CN102091049B - 一种苦参碱分散片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明经过筛选研究，提供一种苦参素分散片，其组成包含下列组分(重量份数计算)：苦参素5～50份、崩解剂2～30份、粘合剂1～25份、润滑剂0.1～2.0份、助流剂0.1～2.0份、填充剂2～50份，其中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素的组合。本发明提供的分散片，具有遇水迅速崩解，具有分散状态佳、崩解时间短、溶出速度快、生物利用度高、质量稳定等优点，同时处方中加入矫味剂，掩盖苦参素苦味，相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，口感较好，服用方便，患者易于接受，通过口服给药，达到减轻患者痛苦和提高患者顺应性的目的，能快速有效地改善乙肝患者的临床症状，具有非常可观的市场前景。

Description

一种苦参碱分散片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种苦参碱分散片及其制备工艺。

发明背景

病毒性肝炎最常见的是乙型肝炎，即乙肝病毒(HBV)感染引起的肝脏损害。由于病毒变异迅速，目前的医疗手段尚无法完全治愈这一疾病。因此，大多数的乙肝治疗是以控制病毒进一步复制为主要治疗目标。除常用的拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等药物外，中药治疗乙肝也在临床中常用，这些中药通过现代化技术，提取有效部位及有效部位群，制成化学制剂，在治疗肝病方面运用中非常广泛，如从中药苦参中提取的苦参素、从中药甘草中提取的甘草酸单铵、甘草酸二铵等。

苦参，为豆科植物苦参的干燥根，味苦、性寒。有清热燥湿、杀虫、利尿之功效，其主要成分为生物碱和黄酮类。苦参素是含98％以上的氧化苦参碱和少量的氧化槐果碱的混合碱，具有抗炎、抗菌、抗过敏、消肿利尿、利胆、解毒等功效，并抑制肝病毒复制作用，主要用于治疗病性肝炎、升高白细胞。苦参素因具有特殊的氧结构，从而使药物的分子极性增大，具有独特的作用机理和疗效。

苦参素是中国学者所发现最佳天然抗病毒药物之一，虽然产品的上市历史还不到10年，但在临床已显示出强大的抗肝炎病毒效果。据上海一些大医院所做的临床研究证实，使用氧化苦参碱治疗慢性乙肝或丙肝的疗效与进口α-2b干扰素不相上下，甚至略优于后者，而价格仅为进口干扰素制剂的十分之一。更令人振奋的是，苦参素还有抗肝癌作用及升高白细胞数的作用，这比干扰素要更胜一筹。据悉，由于其出色的治疗效果，苦参素在国内医院用量直线上升，现已成为我国抗病毒性肝炎的一线药物，目前，国内已有多家企业生产苦参素。

目前，苦参素剂型有片剂、胶囊和注射剂和分散片。苦参素的注射剂存在半衰期短，肌肉注射或静脉滴注时会出现局部疼痛，长期用药患者的耐受性差；临床上使用推荐口服剂型，如苦参素片、苦参素胶囊，然而，然而普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，体内溶出速率及生物利用度相对较低。

发明内容

本发明经过筛选研究，提供一种苦参素分散片，具有遇水迅速崩解，具有分散状态佳、崩解时间短、溶出速度快、生物利用度高、质量稳定等优点，同时处方中加入矫味剂，掩盖苦参素苦味，相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，口感较好，服用方便，患者易于接受，通过口服给药，达到减轻患者痛苦和提高患者顺应性的目的，能快速有效地改善乙肝患者的临床症状，具有非常可观的市场前景。

本发明提供的苦参素分散片，其组成为(均为重量份数)：苦参素5～50份、崩解剂2～30份、粘合剂1～25份、润滑剂0.1～2.0份、助流剂0.1～2.0份、填充剂2～50份。为了进一步改善口服时的患者顺应性，还可以加入矫味剂0.02～10.0份。

详细技术方案

本发现配方包含以下组分(均为重量份数)：苦参素5～50份、崩解剂2～30份、粘合剂1～25份、润滑剂0.1～2.0份、助流剂0.1～2.0份、填充剂2～50份。为了进一步改善口服时的患者顺应性，还可以加入矫味剂0.02～10.0份。

在一些实施例中，这些组分的重量份数为：苦参素5～15份、崩解剂5～15份、粘合剂2.0～10份、润滑剂0.15～1.3份、助流剂0.25～1份、填充剂2～10份。为了进一步改善口服时的患者顺应性，还可以加入矫味剂矫味剂0.02～3份。

在一些实施例中，这些组分的重量份数为：苦参素10份、崩解剂15份、粘合剂2.0-2.4份、润滑剂0.15份、助流剂0.25份、填充剂2份、矫味剂0.024份。

在一些实施例中，这些组分的重量份数为：苦参素10份、崩解剂15份、粘合剂10份、润滑剂1.0份、助流剂0.5份、填充剂5份、矫味剂0.15份。

所述崩解剂的选择：分散片要求片剂的崩解较快，所以在处方筛选过程中需要筛选合适的崩解剂调节，以使片剂达到较快的崩解。本发明选用了不同的崩解剂及不同的用量进行溶出度曲线对比研究，最后发现当崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素的组合时，分散片崩解时间短、溶出速度快、分散状态佳。且这三种崩解剂重量各为5份时，分散片崩解时间最短、溶出速度最快、分散状态最佳。

所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、糊精或其组合。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、单硬脂酸镁甘油酯或其组合；

所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或其组合；

所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇或其组合；

所述矫味剂为阿斯巴甜、蔗糖、甜菊素或其组合。

在一些实施例中，具体的组分和含量为(均为重量份数)：苦参素10份、羧甲基淀粉钠5份、交联聚维酮5份、微晶纤维素5份、聚维酮K302.4份、硬脂酸镁0.15份、二氧化硅0.25份、甘露醇2份、甜菊素0.024份。

在一些实施例中，具体的组分和含量为(均为重量份数)：苦参素10份、羧甲基淀粉钠5份、交联聚维酮5份、微晶纤维素5份、羧甲基纤维素钠10份、硬脂酸镁1.0份、二氧化硅0.5份、乳糖1.5份、阿斯巴甜0.15份。

在一些实施例中，具体的组分和含量为(均为重量份数)：苦参素10份、羧甲基淀粉钠5份、交联聚维酮5份、微晶纤维素5份、淀粉11.6份、聚维酮K₃₀2.0份、聚乙二醇1.3份、滑石粉0.70份、蔗糖3份。

本发明还提供了苦参素分散片制备工艺流程，具体含有下列步骤：

1)将苦参素与辅料分别粉碎过100目筛，备用；

2)粘合剂的配制：将粘合剂溶解在一定纯化水或乙醇/水溶液中，备用；

3)将准备好的内加原辅料加入高速混合制粒机中，预混；

4)加入粘合剂制粒；

5)过30目筛进行湿整粒；

6)将湿颗粒均匀地摊平在有布的烘盘上，温度50±5℃的条件下怛温干燥约3个小时。开始干燥2小时后打开烘箱翻料一次。以后待颗粒快干时取颗粒适量测定水分，待颗粒含水量在1.0～3.0％时取出。

7)颗粒烘干后过20目筛整粒；

8)加入润滑剂、助流剂、崩解剂与干颗粒一起混匀；

9)检测总混颗粒中苦参素含量，确定目标片重压片。

本发明所制备的苦参素分散片具有如下优点：遇水迅速崩解，具有分散状态佳、崩解时间短、溶出速度快、生物利用度高、质量稳定等，同时处方中加入矫味剂，掩盖苦参素苦味，相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，口感较好，服用方便，患者易于接受，通过口服给药，达到减轻患者痛苦和提高患者顺应性的目的。

以下是本发明分散片的处方筛选

一、一般工艺流程

1)将苦参素与辅料分别粉碎过100目筛，备用；

2)粘合剂的配制：将粘合剂溶解在一定纯化水溶液中，备用；

3)将准备好的内加原辅料加入高速混合制粒机中，预混；

4)加入粘合剂制粒；

5)过30目筛进行湿整粒；

6)将湿颗粒均匀地摊平在有布的烘盘上，温度50±5℃的条件下怛温干燥约3个小时。开始干燥2小时后打开烘箱翻料一次。以后待颗粒快干时取颗粒适量测定水分，待颗粒含水量在1.0～3.0％时取出。

7)颗粒烘干后过20目筛整粒；

8)加入润滑剂、助流剂、崩解剂与干颗粒一起混匀；

9)检测总混颗粒中苦参素含量，确定目标片重压片。

二、处方的筛选

苦参素的含量依据苦参素的含量是依据药典二部苦参素片剂的规格确定的，其主药含量为每片含苦参素0.1g。

1)处方的筛选

分散片要求片剂的崩解较快，所以在处方筛选过程中需要筛选合适的崩解剂调节，以使片剂达到较快的崩解。本发明选用了不同的崩解剂及不同的用量进行溶出度曲线对比研究，所选处方如下：

处方1：

苦参素10g、羧甲基淀粉钠5g、交联聚维酮5g、微晶纤维素5g、聚维酮K302.4g、硬脂酸镁0.15g、二氧化硅0.25g、甘露醇2g、甜菊素0.024g。按照上述一般工艺流程制成100片。

处方2：

苦参素10g、羧甲基淀粉钠5g、交联聚维酮5g、微晶纤维素5g、羧甲基纤维素钠10g、硬脂酸镁1.0g、二氧化硅0.5g、乳糖1.5g、阿斯巴甜0.15g。按照上述一般工艺流程制成100片。

处方3：

苦参素10g、羧甲基淀粉钠5g、交联聚维酮5g、微晶纤维素5g、淀粉11.6g、聚维酮K₃₀2.0g、聚乙二醇1.3g、滑石粉0.70g、蔗糖3g。

处方4：

苦参素10g、交联聚维酮5g、低取代羟丙基纤维素5g、微晶纤维素5g、聚维酮K302.4g、硬脂酸镁0.15g、二氧化硅0.25g、甘露醇2g、甜菊素0.024g。按照上述一般工艺流程制成100片。

处方5：

苦参素10g、交联聚维酮5g、交联羧甲基纤维素钠5g、微晶纤维素5g、聚维酮K302.4g、硬脂酸镁0.15g、二氧化硅0.25g、甘露醇2g、甜菊素0.024g。按照上述一般工艺流程制成100片。

处方6：

苦参素10g、交联羧甲基纤维素钠5g、低取代羟丙基纤维素5g、微晶纤维素5g、羧甲基纤维素钠10g、硬脂酸镁1.0g、二氧化硅0.5g、乳糖1.5g、阿斯巴甜0.15g。按照上述一般工艺流程制成100片。

2)溶出度的测定

取样品，照溶出度测定法9(中国药典2005年版二部附录Xc第二法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取氧化苦参碱对照品适量，用流动相配制成每1ml中约含0.1mg的溶液作为对照品溶液；取上述两种溶液，照含量测定项下方法测定，按对照品比较法计算出每片的溶出量。限度定为标示量的85％，应符合规定。

分散均匀性：按照崩解时限项下分散均匀性检查法(中国药典2005年版二部附录XA)检查，取本品2片，在20±1oC的100ml水中振摇，3分钟内全部崩解并通过2号筛。

表1溶出曲线测定结果(％)

处方号	1	2	3	4	5	6
							5分钟	30.2	31.4	30.8	25.4	19.4	23.4
10分钟	75.3	77.3	74.9	58.9	54.2	55.8
							30分钟	92.6	93.7	92.7	80.1	79.5	81.3
50分钟	99.6	100.3	100.1	100.4	98.4	99.4
							75分钟	100.2	100.4	99.9	99.8	100.3	99.8
硬度	5.9kg	5.7kg	5.8kg	5.8kg	5.5kg	6.1kg
							分散均匀性	1分30秒	1分29秒	1分29秒	4分19秒	4分19秒	4分19秒

根据以上实验结果：虽然6个处方75分钟均达到最大溶出度，但处方1-处方3的溶出曲线明显优于处方4-处方6的溶出度曲线，处方4-处方6完全不符合中国药典2005年版二部附录XA关于分散片分散均匀性的要求，处方1-处方3在1.5分钟内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散均匀性的要求。

3.加速稳定性试验

加速试验：取本发明的苦参素分散片处方1-处方3的样品，在相对湿度75％±5％、温度40℃±2℃条件下留样6个月，于0、1、2、3、6个月取样检测各项指标，其结果见表2。

表2.苦参素分散片40oC、75％RH加速试验结果

结论：本发明通过选用不同的崩解剂及不同的用量进行溶出度曲线对比研究，

结论：本发明通过选用不同的崩解剂及不同的用量进行溶出度曲线对比研究，最后发现当崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素的组合时，分散片崩解时间最短、溶出速度最快、分散状态最佳，且这三种崩解剂重量各为5份时，分散片崩解时间最短、溶出速度最快、分散状态最佳。而且通过选用不同的粘合剂、润滑剂、助流剂、填充剂、矫味剂仍可以符合要求。通过长期的稳定性试验也发现这些处方药效稳定、保持期长。

Claims (7)

1.一种苦参素分散片，由下列组分组成，重量份数为：苦参素10份、崩解剂15份、粘合剂2.0-2.4份、润滑剂0.15份、助流剂0.25份、填充剂2份、矫味剂0.024份；其中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素的组合，且各自分别为5份。

2.一种苦参素分散片，由下列组分组成，重量份数为：苦参素10份、崩解剂15份、粘合剂10份、润滑剂1.0份、助流剂0.5份、填充剂5份、矫味剂0.15份；其中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素的组合，且各自分别为5份。

3.根据权利要求1或2所述的苦参素分散片，所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、糊精或其组合。

4.根据权利要求1或2所述的苦参素分散片，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、单硬脂酸镁甘油酯或其组合。

5.根据权利要求1或2所述的苦参素分散片，所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或其组合，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇或其组合。

6.根据权利要求1或2所述的苦参素分散片，所述矫味剂为阿斯巴甜、蔗糖、甜菊素或其组合。

7.根据权利要求1所述的苦参素分散片，其组成包含下列组分，重量份数为：苦参素10份、羧甲基淀粉钠5份、交联聚维酮5份、微晶纤维素5份、聚维酮K302.4份、硬脂酸镁0.15份、二氧化硅0.25份、甘露醇2份、甜菊素0.024份。