CN105250280A - 包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合物 - Google Patents
包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合物,以及使用该组合物的方法。该喹诺里西啶生物碱化合物具有以下结构:
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求Zhang(张)等于2014年7月14日提交的标题为“MICROBICIDALCOMPOSITIONCOMPRISINGANOCTOXYNOLANDASOPHORAEXTRACT(包含辛苯聚醇和槐属植物提取物的杀微生物组合物)”的美国临时申请号62/024,092;Zhang等于2014年7月25日提交的标题为“MICROBICIDALCOMPOSITIONCOMPRISINGANOCTOXYNOLANDMATRINEAND/OROXYMATRINE,ORASOURCETHEREOF(包含辛苯聚醇和苦参碱和/或氧化苦参碱、或其来源的杀微生物组合物)”的美国临时申请号62/028,986;Zhang等于2014年9月29日提交的标题为“MICROBICIDALCOMPOSITIONCOMPRISINGANOCTOXYNOLANDMATRINEAND/OROXYMATRINE,ORASOURCETHEREOF(包含辛苯聚醇和苦参碱和/或氧化苦参碱、或其来源的杀微生物组合物)”的美国临时申请号62/056,764的权益,其通过引用全文纳入本文。
技术领域
本申请涉及包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合物以及使用该组合物的方法。
背景技术
性传播疾病(STD)的日渐广泛流行是严重的公共健康问题,影响物理接触、性行为和个体之间的关系。
STD的示例包括由病毒感染引起的那些(如人免疫缺陷病毒(HIV)/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、1型和2型单纯疱疹、人乳头瘤(HPV)和乙型肝炎);由细菌感染引起的那些(如淋病、梅毒、软下疳和衣原体病);以及由其他微生物感染引起的那些(如滴虫病和念珠菌病)。其中特别关注的是HIV/AIDS,一种目前在全球感染数以百万计的人并被世界卫生组织(WHO)认定为大流行的致命疾病。
易于发生STD传播的性活跃女性同时也具有非意愿妊娠的高风险。
表面活性剂已被用作避孕组合物中的活性成分。还已知一些表面活性剂(如壬苯聚醇-9和辛苯聚醇-9)显示对HIV感染的抑制活性。例如,WO00/72839描述了一种用于阴道应用的杀精子和杀病毒有效的制剂,其包含苯扎氯铵和辛苯聚醇-9。
然而,频繁使用辛苯聚醇-9作为阴道避孕剂/杀微生物剂业已与增加的阴道或宫颈感染、刺激或溃疡风险相关(Niruthisard等,SexTransmDis.18:176-79(1991);Rekart,DeficSyndr.5:425-27(1992);Roddy等,IntJSTD&HIV.4:165-70(1993);Weir等,GenitourinMed.71:78-81(1995)),其可增强外宫颈上皮和内宫颈粘膜对HIV-1感染的易感性(Augenbraun等,InfectDisClinNorthAm.8:439-48(1994);Weir等,GenitourinMed.71:78-81(1995);Kreiss,JAMA.268:477-82(1992))。
从1996到2000,一项由联合国(UN)资助的临床试验追踪使用壬苯聚醇-9或安慰剂的近1000名非洲的性工作者。使用壬苯聚醇-9的那些人中的HIV感染率比使用安慰剂的那些人高约50%。
还研发了包含不是表面活性剂的活性成分的组合物和制剂以预防STD的扩散。CN1517116描述了一种包含五种中草药提取物的组合物,所述中草药提取物来自蛇床子(Cnidiummonnieri)、艾叶(Artemisiaargyi)、苦参(Sophoraflavescens)、板蓝根(Isitidistinctoria)和鸦胆子(Bruceajavanica)。US2006/0062866描述了一种淀粉-石榴果汁组合物。WO2007/074478描述了包含印度苦楝(Azadirachtaindica)和/或番木瓜(Caricapapaya)提取物的避孕套、凝胶剂、软膏剂和阴道栓。
US2009/0004294描述了一种包含胶态金属的润滑组合物。
US2012/0046556描述了一种包含牙科刺激物的组合物。
仍需要开发能有效预防STD传播和/或怀孕的组合物,且其在体孔(bodyorifice)中和/或生殖器上使用时在目标粘膜处表现出低全身性和/或局部毒性。
发明内容
本发明一个方面提供了一种组合物,它包含(a)辛苯聚醇和(b)喹诺里西啶生物碱化合物,或其来源,或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体,该喹诺里西啶生物碱化合物具有以下结构:
其中:
R是H或OH;
X和Y各自是CH2或CH;且
Z是N或NO。
在本文所述组合物的一个实施方式中,该喹诺里西啶生物碱化合物是苦参碱和/或氧化苦参碱。
在本文所述组合物的一个实施方式中,该喹诺里西啶生物碱化合物的来源是槐属植物提取物。
在一个实施方式中,本文所述组合物包含约0.2%至约3%的喹诺里西啶生物碱化合物或约8%至约30%的喹诺里西啶生物碱化合物的来源,以重量(g)/体积(mL)计。
在一个实施方式中,本文所述组合物还包含保湿剂。
在本文所述组合物的一个实施方式中,该保湿剂是芦荟提取物或尿囊素。
在本文所述组合物的一个实施方式中,该辛苯聚醇是辛苯聚醇-9或CA-630。
在一个实施方式中,本文所述组合物还包含防腐剂。
在一个实施方式中,本文所述组合物还包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
在一个实施方式中,本文所述组合物配制成凝胶剂。
在一个实施方式中,本文所述组合物包含:约0.05%至约2.5%的辛苯聚醇-9或CA-630作为辛苯聚醇(以体积/体积(mL)计);约0.2%至约3%的苦参碱和/或氧化苦参碱作为喹诺里西啶生物碱化合物,或约8%至约30%的苦参碱和/或氧化苦参碱的来源(以重量(g)/体积(mL)计);以及约0.5%至约5%的芦荟提取物或尿囊素作为保湿剂(以重量(g)/体积(mL)计)。
在一个实施方式中,本文所述组合物包含:约0.1%的辛苯聚醇-9或CA-630(以体积/体积(mL)计);约0.4%的苦参碱和/或氧化苦参碱或约20%的苦参碱和/或氧化苦参碱的来源(以重量(g)/体积(mL)计);以及约2%的芦荟提取物或约0.5%的尿囊素(以重量(g)/体积(mL)计).
在一个实施方式中,本文所述组合物包含羟乙基纤维素(HEC)。
在一个实施方式中,本文所述组合物具有约4.5至约5.6的pH和/或约30PaS至约50PaS的粘度。
在一个实施方式中,本文所述组合物是用于预防怀孕和/或预防性传播疾病的传播。
在另一个方面中,本发明提供了一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的方法,所述方法包括向对象给予本文所述的组合物。
在本发明所述方法的一个实施方式中,该对象是女性人,本文所述组合物配制成凝胶剂且给药包括将组合物释放至女性人的阴道或肛门中。
在本发明所述方法的一个实施方式中,该对象是男性人,本文所述组合物配制成凝胶剂且给药包括将组合物释放至男性人的肛门中。
在另一个方面中,本发明提供了一种用于预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的药盒,所述药盒包含:a.本文所述的组合物;b.施用器;以及c.可选的预防性装置。
在本文所述药盒的一个实施方式中,该预防性装置是避孕套。
本领域技术人员根据本发明下面的具体实施方式的描述以及附图将会明白本发明的其它方面和特征。
附图简要说明
图1显示制备本发明所述凝胶剂的示例性方法。
图2显示制剂A至C对于三种VEC系的细胞活力的影响。误差线代表标准差(±SD)。
图3A-3E是使用不同制剂处理的兔的外宫颈和/或阴道的代表性显微图象。
图4显示制剂B对于阴道乳杆菌(Lactobacillus)的效果。误差线代表标准差(±SD)。
图5显示多种制剂对于阴道乳杆菌的效果。误差线代表标准差(±SD)。市售N9凝胶的不同稀释度具有7.5、3.75、1.88、0.94、0.47、0.23、0.12、0.059、0.029、0.015、0.007mg/mL的壬苯聚醇-9。
图6显示制剂A和B对于阴道乳杆菌的效果。误差线代表标准差(±SD)。
图7显示制剂B对于影细胞(Ghost细胞)细胞活力的影响。误差线代表标准差(±SD)。
图8显示制剂A至C对于影细胞细胞活力的影响。误差线代表标准差(±SD)。
图9显示制剂A至C的抗HIV-1活性。误差线代表标准差(±SD)。
图10显示不同时间点测试的制剂B的抗HIV-1活性。误差线代表标准差(±SD)。
图11显示制剂B的连续稀释的抗HIV-1活性。误差线代表标准差(±SD)。
图12显示具有或不具有人精液的制剂B的抗HIV-1活性。误差线代表标准差(±SD)。
图13显示制剂A和B的抗HIV-1活性。
图14显示制剂A(14A)和B(14B)的细胞毒性效果以及制剂A(14C)和B(14D)的HIV-1抑制活性。误差线代表标准差(±SD)。
图15显示制剂A(15A)和B(15B)的细胞毒性效果以及制剂A(15C和15E)和B(15D和15F)的HSV-2抑制活性。误差线代表标准差(±SD)。
图16是使用或不使用制剂B处理的精子的代表性显微图像。
图17显示制剂B、硫酸葡聚糖和叠氮胸腺嘧啶核苷的抗HIV活性。
发明详述
本发明的组合物、方法和药盒涉及预防怀孕和/或预防STD传播。已发现(a)辛苯聚醇和(b)喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的组合可以对引起STD的病毒或细菌的膜具有毒性,但对目标粘膜处的细胞和正常菌群不具有毒性。如本文中所用,“粘膜”指分泌粘液的膜,其位于与外界连通的所用体腔或通道处。例如,粘膜包括颊腔、阴道或直肠膜。
此外,还发现喹诺里西啶生物碱化合物或其来源可增强辛苯聚醇的杀微生物和/或杀精子活性,从而可使用较低浓度的辛苯聚醇,其可进一步改进本文所提供组合物的安全性。
在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的抗病毒活性(例如抗HIV活性)可以增强至少约10%、至少约25%、至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%或至少约400%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的抗病毒活性(例如抗HIV活性)可以增强最多约100%、最多约200%、最多约300%或最多约400%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的抗病毒活性(例如抗HIV活性)可以增强约100%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的抗病毒活性(例如抗HIV活性)可以增强约300%。
在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的细胞毒性可以降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的细胞毒性可以降低最多约15%、最多约20%、最多约25%、最多约30%、最多约40%、最多约50%、最多约60%、最多约70%、最多约75%、最多约80%、最多约90%、最多约95%或最多约99%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的细胞毒性可以降低约15%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的细胞毒性可以降低约25%。在一些实施方式中,与其中包含的辛苯聚醇相比,本发明的组合物的细胞毒性可以降低约50%。
不受理论的限制,认为喹诺里西啶生物碱化合物(如苦参碱和/或氧化苦参碱)或其来源(如槐属植物提取物)可保护粘膜处的细胞或正常菌群免受辛苯聚醇的毒性(例如通过经由抑制活化的B细胞的核因子κ轻链增强子(NF-κB)的激活来抑制炎症)而不掩蔽辛苯聚醇的杀微生物和/或杀精子活性。喹诺里西啶生物碱化合物或其来源可因此与辛苯聚醇协同相互作用,从而与单独的辛苯聚醇相比,其组合可改进杀微生物和/或杀精子活性。
本发明提供的组合物可预防炎性细胞浸润、上皮损伤、粘膜处充血或水肿以及保护粘膜处正常菌群。与其中包含的个体组分相比,本发明提供的组合物还表现出增强的杀微生物和/或杀精子活性。
应理解,任何数值固有地含有某些误差,其必然由各测试测量中发现的标准差导致。此外,本文所用术语“约”通常指给定值或范围的10%、5%、1%或0.5%内。或者,术语“约”表示在由本领域普通技术人员考虑时处于平均值的可接受标准差内。除非在上下文中有相反指示,否则本发明和所附权利要求中所列数值参数是近似值,其可按需要变化。各数值参数至少应根据许多报道的有效数字并采用常规四舍五入技术构成。
如本文所用,“性传播疾病的传播”指通过性交或其他性接触从一个个体至另一个的扩张和传播。
组合物
辛苯聚醇是乙氧基化的烷基酚。合适的辛苯聚醇包括但不限于辛苯聚醇-1、辛苯聚醇-3、辛苯聚醇-5、辛苯聚醇-6、辛苯聚醇-7、辛苯聚醇-8、辛苯聚醇-9、辛苯聚醇-10、辛苯聚醇-11、辛苯聚醇-12、辛苯聚醇-13、辛苯聚醇-16、辛苯聚醇-20、辛苯聚醇-25、辛苯聚醇-30、辛苯聚醇-33、辛苯聚醇-40、辛苯聚醇-70、辛苯聚醇-9羧酸、辛苯聚醇-20羧酸、辛苯聚醇-12磷酸钾、辛苯聚醇-2乙磺酸钠、辛苯聚醇-2硫酸钠、辛苯聚醇-6硫酸钠、辛苯聚醇-9硫酸钠、CA-630或其混合物。
在一些实施方式中,该辛苯聚醇是具有下式的辛苯聚醇-9(也称为曲通X-100):
其中n=9-10。
在一些实施方式中,该辛苯聚醇是具有下式的CA-630:
其中n=8-10。CA-630可购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-)或光谱化学MFG公司(SpectrumChemicalMFGCorp.)。
如本文所用,喹诺里西啶生物碱化合物具有以下结构:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物立体异构体,其中:
R是H或OH;
X和Y各自是CH2或CH;且
Z是N或NO。在一些实施方式中,R是H,X和Y各自是CH2,且Z是N。在一些实施方式中,R是H,X和Y各自是CH2,且Z是NO。在一些实施方式中,R是H,X和Y各自是CH,且Z是N。在一些实施方式中,R是OH,X和Y各自是CH2,且Z是N。
本文所用术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或碱盐。合适的酸加成盐形成自能形成非毒性盐的酸。示例可包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑烷磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和昔美酸盐(xinofoate)。合适的碱盐形成自能形成非毒性盐的碱。示例可包括但不限于铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡胺盐、吡酮胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。关于合适的盐的综述,参见Stahl和Wermuth编著的“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(《药用盐手册:性质、选择及用途》)”(Wiley-VCH,2011)。
本文所用术语“溶剂合物”指进一步包含化学计量或非化学计量的溶剂的化合物,所述溶剂由非共价分子间作用力连接。当溶剂是水时,该溶剂合物是水合物。
本文所用术语“立体异构体”所用立体异构纯和立体异构富集的本文所提供化合物。
本文所用术语“立体异构纯”指包含化合物的一种立体异构体且基本不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如,具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含超过约80%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约20%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体,超过约90%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约10%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体,超过约95%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约5%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体,超过约97%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约3%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体,超过约98%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约2%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体,或者超过约99%(以重量计)的该化合物的一种立体异构体和小于约1%(以重量计)的该化合物的其他立体异构体。
如本文所用且除非另有说明,术语“立体异构富集”指包含超过约55%(以重量计)的化合物的一种立体异构体、超过约60%(以重量计)的化合物的一种立体异构体、超过约70%(以重量计)的化合物的一种立体异构体,或超过约80%(以重量计)的化合物的一种立体异构体的组合物。
在一些实施方式中,该喹诺里西啶生物碱化合物是苦参碱、氧化苦参碱或其混合物。苦参碱和氧化苦参碱都是来自槐属植物中发现的生物碱化合物。如本文所用,苦参碱是具有的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。如本文所用,氧化苦参碱是具有的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。苦参碱、氧化苦参碱或其化合物可提取自其来源(如槐树(Sophorajaponica)、苦参(Sophoraflavescens)和山豆根(EuchrestajaponicaBenth)),或者可通过化学方法合成。在一些实施方式中,具有
的结构的苦参碱和具有的结构的氧化苦参碱可购自西格玛-奥德里奇公司,其可用于本发明提供的组合物。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物包含喹诺里西啶生物碱化合物的来源,如苦参提取物。苦参植物提取物(如生药和粗热水提取物)可通过本文所述技术获自苦参的根和茎。苦参碱和氧化苦参碱被认为是从苦参的根中提取的主要生物活性化合物(Yuan等,BasicClinPharmacolToxicol.107(5):906-13(2010))。
应理解,从植物中提取可使用常规技术(如苯酚提取)从植物的任何部分(如花、种子、果实、根、结节、叶、果皮和根茎)中进行。提取溶剂可选自但不限于水、丙二醇、丁二醇、甘油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、聚乙二醇、甲基和/或乙基酯、二甘醇、环状多元醇、乙氧基化或丙氧基化二甘醇、醇(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)和这些溶剂的任何混合物。植物提取物还可获自其他工艺,如浸渍、简单煎煮、浸滤、回流提取、使用CO2进行超临界抽提、超声或微波提取,或逆流技术。所列的不是限制性的。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含保湿剂。合适的保湿剂可包括尿囊素、植物或种子提取物、草本制剂或其组合,其缺少毒性和/或对粘膜具有保护作用。合适的植物或种子提取物的示例可包括但不限于迷迭香、紫锥菊、荨麻、茴香、杜松、人参琉璃苣、素馨、金缕梅、商陆根、山金车、乌头毒草、蜂(apis)、赝靛、金钟柏、芦荟、绿茶、旱金莲、泻根、泽兰、甘菊的提取物或其混合物。合适的草本制剂的示例可包括但不限于红百里香、甜胡椒、肉桂、香薄荷的精油或其混合物。
在一些实施方式中,该保湿剂是尿囊素。在一些实施方式中,该保湿剂是例如来自库拉索芦荟(Aloebarbadensis)、翠叶芦荟(Aloevera)、好望角芦荟(Aloecapensis)的芦荟提取物或其混合物。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含缺少对粘膜毒性的防腐剂。例如,该防腐剂可包含羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯或其混合物。在一些实施方式中,该防腐剂可包含(a)羟苯甲酸甲酯;或(b)羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物。
应避免使用对通常的外部施涂可接受但会损伤粘膜处细胞(如阴道上皮细胞(VEC))的防腐剂。例如,本发明提供的组合物可不包含氯己定。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物还可包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。可以使用本领域技术人员已知可安全施用于粘膜的赋形剂、缓冲剂和润滑剂。例如,合适的润滑剂可包括但不限于甘油;聚乙二醇(PEG),如PEG200或PEG400;聚丙二醇;聚异丁烯;聚氧乙烯;二十二烷酸;二十二烷醇;糖醇,如山梨糖醇;硅化合物,如聚二甲基硅氧烷;或其混合物。
应理解,本发明提供的组合物包含有效量的其中包含的各成分。本文所用“有效量”指剂量上和必要时间过程中有效于获得所需结果的量。例如,对于辛苯聚醇,辛苯聚醇的有效量可以是有效地损伤微生物(如损伤微生物的膜或细胞壁)、使微生物无法感染对象的量。在另一个实施例中,苦参碱、氧化苦参碱或槐属植物提取物的有效量可以是有效地保护粘膜处细胞和正常菌群的量。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约0.05%至约2.5%(例如约0.1%至约1%)的辛苯聚醇(以体积/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约0.1%的辛苯聚醇-9或CA-630(以体积/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约0.2%至约3%(例如约0.4%至约2%)的喹诺里西啶生物碱化合物,或约8%至约30%(例如约15%至约25%)的喹诺里西啶生物碱化合物的来源,以重量(g)/体积(mL)计。例如,本发明提供的组合物可包含约0.4%的苦参碱和或氧化苦参碱,或约20%的来自苦参的苦参提取物,以重量(g)/体积(mL)计。适用于本发明提供的组合物的喹诺里西啶生物碱化合物的量可以是适用于本发明提供的组合物的喹诺里西啶生物碱化合物的来源的量的1/50至1/10。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约0.5%至约5%(例如约1%至约2%)的保湿剂(以重量(g)/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约0.5%的尿囊素或约2%的芦荟提取物(以重量(g)/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约1%至约5%(例如约1.5%至约2.5%)的赋形剂(以重量(g)/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约2%的乳糖(以重量(g)/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约0.1%至约1%(例如约0.4%至约0.5%)的缓冲剂(以体积/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约0.45%的乳酸(以体积/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约2%至约10%(例如约3%至约5%)的润滑剂(以体积/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约3%、约4%、约4.5%或约5%的甘油(以体积/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含约0.01%至约0.2%(例如约0.05%至约0.15%)的防腐剂(以重量(g)/体积(mL)计)。例如,本发明提供的组合物可包含约0.1%的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物,或者0.15%羟苯甲酸甲酯和0.05%羟苯甲酸丙酯的混合物(以重量(g)/体积(mL)计)。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可配制成适用于施用至粘膜的形式,如凝胶剂或乳膏剂。例如,本发明提供的组合物可配制成用于阴道施用的凝胶剂。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物可包含胶凝剂,所述胶凝剂是本领域技术人员已知对于对粘膜施用而言安全的。包含胶凝剂的组合物可适用于阴道和/或直肠施用,且也可适用于与预防性装置(如避孕套)一起施用。合适的胶凝剂可包括但不限于:卡波姆,如卡波姆980或940NF、981或941NF、1382或1342NF、5984或934NF、ETD2020,2050、934PNF、971PNF、974PNF、NoveonAA-1USP;纤维素衍生物,如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、HPMCP55;天然树胶,如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔豆胶、藻酸盐;聚乙烯吡咯烷酮衍生物,如科利当(Kollidon)级;聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物,如LutrolF级68,127;壳聚糖;聚乙烯醇;果胶;硅酸铝镁级;叔胺,如三羟乙基胺或三乙醇胺;或其混合物。在一些实施方式中,该胶凝剂是HEC。
在一些实施方式中,本文提供的组合物可包含约1%至约8%(例如约2.5%至约7%)的胶凝剂(以重量(g)/体积(mL)计)。例如,本文提供的组合物可包含约2.5%或约5%的HEC(以重量(g)/体积(mL)计)。
本发明提供的组合物可通过任意药学方法制备。通常,可通过均匀混合(如直接掺混)各成分来制备本发明提供的组合物。图1显示了根据本发明制备凝胶剂的示例性过程,所述凝胶剂适用于阴道施用。图1中的步骤可在标准生物反应器中进行。
本发明提供的组合物可具有酸性范围的pH,例如约4.5至约5.6。在一些实施方式中,本发明提供的组合物可具有约5.0的pH。本发明提供的组合物可具有约30PaS至约50PaS的粘度。本发明提供的组合物可在粘膜(如阴道上皮)上粘附足够时间以杀死引起STD的微生物和/或精子。
药盒
本发明可以药盒的形式提供给用户。例如,本发明的药盒含有一种或多种本发明提供的组合物。
在一些实施方式中,本发明提供的药盒可包含用于将组合物施用或给予至对象粘膜(如女性人的阴道)的施用器。这类施用器可包括但不限于擦拭巾、量杯、灌洗器、灌肠器、注射器、棉塞、喷雾器或其混合物。
在一些实施方式中,本文提供的药盒可包含预防性装置。本文提供的组合物可被携带、涂覆在该预防性装置的一个或多个表面上,或者浸渍至该预防性装置的一个或多个表面中。或者,本文提供的组合物可与预防性装置单独给予。该预防性装置可以是任何合适的类型。可以使用避孕套、子宫帽、避孕隔膜、阴道海绵、子宫内避孕器、子宫托等。
在一些实施方式中,本文提供的药盒还可包含一种或多种其他试剂、包装材料、用于盛放药盒组分的容器以及详述使用药盒组分的优选方法的说明书或用户手册。
方法
本发明提供的组合物和/或药盒可用于预防怀孕和/或预防STD传播。应理解,本文提供的方法中所称“预防”旨在指相对于未处理的对象至少降低特定活动的发生率或发生的流行程度。该术语还可指,作为在密切接触之前或之后立即给予本发明提供的组合物的结果,相对于未处理的对象,STD感染的传播和/或怀孕降低。
对于“给予/给药”或“施涂/施用”,其指将组合物以可实现所需目的的方式递送至对象。给予的组合物的量可根据诸如待抑制的引起STD的微生物的因素而变化。
因此,本发明提供的方法可包括通过接触感染或可能感染的位点或者感染或可能感染的位点周围的皮肤或粘膜来将本发明提供的组合物给予或施用至阴户(包括阴道腔)、阴茎和肛管直肠和颊腔。粘膜或皮肤表面还可包括肛周和肛门内衬。
该感染位点可以是感染已存在的位点(实际的感染位点)或感染可能发生的位点(未感染的个体之中或之上的潜在的感染位点)。
在一些实施方式中,本发明提供的方法可包括将本发明提供的组合物给予或施用至外生殖器和/或内部粘膜表面以预防有活力的引起STD的微生物通过创伤、患病或健康的皮肤或粘膜传播。例如,本发明提供的组合物可释放至女性人的阴道中。
在一些实施方式中,本发明提供的方法可包括将本发明提供的组合物间接或直接给予或施用至有此需要的对象。这可以例如通过将本发明提供的组合物施用至阴道区域之上或之内或者间接地通过将本发明提供的组合物施用在预防性装置上来实现。
在一些实施方式中,本发明提供的方法可包括给予或施用本发明提供的组合物以通过阻碍精子进入卵子、抑制精子-卵子受精能力或通过其他方法来降低精子-卵子受精的可能性。
实施方式
本发明的特定实施方式包括但不限于以下:
1.一种组合物,所述组合物包含(a)辛苯聚醇和(b)喹诺里西啶生物碱化合物或其来源,所述喹诺里西啶生物碱化合物具有以下结构:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体,
其中:
R是H或OH;
X和Y各自是CH2或CH;且
Z是N或NO。
2.如第1段所述的组合物,所述辛苯聚醇是乙氧基化的烷基酚,其选自辛苯聚醇-1、辛苯聚醇-3、辛苯聚醇-5、辛苯聚醇-6、辛苯聚醇-7、辛苯聚醇-8、辛苯聚醇-9、辛苯聚醇-10、辛苯聚醇-11、辛苯聚醇-12、辛苯聚醇-13、辛苯聚醇-16、辛苯聚醇-20、辛苯聚醇-25、辛苯聚醇-30、辛苯聚醇-33、辛苯聚醇-40、辛苯聚醇-70、辛苯聚醇-9羧酸、辛苯聚醇-20羧酸、辛苯聚醇-12磷酸钾、辛苯聚醇-2乙磺酸钠、辛苯聚醇-2硫酸钠、辛苯聚醇-6硫酸钠、辛苯聚醇-9硫酸钠、CA-630或其混合物。
3.如第1段或第2段所述的组合物,所述辛苯聚醇是辛苯聚醇-9。
4.如第1段或第2段所述的组合物,所述辛苯聚醇是CA-630。
5.如第1-4段中任一段所述的组合物,所述喹诺里西啶生物碱化合物是苦参碱和/或氧化苦参碱。
6.如第1-5段中任一段所述的组合物,所述喹诺里西啶生物碱化合物的来源是槐属植物提取物。
7.如第6段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参。
8.如第7段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参的根。
9.如第7段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参的茎。
10.如第1-9段中任一段所述的组合物,其还包含保湿剂。
11.如第10段所述的组合物,所述保湿剂选自尿囊素;迷迭香、紫锥菊、荨麻、茴香、杜松、人参琉璃苣、素馨、金缕梅、商陆根、山金车、乌头毒草、蜂、赝靛、金钟柏、芦荟、绿茶、旱金莲、泻根、泽兰、甘菊的提取物或其混合物;红百里香、甜胡椒、肉桂、香薄荷的精油或其混合物;以及其混合物。
12.如第10段或第11段所述的组合物,所述保湿剂是芦荟提取物。
13.如第10-12段中任一段所述的组合物,所述保湿剂是来自库拉索芦荟、翠叶芦荟、好望角芦荟的芦荟提取物或其混合物。
14.如第10段或第11段所述的组合物,所述保湿剂是尿囊素。
15.如第10-14段中任一段所述的组合物,其还包含约0.5%至约5%的保湿剂(以重量(g)/体积(mL)计)。
16.如第1-15段中任一段所述的组合物,其还包含防腐剂。
17.如第16段所述的组合物,所述防腐剂包含羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯或其混合物。
18.如第16段或第17段所述的组合物,所述防腐剂包含羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物。
19.如第1-18段中任一段所述的组合物,其包含约0.05%至约2.5%的辛苯聚醇(以体积/体积(mL)计)以及约0.2%至约3%的喹诺里西啶生物碱化合物,或约8%至约30%的喹诺里西啶生物碱化合物的来源(以重量(g)/体积(mL)计)。
20.如第1-19段中任一段所述的组合物,其还包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
21.如第20段所述的组合物,所述润滑剂选自甘油;聚乙二醇(PEG),如PEG200或PEG400;聚丙二醇;聚异丁烯;聚氧乙烯;二十二烷酸;二十二烷醇;糖醇,如山梨糖醇;硅化合物,如聚二甲基硅氧烷;及其混合物。
22.如第1-21段中任一段所述的组合物,其配制为凝胶剂。
23.如第22段所述的组合物,其包含胶凝剂。
24.如第23段所述的组合物,所述胶凝剂选自:卡波姆980或940NF、981或941NF、1382或1342NF、5984或934NF、ETD2020,2050、934PNF、971PNF、974PNF、NoveonAA-1USP;纤维素衍生物,如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、HPMCP55;天然树胶,如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔豆胶、藻酸盐;聚乙烯吡咯烷酮衍生物,如科利当(Kollidon)级;聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物,如LutrolF级68,127;壳聚糖;聚乙烯醇;果胶;硅酸铝镁级;叔胺,如三羟乙基胺或三乙醇胺;及其混合物。
25.一种包含辛苯聚醇-9和来自苦参的槐属植物提取物的组合物。
26.如第25段所述的组合物,其包含约8%至约30%的槐属植物提取物(以重量(g)/体积(mL)计)。
27.如第25段或第26段所述的组合物,其还包含约0.5%至约5%的芦荟提取物(以重量(g)/体积(mL)计)。
28.一种包含CA-630和苦参碱和/或氧化苦参碱的组合物。
29.如第28段所述的组合物,其包含约0.2%至约3%的苦参碱(以重量(g)/体积(mL)计)。
30.如第28段或第29段所述的组合物,其还包含约0.5%至约5%的尿囊素(以重量(g)/体积(mL)计)。
31.如第25-30段中任一段所述的组合物,其还包含防腐剂。
32.如第31段所述的组合物,所述防腐剂包含羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物。
33.如第25-32段中任一段所述的组合物,其还包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
34.如第25-32段中任一段所述的组合物,其还包含赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
35.如第33段或第34段所述的组合物,所述赋形剂是乳糖。
36.如第33-35段中任一段所述的组合物,所述缓冲剂是乳酸。
37.如第33-36段中任一段所述的组合物,所述润滑剂是甘油。
38.如第33-37段中任一段所述的组合物,其还包含胶凝剂。
39.如第38段所述的组合物,所述胶凝剂是羟乙基纤维素(HEC)。
40.如第25-39段中任一段所述的组合物,其包含约0.05%至约2.5%的辛苯聚醇-9或CA-630(以体积/体积(mL)计)。
41.一种组合物,其包含:
约0.05%至约2.5%的辛苯聚醇-9(以体积/体积(mL)计);
约8%至约30%的槐属植物提取物(以重量(g)/体积(mL)计);
约0.5%至约5%的芦荟提取物(以重量(g)/体积(mL)计);
约3%至约5%的甘油(以体积/体积(mL)计);
约1%至约8%的HEC(以重量(g)/体积(mL)计);以及
任选地,约0.01%至约0.2%的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物(以重量(g)/体积(mL)计)。
42.一种组合物,其包含:
约0.05%至约2.5%的CA-630(以体积/体积(mL)计);
约0.2%至约3%的苦参碱和/或氧化苦参碱;
约0.5%至约5%的尿囊素(以重量(g)/体积(mL)计);
约3%至约5%的甘油(以体积/体积(mL)计);
约1%至约8%的HEC(以重量(g)/体积(mL)计);以及
任选地,约0.01%至约0.2%的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物(以重量(g)/体积(mL)计)。
43.一种组合物,其包含:
约0.1%的辛苯聚醇-9(以体积/体积(mL)计);
约20%的槐属植物提取物(以重量(g)/体积(mL)计);
约2%的芦荟提取物(以重量(g)/体积(mL)计);
约5%的甘油(以体积/体积(mL)计);
约5%的HEC(以重量(g)/体积(mL)计);以及
任选地,约0.1%的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物(以重量(g)/体积(mL)计)。
44.一种组合物,其包含:
约0.1%的CA-630(以体积/体积(mL)计);
约0.4%的苦参碱;
约0.5%的尿囊素(以重量(g)/体积(mL)计);
约4%的甘油(以体积/体积(mL)计);
约2.5%的HEC(以重量(g)/体积(mL)计);以及
任选地,约0.15%羟苯甲酸甲酯和约0.05%羟苯甲酸丙酯的混合物(以重量(g)/体积(mL)计)。
45.如第41-43段中任一段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参。
46.如第45段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参的根。
47.如第45段所述的组合物,所述槐属植物提取物来自苦参的茎。
48.如第1-47段中任一段所述的组合物,其pH为约4.5至约5.6。
49.如第1-48段中任一段所述的组合物,其粘度为约30PaS至约50PaS。
50.用于预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的第1-49段中任一段所述的组合物。
51.如第50段所述的组合物,所述性传播疾病是HIV/AIDS、1型和2型单纯疱疹、淋病、衣原体病、滴虫病或其混合。
52.一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的方法,所述方法包括将第1-49段中任一段所述的组合物给予对象。
53.如第52段所述的方法,所述对象是女性人。
54.如第53段所述的方法,所述给予包括将第1-49段中任一段所述的组合物释放至所述女性人的阴道或肛门中。
55.如第52段所述的方法,所述对象是男性人。
56.如第55段所述的方法,所述给予包括将第1-49段中任一段所述的组合物释放至所述男性人的肛门中。
57.一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的方法,所述方法包括将第1-49段中任一段所述的组合物释放至女性人的阴道中。
58.如第52-57段中任一段所述的方法,所述性传播疾病是HIV/AIDS、1型和2型单纯疱疹、淋病、衣原体病或滴虫病。
59.一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的药盒,其包含
a.第1-49段中任一段所述的组合物;
b.施用器;以及
c.任选的预防性装置。
60.如第59段所述的药盒,所述性传播疾病是HIV/AIDS、1型和2型单纯疱疹、淋病、衣原体病或滴虫病。
61.如第59段或第60段所述的药盒,所述施用器选自擦拭巾、量杯、灌洗器、灌肠器、注射器、棉塞、喷雾器及其混合物。
62.如第59-61段中任一段所述的药盒,所述预防性装置选自避孕套、子宫帽、避孕隔膜、阴道海绵、子宫内避孕器、子宫托及其混合物。
实施例
实施例1:对阴道上皮细胞的毒性
材料
VK2、Ect1和End1是对应于阴道、外宫颈和内宫颈的转化的人生殖器上皮细胞系。这些细胞系获自美国ATCC。
测试的制剂A含有0.1%的辛苯聚醇-9(mL/mL)、20%的来自苦参的槐属植物提取物(g/mL)、2%的芦荟提取物(g/mL)、2%的乳糖(g/mL)、0.45%的乳酸(mL/mL)、5%甘油(mL/mL)和5%HEC(g/mL)。测试的制剂B含有制剂A的所用成分和0.1%的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的混合物(g/mL)。测试的制剂C含有60%的来自苦参的槐属植物提取物(g/mL)、2%的芦荟提取物(g/mL)、2%的乳糖(g/mL)、5%甘油(mL/mL)和5%HEC(g/mL)。
实验方案
1.将2x104VK2、Ect1或End1细胞接种至96孔板的各孔中。
2.培养24小时后,当上皮细胞形成均匀的单层时,添加各制剂的连续稀释液。各稀释都重复三次。
3.24小时后,将10μLCCK-8工作溶液(CCK8(细胞计数试剂盒-8)代码:CK04,批号FH727,同仁实验室(DojindoLaboratories),日本熊本市的同仁公司(Dojind))分散至各孔中,随后将板在37℃、5%CO2下孵育4小时。
4.使用TECANTM荧光计(TECAN荧光计,InfiniteM200,设备序列号:M200NanoQuant,设备型号:912004494,瑞士)测量460nm处吸光度。
结果
如图2所示,导致100%细胞杀死的制剂A至C的最小稀释因子的范围是36x至324x,其高于含有氯己定的制剂的稀释因子(1620x;未显示)。制剂C的毒性似乎略高于制剂A和B。
除在End1细胞中之外,制剂A至C的细胞毒性缺少计量依赖性关系并在稀释到达关键点时表现出细胞毒性的快速增加。
实施例2:阴道刺激研究
材料
成熟的大耳雌性兔(体重:2kg)由南京青龙山动物育种机构提供(资格许可证:SCXK(Su)2007-0001)。实验前使兔适应环境一周。测试了实施例1中提到的制剂A至C。磷酸盐盐水用作空白且购自西格玛-奥德里奇公司的HEC凝胶用作阴性对照。
实验方案
1.处理
实验前,使用一次性导管刺激兔排尿。随后使用各制剂处理动物,这些制剂通过插入阴道7cm的一次性导管(无菌导管一次性,江苏华泰医疗器械有限公司,型号:Fr12,批号:20130709)给予。每次处理给予1mL或2mL的制剂,每天两次,分别在8:30和15:30。处理持续7天。
2.组
根据给予的制剂将动物分成各组。磷酸盐盐水机械刺激是对照组。
3.组织检查
每天观察阴道并在第8天处死动物,并制备多种组织样品。将组织在0.9%磷酸盐盐水中处理30秒,并在10%中性缓冲福尔马林中固定后将组织脱水、包埋在石蜡中,切割为4μm并使用苏木精和伊红(HE)染色。在光学显微镜下检查切片。
4.阴道刺激的评分
使用Eckstein刺激评分对组织切片进行评分(参见:EcksteinP,JacksonMC,MillmanN,SobreroAJ(1969)Comparisonofvaginaltolerancetestsofspermicidalpreparationsinrabbitsandmonkeys(兔和猴中杀精子制剂的阴道耐受性试验的比较).JReprodFertil20:85–93)。单独地对充血、水肿、炎性细胞浸润和上皮脱皮进行评分。单个参数评分由低到高为:0代表无刺激且4代表严重刺激。对于总的合并的评分,小于4代表最小刺激、5-8为轻度刺激、9-12为中度刺激且13-16为严重刺激。0-8的总评分表示刺激是可接受的,9-10是临界的而11或高于11是不可接受的。
结果
检查了内宫颈和阴道且没有观察到充血、炎症、不正常的阴道释放。解剖动物组织后没有观察到明显的解剖学异常。显微结构(如上皮)是完整的。
不同处理的评分示于表1。代表性显微图片示于图3。
表1:阴道刺激评分
制剂A和B不引起阴道上皮上的炎性细胞浸润、上皮损伤、充血或水肿,且无论制剂是否含有羟苯甲酸甲酯都不显示显著的差异。制剂C诱导炎性细胞浸润、上皮溃疡、充血和水肿,且导致不可接受的刺激水平。
实施例3:阴道菌群的检查
材料
从健康的女性对象收集6个野生型乳杆菌样品。嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)的菌株购自ATCC(目录号4356)测试了实施例1中提到的制剂A和B。市售辛苯聚醇-9(N9)凝胶(即由美国奥索公司(Ortho)生产的Conceptrol)用作参照。
结果
对6个野生型乳杆菌样品测试制剂A且结果示于图4。测试了不含有和含有醋酸氯己定的制剂B和市售N9凝胶且结果示于图5。对嗜酸乳杆菌的ATCC菌株测试制剂A和B且结果示于图6。
实施例4:阴道pH的检查
材料
测试了实施例1中提到的制剂B。PBS用作对照。
实验方案
将6只雌性兔(2kg)随机分成2组(对照组中3只,处理组中3只)。使用1mLPBS或1mL制剂B清洗兔的阴道并收集分泌物用于pH测量。在给予PBS或制剂B之前进行阴道刺激排尿。
结果
制剂B未显著改变阴道分泌物的pH。
实施例5:对影细胞(Ghost细胞)的毒性
材料
影R5X4(GhostR5X4)细胞获自中国北京中国科学院的组织培养库。该细胞系用作抗HIV分析的指示细胞。使用实验方案5A测试实施例1中提到的制剂B并使用实验方案5B测试实施例1中提到的制剂A至C。
实验方案
5A:
1.将制剂B的连续稀释液添加至96孔板。随后添加1x104个影细胞/孔。各稀释都重复三次。
2.将细胞在37℃下孵育48小时。
3.除去部分培养基以维持100μL/孔。添加5μLCCK8溶液并将板在37℃下孵育2小时。
4.在450nm处测量OD值。
5.根据下式计算细胞活力:细胞活力=OD450样品/OD450对照(未处理的细胞)
5B:参见实施例1中提到的实验方案
结果
实验方案5A的结果示于图7。在等于或高于180x的稀释因子下使用制剂B时,没有观察到细胞毒性。预测制剂B的50%细胞毒性为120x至150x的稀释因子。实验方案5B的结果示于图8。
实施例6:抗HIV-1活性
材料
使用实验方案6A测试实施例1中提到的制剂A至C;并使用实验方案6B至6D测试实施例1中提到的制剂B;并使用实验方案6E测试实施例1中提到的制剂A和B。
实验方案
CNE33是使用CCR5的临床分离物(分离自一名中国患者的亚型BC重组HIV-1(CRF),由中国沈阳中国医药大学的商红教授(Prof.HongShang)获得)。使用的感染性试验是标准、高灵敏度假病毒感染性试验,其测量由病毒长末端重复(LTR)控制的荧光素酶输出,所述长末端重复的长度为约640bp并且是HIV复制循环期间针对病毒基因表达的控制块(controlblock)(QiuM等(2012)PLoSONE7(4):e35906.doi:10.1371/journal.pone.0035906;QiuM等(2012)AntiviralResearch96(2):138-147)。
从来自南京医科大学附属医院诊所的若干健康个体收集精液,初步筛选后三个样品符合标准(如移动性、精液计数、不含其他感染)。
6A:
1.将2x104个影R5X4细胞接种至96孔板的各孔中。
2.培养24小时后,将CNE33假型病毒储液与制剂的连续稀释液以1:1的比例混合。各稀释都重复三次。
3.孵育30分钟后,使用培养基(DMEM/10%FBS)将混合物稀释至80×。
4.将50μL的稀释液悬浮至各孔。
5.在37℃、5%CO2培养箱至培养48小时后,测量荧光素酶活性。
6B:
1.将制剂B以4x稀释与CNE33在37℃下分别孵育5、10和15分钟。模拟孔含有培养基代替制剂B并在37℃下孵育15分钟。
2.移出50μL混合物并对其稀释以含有4000TCID50/mLCNE33,随后添加至1x104个影细胞/孔。
3.37℃下培养48小时后,测量荧光。
6C:将制剂B的连续稀释液与CNE33在37℃下孵育5分钟并重复6B的剩余步骤。
6D:在仅制剂B的处理(N)中,以1:1:1的体积比混合制剂B的多个稀释液、培养基和病毒;在制剂B+精液处理(N+S)中,以1:1:1的体积比混合制剂B的多个稀释液、精液和病毒。将混合物在37℃下孵育5分钟并重复6B的剩余步骤。
6E:
1.将2×104个细胞/孔影R5X4细胞接种至96孔培养板并将细胞在5%CO2、37℃培养箱中培养24小时以达到90%铺满。
2.以324x的稀释因子添加制剂A或B并将细胞处理30分钟。
3.30分钟后,从一块板中除去制剂并使用培养基清洗细胞一次,并使另一块板维持在制剂中。
4.使用CNE33假型病毒储液以4000TCID50/mL的高接种感染两块板中的细胞并使感染持续48小时。
5.测量荧光素酶活性。
结果
实验方案6A、6B、6C、6D和6E的结果分别示于图9、10、11、12和13。如图9所示,制剂A至C的HIV-1抑制活性缺少剂量依赖性关系。基于图11所示的结果,制剂B的IC50预测为约36x的稀释因子。如图12所示,存在人精液不会影响制剂B的抗病毒活性。基于图13所示的结果,制剂A和B在非毒性浓度下抑制HIV-1感染(参见图8,其显示324x的稀释因子下制剂A和B不显著降低细胞活力)。
不受理论的限制,认为制剂B的抗病毒活性不可能是由于其酸性性质,因为稀释溶液(在培养基中稀释的制剂B)的pH接近培养基的pH。
实施例7:一个系统中毒性和抗HIV-1活性的检查
材料
CytoTox-ONETM均匀膜完整性试验购自美国普洛麦格公司(Promega)。测试了实施例1中提到的制剂A和B。
实验方案
通过均匀膜完整性试验测定细胞毒性,该试验测量具有受损的膜的影R5X4细胞的乳酸脱氢酶(LDH)的释放。释放的LDH导致刃天青转化为试卤灵。荧光性试卤灵产物的生成与LDH的量呈正比。
具体步骤如下:
1.对目标细胞进行细胞毒性研究以在与进行LDH释放试验所需条件相同的条件下建立细胞毒性-制剂剂量关系曲线(具有37℃至22℃转变),并精确测定转变浓度(A点)和CC50%(B点)。转变浓度和CC50%用于LDH释放分析。
2.设置在相关培养基中含有细胞的透明壁化组织培养板。
3.向适当孔中添加制剂和载剂对照使终体积为100μL/孔。分别通过转变浓度(A点)和CC50%(B点)测定添加的制剂的量。
4.将细胞在37℃、5%CO2培养箱中培养2小时。
5.从37℃培养箱中移出试验板并平衡至22℃(约20-30分钟)。
6.添加与各孔中细胞培养基体积相同体积的CytoTox-ONE试剂并混合或摇晃30秒(例如,对96孔板格式,添加100μL的CytoTox-ONE试剂至100μL的含有细胞的培养基)。
7.将培养板在22℃下孵育10分钟。
8.(每添加100μLCytoTox-ONE试剂)向各孔添加50μL的终止溶液。该步骤是可选的,但推荐使用以获得一致性。
9.将板摇晃10秒并使用560nm的激发波长和590nm的发射波长记录荧光。
在相同的系统中,使用制剂A和B处理细胞并随后使用CNE33假型病毒储液感染并通过测量病毒LTR控制的荧光素酶活性来测定对病毒感染性的作用。
具体步骤如下:
1.在单独但平行的分析中,以相同方式设置培养板并在相同条件下使用或不使用相应制剂稀释物处理细胞。
2.通过使用培养基清洗除去制剂或使制剂保留在培养物中。向培养板中添加假型病毒以感染细胞并通过荧光素酶活性测量感染。
3.对感染定量以测定各制剂对于细胞膜破坏和病毒灭活的不同作用。
4.还使用相应浓度(转变浓度和CC50%)的制剂在与目标细胞相同的条件下处理假型病毒,并通过超速离心或尺寸排阻凝胶过滤色谱除去制剂。随后,使用病毒感染目标细胞并定量制剂对于病毒感染性的影响。
各稀释重复三次并重复实验一次。
结果
一个代表性实验的结果示于图14。制剂A和B显示类似的细胞毒性概况,其中CC50值处于128x至256x的稀释因子(预测为约192x)。在较高的浓度下(32x至128x稀释),细胞毒性快速增加。在256x或更大的稀释因子下,与模拟处理的细胞相比细胞毒性较低。
在256x的稀释因子下,制剂A和B显示94.3%和95.6%的HIV-1感染抑制,而该浓度下的细胞活力约为70%。在512x的稀释因子下,制剂A和B中病毒感染分别被抑制了77.1%和70.6%,而该浓度下的细胞活力高于80%。
256x和512x的稀释因子下病毒感染的抑制不太可能是由于有活力的目标细胞减少而导致的。不受理论的限制,可能与病毒相比,目标细胞膜对表面活性剂破坏较不敏感。
实施例8:抗HSV-2活性
材料
测试了实施例1中提到的制剂A和B。
实验方案
在Hec-1a细胞中进行HSV-2感染和抑制试验。因此,分析了制剂A和B对Hec-1a细胞的细胞毒性。分别在制剂A或B存在的情况下,将Hec-1a细胞与补充有青霉素(100单位/ml)、链霉素(100ug/ml)和FCS(10%)的M5A培养基一起培养。根据生产商的方案使用细胞计数试剂盒-8(美国同仁分子技术公司(DojindoMolecularTechnologies,Inc))测定培养24小时后的细胞活力。通过TecanT200系统测量OD405。通过膜损伤指数(MDI)表示凝胶的细胞毒性,其计算方式为MDI(%)=(样品的OD405-模拟的OD450)/模拟的OD450。从三个重复的测定值计算平均值和标准差。
使用两个试验来测定制剂A和B对HSV-2感染的抑制活性。
第一试验是细胞内Western试验。将HSV-2储液与连续稀释中的制剂A或B在室温下孵育30分钟。在药物处理后试验HSV-2储液感染Hec-1-a细胞。培养24小时后,收获细胞并通过细胞内Western试验分析来测定gD表达。由三个孔计算平均值和标准差。通过gD表达水平显示HSV-2复制水平。独立地进行两次抑制试验。
第二试验是表达荧光素酶的重组HSV-2试验。将表达荧光素酶的重组HSV-2(Luci-HSV-2)储液与连续稀释中的制剂A或B在室温下孵育30分钟。在药物处理后使用Luci-HSV-2感染Vero-ICP10细胞。在病毒不存在的条件下培养的细胞和未进行药物处理而使用Luci-HSV-2感染的细胞被分别包括为细胞对照和病毒对照。培养24小时后,收获细胞并测定荧光素酶活性(LA值)。抑制速率使用下式计算:抑制速率=1-[(LA样品–LA细胞对照)/(LA病毒对照–LA细胞对照)]。
结果
细胞毒性结果示于图15A和15B。细胞内Western试验结果示于图15C和15D。表达荧光素酶的重组HSV-2试验结果示于图15E和15F。制剂A在1:64的稀释下达到97.3%的抑制速率,且在1:32的稀释下达到99.8%的抑制速率。制剂B在1:4的稀释下达到99.8%的抑制速率。
实施例9:病毒的清除
材料
使用了由美国马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所提供的HIV毒株HTLV-IIIb和PSR毒株BarthaK61(杜发公司(Duphar),韦斯普,荷兰1991)。
实验方案
根据病毒安全性服务,最终报告5002,“液体凝胶”的病毒灭活能力的测试,Sanquin血液供应,Plesmanlaan125,1066CX阿姆斯特丹,荷兰来进行实验。
结果
如表2所示,处理20秒后发现完全清除,其对HIV导致>4.8log10且对PSR导致5.0log10(实验设置包括20秒混合)。
表2:病毒的清除(CF(log10)±95%CL):
病毒 | 实验 | 20秒 | 40秒 | 1分钟 | 5分钟 |
HIV | 231 | >4.8±0.2 | >4.8±0.2 | >4.8±0.2 | >4.8±0.2 |
PSR | 200 | >5.0±0.2 | >5.0±0.2 | >5.0±0.2 | >5.0±0.2 |
实施例10:杀精子活性
材料
测试了实施例1中提到的制剂B。
实验方案
1.在1mL的总体积内以4:1、1:1和1:4的比例混合制剂B与新鲜精液,并将混合物在37℃下孵育10-30分钟。盐水用作对照。
2.对精子进行染色并在光学显微镜下对活精子和总精子进行计数。
3.测定混合物的pH。
4.任选地,将另一个混合物孵育30分钟并在光学显微镜下在血细胞计数器上检测精子。通过测量精子的颈区域的直径来测定精子的膨胀。
5.使用精子分析器来分析精子参数并将精子移动性分为四个水平:A水平–快速向前;B水平–缓慢向前;C水平–原地摆动以及D水平–无移动。在不同水平下对精子数目进行计数并构建路径图。
6.将混合物在孵育30分钟并测量粘度。
结果
结果列于表3和图16。
表3
精子pH | 精子浓度(No/mL) | 精子活动力(%) | 向前移动(%) | |
对照 | 7.4 | 102.54±5.12 | 33.76±3.75 | 25.46±3.0 |
精子:制剂B=4:1 | 7.4 | 72.23±4.35 | 0 | 0 |
精子:制剂B=1:1 | 7.4 | 49.25±3.28 | 0 | 0 |
精子:制剂B=1:4 | 7.4 | 24.33±2.85 | 0 | 0 |
实施例11:与硫酸葡聚糖(DXS)和叠氮胸腺嘧啶核苷(AZT)比较的
抗病毒活性
材料
测试了实施例1中提到的制剂B。DXS和AZT购自西格玛-奥德里奇公司。
实验方案
1.以2×104/孔的密度将影R5X4细胞接种至96孔板。
2.细胞达到铺满后,添加50l4000TCID50/mlHIV-1(毒株SF162)假型病毒。
3.在所示时间点,添加AZT(1μg/mL)、DXS(100μg/mL)或制剂B(240x稀释)。
4.将细胞培养48小时并测量荧光素酶活性。
结果
如图17所示,制剂B在病毒复制周期的整个时间跨度期间并即时灭活病毒。
实施例12:针对淋球菌(gonococci)和沙眼衣原体(Chlamydia
trachomatis)的抑制活性
通过柯-鲍氏测试(Kirby-Bauertesting)和标准最小抑制浓度(MIC)试验来测定本发明的制剂针对淋球菌的抑制活性。
通过测试易受影响的细胞(如Hela229细胞)中沙眼衣原体的增长衰退来测定本发明的制剂针对沙眼衣原体的抑制活性。
实施例13:对TZM-b1细胞的细胞毒性和抗HIV-1活性
材料
TZM-bl细胞由NIHAIDS研究和参考试剂计划(NIHAIDSResearch&ReferenceReagentProgram)提供且Vero细胞由美国典型培养物保藏中心(ATCC,马里兰州罗克维尔)提供。HIV-1ADA-M和HIV-1MN由雷多思生物医药研究公司(LeidosBiomedicalResearch,Inc.),弗雷德里克国家实验室(FrederickNationalLaboratory)的JeffLifson博士提供。TZM-bl和Vero细胞储存于-150℃。HIV-1ADA-M和HIV-1MN毒株储存于-80℃。
实验方案
使用TZM-bl细胞测试细胞毒性和抗HIV活性。简言之,将TZM-bl细胞(1.5x104个细胞/孔)置于100μL增殖培养基中并在37℃、5%CO2和98%湿度(标准条件)下孵育过夜。在增殖培养基中稀释苦参碱、CA-6300和苦参碱:CA-630(4:1组合)以获得适当稀释范围的2X稀释液(每个样品共八个不同的稀释液)。苦参碱使增殖培养基的pH上升至接近10,且必须在制备苦参碱稀释液和添加至细胞前使用1NHCl将pH调节至7.5。增殖培养基中的CA-630显示7.5的pH且无需调节pH。对病毒和细胞对照使用50μl的稀释的化合物或50-100μL的培养基来替换细胞单层上的细胞培养基。稀释液重复测试三次。在向所有孔添加化合物(除细胞对照外)并在标准调节下孵育72小时(‘不清洗’)后立即添加50μL的HIV-1ADA-M和HIV-1MN(每孔约100感染单位)。或者,在病毒攻击后对细胞单层清洗四次并在标准条件下孵育72小时前添加新鲜的增殖培养基(‘清洗’)。细胞毒性和抗病毒试验中测试的化合物浓度的最终范围示于表4。使用半乳糖苷酶指示物的多核激活(MAGI)试验预测病毒复制的百分比。使用XTT或CyQuant试验预测细胞毒性(观察细胞活力百分比),其模拟抗病毒试验但不含有病毒。MIV-150和吐温-20分别用作抗病毒活性(TZM-bl试验)和细胞毒性(XTT和CyQuant试验)的内部对照。
结果
细胞毒性(以CC50%(w/v)的形式测量)结果示于表5。抗病毒活性(以EC50%(w/v)的形式测量)结果示于表6。对于各HIV毒株和细胞毒性试验的组合,治疗指数(‘TI’)的值示于表7,所述治疗指数是CC50与EC50的比值。值得注意的是,对于各组合,苦参碱:CA-630组合的TI值高于单独的CA-630的TI值。
表4
表5
表6
表7
本说明书引用的所有发表物和专利申请通过引用纳入本文,就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。任何出版物的引用针对提交日之前的公开而不应解释为承认本发明不具有通过在先发明先于这些出版物的权利。
虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式对本发明有所描述,但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解,可以对本发明作出某些改变和修改而不背离所附权利要求书的范围。
必须注意,除非上下文另外明确说明,否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。除非另有说明,本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。
本说明书中和权利要求中所用的短语“和/或”应理解为指相关联要素“之一或两者”,即,在一些情况中联合存在而在其它情况中非联合存在的要素。采用“和/或”列出的多种要素应以同一种方式解释,即如此连述的“一种或多种”所述要素。由“和/或”从句特定指出的要素以外的其它要素可选存在,不论是否与那些特定指出的要素相关。因此,作为一个非限定性例子,提及“A和/或B”与开放式语句例如“包括”联用时可以在一个实施方式中仅指A(可选地包括除了B以外的要素);而在其它实施方式中仅指B(可选地包括除了A以外的要素);而在另一实施方式中既指A又指B(可选地包括其它要素);等等。
本文的说明书和权利要求所用的“或”应理解为包括如上定义的“和/或”的相同含义。例如,当在一个列表中隔离项目时,“或”或者“和/或”应解释为包括性,即,包括至少一个,但也包括多于一个的一些要素或要素列表,以及可选的额外未列出项目。
无论是在说明书还是所附权利要求书中,过渡术语“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为包含性的或开放性的(即表示包括但不限于),且其不排出未引用的元素、材料或方法步骤。对于本文中的权利要求和示例性实施方式段,仅过渡短语“由……组成”和“基本由……组成”分别是封闭或半封闭的过渡短语。过渡短语“由……组成”排除未具体列出的任何元素、步骤或成分。过渡短语“基本由……组成”将范围限制为具体列出的元素、步骤或成分以及未实质性影响本文所公开发明和/或权利要求的基本特性的那些。
Claims (20)
1.一种组合物,其包含(a)辛苯聚醇和(b)具有下式结构的喹诺里西啶生物碱化合物或其来源:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体,
其中:
R是H或OH;
X和Y各自是CH2或CH;且
Z是N或NO。
2.如权利要求1所述的组合物,所述喹诺里西啶生物碱化合物是苦参碱和/或氧化苦参碱。
3.如权利要求1所述的组合物,所述喹诺里西啶生物碱化合物的来源是槐属植物提取物。
4.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约0.2%至约3%的所述喹诺里西啶生物碱化合物或约8%至约30%的所述喹诺里西啶生物碱化合物的来源,以重量(g)/体积(mL)计。
5.如权利要求1所述的组合物,所述组合物还包含保湿剂。
6.如权利要求5所述的组合物,所述保湿剂是芦荟提取物或尿囊素。
7.如权利要求1所述的组合物,所述辛苯聚醇是辛苯聚醇-9或
8.如权利要求1所述的组合物,所述组合物还包含防腐剂。
9.如权利要求5所述的组合物,所述组合物还包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
10.如权利要求9所述的组合物,所述组合物配制为凝胶剂。
11.如权利要求10所述的组合物,所述组合物包含:
约0.05%至约2.5%的辛苯聚醇-9或作为所述辛苯聚醇,以体积/体积(mL)计;
约0.2%至约3%的苦参碱和/或氧化苦参碱作为所述喹诺里西啶生物碱化合物或约8%至约30%的苦参碱和/或氧化苦参碱的来源,以重量(g)/体积(mL)计;以及
约0.5%至约5%的芦荟提取物或尿囊素作为所述保湿剂,以重量(g)/体积(mL)计。
12.如权利要求11所述的组合物,所述组合物包含:
约0.1%的辛苯聚醇-9或以体积/体积(mL)计;
约0.4%的苦参碱和/或氧化苦参碱或约20%的苦参碱和/或氧化苦参碱的来源,以重量(g)/体积(mL)计;以及
约2%的芦荟提取物或约0.5%的尿囊素,以重量(g)/体积(mL)计。
13.如权利要求10所述的组合物,所述组合物包含羟乙基纤维素(HEC)。
14.如权利要求12所述的组合物,所述组合物具有约4.5至约5.6的pH和/或约30PaS至约50PaS的粘度。
15.用于预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的权利要求1所述的组合物。
16.一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的方法,所述方法包括将权利要求1所述的组合物给予对象。
17.如权利要求16所述的方法,其中,所述对象是女性人,权利要求1所述的组合物配制成凝胶剂,所述给予包括将所述组合物释放至所述女性人的阴道或肛门中。
18.如权利要求16所述的方法,所述对象是男性人,权利要求1所述的组合物配制成凝胶剂,所述给予包括将所述组合物释放至所述男性人的肛门中。
19.一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的药盒,所述药盒包含:
a.权利要求1所述的组合物;
b.施用器;以及
c.任选的预防性装置。
20.如权利要求19所述的药盒,所述预防性装置是避孕套。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020061864A1 (en) * | 1994-09-22 | 2002-05-23 | Geda International Marketing Company Ltd. | Antiseptic spermicidal composition and means for its application |
CN1410060A (zh) * | 2002-11-15 | 2003-04-16 | 盛俊泰 | 苦参碱阴道凝胶 |
CN1530108A (zh) * | 2003-03-10 | 2004-09-22 | 平 刘 | 氧化苦参碱在制备治疗性病的药物的用途 |
CN1698606A (zh) * | 2005-06-08 | 2005-11-23 | 复旦大学 | 喹诺里西啶类生物碱在制备抗乙肝病毒药物中的用途 |
CN101616656A (zh) * | 2007-02-22 | 2009-12-30 | 荷兰联合利华有限公司 | 包含槐属生物碱的头发处理组合物 |
CN102614107A (zh) * | 2012-03-26 | 2012-08-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法 |
CN103432012A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 北京振东光明药物研究院有限公司 | 一种苦参碱微乳及其制备方法与用于洗手液的应用 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0061487B1 (de) | 1980-10-07 | 1985-05-02 | KEPLINGER, Klaus | Extract aus Uncaria tomentosa (WILLD.) DC. zur therapeutischen Verwendung |
US4707362A (en) | 1985-02-15 | 1987-11-17 | Biotek, Inc. | Sustained release composition |
US4999342A (en) | 1988-08-16 | 1991-03-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Long lasting contraceptive suppository composition and methods of use |
US5518730A (en) | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
US5667492A (en) * | 1994-10-07 | 1997-09-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
US7211255B2 (en) | 1996-01-29 | 2007-05-01 | United States Of America The U.S. Environmental Protection Agency | Contraceptives based on SP22 and SP22 antibodies |
CN1245074A (zh) | 1998-04-26 | 2000-02-23 | 曾忠铭 | 减弱阴道酸度的药剂和用途 |
US7262170B2 (en) | 1998-04-26 | 2007-08-28 | Zhongming Zeng | Pharmaceutical composition for reducing vaginal acidity and treatment of vaginitis, and the use thereof |
US20020151521A1 (en) | 1999-03-30 | 2002-10-17 | Burke Peter A. | Universal antiviral composition |
AU4203399A (en) | 1999-05-26 | 2000-12-18 | Optima Holding Co. | Antiseptic spermicidal composition and means for its application |
PL202918B1 (pl) | 2000-03-07 | 2009-08-31 | Rush Presbyterian St Luke | Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja oraz jej zastosowanie |
GB0024089D0 (en) | 2000-10-02 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
CN1348746A (zh) | 2000-10-13 | 2002-05-15 | 郭晓勤 | 中药杀菌剂避孕套 |
EP2269639B1 (en) | 2001-02-23 | 2018-11-28 | GlaxoSmithKline Biologicals s.a. | Influenza vaccine formulations for intradermal delivery |
US6825161B2 (en) | 2002-04-26 | 2004-11-30 | Salvona Llc | Multi component controlled delivery system for soap bars |
US7005408B2 (en) | 2002-05-01 | 2006-02-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation |
US20030003095A1 (en) | 2002-08-08 | 2003-01-02 | The Procter & Gamble Company | Activated carbon for preventing pregnancy and sexually transmitted disease |
CN1185934C (zh) | 2002-10-10 | 2005-01-26 | 余京儒 | 用于人体外阴和阴道的消毒洗液 |
CN1517116A (zh) | 2003-01-16 | 2004-08-04 | 杨宝章 | 一种中西结合的中草药阴道杀菌剂及其制备方法 |
US20050191270A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Hydromer, Inc. | Anti-infectious hydrogel compositions |
US20060062866A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | New York Blood Center, Inc. | Starch-pomegranate juice complex as an HIV entry inhibitor and topical microbicide |
US7384657B2 (en) | 2004-10-14 | 2008-06-10 | Jeffrey Young | Composition of natural herb extract for treating cardiovascular disease and its method of preparation thereof |
DE102004054552A1 (de) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Hcb Happy Child Birth Holding Ag | Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt |
CN100418578C (zh) | 2004-12-30 | 2008-09-17 | 中国人民武装警察部队医学院 | 用于阴道炎的植物雌激素类药物组合物 |
JP2008532717A (ja) | 2005-04-15 | 2008-08-21 | 政明 周 | 抗アレルギー性のラテックス又はpvc製品及びその製造方法 |
CN1872026A (zh) | 2005-05-30 | 2006-12-06 | 张东军 | 阴道用新型药物制剂 |
CN1751723A (zh) | 2005-08-17 | 2006-03-29 | 张清英 | 一种用于避孕的药物 |
WO2007045009A1 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Starpharma Pty Limited | Microbicidal dendrimer composition delivery system |
WO2007074478A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Panacea Biotec Ltd | Novel spermicidal and anti-infective contraceptive device |
CN100418528C (zh) | 2006-02-28 | 2008-09-17 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶剂及其制备方法 |
US8153166B2 (en) | 2006-06-08 | 2012-04-10 | Chih-Hsiung Lin | Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof |
US20090004294A1 (en) * | 2006-11-07 | 2009-01-01 | Pharmwest, Inc. | Personal lubricant formulations comprising colloidal metals and methods of use |
US20080193489A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Robert De Armond | Personal Lubricant Compositions That Are Free Of Glycerin and Parabens |
CN100592912C (zh) | 2007-09-20 | 2010-03-03 | 修正药业集团股份有限公司 | 一种治疗妇科疾病的外用复方制剂及其制备方法 |
EP2062568A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-27 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
TW200927141A (en) | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
US8198293B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-06-12 | Chia John K S | Oxymatrine compositions and related methods for treating and preventing chronic infectious diseases |
WO2010028596A1 (zh) | 2008-09-11 | 2010-03-18 | 青岛启元生物技术有限公司 | 含阿魏酸与苦参碱类化合物的药物组合物及其制备和用途 |
US9237972B2 (en) | 2008-12-16 | 2016-01-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid surfactant compositions that adhere to surfaces and solidify and swell in the presence of water and articles using the same |
US20110189257A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-04 | The Regents Of The University Of California | Nanoparticle based therapy for aggregating mucin |
EP2359690A1 (fr) | 2010-02-23 | 2011-08-24 | East Coast Pharmaceutical Research LLC | Multiplication de l'efficacité des agents anti-infectieux par une composition comprenant conjointement un agent dispersant et un agent activateur métallique |
CA2795977A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Scott Cordray | Method of treatment |
CN101757140B (zh) | 2010-03-24 | 2011-09-14 | 华中科技大学 | 一种具有体外杀精和抑菌作用的药物及其制备方法和应用 |
US20120046556A1 (en) | 2010-04-09 | 2012-02-23 | Block Robert M | Methods and Kits for Preventing the Spread of Sexually Transmitted Microorganisms |
US8309143B2 (en) | 2010-04-16 | 2012-11-13 | Doreen Campbell | Hair and scalp care formulations for treating and preventing acne and related skin conditions |
US9240896B2 (en) * | 2010-06-27 | 2016-01-19 | Valens Semiconductor Ltd. | Method and system for USB connections over distinct network paths |
CN101912376B (zh) | 2010-08-20 | 2011-06-29 | 吴建中 | 双层结构的苦参碱阴道泡腾片及制备方法 |
CN101991605B (zh) | 2010-11-12 | 2011-12-07 | 杨长辉 | 一种用于人体阴道抑菌、护阴、洁阴的药物及其制备方法 |
CN102091049B (zh) | 2011-01-17 | 2015-12-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种苦参碱分散片及其制备工艺 |
CN102246827B (zh) * | 2011-08-15 | 2014-06-25 | 高海利 | 一种复配农药 |
US10406191B2 (en) | 2013-01-21 | 2019-09-10 | Xui-Min Li | Compounds, extracts and methods from chinese medicinal herb sophora flavescens that inhibit airway contraction |
JP6027285B2 (ja) | 2013-03-20 | 2016-11-16 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 薬学的組成物に対する賦形剤としてのポリアルコキシル化アルコール |
CN104510767A (zh) | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 广西壮族自治区花红药业股份有限公司 | 治疗宫颈炎及宫颈糜烂的凝胶剂及其制备方法 |
CN103520107B (zh) | 2013-10-11 | 2016-08-17 | 南京亚方药业有限公司 | 一种阴道填塞泡沫剂 |
-
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-
2017
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020061864A1 (en) * | 1994-09-22 | 2002-05-23 | Geda International Marketing Company Ltd. | Antiseptic spermicidal composition and means for its application |
CN1410060A (zh) * | 2002-11-15 | 2003-04-16 | 盛俊泰 | 苦参碱阴道凝胶 |
CN1530108A (zh) * | 2003-03-10 | 2004-09-22 | 平 刘 | 氧化苦参碱在制备治疗性病的药物的用途 |
CN1698606A (zh) * | 2005-06-08 | 2005-11-23 | 复旦大学 | 喹诺里西啶类生物碱在制备抗乙肝病毒药物中的用途 |
CN101616656A (zh) * | 2007-02-22 | 2009-12-30 | 荷兰联合利华有限公司 | 包含槐属生物碱的头发处理组合物 |
CN102614107A (zh) * | 2012-03-26 | 2012-08-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法 |
CN103432012A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 北京振东光明药物研究院有限公司 | 一种苦参碱微乳及其制备方法与用于洗手液的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
赵永哲 等: "苦参碱微乳的制备及透皮研究", 《药学服务与研究》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP3169324B1 (en) | 2019-05-08 |
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