CN104825395B - 一种总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以蟾毒内酯为模型药物，采用新型的靶向纳米载体对其进行包载，其载体材料采用生物相容性好、化学性质稳定且价格低廉的非离子表面活性剂，以胆固醇为膜稳定剂，磷酸二鲸蜡酯为膜添加剂，借助改良的乙醇注入法制备蟾蜍内酯非离子表面活性剂泡囊。其制备方法如下：(1)将蟾毒内酯、非离子表面活性剂、胆固醇、磷酸二鲸蜡酯溶于有机相中，加热使其溶解构成有机相；(2)将有机相缓慢匀速注入水相中，搅拌使有机相完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。本发明提供的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊，显著降低了蟾毒内酯的毒性、延长了半衰期、提高了生物利用度，使其能够稳定、恒速地进入体内,使临床使用更加安全有效，为蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的临床应用提供理论基础。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及蟾毒内酯的非离子表面活性剂泡囊的研制。
背景技术
蟾酥为两栖纲无尾目蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo gargarizans-cantor)或黑眶蟾蜍(B.melanostictus Schneider)的耳后腺及皮肤腺的干燥分泌物。蟾酥的药理活性较强，已引起人们极大的重视。各种蟾蜍耳后腺及皮肤腺分泌液主要含有多种强心甾体化合物，总称蟾蜍毒素(bufoto-xin)，是未被分解的天然化合物。蟾酥是我国传统的名贵药材，它的主要有效成分是蟾毒内酯，其药理作用很强，如：兴奋、升压、强心，同时又是毒性很大的药物，用药不当会出现心律失常等严重毒副作用，因此需要用纳米载药系统对其进行包裹，以期有效地降低蟾毒内酯的毒性，延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量，使其在发挥药理作用的同时,减低毒副作用。
目前已有多种剂型被报道：脂质体、微球、涂膜剂、气雾剂、微粒丸剂、β-环糊精包合物。本专利主要针对非离子表面活性剂泡囊进行研究。
非离子表面活性剂泡囊(non-ionic surfactant-vesicles，简称泡囊(niosomes，NISVs))是Vaulerbegrhe在20世纪70年代首次提出的概念，其是由非离子表面活性剂和胆固醇在水相中自动形成的闭合双分子膜而内部中空的环球形或者椭球型的单室或多室的缔合结构。其壳层内外均是亲水基团，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团。其与脂质体在某些方面具有相似之处，但泡囊是采用毒性甚低的非离子表面活性剂代替脂质体中的磷脂而制成，比脂质体更加稳定，能改变抗癌药物体内药动学特性，具有增加药效，提高生物利用度及靶向性等巨大优势；另一方面泡囊的结构与细胞膜的结构相似，故其在生物膜模拟、药物的封装和靶向释放、纳米粒子的合成以及做微反应器等方面有着重要的应用价值；其次，泡囊是在脂质体基础上发展起来的一种新型靶向给药系统，泡囊与脂质体同属微粒型给药系统，但泡囊兼备了脂质体的许多优点：生物相容性、细胞亲和性、无免疫原性等。
发明内容
本发明公开了以总蟾毒内酯为模型药物，采用新型非离子表面活性剂对其包裹。以期改善总蟾毒内酯毒性强、半衰期短等缺陷；此外，本发明的另一目的在于提供一种总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
本发明首先公开了一种蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊，包括以下组分：蟾毒内酯、非离子表面活性剂、膜附加剂、膜稳定剂及注射用水。
各成分的用量为：蟾毒内酯5-15mg，非离子表面活性剂40-100mg，膜稳定剂40-100mg，膜添加剂20-40mg，注射用水适量。
优选的各组分的最优配比用量为：蟾毒内酯10mg，非离子表面活性剂60mg，膜稳定剂80mg，膜添加剂30mg，其余为注射用水。
其中所述非离子表面活性剂包括①脱水山梨醇的脂肪酸酯(脂肪酸山梨坦，即Span类)；②聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯类(聚山梨酯，即Tween类)；③聚氧乙烯脂肪醇醚(即Brij类)；④合成的两亲性嵌段共聚物。⑤上述任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物。优选为司盘60和司盘40任意比例的混合物，最优选为，司盘6030mg和司盘4030mg按质量比例1:1组成的混合物。
所述的膜稳定剂为胆固醇，在泡囊中加入胆固醇主要起到膜稳定剂的作用，通常将这种作用解释为填充效应；生物膜的流动性太强不能形成泡囊，加入胆固醇后，可以显著抑制非离子表面活性剂中碳氢链的运动，降低膜的流动性；同时也可以有效防止泡囊由胶晶态向液晶态转变、提高膜的稳定性及药物的保留率、降低药物的泄漏进而提高药物的缓释及靶向性。
所述的膜添加剂为磷酸二鲸蜡酯，其是一种负电荷诱导剂加入到泡囊体系中，因其与非离子表面活性剂之间电荷斥力的影响，可以有效阻止泡囊的聚集，保证泡囊的完整性与均一性，进而可以明显降低细胞通透性、提高膜的物理稳定性及多室双分子层膜的间距。
本发明提供的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊，具有以下优点：
1.本发明提供的总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊降低总蟾毒内酯的毒性、延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量，进而提高药物在体内的生物利用度；
2.本发明还公开了一种蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照所述配比称取各组分，将蟾毒内酯、非离子表面活性剂、膜稳定剂、膜添加剂溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；
(2)在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
其中有机相包括二氯甲烷，氯仿，丙酮，甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃或异丙醇中的任意一种或两种以上的混合物，优选为无水乙醇。
其中乳化时间3小时即能达到平衡状态。
本发明所制备的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊用反透析法检测，以包封率做质量评价，复溶后所测得的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的包封率为63.66％-86.90％；最优的，所测得的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为86.90％。
本发明中所述非离子表面活性剂、膜稳定剂、膜添加剂及有机溶剂的不同种类及其不同用量对蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率、载药量起重要影响作用。其中，蟾毒内酯与司盘60和司盘40混合物、胆固醇、磷酸二鲸蜡酯，无水乙醇，注射用水制备的总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊质量评价较好；优选的，蟾毒内酯10mg，司盘6030mg和司盘4030mg，胆固醇80mg，磷酸二鲸蜡酯30mg，无水乙醇5mL，注射用水60mL所制得的蟾毒内酯非离子表面活性泡囊包封率为86.90％，质量评价最好。因为，蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的包封率越大，载药量越大，其药物的靶向性越好；单位投药量包封率越大，其可作用于病灶的药量越大，效果越好。
改变非离子表面活性剂、膜稳定剂、膜添加剂的种类或用量，或者改变有机溶剂种类，所制备的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的包封率显著降低。例如，在其他条件均一致的情况下，仅改变非离子表面活性剂的种类，非离子表面活性剂分别为司盘60和司盘40混合物、聚山梨酯80、司盘60、月桂醇聚氧乙烯醚，所制得的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的质量评价存在明显差异，包封率为63.66％-86.90％；其中，非离子表面活性剂为司盘60和司盘40按质量比1：1组成所所制得的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为86.90％，质量评价最好。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为86.90％。
实施例2总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、20mg司盘60、20mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为80.21％。
实施例3总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、50mg司盘60、50mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为81.35％。
实施例4总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、20m磷酸二鲸蜡酯g溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为80.25％。
实施例5总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、40m磷酸二鲸蜡酯g溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为78.85％。
实施例6总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、60mg司盘60、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为78.27％。
实施例7总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10g蟾毒内酯、60mg聚山梨酯80、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为63.66％。
实施例8总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10g蟾毒内酯、60mg月桂醇聚氧乙烯醚、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为67.05％。
实施例9总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、100mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于3mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为71.85％。
实施例10总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、40mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于3mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为68.79％。
实施例11总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将15mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为71.35％。
实施例12总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将5mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为86.55％。
实施例13总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将25mg蟾毒内酯、20mg司盘60、20mg司盘40、40mg胆固醇、20mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为46.65％。
实施例14总蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊的制备
将10mg蟾毒内酯、30mg司盘60、30mg司盘40、80mg胆固醇、30mg磷酸二鲸蜡酯溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到(48±2)℃构成有机相；在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，(48±2)℃下恒温搅拌5h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
检测：该方法得到的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊包封率为86.88％。
Claims (2)
1.蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊，其特征在于，由以下组成成分制成：蟾毒内酯5-15mg，非离子表面活性剂40-100mg，膜稳定剂40-100mg，膜添加剂20-40mg，注射用水适量；
所述非离子表面活性剂为司盘60和司盘40任意比例的混合物；
所述膜稳定剂为胆固醇；
所述膜添加剂为磷酸二鲸蜡酯；
其制备方法包括以下步骤：
(1)按照所述配比称取各组分，将蟾毒内酯、非离子表面活性剂、膜稳定剂、膜添加剂溶于5mL的无水乙醇中，水浴加热到48±2℃构成有机相；
(2)在转速为1000rpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到60mL水相中，48±2℃下恒温搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊。
2.根据权利要求1所述的蟾毒内酯非离子表面活性剂泡囊，其特征在于：所述非离子表面活性剂优选司盘60和司盘40按质量比例1:1组成的混合物。
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