-94; Wallick et al. (1988) J. Exp. Med. 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al. (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37:697-706). 글리코실화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 일어나는 것으로 알려져 있다. 일부 경우에, 가변 영역 글리코실화를 함유하지 않는 항-huCD40 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 가변 영역 내에 글리코실화 모티프를 함유하지 않는 항체를 선택하거나, 또는 글리코실화 영역 내의 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 아스파라긴 이성질현상 부위를 함유하지 않는다. 아스파라긴의 탈아미드화는 N-G 또는 D-G 서열 상에서 일어날 수 있고, 이는 폴리펩티드 쇄 내에 킹크를 도입하고 그의 안정성을 감소시키는 이소아스파르트산 잔기의 생성을 발생시킨다 (이소아스파르트산 효과).
각각의 항체는 고유한 등전점 (pI)을 가질 것이고, 이는 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 속한다. IgG1 항체에 대한 pI는 전형적으로 7-9.5의 pH 범위에 속하고, IgG4 항체에 대한 pI는 전형적으로 6-8의 pH 범위에 속한다. 정상 범위를 벗어난 pI를 갖는 항체는 생체내 조건 하에 약간의 언폴딩 및 불안정성을 가질 수 있다는 의견이 존재한다. 따라서, 정상 범위에 속하는 pI 값을 함유하는 항-CD40 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이것은 정상 범위 내의 pI를 갖는 항체를 선택하거나 또는 하전된 표면 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
각각의 항체는 특징적인 용융 온도를 가질 것이고, 용융 온도가 높을수록 생체내에서 보다 큰 전체적인 안정성을 나타낸다 (Krishnamurthy R and Manning M C (2002) Curr. Pharm. Biotechnol. 3:361-71). 일반적으로, TM1 (초기 언폴딩 온도)은 60℃ 초과, 바람직하게는 65℃ 초과, 보다 더 바람직하게는 70℃ 초과인 것이 바람직하다. 항체의 융점은 시차 주사 열량측정 (Chen et al. (2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando et al. (1999) Immunol Lett. 68:47-52) 또는 원형 이색성 (Murray et al. (2002) J. Chromatogr. Sci. 40:343-9)을 사용하여 측정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 신속하게 분해되지 않는 항체가 선택된다. 항체의 분해는 모세관 전기영동 (CE) 및 MALDI-MS (Alexander A J and Hughes D E (1995) Anal Chem. 67:3626-32)를 사용하여 측정될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 원치 않는 면역 반응 및/또는 변경된 또는 바람직하지 않은 약동학적 특성의 촉발로 이어질 수 있는 응집 효과를 최소로 갖는 항체가 선택된다. 일반적으로, 응집이 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 더 바람직하게는 15% 이하, 보다 더 바람직하게는 10% 이하, 및 보다 더 바람직하게는 5% 이하인 항체가 허용된다. 응집은 크기-배제 칼럼 (SEC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 광 산란을 포함한 여러 기술에 의해 측정될 수 있다.
IV. 핵산 분자
본원에 기재된 또 다른 측면은 본원에 기재된 항체를 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전세포 중에, 세포 용해물 중에, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어 다른 세포 핵산 (예를 들어, 다른 염색체 DNA, 예를 들어 자연에서 단리된 DNA에 연결된 염색체 DNA) 또는 단백질로부터, 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 제한 효소, 아가로스 겔 전기영동 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것을 포함하는 표준 기술에 의해 정제되었을 때 "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수하게 된다". 문헌 [F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York]을 참조한다. 본원에 기재된 핵산은 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본원에 기재된 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마 (예를 들어, 하기에 추가로 기재된 바와 같은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현되는 항체의 경우에, 하이브리도마에 의해 제조되는 항체의 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 수득될 수 있다. 이뮤노글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득되는 항체의 경우에 (예를 들어, 파지 디스플레이 기술 사용), 항체를 코딩하는 핵산은 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
VH 및 VL 절편을 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위해 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작할 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질, 예컨대 항체 불변 영역 또는 가요성 링커를 코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동가능하게 연결된다. 이러한 문맥에 사용된 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편에 의해 코딩되는 아미노산 서열이 인-프레임으로 유지되도록 2개의 DNA 단편이 연결되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 VH-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역 (힌지, CH1, CH2 및/또는 CH3)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [Kabat, E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication number 91-3242] 참조), 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역, 예를 들어 IgG1 영역일 수 있다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우에, VH-코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 VL-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자 (뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조), 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-코딩 DNA 단편을 가요성 링커를 코딩하는, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4 -Ser)3을 코딩하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결하여, VL 및 VH 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어 VH 및 VL 서열이 연속 단일-쇄 단백질로서 발현될 수 있도록 한다 (예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85:5879-5883; McCafferty et al. (1990) Nature 348:552-554] 참조).
V. 항체 생성
본 발명의 다양한 항체, 예를 들어 본원에 개시된 항-인간 CD40 항체와 경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프에 결합하는 것은 다양한 알려진 기술, 예컨대 문헌 [Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)]에 기재된 표준 체세포 혼성화 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 체세포 혼성화 절차가 바람직하지만, 원칙적으로는, 모노클로날 항체를 생산하는 다른 기술, 예를 들어 B 림프구의 바이러스성 또는 종양원성 형질전환, 인간 항체 유전자의 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 기술이 또한 사용될 수 있다.
하이브리도마를 제조하는 데 바람직한 동물 시스템은 뮤린 시스템이다. 마우스에서의 하이브리도마 생산은 매우 널리 확립된 절차이다. 면역화 프로토콜, 및 융합을 위한 면역화된 비장세포의 단리를 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 융합 파트너 (예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다.
본원에 기재된 키메라 또는 인간화 항체는 상기 기재된 바와 같이 제조된 뮤린 모노클로날 항체의 서열에 기초하여 제조될 수 있다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여, 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 코딩하는 DNA는 관심 뮤린 하이브리도마로부터 수득되고 비-뮤린 (예를 들어, 인간) 이뮤노글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 뮤린 가변 영역을 인간 불변 영역에 연결할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.) 참조). 인간화 항체를 생성하기 위해, 뮤린 CDR 영역은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 인간 프레임워크 내로 삽입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,225,539 (Winter), 및 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조)).
한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 모노클로날 항체이다. 인간 CD40에 대해 지시된 이러한 인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소믹 마우스를 사용하여 생성할 수 있다. 이들 트랜스제닉 및 트랜스크로모소믹 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스를 포함하며, 이는 본원에서 집합적으로 "인간 Ig 마우스"로 지칭된다.
HuMAb 마우스® (메다렉스, 인크.(Medarex, Inc.))는 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자좌를 불활성화시키는 표적화 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자 미니유전자좌를 함유한다 (예를 들어, 문헌 [Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859] 참조). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 대한 반응으로, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진은 부류 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 높은 친화도의 인간 IgGκ 모노클로날을 생성한다 ([Lonberg, N. et al. (1994), 상기 문헌]; 문헌 [Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, 및 Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546]에서 검토됨). HuMab 마우스의 제조 및 용도, 및 이러한 마우스가 보유하는 게놈 변형은 문헌 [Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; 및 Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851]에 추가로 기재되어 있고, 이들 모두의 내용은 구체적으로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가로 미국 특허 번호 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,789,650; 5,877,397; 5,661,016; 5,814,318; 5,874,299; 및 5,770,429 (모두 Lonberg 및 Kay); 미국 특허 번호 5,545,807 (Surani et al.); PCT 공개 번호 WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 및 WO 99/45962 (모두 Lonberg 및 Kay); 및 PCT 공개 번호 WO 01/14424 (Korman et al.)를 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 트랜스진 및 트랜스크로모솜 상에 인간 이뮤노글로불린 서열을 보유하는 마우스, 예컨대 인간 중쇄 트랜스진 및 인간 경쇄 트랜스크로모솜을 보유하는 마우스를 사용하여 생성된다. 이러한 마우스는 본원에서 "KM 마우스"로 지칭되며, PCT 공개 WO 02/43478 (Ishida et al.)에 상세하게 기재되어 있다.
추가로, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 대안적 트랜스제닉 동물 시스템이 관련 기술분야에서 입수가능하고 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스 (아브게닉스, 인크.(Abgenix, Inc.))로 지칭되는 대안적 트랜스제닉 시스템이 사용될 수 있으며; 이러한 마우스는 예를 들어 미국 특허 번호 5,939,598; 6,075,181; 6,114,598; 6, 150,584 및 6,162,963 (Kucherlapati et al.)에 기재되어 있다.
더욱이, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 대안적 트랜스크로모소믹 동물 시스템이 관련 기술분야에서 입수가능하고 본원에 기재된 항-CD40 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, "TC 마우스"로 지칭되는 인간 중쇄 트랜스크로모솜 및 인간 경쇄 트랜스크로모솜 둘 다를 보유하는 마우스가 사용될 수 있으며; 이러한 마우스는 문헌 [Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727]에 기재되어 있다. 게다가, 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스크로모솜을 보유하는 소가 관련 기술분야에 기재되어 있고 (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894), 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다.
인간 항체, 예를 들어 인간 항-huCD40 항체를 생성하기 위한, 관련 기술분야에 기재된 추가의 마우스 시스템은 (i) 내인성 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역이, 상동 재조합을 통해 내인성 마우스 불변 영역에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로 대체되어, 키메라 항체 (인간 V/마우스 C)가 마우스에서 생성되고, 이어서 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 완전 인간 항체로 후속 전환되는, 벨로크이뮨(VELOCIMMUNE)® 마우스 (레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)); 및 (ii) 재배열되지 않은 인간 중쇄 가변 영역 및 단일 재배열된 인간 공통 경쇄 가변 영역을 함유하는 마우스인 메모(MeMo)® 마우스 (메루스 바이오파마슈티칼스, 인크.(Merus Biopharmaceuticals, Inc.))를 포함한다. 이러한 마우스, 및 항체를 생성하기 위한 그의 용도가, 예를 들어, WO 2009/15777, US 2010/0069614, WO 2011/072204, WO 2011/097603, WO 2011/163311, WO 2011/163314, WO 2012/148873, US 2012/0070861 및 US 2012/0073004에 기재되어 있다.
본원에 기재된 인간 모노클로날 항체는 또한 인간 이뮤노글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하는 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 관련 기술분야에 확립되어 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 5,223,409; 5,403,484; 및 5,571,698 (Ladner et al.); 미국 특허 번호 5,427,908 및 5,580,717 (Dower et al.); 미국 특허 번호 5,969,108 및 6,172,197 (McCafferty et al.); 및 미국 특허 번호 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915 및 6,593,081 (Griffiths et al.)을 참조한다.
본원에 기재된 인간 모노클로날 항체는 또한 면역화 시 인간 항체 반응이 생성될 수 있도록 인간 면역 세포가 재구성된 SCID 마우스를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 마우스는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,476,996 및 5,698,767 (Wilson et al.)에 기재되어 있다.
면역화
인간 CD40에 대한 완전 인간 항체를 생성하기 위해, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 함유하는 마우스 또는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소믹 마우스 (예를 들어, HCo12, HCo7 또는 KM 마우스)는, 다른 항원에 대해 예를 들어 문헌 [Lonberg et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851] 및 WO 98/24884에 기재된 바와 같이, CD40 항원 및/또는 CD40을 발현하는 세포의 정제된 또는 풍부화된 제제로 면역화될 수 있다. 대안적으로, 마우스는 인간 CD40을 코딩하는 DNA로 면역화될 수 있다. 바람직하게는, 마우스는 제1 주입 시 6-16주령일 것이다. 예를 들어, 재조합 인간 CD40 항원의 정제된 또는 풍부화된 제제 (5-50 μg)가 마우스를 복강내로 면역화시키는 데 사용될 수 있다. CD40 항원의 정제된 또는 풍부화된 제제를 사용한 면역화가 항체를 발생시키지 않는 사건에서, 마우스는 또한 면역 반응을 촉진하기 위해 CD40을 발현하는 세포, 예를 들어 세포주로 면역화될 수 있다.
다양한 항원을 사용한 축적된 경험은 HuMAb 트랜스제닉 마우스가 Ribi 아주반트 중의 항원에 의해 복강내로 (IP) 또는 피하로 (SC) 초기 면역화된 다음, 격주로 Ribi 아주반트 중의 항원에 의해 IP/SC 면역화 (최대 총 10회)되는 경우에 최상으로 반응한다는 것을 제시하였다. 면역 반응은 안와후 채혈에 의해 수득되는 혈장 샘플을 사용하여 면역화 프로토콜 과정에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 혈장은 ELISA 및 FACS (하기 기재된 바와 같음)에 의해 스크리닝될 수 있고, 충분한 역가의 항-CD40 인간 이뮤노글로불린을 갖는 마우스가 융합을 위해 사용될 수 있다. 마우스는 희생 및 비장 및 림프절 제거 3일 전에 항원으로 정맥내로 부스팅될 수 있다. 각각의 면역화를 위해 2-3회 융합이 수행될 필요가 있을 수 있는 것으로 예상된다. 각각의 항원에 대해 전형적으로 6 내지 24마리의 마우스를 면역화시킨다. 통상적으로, HCo7, HCo12, 및 KM 계통이 사용된다. 또한, HCo7 및 HCo12 둘 다의 트랜스진이 2종의 상이한 인간 중쇄 트랜스진을 갖는 단일 마우스로 함께 교배될 수 있다 (HCo7/HCo12).
CD40에 대한 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마의 생성
본원에 기재된 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성하기 위해, 면역화된 마우스로부터 비장세포 및/또는 림프절 세포를 단리하고 적절한 불멸화 세포주, 예컨대 마우스 골수종 세포주에 융합시킬 수 있다. 생성되는 하이브리도마는 항원-특이적 항체의 생산에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터의 비장 림프구의 단세포 현탁액을 50% PEG를 갖는 Sp2/0 비분비 마우스 골수종 세포 (ATCC, CRL 1581)에 융합시킬 수 있다. 세포를 대략 2 x 105개로 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하고, 이어서 10% 태아 클론 혈청, 18% "653" 조건화 배지, 5% 오리겐 (IGEN), 4 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 5mM HEPES, 0.055 mM 2-메르캅토에탄올, 50 단위/ml 페니실린, 50 mg/ml 스트렙토마이신, 50 mg/ml 겐타마이신 및 1X HAT (시그마)를 함유하는 선택 배지에서 2주 인큐베이션한다. 대략 2주 후에, HAT를 HT로 대체한 배지에서 세포를 배양할 수 있다. 이어서, 개별 웰을 인간 모노클로날 IgM 및 IgG 항체에 대해 ELISA에 의해 스크리닝할 수 있다. 광범위한 하이브리도마 성장이 일어나면, 통상적으로 10-14일 후에 배지를 관찰할 수 있다. 항체 분비 하이브리도마를 재플레이팅하고, 다시 스크리닝하고, 인간 IgG에 대해 여전히 양성인 경우에는, 모노클로날 항체를 한계 희석함으로써 적어도 2회 서브클로닝할 수 있다. 이어서, 안정한 서브클론을 시험관내 배양하여 조직 배양 배지 중에서 특징화를 위한 소량의 항체를 생성할 수 있다.
모노클로날 항체를 정제하기 위해, 선택된 하이브리도마를 모노클로날 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크에서 성장시킬 수 있다. 상청액을 여과하고 농축시킨 후, 단백질 A-세파로스 (파마시아(Pharmacia), 뉴저지주 피스카타웨이)로 친화성 크로마토그래피할 수 있다. 순도를 보장하기 위해 용리된 IgG를 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 체크할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 교환하고, 흡광 계수 1.43을 사용하여 OD280에 의해 농도를 결정할 수 있다. 모노클로날 항체를 분취하고, -80℃에서 저장할 수 있다.
VI. 항체 제조
CD40에 대한 모노클로날 항체를 생산하는 트랜스펙토마의 생성
서열이 제공된 특이적 항체 및 다른, 관련 항-CD40 항체 둘 다를 포함한 본 발명의 항체는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기술 및 유전자 형질감염 방법의 조합을 사용하여 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산될 수 있다 (Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
예를 들어, 항체 또는 그의 항체 단편을 발현시키기 위해, 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA를 표준 분자 생물학 기술 (예를 들어, 관심 항체를 발현하는 하이브리도마를 사용하는 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝)에 의해 수득할 수 있고, 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동가능하게 연결되도록 DNA를 발현 벡터 내로 삽입할 수 있다. 이러한 문맥에서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 그의 의도된 기능을 제공하도록, 항체 유전자가 벡터 내로 라이게이션된 것을 의미하는 것으로 의도된다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용되는 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터 내로 삽입될 수 있거나 또는 둘 다의 유전자는 동일한 발현 벡터 내로 삽입된다. 항체 유전자는 표준 방법 (예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보적 제한 부위의 라이게이션, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 라이게이션)에 의해 발현 벡터(들) 내로 삽입된다. 본원에 기재된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 사용하여, 이들을 목적하는 이소형의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 코딩하는 발현 벡터 내로 삽입하여 VH 절편이 벡터 내 CH 절편(들)에 작동가능하게 연결되고 VL 절편이 벡터 내 CL 절편에 작동가능하게 연결되도록 함으로써 임의의 항체 이소형의 전장 항체 유전자를 생성할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 항체 쇄 유전자는 신호 펩티드가 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 이뮤노글로불린 신호 펩티드 또는 이종 신호 펩티드 (즉, 비-이뮤노글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자에 더하여, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서의 항체 쇄 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유할 수 있다. 용어 "조절 서열"은 항체 쇄 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 조절 서열은 예를 들어 문헌 [Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990))]에 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조절 서열의 선택을 포함한 발현 벡터의 설계가 형질전환시킬 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 의존할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위해 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 시토메갈로바이러스 (CMV), 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비바이러스 조절 서열, 예컨대 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 추가로, 조절 요소는 상이한 공급원으로부터의 서열, 예컨대 SV40 초기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 제1형의 긴 말단 반복부로부터의 서열을 함유하는 SRα 프로모터 시스템으로 구성된다 (Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
항체 쇄 유전자 및 조절 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 추가의 서열, 예컨대 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예를 들어, 복제 기점) 및 선택 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017 (모두 Axel et al.) 참조). 예를 들어, 전형적으로 선택 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 약물, 예컨대 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선택 마커 유전자는 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr- 숙주 세포에서의 사용을 위함) 및 neo 유전자 (G418 선택을 위함)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 발현 벡터(들)를 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염시킨다. 다양한 형태의 용어 "형질감염"은 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로의 외인성 DNA의 도입을 위해 통상적으로 사용되는 매우 다양한 기술, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 항체를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 발현시키는 것은 이론상 가능하지만, 진핵 세포, 및 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서의 항체의 발현이 가장 바람직하며, 이는 이러한 진핵 세포, 및 특히 포유동물 세포가 적절하게 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 어셈블리하고 분비할 가능성이 원핵 세포보다 높기 때문이다. 항체 유전자의 원핵 발현은 높은 수율의 활성 항체의 생산에 비효과적인 것으로 보고되었다 (Boss, M. A. and Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13). 본 발명의 항체는 또한 효모 피키아 파스토리스의 당조작된 균주에서 생산될 수 있다. Li et al. (2006) Nat. Biotechnol. 24:210.
본원에 기재된 재조합 항체의 발현을 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포) (예를 들어 문헌 [R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같이 DHFR 선택 마커와 함께 사용되는, 문헌 [Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4216-4220]에 기재된 dhfr- CHO 세포 포함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 특히, NSO 골수종 세포와 함께 사용하기 위한, 또 다른 바람직한 발현 시스템은 WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338,841에 개시된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 코딩하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포 내로 도입한 경우에, 항체는, 숙주 세포에서 항체의 발현을 허용하는 데 또는 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장되는 배양 배지 내로 항체의 분비를 허용하는 데 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
본 발명의 항체 폴리펩티드 쇄의 N- 및 C-말단은 통상적으로 관찰되는 번역후 변형으로 인해 예상되는 서열과 상이할 수 있다. 예를 들어, C-말단 리신 잔기는 종종 항체 중쇄에서 누락된다. Dick et al. (2008) Biotechnol. Bioeng. 100:1132. N-말단 글루타민 잔기, 및 더 적은 정도로 글루타메이트 잔기는, 치료 항체의 경쇄 및 중쇄 둘 다에서 피로글루타메이트 잔기로 빈번하게 전환된다. Dick et al. (2007) Biotechnol. Bioeng. 97:544; Liu et al. (2011) J. Biol. Chem. 286:11211.
VII. 검정
본원에 기재된 항체는 CD40에 대한 결합에 대해, 예를 들어 표준 ELISA에 의해 시험될 수 있다. 간략하게, 마이크로타이터 플레이트를 정제된 CD40으로 PBS 중 1-2 μg/ml로 코팅한 다음, PBS 중 5% 소 혈청 알부민으로 차단한다. 항체의 희석액 (예를 들어, CD40-면역화된 마우스로부터의 혈장의 희석액)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1-2시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 PBS/트윈(Tween)으로 세척한 다음, 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)에 접합된 2차 시약 (예를 들어, 인간 항체 또는 달리 인간 중쇄 불변 영역을 갖는 항체의 경우에, 염소-항-인간 IgG Fc-특이적 폴리클로날 시약)과 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 세척한 후, 플레이트를 ABTS 기질 (모스 인크(Moss Inc), 제품: ABTS-1000)로 발색시키고 OD 415-495에서 분광광도계에 의해 분석한다. 이어서, 면역화된 마우스로부터의 혈청을 유동 세포측정법에 의해 CD40을 발현하지 않는 대조군 세포주가 아닌, 인간 CD40을 발현하는 세포주에 대한 결합에 대해 추가로 스크리닝한다. 간략하게, 항-CD40 항체의 결합은 CD40 발현 CHO 세포를 항-CD40 항체와 1:20 희석으로 인큐베이션함으로써 평가된다. 세포를 세척하고 결합을 PE-표지된 항-인간 IgG Ab로 검출한다. 유동 세포측정 분석은 FACS캔 유동 세포측정법 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 캘리포니아주 산호세)을 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 최고 역가를 발생시킨 마우스가 융합을 위해 사용될 것이다. 마우스 항-huCD40 항체를 검출하고자 하는 경우에 항-마우스 검출 항체를 사용하여 유사한 실험을 수행할 수 있다.
상기 기재된 ELISA를 사용하여 CD40 면역원과의 양성 반응성을 제시하는 항체, 및 그에 따라 항체를 생산하는 하이브리도마가 스크리닝될 수 있다. 이어서 바람직하게는 높은 친화도로 CD40에 결합하는 항체를 생산하는 하이브리도마를 서브클로닝하고 추가로 특징화할 수 있다. 이어서 (ELISA에 의해) 모 세포의 반응성을 보유하는 각각의 하이브리도마로부터의 1종의 클론이 세포 은행의 제조를 위해, 및 항체 정제를 위해 선택될 수 있다.
항-CD40 항체를 정제하기 위해, 선택된 하이브리도마를 모노클로날 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크에서 성장시킬 수 있다. 상청액을 여과하고 농축시킨 후, 단백질 A-세파로스 (파마시아, 뉴저지주 피스카타웨이)로 친화성 크로마토그래피할 수 있다. 순도를 보장하기 위해 용리된 IgG를 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 체크할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 교환하고, 흡광 계수 1.43을 사용하여 OD280에 의해 농도를 결정할 수 있다. 모노클로날 항체를 분취하고, -80℃에서 저장할 수 있다.
선택된 항-CD40 모노클로날 항체가 고유한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해, 각각의 항체를 상업적으로 입수가능한 시약 (피어스(Pierce), 일리노이주 록포드)을 사용하여 비오티닐화할 수 있다. 비오티닐화된 MAb 결합은 스트렙타비딘 표지된 프로브로 검출할 수 있다. 비표지된 모노클로날 항체 및 비오티닐화된 모노클로날 항체를 사용하는 경쟁 연구를 상기 기재된 바와 같이 CD40 코팅된-ELISA 플레이트를 사용하여 수행할 수 있다.
정제된 항체의 이소형을 결정하기 위해, 특정한 이소형의 항체에 특이적인 시약을 사용하여 이소형 ELISA를 수행할 수 있다. 예를 들어, 인간 모노클로날 항체의 이소형을 결정하기 위해, 마이크로타이터 플레이트의 웰을 1 μg/ml의 항-인간 이뮤노글로불린으로 4℃에서 밤새 코팅할 수 있다. 1% BSA로 차단한 후, 플레이트를 주위 온도에서 1 내지 2시간 동안 1 μg /mL 이하의 시험 모노클로날 항체 또는 정제된 이소형 대조군과 반응시킨다. 이어서, 웰을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이적 알칼리성 포스파타제-접합된 프로브와 반응시킬 수 있다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 발색시키고 분석한다.
모노클로날 항체가 CD40을 발현하는 살아있는 세포에 결합하는 것을 시험하기 위해, 유동 세포측정법을 사용할 수 있다. 간략하게, 막-결합 CD40을 발현하는 세포주 (표준 성장 조건 하에 성장됨)를 0.1% BSA를 함유하는 PBS 중의 다양한 농도의 모노클로날 항체와 4℃에서 1시간 동안 혼합한다. 세척한 후, 세포를 1차 항체 염색과 동일한 조건 하에 피코에리트린 (PE)-표지된 항-IgG 항체와 반응시킨다. 단세포에 대해 게이팅하기 위해 광 및 측방 산란 특성을 사용하여 FACS캔 기기에 의해 샘플을 분석할 수 있고, 표지된 항체의 결합이 결정된다. 형광 현미경검사를 사용한 대안적 검정이 유동 세포측정 검정(에 더하여 또는 그 대신에) 사용될 수 있다. 세포는 상기 기재된 바와 같이 정확하게 염색되고 형광 현미경검사에 의해 검사될 수 있다. 이러한 방법은 개별 세포의 가시화를 허용하지만, 항원의 밀도에 따라 감소된 감수성을 가질 수 있다.
항-huCD40 항체는 웨스턴 블롯팅에 의해 CD40 항원과의 반응성에 대해 추가로 시험될 수 있다. 간략하게, CD40을 발현하는 세포로부터의 세포 추출물을 제조하여 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 적용할 수 있다. 전기영동 후에, 분리된 항원을 니트로셀룰로스 막으로 옮기고, 20% 마우스 혈청으로 차단하고, 시험할 모노클로날 항체로 프로빙할 것이다. IgG 결합은 항-IgG 알칼리성 포스파타제를 사용하여 검출하고 BCIP/NBT 기질 정제 (시그마 켐. 캄파니(Sigma Chem. Co.), 미주리주 세인트 루이스)로 발색시킬 수 있다.
다양한 항-CD40 항체의 결합 친화도, 교차-반응성, 및 결합 동역학을 분석하는 방법은 관련 기술분야에 공지된 표준 검정, 예를 들어 생물층 간섭측정 (BLI) 분석, 및 비아코어® 2000 SPR 기기 (비아코어 아베, 스웨덴 웁살라)를 사용하는 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 인간 CD40의 세포외 영역에 특이적으로 결합한다. 항체는 CD40의 세포외 도메인 내의 특정한 도메인 (예를 들어, 기능적 도메인)에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD40의 세포외 영역 및 시노몰구스 CD40의 세포외 영역에 특이적으로 결합한다. 바람직하게는, 항체는 인간 CD40에 높은 친화도로 결합한다.
VIII. 이중특이적 분자
본원에 기재된 항체는 이중특이적 분자를 형성하는 데 사용될 수 있다. 항-CD40 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 또 다른 기능적 분자, 예를 들어 또 다른 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 또 다른 항체 또는 수용체에 대한 리간드)로 유도체화되거나 또는 이에 연결되어, 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 항체는 실제로, 1종 초과의 다른 기능적 분자로 유도체화되거나 또는 이에 연결되어, 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이적 분자를 생성할 수 있고; 이러한 다중특이적 분자도 또한 본원에 사용된 용어 "이중특이적 분자"에 포괄되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 이중특이적 분자를 생성하기 위해, 본원에 기재된 항체는 1종 이상의 다른 결합 분자, 예컨대 또 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체에 기능적으로 연결되어 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 그 이외의 것에 의함) 이중특이적 분자를 발생시킬 수 있다.
따라서, CD40에 대한 적어도 하나의 제1 결합 특이성 및 제2 표적 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이적 분자가 본원에 제공된다. 이중특이적 분자가 다중특이적인 본원에 기재된 실시양태에서, 분자는 제3 결합 특이성을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 이중특이적 분자는 결합 특이성으로서 적어도 1종의 항체, 또는 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv를 포함한 그의 항체 단편을 포함한다. 항체는 또한 미국 특허 번호 4,946,778 (Ladner et al.)에 기재된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 이량체, 또는 그의 임의의 최소 단편 예컨대 Fv 또는 단일 쇄 구축물일 수 있고, 그의 내용은 명백히 참조로 포함된다.
인간 모노클로날 항체가 바람직하지만, 본원에 기재된 이중특이적 분자에 사용될 수 있는 다른 항체는 뮤린, 키메라 및 인간화 모노클로날 항체이다.
본원에 기재된 이중특이적 분자는 구성성분 결합 특이체를 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 접합시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 분자의 각각의 결합 특이체를 개별적으로 생성한 다음 서로 접합시킬 수 있다. 결합 특이체가 단백질 또는 펩티드인 경우에, 공유 접합을 위해 다양한 커플링제 또는 가교제가 사용될 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (술포-SMCC)를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조). 다른 방법은 문헌 [Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83), 및 Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기재된 것을 포함한다. 바람직한 접합제는 SATA 및 술포-SMCC이며, 둘 다는 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드)로부터 입수가능하다.
결합 특이체가 항체인 경우에, 이들을 2개의 중쇄의 C-말단 힌지 영역을 술프히드릴 결합을 통해 접합시킬 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 힌지 영역은 접합 전에 홀수, 바람직하게는 1개의 술프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 둘 다의 결합 특이체가 동일한 벡터 내에 코딩되어 동일한 숙주 세포에서 발현 및 어셈블리될 수 있다. 이러한 방법은 이중특이적 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드 x Fab 융합 단백질인 경우에 특히 유용하다. 본원에 기재된 이중특이적 분자는 1개의 단일 쇄 항체 및 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 이중특이적 분자일 수 있다. 이중특이적 분자는 적어도 2개의 단일 쇄 분자를 포함할 수 있다. 이중특이적 분자를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,260,203; 미국 특허 번호 5,455,030; 미국 특허 번호 4,881,175; 미국 특허 번호 5,132,405; 미국 특허 번호 5,091,513; 미국 특허 번호 5,476,786; 미국 특허 번호 5,013,653; 미국 특허 번호 5,258,498; 및 미국 특허 번호 5,482,858에 기재되어 있다.
이중특이적 분자가 그의 특이적 표적에 결합하는 것은 관련 기술분야-인식 방법, 예컨대 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA), FACS 분석, 생물검정 (예를 들어, 성장 억제), 또는 웨스턴 블롯 검정을 사용하여 확인될 수 있다. 각각의 이들 검정은 일반적으로 관심 복합체에 특이적인 표지된 시약 (예를 들어, 항체)을 사용하여 특정한 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다.
IX. 조성물
제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 항-CD40 항체, 또는 그의 항원-결합 단편(들)을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물이 추가로 제공된다. 이러한 조성물은 (예를 들어, 2종 이상의 상이한) 항체 중 1종 또는 그의 조합, 또는 본원에 기재된 면역접합체 또는 이중특이적 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물은 표적 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하거나 또는 상보적 활성을 갖는 항체 (또는 면역접합체 또는 이중특이체)의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 항-CD40 항체를 적어도 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 또는 1-300 mg/ml, 또는 100-300 mg/ml의 농도로 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 조합 요법으로, 즉 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 본원에 기재된 항-CD40 항체를 적어도 1종의 다른 항암제 및/또는 T-세포 자극제 (예를 들어, 활성화제)와 조합하여 포함할 수 있다. 조합 요법으로 사용될 수 있는 치료제의 예는 본원에 기재된 항체의 용도에 관한 하기 섹션에서 보다 상세히 기재된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 조성물은 암 치료에 사용되는 다른 화합물, 약물, 및/또는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 화합물, 약물 및/또는 작용제는, 예를 들어 화학요법 약물, 소분자 약물, 또는 주어진 암에 대한 면역 반응을 자극하는 항체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 의존하여, 활성 화합물, 즉 항체, 면역접합체, 또는 이중특이적 분자는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본원에 기재된 제약 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 어떠한 독성학적 효과도 제공하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 이러한 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 비독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재를 방지하는 것은 상기의 멸균 절차, 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것 둘 다에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수를 달성할 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본원에 기재된 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로, 제작 및 저장 조건 하에 멸균이고 안정적이어야 한다. 이러한 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 다가알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써, 주사가능한 조성물의 지속 흡수를 달성할 수 있다.
적절한 용매 중의 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 1종 또는 그의 조합과 함께 혼입시킨 다음, 멸균 마이크로여과함으로써, 멸균 주사가능한 용액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을, 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 분산액을 제조한다. 멸균 주사가능한 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말 플러스 이전의 그의 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분을 생성하는 진공 건조 및 냉동-건조 (동결건조)이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 대상체, 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 100 퍼센트 중에서, 제약상 허용되는 담체와 조합되는 활성 성분 약 0.01 퍼센트 내지 약 99 퍼센트의 범위, 바람직하게는 활성 성분 약 0.1 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 1 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.
투여 요법은 목적하는 최적의 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있거나, 여러 분할 용량을 시간의 경과에 따라 투여할 수 있거나 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 제시되는 바와 같이 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각 단위는 목적하는 제약 담체와 연합하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본원에 기재된 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성을 처리하기 위해 이러한 활성 화합물의 배합 기술분야에 내재된 제한사항에 의해 좌우되고 직접적으로 그에 의존한다.
항체를 투여하는 경우, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 및 보다 통상적으로 0.01 내지 5 mg/kg 범위이다. 예를 들어 투여량은 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 1-10 mg/kg의 범위 내일 수 있다. 예시적인 치료 요법은 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 1개월 1회, 3개월마다 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회 투여하는 것을 수반한다.
일부 방법에서, 상이한 결합 특이성을 갖는 2종 이상의 모노클로날 항체를 동시에 투여하며, 이러한 경우에 투여되는 각 항체의 투여량은 상기 제시된 범위 내에 속한다. 치료 항체는 통상적으로 다중 투여된다. 단일 투여 사이의 간격은, 예를 들어 매주, 매월, 3개월마다 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한, 환자에서 표적 항원에 대한 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 제시되는 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 일부 방법에서, 약 1-1000 μg/ml의 혈장 항체 농도 및 일부 방법에서 약 25-300 μg/ml를 달성하도록 투여량이 조정된다.
항체는 지속 방출 제제로서 투여될 수 있고, 이러한 경우에 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서는, 비교적 적은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 나머지 여생 동안 계속 치료받는다. 치료 용도에서는, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 제시할 때까지 비교적 짧은 간격으로의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 많은 면역-종양학 적응증에서 계속적인 치료가 필요하지 않을 수 있지만, 그 후, 환자에게 예방적 요법을 임의로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택되는 투여량 수준은 사용된 본원에 기재된 특정한 조성물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 다른 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 의존할 것이다.
본원에 기재된 항-CD40 항체의 "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 질환 증상의 중증도에서의 감소, 질환 증상 부재 기간의 빈도 및 지속기간에서의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 발생시킨다. 암과 관련하여, 치료 유효 용량은 바람직하게는 암과 연관된 신체 증상이 추가로 악화되는 것을 방지한다. 암의 증상은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 비통상적 모반 특색, 비대칭, 경계, 색상 및/또는 직경을 포함한 모반의 외관에서의 변화, 새롭게 착색된 피부 영역, 비정상적 모반, 손발톱 아래의 거무스름한 영역, 유방 종괴, 유두 변화, 유방 낭, 유방 통증, 사망, 체중 감소, 쇠약, 지나친 피로, 섭식 곤란, 식욕 상실, 만성 기침, 호흡곤란 악화, 객혈, 혈뇨, 혈변, 오심, 구토, 간 전이, 폐 전이, 골 전이, 복부 포만감, 복부팽창, 복막액, 질 출혈, 변비, 복부 팽만, 결장 천공, 급성 복막염 (감염, 열, 통증), 통증, 토혈, 다한, 열, 고혈압, 빈혈, 설사, 황달, 어지럼증, 오한, 근육 연축, 결장 전이, 폐 전이, 방광 전이, 간 전이, 골 전이, 신장 전이, 및 췌장 전이, 삼킴 곤란 등을 포함한다. 치료 효능은 본 발명의 효능작용 항-huCD40 mAb의 제1 투여 직후에 관찰가능할 수 있거나, 또는 단지 소정의 시간 및/또는 일련의 용량 후에만 관찰될 수 있다. 이러한 지연된 효능은 단지 치료의 수개월 후, 최대 6, 9 또는 12개월 후에만 관찰될 수 있다. 일부 면역-종양학 작용제에 의해 나타나는 지연된 효능에 비추어 본 발명의 효능작용 항-huCD40 mAb가 치료상 효능이 결여된 것으로 성급하게 결정하지 않는 것이 중요하다.
치료 유효 용량은 암의 발병을 방지 또는 지연시킬 수 있고, 예컨대 질환의 초기 또는 예비 징후가 존재하는 경우에 바람직할 수 있다. 암을 진단하는 데 이용되는 실험실 시험은 화학 (가용성 CD40 또는 CD40L 수준의 측정 포함) (Hock et al. (2006) Cancer 106:2148; Chung & Lim (2014) J. Trans. Med. 12:102), 혈액학, 혈청학 및 방사선학을 포함한다. 따라서, 상기 중 임의의 것을 모니터링하는 임의의 임상적 또는 생화학적 검정을 사용하여, 특정한 치료가 암을 치료하기 위한 치료 유효 용량인지 여부를 결정할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체의 크기, 대상체의 증상의 중증도, 및 선택된 특정한 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비-비경구 경로를 통해, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질내로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 화합물의 급속 방출을 방지할 담체와 함께, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하기 위한 많은 방법이 특허되었거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; 또는 4,596,556에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 본원에 기재된 항-huCD40 항체와 함께 사용하기 위한 것으로 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치를 개시한 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능 주입 장치를 개시한 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 번호 4,475,196을 포함한다. 이들 특허는 본원에 참조로 포함된다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는 생체 내에서 적당한 분포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 고도로 친수성인 많은 화합물을 배제시킨다. 본원에 기재된 치료 화합물이 (경우에 따라) BBB를 가로지르기 위해서는, 이들을, 예를 들어 리포솜에 제제화시킬 수 있다. 리포솜을 제작하는 방법에 관해서는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조할 수 있다. 리포솜은 특이적 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되는 1종 이상의 모이어티를 포함할 수 있으므로, 표적화된 약물 전달을 증강시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 엽산 또는 비오틴 [예를 들어, 미국 특허 5,416,016 (Low et al.) 참조]; 만노시드 (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체 (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체 (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하며; 또한 문헌 [K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
X. 용도 및 방법
본원에 기재된 항체, 항체 조성물 및 방법은, 예를 들어 CD40 신호전달을 효능작용하는 것에 의한 면역 반응의 증진을 수반하는, 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 또는 인간화 항체이다. 예를 들어, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는 시험관내 또는 생체외에서 배양물 내의 세포에 투여되거나, 또는 예를 들어 생체내에서 인간 대상체에 투여되어, 다양한 질환에서 면역을 증진시킬 수 있다. 따라서, 대상체에서 면역 반응이 증진, 자극 또는 상향-조절되도록 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 변형시키는 방법이 본원에 제공된다.
바람직한 대상체는 면역 반응의 증진이 바람직할 인간 환자를 포함한다. 방법은 면역 반응 (예를 들어, T-세포 매개 면역 반응)을 증대시킴으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 데 특히 적합하다. 특정한 실시양태에서, 방법은 생체내 암의 치료에 특히 적합하다. 면역의 항원-특이적 증진을 달성하기 위해, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는 관심 항원과 함께 투여될 수 있거나 또는 항원이 치료할 대상체 (예를 들어, 종양-보유 또는 바이러스-보유 대상체)에 이미 존재할 수 있다. CD40에 대한 항체가 또 다른 작용제와 함께 투여되는 경우에, 2종은 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
또한, 항체 또는 그의 단편과 인간 CD40 사이에 복합체가 형성되도록 하는 조건 하에, 샘플 및 대조군 샘플을 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플에서 인간 CD40 항원의 존재를 검출하거나, 또는 인간 CD40 항원의 양을 측정하는 방법이 포괄된다. 이어서, 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 대조군 샘플에 비한 샘플 사이의 복합체 형성에서의 차이는 샘플 중 인간 CD40 항원의 존재를 나타낸다. 더욱이, 본원에 기재된 항-CD40 항체를 사용하여 면역친화성 정제를 통해 인간 CD40을 정제할 수 있다.
본원에 기재된 항-huCD40 항체가 T 세포 반응, 예를 들어 항원-특이적 T 세포 반응의 공동-자극을 증진시키는 능력을 고려하여, 항원-특이적 T 세포 반응, 예를 들어 항종양 T 세포 반응을 자극, 증진 또는 상향조절하기 위해 본원에 기재된 항체를 시험관내 및 생체내 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응은 항-CD40 항체를 사용하여 증진될 수 있다. T 세포는 Teff 세포, 예를 들어, CD4+ Teff 세포, CD8+ Teff 세포, T 헬퍼 (Th) 세포 및 T 세포독성 (Tc) 세포일 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 대상체에게 투여하여 대상체에서 면역 반응 (예를 들어, 항원-특이적 T 세포 반응)이 증진되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응 (예를 들어, 항원-특이적 T 세포 반응)을 증진시키는 방법이 포괄된다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 종양-보유 대상체이고, 종양에 대한 면역 반응이 증진된다. 종양은 고형 종양 또는 액상 종양, 예를 들어, 혈액학적 악성 종양일 수 있다. 특정 실시양태에서, 종양은 면역원성 종양이다. 특정 실시양태에서, 종양은 비-면역원성이다. 특정 실시양태에서, 종양은 PD-L1 양성이다. 특정 실시양태에서, 종양은 PD-L1 음성이다. 대상체는 또한 바이러스-보유 대상체일 수 있고 바이러스에 대한 면역 반응이 증진된다.
대상체에서 종양의 성장이 억제되도록 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법이 추가로 제공된다. 대상체에서 만성 바이러스 감염이 치료되도록 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 항-huCD40 항체는 보조 요법으로서 대상체에게 제공된다. 암을 갖는 대상체를 항-huCD40 항체로 치료하는 것은 현행 표준 관리에 비해 장기간 지속적인 반응; 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10년 또는 그 초과의 장기간 생존, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 10년 또는 그 초과의 무재발 생존으로 이어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 암을 갖는 대상체를 항-huCD40 항체로 치료하는 것은 암의 재발을 방지하거나 또는 암의 재발을, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10년 또는 그 초과만큼 지연시킨다. 항-CD40 치료는 1차 또는 2차 치료로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 이들 및 다른 방법이 하기에 추가로 상세히 논의된다.
암
암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 항-huCD40 항체를 투여하여, 이러한 대상체를 치료하도록 하는, 예를 들어 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되고/거나 종양이 퇴행되도록 하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 항-huCD40 항체를 단독으로 사용하여 암성 종양의 성장을 억제할 수 있다. 대안적으로, 항-huCD40 항체를 또 다른 작용제, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은, 다른 면역원성 작용제, 표준 암 치료, 또는 다른 항체와 함께 사용할 수 있다.
따라서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-huCD40 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체에서 예를 들어 종양 세포의 성장을 억제함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 항체는 인간화 항-huCD40 항체, 인간 키메라 항-huCD40 항체, 또는 인간화 비-인간 항-huCD40 항체, 예를 들어 본원에 구체적으로 기재된 항-huCD40 항체 중 적어도 1종과 결합에 대해 경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프에 결합하는 인간, 키메라 또는 인간화 항-huCD40 항체일 수 있다.
그의 성장이 본 발명의 항체를 사용하여 억제될 수 있는 암은 전형적으로 면역요법에 대해 반응성인 암을 포함한다. 치료하기 위한 암의 비제한적 예는 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-NSCLC, 신경교종, 위장암, 신장암 (예를 들어 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC)), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종 (다형성 교모세포종), 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암 (또는 암종), 위암, 생식 세포 종양, 소아 육종, 비부비동 자연 킬러, 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종, 예컨대 피부 또는 안내 악성 흑색종), 골암, 피부암, 자궁암, 항문 영역의 암, 고환암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연질 조직의 육종, 요도의 암, 남근의 암, 소아기 고형 종양, 수뇨관의 암, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유도된 암 (석면에 의해 유도된 암 포함), 바이러스 관련 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양), 및 2종의 주요 혈액 세포 계통 중 어느 하나, 즉 골수 세포주 (과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생산함) 또는 림프성 세포주 (B, T, NK 및 형질 세포를 생산함)로부터 유래된 혈액 악성종양, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종 및 골수종, 예를 들어, 급성, 만성, 림프구성 및/또는 골수성 백혈병, 예컨대 급성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 미분화된 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙화를 수반함), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구 증가증을 동반한 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 거핵모구성 백혈병 (M7), 단리된 과립구성 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 림프혈장세포양 림프종, 단핵구 모양 B-세포 림프종, 점막 관련 림프계 조직 (MALT) 림프종, 악성 (예를 들어, Ki 1+) 대형 세포 림프종, 성인 T-세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관 면역모구성 T-세포 림프종, 혈관중심성 림프종, 장내 T-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종, T-림프모구성; 및 림프종/백혈병 (T-Lbly/T-ALL), 말초 T-세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식후 림프증식성 장애, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프모구성 림프종 (LBL), 림프 계통의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 확산성 대형 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 확산성 조직구성 림프종 (DHL), 면역모세포성 대형 세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTLC) (균상 식육종 또는 세자리 증후군으로도 지칭됨), 및 발덴스트롬 매크로글로불린혈증을 동반한 림프혈장세포양 림프종 (LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비-분비성 골수종, 억제할 수 없는 골수종 (무통성 골수종으로도 지칭됨), 고립성 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 림프종; 골수 계열의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종 포함); 정상피종, 기형암종, 중추 및 말초 신경의 종양 (성상세포종, 신경초종 포함); 중간엽 기원의 종양 (섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종 포함); 및 다른 종양, 예를 들어 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포성 암 및 기형암종, 림프 계열의 조혈 종양, 예를 들어 T-세포 및 B-세포 종양 [T-세포 장애, 예컨대 T-전림프구성 백혈병 (T-PLL) (소세포 및 대뇌모양의 세포 유형 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다]; 바람직하게 T-세포 유형의 대형 과립상 림프구 백혈병 (LGL); a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선 후 T 세포 림프종 (다형성 및 면역모세포성 하위유형); 혈관중심성 (비내) T-세포 림프종; 두경부암, 신장암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 뿐만 아니라 상기 암의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 기재된 방법은 또한, 전이성 암, 불응성 암 (예를 들어, 기존의 면역요법에 대해, 예를 들어 차단 CTLA-4 또는 PD-1 항체에 의해 불응성인 암), 및 재발 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
항-huCD40 항체는 단독요법으로서 또는 유일한 면역자극 요법으로서 투여될 수 있거나, 또는 암 백신 전략에서 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다. 종양에 대한 백신접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서는, 자가 또는 동종이계 종양 세포를 사용하여 백신을 제조한다. 이들 세포성 백신이, 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입되는 경우에 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다. Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90: 3539-43.
다양한 종양에서의 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴의 연구는 소위 종양 특이적 항원의 규정으로 이어졌다. Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7. 많은 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양에서, 및 종양이 발생한 세포에서 발현된 분화 항원, 예를 들어 멜라닌 세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 이들 항원 중 많은 항원이 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 제시될 수 있다. CD40 효능제를 종양에서 발현된 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 집합과 함께 사용하여, 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 통상적으로 면역계에 의해 자기 항원으로 간주되고, 따라서 그에 대해 허용된다. 종양 항원은 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 인간 암의 85% 초과에서 발현되며 제한된 수의 체세포 조직에서만 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013). 종양 항원은 또한, 단백질 서열을 변경시키거나 또는 2개의 비관련 서열 (즉, 필라델피아 염색체 내의 bcr-abl) 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입 사이에 융합 단백질을 생성하는 체세포 돌연변이 때문에 암 세포에서 발현된 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암과 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. CD40 억제와 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역을 도출하기 위해 항원 제시 세포에 전달하는 데 고도로 효율적이다 (Suot & Srivastava (1995) Science 269:1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는 데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외에서 생성될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원뿐만 아니라 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다 (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현하는 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한, 면역화의 목적으로 종양 세포에 직접 융합되었다 (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 CD40 효능작용과 효과적으로 조합되어 보다 강력한 항종양 반응을 활성화 (촉발)시킬 수 있다.
CD40의 효능작용은 또한, 표준 암 치료 (예를 들어, 수술, 방사선, 및 화학요법)와 조합될 수 있다. CD40의 효능작용은 화학요법적 요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에는, 투여되는 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 한 예는 흑색종을 치료하기 위해 항-huCD40 항체를 데카르바진과 조합하는 것이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종을 치료하기 위해 항-huCD40 항체를 인터류킨-2 (IL-2)와 조합하는 것이다. CD40 효능제와 화학요법의 조합 사용 배후의 과학적 근거는 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제시 경로에서 종양 항원의 수준을 증가시켜야 한다는 것이다. 세포 사멸을 통해 CD40 효능작용과 상승작용을 발생시킬 수 있는 다른 조합 요법은 방사선, 수술 및 호르몬 고갈이다. 이들 프로토콜 각각은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관형성 억제제가 또한 CD40 효능제와 조합될 수 있다. 혈관형성의 억제는 종양 항원을 숙주 항원 제시 경로 내로 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
본원에 기재된 항-huCD40 항체는 또한, Fcα 또는 Fcγ 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이적 항체와 조합되어 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,922,845 및 5,837,243 참조). 이중특이적 항체를 사용하여 2개의 개별 항원을 표적화할 수 있다. 예를 들어 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 항체는 대식세포를 종양 부위로 표적화하는 데 사용된다. 이러한 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 부문은 CD40의 효능작용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 항체를 사용함으로써, 항원을 DC에 직접적으로 전달할 수 있다.
종양은 광범위한 메카니즘에 의해 숙주의 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은 종양에 의해 발현되는 면역억제 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히, TGF-β (Kehrl et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard & O'Garra (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 이들 엔티티 각각에 대한 항체를 항-huCD40 항체와 조합하여 사용하여, 면역억제제의 효과를 상쇄시키고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 선호할 수 있다.
항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있다. 문헌 [Ridge et al. (1998) Nature 393: 474-478]. T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), CD137/4-1BB (Melero et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 활성화 항체가 또한, 증가된 수준의 T 세포 활성화를 제공할 수 있다. PD1 또는 PD-L1의 억제제를 또한, 항-huCD40 항체와 함께 사용할 수 있다.
또한, 항원 특이적 T 세포의 생체외 활성화 및 확장, 및 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 자극하기 위한 이들 세포의 수용자 내로의 입양 전달을 수반하는 여러 실험적 치료 프로토콜이 존재한다 (Greenberg & Riddell (1999) Science 285: 546-51). 또한, 이들 방법은 감염원 예컨대 CMV에 대한 T 세포 반응을 활성화시키는 데 사용될 수 있다. 항-CD40 항체의 존재 하에서의 생체외 활성화는 입양 전달된 T 세포의 빈도 및 활성을 증가시킬 수 있다.
만성 바이러스 감염
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 본 발명은 대상체의 감염성 질환이 치료되도록 항-huCD40 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 논의된 바와 같은 종양에 대한 그의 용도와 유사하게, 항체-매개 CD40 효능작용은 병원체, 독소 또는 자기-항원에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 단독으로 또는 아주반트로서 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 어떠한 효과적인 백신도 존재하지 않는 병원체, 또는 통상적인 백신이 덜 완벽하게 효과적인 병원체를 포함한다. 이들은, HIV, 간염 (A, B, & C), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. CD40 효능작용은 감염 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 작용제, 예컨대 HIV에 의해 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규 에피토프는 항-인간 CD40 항체 투여 시 외래물질로서 인식되어, 강력한 T 세포 반응이 유발된다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B 또는 C), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus)), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아(chlamydia), 리케치아 박테리아(rickettsial bacteria), 미코박테리아(mycobacteria), 스타필로코쿠스(staphylococci), 스트렙토코쿠스(streptococci), 뉴모노코쿠스(pneumonococci), 메닝고코쿠스(meningococci) 및 고노코쿠스(gonococci), 클레브시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(legionella), 디프테리아(diphtheria), 살모넬라(salmonella), 바실루스(bacilli), 콜레라(cholera), 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 모든 방법에서, CD40 효능작용은 다른 형태의 면역요법 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123]을 참조한다.
백신 아주반트
본원에 기재된 항-huCD40 항체는 항-huCD40 항체와 관심 항원, 예를 들어 백신의 공-투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 증진시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 (i) 항원; 및 (ii) 항-huCD40 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법이 본원에 제공된다. 항원은 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비제한적 예는 상기 섹션에서 논의된 것, 예컨대 상기 논의된 종양 항원 (또는 종양 백신), 또는 바이러스, 박테리아 또는 상기 기재된 다른 병원체로부터의 항원을 포함한다.
본원에 기재된 항체 조성물 (예를 들어, 인간 모노클로날 항체, 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 면역접합체)의 적합한 생체내 및 시험관내 투여 경로는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 조성물은 주사에 의해 (예를 들어, 정맥내 또는 피하) 투여될 수 있다. 사용되는 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 항체 조성물의 농도 및/또는 제제에 의존할 것이다.
이전에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 세포독성제, 방사성독성제 또는 면역억제제와 공-투여될 수 있다. 항체는 작용제에 연결될 수 있거나 (면역-복합체로서), 또는 작용제와 별개로 투여될 수 있다. 후자의 경우에 (별개의 투여), 항체는 작용제 전에, 그 후에 또는 그와 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법, 예를 들어 항암 요법, 예를 들어 방사선과 공-투여될 수 있다. 이러한 치료제는 특히 항신생물제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 술페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 다카르바진 및 시클로포스파미드 히드록시우레아를 포함하며, 이는 그 자체로 환자에게 독성 또는 준독성인 수준에서만 효과적이다. 시스플라틴은 4주마다 1회 100 mg/ml 용량으로 정맥내로 투여되고 아드리아마이신은 21일마다 1회 60-75 mg/ml 용량으로 정맥내로 투여된다. 본원에 기재된 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 화학요법제의 공-투여는 상이한 메카니즘을 통해 작동하여, 인간 종양 세포에 대해 세포독성 효과를 생성하는 2종의 항암제를 제공한다. 이러한 공-투여는 약물에 대한 내성의 발생, 또는 항체와 비반응성이 되게 할 종양 세포의 항원성에서의 변화로 인한 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 항체 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 또는 면역접합체) 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 본원에 기재된 범주 내에 포함된다. 키트는 적어도 1종의 추가의 시약, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 인간 항체 (예를 들어, 제1 인간 항체와 구분되는 CD40 항원 내의 에피토프에 결합하는 상보적 활성을 갖는 인간 항체)를 추가로 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도를 지시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다.
조합 요법
상기 제공된 조합 요법에 더하여, 본원에 기재된 항-CD40 항체는 또한, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이, 암을 치료하기 위해 조합 요법에 사용될 수 있다.
본 발명은 항-huCD40 항체를, 면역 반응을 자극하는 데 효과적인 1종 이상의 추가의 작용제, 예를 들어 항체와 공-투여함으로써, 대상체에서 면역 반응을 추가로 증진, 자극 또는 상향조절하는 조합 요법의 방법을 제공한다.
일반적으로, 본원에 기재된 항-huCD40 항체는 (i) 또 다른 공동-자극 수용체의 효능제 및/또는 (ii) T 세포 상의 억제 신호의 길항제와 조합될 수 있고, 이 중 어느 하나는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시킨다 (면역 체크포인트 조절제). 대부분의 공동-자극 및 공동-억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이고, 본원에 기재된 항-CD40 항체는 IgSF 패밀리의 구성원을 표적화하여 면역 반응을 증가시키는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 1종의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 TNF 패밀리의 분자이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137/4-1BB, TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Tansey (2009) Drug Discovery Today 00:1] 참조).
또 다른 측면에서, 항-huCD40 항체는 면역 반응을 자극하기 위해, 예를 들어 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하기 위해, T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF); 또는 다른 "면역억제 시토카인"의 길항제, 또는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인과 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 효능제 항-huCD40 항체 및 조합 항체 요법은 또한, 치료하고자 하는 적응증 (예를 들어, 암)에 대한 그의 특정한 유용성에 대해 선택되는, 다른 널리 알려진 요법과 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 효능제 항-huCD40 항체의 조합물은 알려진 제약상 허용되는 작용제(들)와 순차적으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 효능제 항-huCD40 항체 및 조합 항체 요법은 추가의 치료, 예컨대 방사선 조사, 화학요법 (예를 들어, 캄프토테신 (CPT-11), 5-플루오로우라실 (5-FU), 시스플라틴, 독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴-파클리탁셀 (탁솔), 독소루비신, 5-fu, 또는 캄프토테신 + apo2l/TRAIL (6X 콤보)을 사용함), 1종 이상의 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 또는 MG132), 1종 이상의 Bcl-2 억제제 (예를 들어, BH3I-2' (bcl-xl 억제제), 인돌아민 디옥시게나제-1 (IDO1) 억제제 (예를 들어, INCB24360), AT-101 (R-(-)-고시폴 유도체), ABT-263 (소분자), GX-15-070 (오바토클락스), 또는 MCL-1 (골수성 백혈병 세포 분화 단백질-1) 길항제), iAP (아폽토시스 단백질의 억제제) 길항제 (예를 들어, smac7, smac4, 소분자 smac 모방체, 합성 smac 펩티드 (문헌 [Fulda et al., Nat Med 2002;8:808-15] 참조), ISIS23722 (LY2181308), 또는 AEG-35156 (GEM-640)), HDAC (히스톤 데아세틸라제) 억제제, 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙), 혈관형성 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), VEGF 및 VEGFR을 표적화하는 항혈관형성제 (예를 들어, 아바스틴®), 합성 트리테르페노이드 (문헌 [Hyer et al., Cancer Research 2005;65:4799-808] 참조), c-FLIP (세포성 FLICE-억제성 단백질) 조정제 (예를 들어, PPARγ (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 γ)의 자연 및 합성 리간드, 5809354 또는 5569100), 키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙), 트라스투주맙, 세툭시맙, 템시롤리무스, mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 및 템시롤리무스, 보르테조밉, JAK2 억제제, HSP90 억제제, PI3K-AKT 억제제, 래날릴도미드, GSK3β 억제제, IAP 억제제 및/또는 유전자독성 약물과 조합하여 (예를 들어, 동시에 또는 개별적으로) 사용될 수 있다.
본원에 기재된 효능제 항-huCD40 항체 및 조합 항체 요법은 1종 이상의 항증식 세포독성제와 조합하여 추가로 사용될 수 있다. 항증식 세포독성제로서 사용될 수 있는 화합물 부류는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
알킬화제 (질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함하나 이에 제한되지는 않음): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)™ 포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 및 테모졸로미드.
항대사제 (엽산 길항제, 피리미딘 동족체, 퓨린 동족체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈.
효능제 항-huCD40 항체와 조합하는 데 적합한 항증식제: 관련 기술분야에 공지된 다른 마이크로투불린 안정화제 이외에, 비제한적으로 탁산, 파클리탁셀 (파클리탁셀은 탁솔(TAXOL)™로서 상업적으로 입수가능함), 도세탁셀, 디스코데르몰리드 (DDM), 딕티오스타틴 (DCT), 펠로루시드 A, 에포틸론, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 푸라노에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 Bl, [17]-데히드로데스옥시에포틸론 B, [18]데히드로데스옥시에포틸론 B, C12,13-시클로프로필-에포틸론 A, C6-C8 브릿지된 에포틸론 A, 트랜스-9,10-데히드로에포틸론 D, 시스-9,10-데히드로에포틸론 D, 16-데스메틸에포틸론 B, 에포틸론 B10, 디스코데로몰리드, 파투필론 (EPO-906), KOS-862, KOS-1584, ZK-EPO, ABJ-789, XAA296A (디스코데르몰리드), TZT-1027 (소블리도틴), ILX-651 (타시도틴 히드로클로라이드), 할리콘드린 B, 에리불린 메실레이트 (E-7389), 헤미아스테를린 (HTI-286), E-7974, 크립토피신, LY-355703, 마이탄시노이드 면역접합체 (DM-1), MKC-1, ABT-751, T1-38067, T-900607, SB-715992 (이스피네십), SB-743921, MK-0731, STA-5312, 엘레우테로빈, 17베타-아세톡시-2-에톡시-6-옥소-B-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올, 시클로스트렙틴, 이소라울리말리드, 라울리말리드, 4-에피-7-데히드록시-14,16-디데메틸-(+)-디스코데르몰리드, 및 크립토틸론 1.
본원에 기재된 효능제 항-huCD40 항체를 사용한 치료와 함께 또는 이러한 치료 전에, 비정상적으로 증식하는 세포를 휴지기로 만드는 것이 바람직한 경우에는, 호르몬 및 스테로이드 (합성 동족체 포함), 예컨대 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 테레미펜, 졸라덱스(ZOLADEX)™를 환자에게 투여할 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 조성물을 사용하는 경우에는, 임상 환경에서 종양 성장 또는 전이를 조정하는 데 사용된 다른 작용제, 예컨대 항모방제를 원하는 만큼 투여할 수도 있다.
화학요법제를 안전하고 효과적으로 투여하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 그의 투여가 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여가 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA]에 기재되어 있고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학요법제(들) 및/또는 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제(들) 및/또는 방사선 요법의 투여는 치료하고자 하는 질환 및 이러한 질환에 대한 화학요법제(들) 및/또는 방사선 요법의 알려진 효과에 따라 다양할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제의 관찰되는 효과의 관점에서, 및 투여된 치료제에 대한 질환의 관찰되는 반응의 관점에서 달라질 수 있다.
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에서 인용되는 모든 도면 및 모든 참고문헌, 진뱅크 서열, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
CD40/FcγR 인간화 마우스의 생성
인간 항-CD40 Fc 변이체의 활성을 용이하게 평가하고 최적화된 임상 후보의 선택을 가능하게 할 수 있는 정확하고 효율적인 모델을 생성하기 위해, 본 발명자들은 CD40 및 FcγR에 대해 인간화된 고유의 마우스 모델을 생성하였다. 먼저, 마우스 CD40-결핍 배경 상의 인간화 CD40 마우스를 생성하였다. 이들 마우스에서의 상이한 면역 세포 집단 상의 인간 CD40 BAC 트랜스진의 발현 패턴을 평가하였고, 혈액 B 세포, 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포 상의 인간 CD40 발현은 인간 세포 및 그의 마우스 오르토로그 상에서 발견되는 패턴과 유사하나, T 세포, 호중구 및 NK 세포 상의 인간 CD40 발현은 그렇지 않음을 발견하였다 (도 1A).
이들 마우스에서의 huCD40 트랜스진의 기능성은 CD40 신호전달을 필요로 하는 과정인 배 중심 (GC)의 형성을 평가함으로써 검증하였다 (Basso et al. (2004) Blood 104, 4088-4096). CD40-/- 마우스가 GC를 형성하는 능력을 잃었더라도, 이 표현형은 huCD40 트랜스진의 도입 시에 (도 1B), 인간 CD40 리간드와 유사한 결합 동역학 및 친화도를 갖는 마우스 CD40 리간드 (도 2)와 huCD40의 상호작용에 의해 매개되어 회복되었다. CD40-/- 마우스는 면역화 시에 결핍된 항원-특이적 IgG 반응을 가지며, 이는 huCD40 트랜스진의 도입 시에 회복되어 (도 1C), hCD40 트랜스진이 마우스 CD40 결핍을 기능적으로 보완하는 것을 확인하였다. 합쳐서, 이들 데이터는 인간화 CD40 마우스가 인간 유전자의 발현 패턴 및 기능을 재현하는 것을 입증한다. 인간 CD40에 대한 완전 인간 효능작용 IgG가 평가될 수 있는 마우스 모델을 생성하기 위해, 이들 CD40 인간화 마우스를 본 발명자들의 이전에 기재된 인간화 FcγR 마우스 (문헌 [DiLillo and Ravetch (2015) Cell 161, 1035-1045; Smith et al., 2012 PNAS (USA) 109, 6181-6186]에 의해 상세하게 특징화됨)와 교배시켜 상동 마우스 유전자가 결실된 동질유전자 배경 상에서 그의 내인성 인간 조절 요소의 제어 하에 인간 CD40, 및 FCGR1A, FCGR2AR131, FCGR2BI232, FCRG3AF158 및 FCGR3B 유전자의 알파 쇄를 발현하는 마우스의 계통을 생성하였다.
FcγRα널 마우스는 Fcgr2b, Fcgr3 및 Fcgr4의 FcγR α 쇄 결실을 갖고, FcγRI-/- 마우스와 교배된다 (Barnes et al., 2002 Immunity 16, 379-389). 이들을 C57BL/6 배경에서 생성하였고 이전에 기재된 바와 같이 특징화하였다 (Smith, et al. (2012) PHAS USA 109, 6181-6186). FcγR 인간화 마우스 (FcγRα널, hFcγRI+, FcγRIIaR131 +, FcγRIIb+, FcγRIIIaF158 + 및 FcγRIIIb+)를 생성하였고 이전에 기재된 바와 같이 광범위하게 특징화하였다 (Smith, et al. (2012) PNAS (USA) 109, 6181-6186). 인간 CD40 트랜스제닉 마우스를 선형화 RP11-177B15 BAC DNA의 전핵 주입에 의해 C57BL/6 유전적 배경 상에서 생성하였고 (Osoegawa, et al. (2001) Genome Research 11, 483-496) CD40-녹아웃 ("CD40-/-") 마우스 (더 잭슨 래보러토리(The Jackson Laboratory))와 교배시켜 CD40-/-huCD40+/+ 마우스를 수득하였다. CD40-/-huCD40+/+ 마우스를 FcγR 인간화 마우스와 교배시켜 CD40-/-hCD40+Fcgra-/-Fcgr1-/-hFCGRI+hFCGRIIA+hFCGRIIB+hFCGRIIIA+ hFCGRIIIB+ 유전자형을 함유하는 인간화 CD40 및 FcγR 마우스 ("hCD40/FcγR"로 지칭됨)를 수득하였다. 도 4D에 기재된 hCD40/hFcRIIB+/hFcRIIA+ 및 hCD40/hFcRIIB+/hFcRIIA- 마우스를 hCD40/FcγR 마우스의 생성에 대해 기재된 교배 동안 수득하였다.
실시예 2
OVA-특이적 T 세포 반응
다양한 Fc 중 1종을 갖는 10μg의 항-CD40 IgG (40μg/마우스로 사용된 ChiLob IgG 제외)의 존재 또는 부재 하에 2μg의 DEC-OVA (mIgG1-D265A) (문헌 [Li and Ravetch (2011) Science 333, 1030-1034]에 의해 이전에 기재된 바와 같이 생산됨)로의 i.p. 주입을 통해 마우스를 면역화시켰다. 7일 후에 말초 혈액을 수집하고 FITC-접합된 항-CD4, APC-접합된 항-CD8α 및 PE-접합된 OVA 펩티드 SIINFEKL H-2b 사량체 (tet-OVA, 베크만 쿨터(Beckman Coulter))로 염색하고, 비디 LSR포르테사(BD LSRForttesa) 상에서 분석하였다.
실시예 3
유동 세포측정법
세포 집단을 하기 마커에 의해 규정하였다; DC (인간: HLA-DR+BDCA1+CD209+CD3-CD14-CD19-CD59-; 마우스: CD11b+CD11c+MHC II+F4/80-), 단핵구 (인간: CD14+HLA-DR+CD15-; 마우스: CD11b+Ly6C+F4/80-CD11c-), 대식세포 (인간: CD14+CD68+; 마우스: CD11b+F4/80+Ly6C-Ly6G-): B 세포 (인간: CD19+; 마우스: B220+), T 세포 (인간: CD3+CD56-; 마우스: CD3), NK 세포 (인간: CD16+CD56+CD3-; 마우스: NK1.1), 호중구 (인간: CD15+CD16+CD49d-; 마우스: CD11b+Ly6G+Ly6CintF4/80).
실시예 4
H1N1 면역화
아주반트로서의 알룸(Alum)의 존재 하에 재조합 인플루엔자 H1N1 (시노 바이올로지칼 인크.(Sino Biological Inc.))로 마우스를 면역화시켰다. 11일 후에 혈액을 수집하고 표준 ELISA 프로토콜을 사용하여 항-인플루엔자 H1N1-특이적 IgG에 대해 분석하였다.
실시예 5
SPR
이전에 기재된 바와 같이 (Bournazos, et al., 2014, Cell 158, 1243-1253), 비아코어 T100 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 시스템 (비아코어, 지이 헬스케어(GE Healthcare))으로 모든 실험을 수행하였다. 간략하게, 실험을 25℃에서 HBS-EP+ 완충제 (10 mM HEPES, pH 7.4; 150 mM NaCl; 3.4 mM EDTA; 0.005% (v/v) 계면활성제 P20) 중에서 수행하였다. FcγR 및 CD40에 대한 IgG 하위부류 변이체의 친화도의 측정을 위해, 재조합 IgG를 아민 커플링에 의해 시리즈 S CM5 칩 상에 고정화시키고, FcγR 또는 CD40 샘플의 가용성 엑토도메인을 상이한 농도로 유동 세포를 통해 주입하였다. 일부 FcγR에 대해, FcγR을 고정화시키고 가용성 IgG를 주입하면서 측정을 역배향으로 반복하였다. 비어있는 고정화된 유동 세포에 대한 배경 결합을 감산하였고, 친화도 상수는 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델을 사용하여 비아코어 T100 이밸류에이션 소프트웨어 (지이 헬스케어)를 사용하여 계산하였다.
실시예 6
SPR-기반 경쟁 검정
표준 아민 커플링 화학을 사용하여 CM5 센서 칩 상에 고정화된 hCD40-Fc로 이루어진 표면 상에서, 25℃에서 10 mM 인산나트륨, 130 mM 염화나트륨, 0.05% 트윈 20, pH 7.1의 구동 완충제를 사용하는 비아코어 T100 기기 상에서 SPR 경쟁 실험을 수행하였다. 분자 1 (모 항체 또는 CD40L)을 주입한 다음 즉시 동일한 농도의 분자 1, 또는 분자 1 플러스 분자 2의 혼합물을 주입함으로써, T100 제어 소프트웨어에서의 "이중 주입" 기능을 사용하여 hCD40L-Fc에 대한 결합에 대한 경쟁을 평가하였다. 결합 반응을 분자 2 단독의 제어 주입과 비교하였다. 모든 실험은 30 μl/분에서 180 s 회합 및 해리 시간을 사용하여 수행하였다. 30 μl/분의 유량에서 10 mM 글리신 pH 1.5의 2회의 15 s 펄스를 사용하여 주기 사이에 표면을 성공적으로 재생시켰다.
실시예 7
CD40 결합 ELISA
IgG 하위부류의 결합 특이성 및 친화도는 재조합 CD40 (시노 바이올로지칼 인크.)을 사용하여 ELISA에 의해 결정하였다. ELISA 플레이트 (눈크(Nunc))를 인간 CD40의 재조합 세포외 도메인으로 4℃에서 밤새 코팅하였다 (1 μg/웰). 모든 순차적인 단계를 실온에서 수행하였다. 세척한 후에, 플레이트를 PBS/2% 탈지유로 1시간 동안 차단하고, 후속적으로 연속 희석된 IgG (PBS/2% 탈지유 중 1:3 연속 희석)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척한 후에, 플레이트를 HRP-접합된 항-인간 IgG (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2-성분 퍼옥시다제 기질 키트 (KPL)를 사용하여 검출을 수행하고, 1 M 인산의 첨가로 반응을 정지시켰다. 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 분광광도계 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 405nm에서의 흡광도를 즉시 기록하였고, 음성 대조군 샘플로부터의 배경 흡광도를 감산하였다.
실시예 8
항-CD40 Fc 변이체의 생성 및 생산
항-인간 CD40 Ab 클론 21.4.1 (미국 특허 번호 7,338,660)의 가변 중쇄 및 경쇄 영역을 합성하고 (진와이즈(Genwize)), 이전에 기재된 바와 같이 (Li and Ravetch (2011) Science 333, 1030-1034), 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 카파 Fc 백본을 갖는 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하였다. 인간 IgG1의 Fc 도메인 변이체 (N297A, S267E, S267E/L328F, G237D/P238D/P271G/A330R, G237D/P238D/H268D/P271G/A330R) 및 인간 IgG2의 Fc 도메인 변이체 (C127S, C232S)의 생성을 위해, 제조업체의 지침에 따라 퀵체인지(QuikChange) 부위-지정 돌연변이유발 키트 II (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))에 기초하여 특이적 프라이머를 사용하는 부위-지정 돌연변이유발을 수행하였다. 돌연변이된 플라스미드 서열을 직접 서열분석 (진와이즈)에 의해 검증하였다.
항체를 이전에 기재된 바와 같이 (Nimmerjahn, et al. (2005) Immunity 23, 41-51), HEK293T 세포 (ATCC)의 일시적 형질감염에 의해 생성하고, 프로테인 G 세파로스 4 패스트 플로우(Protein G Sepharose 4 Fast Flow) (지이 헬스케어)를 사용하여 정제하고, PBS 중에서 투석하고, 멸균 여과하였다 (0.22 mm). 순도를 SDS-PAGE 및 쿠마시 염색에 의해 평가하였고, >90%인 것으로 추정하였다. 생체내 실험에 사용되는 Ab를 리물루스 변형세포 용해물 (LAL) 검정에 의해 내독소 (LPS) 오염에 대해 정량화하고, < 0.1 EU/μg의 수준을 갖는 것으로 검증하였다. 폴리클로날 인간 IgG를 바이오 X 셀(Bio X Cell)로부터 구입하였다.
실시예 9
종양 챌린지 및 치료
MC38 세포 (2 x 106개)를 피하로 이식하고, 종양 부피를 전자 캘리퍼로 2-3일마다 측정하고, 식 (L1 2 x L2)/2를 사용하여 부피로서 보고하였으며, 여기서 L1은 가장 짧은 직경이고 L2는 가장 긴 직경이다. 종양 접종 7일 후에, 마우스를 종양 크기에 의해 무작위화하고 (제0일), 200μg 항-CD40 또는 대조군 IgG의 복강내 (i.p) 주입을 받았다. 마우스는 제3일에 추가의 200μg의 IgG 치료를 받았다. B16 폐 전이 모델의 경우, 마우스에 1 x 106개 B16-F10 세포를 정맥내로 주입하였고 40μg의 표시된 Ab로 종양 세포 주입 후 제1일 및 제4일에 치료하였다. 제14일에 폐를 수거하고, 해부 현미경을 사용하여 표면 전이 병소의 존재에 대해 분석하였다.
실시예 10
인간 항-CD40-Fc-변이체 임상 후보의 생성
인간 CD40을 표적화하는 인간 IgG의 생체내 활성이 huFcγRIIB와의 상호작용을 필요로 하는지 시험하고 이러한 상호작용이 모 항체의 활성을 최적화하도록 추가로 조작될 수 있는지 결정하기 위해, 항-CD40 클론 2141 (CP-870,893, 원래 IgG2 이소형)의 가변 영역을 인간 FcγR과 결속하는 데 차별적 능력을 갖는 Fc-변형된 Ab 내로 클로닝하였다. 이들은 야생형 인간 IgG1, 및 huFcγRIIB에 대한 증가된 결합 친화도를 갖는 일련의 돌연변이된 IgG1을 포함한다. ELISA (도 1D) 및 SPR (표 3)은 2141 Ab 내로 도입된 상이한 Fc 도메인이 인간 CD40에 대한 그의 결합 특이성 또는 그의 친화도를 변경시키지 않았음을 확인하였다. 표 4는 SPR에 의해 평가된 바와 같은, 재조합 huFcγRI, hFcγRIIA, huFcγRIIB 및 huFcγRIIIA에 대한 클론 2141의 상이한 Fc 변이체의 친화도를 요약한다.
표 3
인간 CD40에 대한 21.4.1 Fc 변이체의 친화도
결합 상수는 고정화된 IgG 및 가용성 CD40에 대한 SPR 분석에 의해 수득하였다.
표 4
인간 FcγR에 대한 21.4.1 Fc 변이체의 친화도
결합 상수는 SPR 분석에 의해 수득하였다.
배수=KD(IgG1)/KD(Fc 변이체)
n.d.b, 검출가능한 결합 없음; NA, 해당 없음.
야생형 IgG1에 비한 SE 돌연변이체에 대한 KD 값 및 배수 변화는 참고문헌 [smith et al. and Chu et al. 2008]에서 가져왔다.
실시예 11
FcγR-결속은 인간 항-CD40 mAb의 생체내 활성에 요구된다
IgG1 이소형은 모든 인간 FcγR과 비교적 높은 친화도 상호작용을 갖지만, CP-870,893의 IgG2 이소형은 FcγRIIAH131을 제외하고 인간 FcγR에 대해 매우 낮은 결합 친화도를 갖는다 (도 3A 및 표 4). 인간 FcγR과 관련하여 생체내 항-CD40의 IgG1 및 IgG2 이소형의 효능을 인간화 CD40/FcγR 모델에서 T 세포를 활성화 및 확장시키는 그의 능력을 시험함으로써 비교하였다. CP-870,893 항-CD40 mAb의 인간 IgG1-Fc, IgG2-Fc, 또는 N297A Fc-널 하위부류와 함께 오브알부민 (OVA)에 접합된 키메라 항-DEC205 Ab ("DEC-OVA" (Li and Ravetch (2011) Science 333, 1030-1034))에 의해 OVA를 수지상 세포로 전달하고, 7일 후에 순환에서 OVA-특이적 T 세포의 존재에 대해 모니터링하였다 (도 3B). IgG1 및 IgG2 이소형 둘 다가 T 세포 활성화에 대해 아주반트 효과를 갖지만, IgG1은 동일한 항-CD40 클론의 IgG2 이소형에 비해 유의하게 더 높은 T 세포 반응을 발생시켰다. IgG1의 활성은 FcγR에 대한 결합을 방지하는 N297A 돌연변이를 도입함으로써 완전히 역전되며, 이는 FcγR-결속이 항-CD40 IgG1의 효능작용 활성에 요구됨을 암시한다. IgG2의 유의한 활성은 야생형 IgG2에 비해 FcγRIIb에 대한 감소된 결합 친화도를 갖는 탈글리코실화 형태로서 시험되는 경우에 손실된다. 이는 또한 항-CD40 IgG2의 FcγR-의존성 활성을 암시하며, IgG1 이소형에 비한 IgG2의 상대적으로 감소된 활성이 인간 FcγR에 대한 그의 낮은 결합 친화도에 의해 설명될 수 있음을 시사한다. 그러한 결론에 반해, IgG2 하위부류의 항-CD40 항체의 효능작용 활성은 FcγR-비의존성이고 IgG2 힌지와 CH1 영역 사이의 셔플링된 디술피드 결합에 의해 매개되는 IgG2 힌지의 고유한 구성의 결과인 것으로 제안되었다 (White, et al. (2015) Cancer cell 27, 138-148). 그 가능성을 시험하기 위해, CP-870,893의 특정한 시스테인을 돌연변이시켜 잠금 입체형태적 형태- 각각 C232S 및 C127S 돌연변이에 의해 수득되는 전형적인 Y 입체형태 "IgG2-A" 및 보다 더 조밀한 입체형태 "IgG2-B"를 생성하였다 (Allen et al., 2009, Biochemistry 48, 3755-3766). IgG2의 형태 둘 다는 야생형 IgG2와 유사한 활성을 생성하였으며, 이는 힌지 영역 입체형태가 인간 FcγR과 관련하여 이 Ab 클론의 IgG2 이소형의 생체내 효능작용 활성을 좌우하지 않음을 암시한다. 더욱이, 마우스 또는 인간 FcγR 배경 상의 인간 CD40 트랜스제닉 마우스에서의 CP-870,893의 IgG2-A 및 IgG2-B 형태의 생체내 효능제 활성을 비교하고, 마우스 FcγR 배경에서 IgG2-B 형태만이 활성이고 인간 FcγR 배경에서는 형태 둘 다가 유의하고 유사한 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. CP-870,893 Ab에 대해 수득된 데이터는 IgG1, 및 2141과 구분되는 에피토프를 인식하는 또 다른 효능작용 인간 CD40 Ab 클론인 ChiLob 7/4의 IgG2 하위부류의 2A 및 2B 형태에서 관찰된 효능작용 활성에서의 유사한 계층에 의해 추가로 지지된다. ChiLob 7/4의 IgG2 하위부류가 마우스 FcγR의 존재 또는 부재 하에 그의 IgG1 형태에 비해 우수한 효력을 갖는 것으로 보고되었으나, 본 발명자들은 또한 이 클론에서, 인간 FcγR의 존재 하에, IgG1 하위부류가 IgG2보다 우수하고, IgG2 입태형태적 형태 둘 다가 유사한 활성을 갖는 것을 관찰하였다. CP-870,893에서 관찰된 바와 같이, huCD40/mFcγR 마우스에서 시험된 경우에, IgG2-B 형태만이 활성이고 IgG2-A에 비해 유의하게 증진된 활성을 생성한다.
이들 데이터는 인간 FcγR의 생리학적 문맥에서, 효능작용 인간 항-CD40 IgG가 FcγR-결속에 의존하나 그의 생체내 활성을 위한 그의 힌지-입체형태에 의존하지는 않음을 나타낸다. 중요하게, 데이터는 인간 IgG 활성을 적절하게 연구함에 있어서 인간화 FcγR 마우스 모델을 사용하는 것의 이점을 강조한다. 인간 IgG와 인간 FcγR의 상호작용을 고려하여, 이들 마우스는 마우스 FcγR을 보유하는 모델에서 인간 IgG를 사용함으로써 생성될 수 있는 혼동되는 결과를 피한다.
실시예 12
FcγRIIB-결합에 대해 증진되었으나 FcγRIIA-결합에 대해서는 그렇지 않은 Fc 변이체에 의해 달성된 항-CD40 인간 IgG의 최적화된 활성
다음에 본 발명자들은 인간 항-CD40 항체와 hFcγRIIB 사이의 결합 상호작용을 증가시키는 것이 생체내 효능을 증가시킬 것인지 결정하였다. hFcγRIIB에 대한 인간 IgG의 결합 친화도 및 선택성은 그의 Fc 도메인의 돌연변이유발에 의해 증가될 수 있다. 점 돌연변이 S267E (SE) 및 S267E/L328F (SELF)를 보유하는 CP-870,893의 Fc 변이체 (Chu et al. (2008) Molecular Immunology 45, 3926-3933)는 hFcγRIIB에 대해 각각 30- 및 70-배 증가된 결합 친화도를 생성한다 (도 4A 및 표 4). 인간화 FcγR/CD40 마우스에게 투여되는 경우에, 이들 Fc 변이체는 CP-870,893의 야생형 IgG1 및 IgG2 변이체 둘 다에 비해 T 세포를 생체내 활성화시키는 그의 능력의 작지만 유의한 증가를 발생시켰다 (도 4B).
hFcγRIIA와 hFcγRIIB 사이의 서열 및 구조적 유사성으로 인해, SE 및 SELF 돌연변이는 또한 활성화 hFcγRIIA에 대한 증가된 결합 친화도를 생성한다. 따라서, 억제 hFcγRIIB에 대한 그의 결합 친화도의 증가에도 불구하고, 이들 돌연변이된 IgG의 FcγRIIA/FcγRIIB 결합 친화도 비는 야생형 IgG1의 것과 유사하고 따라서 도 4B에서 관찰된 바와 같이 이 하위부류의 제한된 증가된 활성을 생성할 것으로 예측되었다. FcγRIIA의 부재 하에 FcγRIIB의 Fc-결속을 최적화하기 위해, 본 발명자들은 최근에 기재된 돌연변이, G237D/P238D/P271G/A330R (V9) 및 G237D/P238D/H268D/P271G/A330R (V11)을 갖는 CP-870,893의 Fc 변이체를 생성하였으며, 이는 hFcγRIIB에 대해 특이적으로 결합 친화도를 증진시키고 hFcγRIIA에 대해서는 그렇지 않다 (Mimoto et al., (2013) PEDS 26, 589-598). V9- CP-870,893 및 V11- CP-870,893 Fc 변이체는 hFcγRIIB에 대해 32- 및 97-배 증가된 결합 친화도 및 hFcγRIIAR131에 대해 약 3-배 감소된 결합 친화도를 생성한다 (도 4A 및 표 4). V9 및 V11 Fc 변이체 둘 다는 CP-870,893 (IgG2)의 IgG2 하위부류에 비해 유의하게 개선된 생체내 활성을 갖고, 그의 SE- 및 SELF-Fc 변이체는 hFcγRIIB 및 hFcγRIIA 둘 다에 대해 증진되었다. 2141-V11 변이체는 CP-870,893-IgG2에 비해 T 세포 활성화의 25-배 증가를 발생시키고, SELF 변이체에 의해 수득된 활성에 비해 5-배 증가를 발생시킨다 (도 4B). 체중의 변화가 항체 투여 후에 결정되는 경우에 유사한 계층이 CP-870,893 Fc 변이체에서 관찰되었다 (도 5A). 시험된 모든 Fc 변이체가 항-CD40의 단일 주입 후에 체중의 통계적으로 유의한 감소를 발생시켰으나, V11- CP-870,893이 주입된 군이 가장 유의한 감소를 가졌다.
본 발명자들은 그의 차별적 FcγR 결합이 그의 차별적 효능작용 활성을 설명할 수 있는 차별적 PK 클리어런스율로 이어지는지 시험하기 위해 이들 Fc 변이체의 약동학적 (PK) 특성을 분석하였다. CP-870,893의 SELF 및 V11 Fc 변이체는 IgG2 하위부류보다 더 빠른 클리어런스율을 갖는 것으로 발견되었으며 (도 4B), 이는 아마도 그의 증진된 FcRIIB 결합 활성의 결과일 것이다. 그러나, SELF 및 V11이 더 빠른 클리어런스율을 갖는다는 사실에도 불구하고, 이들은 IgG2에 비해 우수한 효능작용 활성을 나타낸다. 유사하게, SELF 및 V11의 유사한 PK 특성에도 불구하고, V11은 SELF에 비해 우수한 효능제이다. 따라서 이들 Fc 변이체의 상이한 PK 특성이 그의 효능작용 활성을 설명할 가능성이 배제된다.
CP-870,893의 활성에 대한 hFcγRIIA-결속의 영향은 인간 CD40 및 FcγRIIB에 대해 트랜스제닉이나 FcγRIIA에 대해서는 그렇지 않은 마우스 또는 인간 CD40, FcγRIIB 및 FcγRIIA에 대해 트랜스제닉인 마우스에서의 그의 활성을 비교함으로써 평가하였다 (도 4C). CP-870,893-IgG2의 T 세포 활성화 효력은 FcγRIIA의 부재 하에 유의하게 증진되며, 이는 이러한 항-CD40 mAb의 효능작용 활성에 대한 FcγRIIA-결속의 음성적 역할을 나타낸다.
본 발명은 낮은 FcγRIIA/FcγRIIB 결합 비를 유지하면서 증진된 hFcγRIIB-결속을 위해 CP-890,873을 조작하는 것이 인간 항-CD40 IgG의 최적화된 생체내 효능작용 활성을 생성한다는 것을 입증한다.
FcγRIIB 결합의 선택적 증진에 의한 증가된 면역자극 활성은 CD40L에 대한 hCD40의 결합을 차단하지 않는 2141 (CP-870,893) mAb에 대해 입증되었으며, 이는 효능제, 인간 항-CD40 mAb가 그의 결합 에피토프 및 CD40에 대한 CD40L 결합을 교차 차단하는 그의 능력에 비의존성인 Fc 조작을 통한 FcγRIIB-결합의 선택적 증진에 의해 최적화될 수 있다는 것을 입증한다.
가장 강력한 인간 CD40 mAb에 대한 FcγR 상호작용의 중요성, 및 특히 Fc-조작에 의한 FcγR-상호작용의 선택적 조작이 이들 약물의 효력을 어떻게 증진시키는지가 임상에서 입증되었다. 이들 결론은 인간 FcγR 시스템의 다양성 및 세포 유형 특이성을 충실하게 재현하는 대표적인 생체내 모델의 사용을 통해 가능해졌다.
본 발명은 또한 효능작용 CD40 mAb의 에피토프 특이성이 활성에 대한 그의 FcγR-요건 (각각 FcγR -비의존성 대 -의존성)을 결정한다는 개념을 반박한다. CP-870,893, ChiLob 7/4는 CD40L 결합과 경쟁하지 않으나, 그의 생체내 최적 활성에 대해 FcγR-의존성인 것으로 입증되었다.
상이한 mAb 클론이 동일한 표적 분자를 공유함에도 불구하고 이들 사이에서 상이한 작용 방식이 관찰될 수 있다. 예를 들어, 길항작용 PD-1 mAb가 그의 에피토프 특이성에 기초한 FcγRIIB-의존성 효능작용을 전달하는 잠재력을 갖는 것으로 최근에 관찰되었다 (Dahan et al. (2015) Cancer cell 28, 285-295). 마우스 모델이 mAb 활성을 평가하는 데 매우 유익할 수 있으나, 마우스에서의 mAb 활성을 인간 치료제로 변환하는 것은 쉽지 않으며, 마우스 mAb에서 관찰된 치료 메카니즘은 상동 인간 IgG를 개발하면서 변경될 수 있다. CD40 및 FcγR 둘 다를 인간화시킴으로써, 그의 Fab 및 Fc 도메인 둘 다에 의해 매개되는 활성을 고려하여 임상 생성물의 생체내 평가를 가능하게 하는 마우스 모델을 생성하였다. 이들 마우스는 그의 생체내 효능작용 효력에 기초하여 인간 CD40 mAb의 패널 중에서 "리드" 선택을 가능하게 한다. 유사한 접근법이 추가의 면역조정 mAb의 최적 선택을 위한 huFcγR 배경 상의 다른 치료 표적에 대해 인간화된 마우스의 생성에 사용되어야 한다.
개선된 효능작용 활성이 (예를 들어, S267E 또는 S267E/L328F Fc 돌연변이에 의해) FcγRIIA 및 FcγRIIB 결합 둘 다에 대해 증진된 Fc 변이체에 의해 매개되지만, 그의 효력은 활성화 FcγRIIA에 대한 그의 증진된 결합에 의해 제한된다. 따라서, 오로지 억제 FcγRIIB에 대한 결합에서 선택적 증진을 갖는 Fc 변이체는 본 연구에 의해 가장 강력한 CD40 mAb 유도체인 것으로 제시되었다. 활성화 FcγR에 우선적으로 결합하는 IgG2a 하위부류를 보유하는 마우스 CD40 mAb의 활성의 결여는 CD40 발현 세포의 고갈과 연관된다 (Li and Ravetch (2011) Science 333, 1030-1034). 인간 FcγRIIIA는 mAb에 의해 생체내 고갈을 매개하지만 FcγRIIA는 그렇지 않고 (DiLillo and Ravetch (2015) Cell 161, 1035-1045), S267E 또는 S267E/L328F 돌연변이체는 FcγRIIA에 대해 증진되지만 FcγRIIIA에 대해서는 그렇지 않으므로, FcγRIIA-결속에 의해 매개되는 CD40 mAb의 감소된 효력은 CD40 발현 세포의 고갈을 통한 것이 아니다. FcγRIIA에 의한 이러한 억제 효과를 설명하는 메카니즘은 본 발명자들의 진행 중인 조사의 대상이다. FcγRIIA의 위치 131에서의 히스티딘 (H)/아르기닌 (R) 다형성은 IgG2에 대한 그의 결합 친화도를 좌우하고, FcγRIIaH131은 IgG2에 대해 FcγRIIaR131보다 약 5-배 더 높은 친화도를 갖는다 (van Sorge et al., (2003) Tissue Antigens 61, 189-202). CP-870,893의 활성에 대한 FcγRIIA의 억제 효과로 인해, FcγRIIA131H/H 유전자형을 보유하는 환자는 CP-870,893 치료에 대해 감소된 반응을 가질 수 있다. 항-CD40 mAb의 활성에 대한 FcγRIIA 대립유전자 다형성의 기여가 규명될 수 있도록, FcγRIIA131R /R 유전자형을 보유하나 FcγRIIA131H /H 계통을 보유하지는 않는 인간화 마우스가 생성되고 있다.
실시예 13
항-CD40 Ab의 V11 Fc 변이체는 우수한 항종양 활성을 갖는다
FcγRIIB-증진된 돌연변이된 Fc 변이체에서 관찰된 증가된 효능작용 활성이 항-CD40 mAb의 증가된 항종양 활성으로 변환될 수 있는지를 평가하였다. 인간화 CD40/FcγR 마우스를 동계 MC38 결장 선암종 종양으로 접종하고, 2141 항-CD40 효능작용 mAb의 2141 -IgG2, -SELF, 및 -V11 Fc 변이체로 치료하였다 (도 6A). IgG2 (CP-870,893) 및 SELF Fc 변이체 둘 다를 사용한 치료는 유사한 항종양 효과 (각각 비치료된 대조군에 비해 종양 부피의 약 65% 감소, 및 20% 내지 33%의 무종양 마우스)를 생성한다. 그러나, V11 Fc 변이체를 사용한 치료는 그 군 내의 모든 마우스의 극적으로 개선된 항종양 반응 및 종양으로부터의 완전한 회복을 발생시킨다. 유사한 경향이 B16 전이성 흑색종 모델을 사용하여 관찰되었으며, 여기서 폐 전이의 수의 통계적으로 유의한 감소가 V11로 치료된 마우스에서만 관찰되었으며 SELF 또는 IgG2 Fc 변이체로 치료된 마우스에서는 관찰되지 않았다 (도 6B). 이들 데이터는 CP-870,893의 항종양 활성이 항체의 Fc 조작에 의해 증진되어 FcγRIIB-결속의 선택적 증진을 제공하고 최적 임상 후보로서의 이 mAb 클론의 V11 Fc 변이체를 강조할 수 있다는 것을 나타낸다.
인간 IgG2 이소형의 고유한 힌지 입체형태가 FcγR-비의존성 방식으로 CD40 mAb의 효능작용 활성을 증진시키는 것으로 최근에 보고되었다. 따라서 CP-870,893에서 관찰되는 우수한 효능작용 활성이 임상 평가에서의 다른 효능작용 CD40 Ab의 IgG1 이소형인 ChiLob 7/4 및 SGN40과 비교되는 그의 IgG2 이소형으로 인한 것임을 시사하였다. ChiLob 7/4 및 SGN40이 IgG2로서 생성된 경우에, 이들은 그의 원래 IgG1 이소형에 비해 증진된 효력을 생성하였다 (White et al. (2015) Cancer cell 27, 138-148). 그 연구의 결점은 mAb가 마우스 FcγR의 존재 (또는 부재) 하에서만 평가되었고 정확히 인간 FcγR과 관련된 그의 이소형-의존성 효력은 평가되지 않았다는 것이다. 여기서 본 발명자들은 IgG2로서의 ChiLob 7/4를 사용하는 것이 인간 FcγR과 관련하여 IgG1에 비해 감소된 활성을 생성한다는 것을 입증하였다. 본 발명자들은 추가로 CP-870,893 및 ChiLob 7/4 둘 다의 IgG1 대 IgG2 하위부류 (IgG2의 2A 및 2B 형태 포함)의 활성을 평가하였고, IgG1이 IgG2보다 더 강력하며 그의 활성이 FcγR-의존성인 것을 발견하였다. 본 발명자들은 따라서 마우스에서 관찰된 항-CD40 인간 IgG2의 우수한 효능작용 활성이 인간에서의 그의 임상 활성과 관련되지 않는 것으로 결론지었다. 더욱이, 다른 CD40 mAb에 비해 상대적으로 높은 CP-870,893의 효력은 IgG2 이소형으로 인한 결과가 아니며 고유한 특이적 효능작용 에피토프의 mAb 인식의 결과일 가능성이 있다. 최종적으로, FcγRIIb-결합에 대한 선택적 증진은 CD40 mAb 효능작용의 효력을 증진시키는, 현재까지 가장 효율적인 전략이다.
표 2
서열 목록의 개요
1 모든 2141 (CP-870,893) Fc 변이체에 대한 경쇄 서열은 서열식별번호: 2의 서열과 동일하다.
서열식별번호: 1 - 2141-IgG1 중쇄
서열식별번호: 2 - 2141- IgG1 경쇄
서열식별번호: 3 - 2141-IgG1 N297A 중쇄
서열식별번호: 4 - 2141-IgG1 S267E - 중쇄
서열식별번호: 5 - 2141-IgG1 S267E/L328F - 중쇄
서열식별번호: 6 - 2141-IgG1- G237D/P238D/P271G/A330R (V9) - 중쇄
서열식별번호: 7 - 2141-IgG1- G237D/P238D/H268D/P271G/A330R (V11) - 중쇄
서열식별번호: 8 - 2141-IgG2 - 중쇄
서열식별번호: 9 - 2141-IgG2 C127S - 중쇄
서열식별번호: 10 - 2141-IgG2 C232S - 중쇄
서열식별번호: 13 신호 서열
서열 목록은 성숙 중쇄 및 경쇄의 서열을 제공한다 (즉 서열은 신호 펩티드를 포함하지 않음). 예를 들어 인간 세포에서, 본 발명의 항체의 생산을 위한 신호 서열은 서열식별번호: 13에 제공된다.
등가물:
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험을 사용하여 본원에 개시된 구체적 실시양태의 많은 등가물을 인식하거나 또는 그를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> The Rockefeller University
<120> ANTIBODIES TO CD40 WITH ENHANCED AGONIST ACTIVITY
<130> 070413.20238 / RU1281 /RUBMS12725-PCT
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 456
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Thr
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 456
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Thr
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
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35 40 45
Arg Leu Asp Lys Ile Glu Asp Glu Arg Asn Leu His Glu Asp Phe Val
50 55 60
Phe Met Lys Thr Ile Gln Arg Cys Asn Thr Gly Glu Arg Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Leu Asn Cys Glu Glu Ile Lys Ser Gln Phe Glu Gly Phe Val Lys
85 90 95
Asp Ile Met Leu Asn Lys Glu Glu Thr Lys Lys Glu Asn Ser Phe Glu
100 105 110
Met Gln Lys Gly Asp Gln Asn Pro Gln Ile Ala Ala His Val Ile Ser
115 120 125
Glu Ala Ser Ser Lys Thr Thr Ser Val Leu Gln Trp Ala Glu Lys Gly
130 135 140
Tyr Tyr Thr Met Ser Asn Asn Leu Val Thr Leu Glu Asn Gly Lys Gln
145 150 155 160
Leu Thr Val Lys Arg Gln Gly Leu Tyr Tyr Ile Tyr Ala Gln Val Thr
165 170 175
Phe Cys Ser Asn Arg Glu Ala Ser Ser Gln Ala Pro Phe Ile Ala Ser
180 185 190
Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala
195 200 205
Ala Asn Thr His Ser Ser Ala Lys Pro Cys Gly Gln Gln Ser Ile His
210 215 220
Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn
225 230 235 240
Val Thr Asp Pro Ser Gln Val Ser His Gly Thr Gly Phe Thr Ser Phe
245 250 255
Gly Leu Leu Lys Leu
260
<210> 13
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro
20
Claims (15)
- (i) 인간 CD40에 특이적으로 결합하고
(ii) 서열식별번호: 3-7로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG 중쇄에서의 1개 이상의 돌연변이에 상응하는 1개 이상의 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분이며, 여기서 항체는 CP-870,893 또는 ChiLob, 2141과 인간 CD40에 대한 결합에 대해 경쟁하는 것인
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항에 있어서, 항체가 FcγRIIb에 대한 증진된 결합 특이성을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제2항에 있어서, 5 미만의 A/I 비를 나타내는 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제3항에 있어서, 1 미만의 A/I 비를 나타내는 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산.
- 제5항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제6항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
- a) 제7항의 세포에서 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 것; 및
b) 세포로부터 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 단리하는 것
을 포함하는, 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제조하는 방법. - a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 부분; 및
b) 담체
를 포함하는 제약 조성물. - 제9항의 제약 조성물을 면역 반응의 자극을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법.
- 제10항에 있어서, 대상체가 종양을 갖고, 종양에 대한 면역 반응이 자극되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 대상체가 만성 바이러스 감염을 갖고, 바이러스 감염에 대한 면역 반응이 자극되는 것인 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제9항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 자궁암/자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암, 위암, 배세포암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추 신경계의 신생물, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스-관련 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 만성 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제9항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법.
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