JPH0616552A - スフェロイド製剤 - Google Patents

スフェロイド製剤

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JPH0616552A
JPH0616552A JP5051506A JP5150693A JPH0616552A JP H0616552 A JPH0616552 A JP H0616552A JP 5051506 A JP5051506 A JP 5051506A JP 5150693 A JP5150693 A JP 5150693A JP H0616552 A JPH0616552 A JP H0616552A
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ロナルド・ブラウン・ミラー
Philip John Neale
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Abstract

(57)【要約】 【目的】水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な
塩と、微晶質セルロースと、糖とを含むスフェロイドか
らなる医薬組成物を提供する。 【構成】好ましくは、活性成分は塩酸ヒドロモルホンで
あり、糖はラクトースである。驚くべきことに、糖を配
合すると、溶解が活性成分と競合することにより溶解速
度を低下させるのではなくて、スフェロイド製剤の溶解
速度が向上される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与用の医薬組成
物及びその製造方法に係わる。特に本発明は、水溶性活
性成分と微晶質セルロースと糖とを含むスフェロイド
（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）からなる医薬組成物に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】医薬分
野において水溶性活性成分は、その溶解速度を最大化す
る目的で通常は不溶性賦形剤と一緒に製剤化される。広
範に使用されているこのような水不溶性医薬賦形剤の１
つは微晶質セルロースである。微晶質セルロースは、ス
フェロイド化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）による
スフェロイドの形成に特に有効であり、単に水と共に粒
状化し、次いで押出及びスフェロイド化することにより
処理してスフェロイドを得ることができる。一般に、医
薬組成物中に存在する微晶質セルロースの割合が高い
程、スフェロイドを形成するのはより容易となる。賦形
剤としての微晶質セルロースは一般に、投与形態からの
活性成分の放出をほとんど制御することはなく、従っ
て、微晶質セルロースを高い割合で含む組成物は標準放
出特性を示すことが期待される。
【０００３】標準放出医薬製剤とは、短時間で活性成分
を迅速に放出するものである。通常は、４５分間で９０
％以上の溶解率が容認され得る。
【０００４】本発明者らは、塩酸ヒドロモルホンと高レ
ベルの微晶質セルロースとからなるスフェロイドを含む
カプセルが、標準放出調製剤に対して容認不可能に遅い
放出速度を示すことを見い出した。塩酸ヒドロモルホン
は高度に水溶性であるので、この結果は予想外である。
【０００５】本発明の目的は、上記問題を解消する、水
溶性活性成分及び微晶質セルロースの両方を含む標準放
出スフェロイド製剤を提供することである。
【０００６】本発明者らは、驚くべきことに、糖を配合
することでスフェロイド製剤の溶解速度が向上すること
を見い出した。通常は、このような可溶性賦形剤は、溶
媒中に溶解することにおいて活性成分と競合することか
ら、溶解速度を低下させると推定されている（例えばＬ
ｅｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６８
（２），２０５−２１０，（１９７９）に記載されてい
る）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、水溶性活性成
分またはその医薬的に容認可能な塩と、微晶質セルロー
スと、糖とを含むスフェロイドからなる医薬組成物を提
供する。
【０００８】“スフェロイド（Ｓｐｈｅｒｏｉｄ）”な
る用語は医薬分野においては慣用されており、直径が
０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、特に０．５ｍｍ〜２ｍｍの球
状粒子を意味する。
【０００９】水溶性活性成分は、３０部またはそれ以下
の溶剤中に１重量部の溶質を溶解する任意の活性成分で
あるのが適当となり得る。本発明に使用するのに適した
活性成分としては以下のものを挙げることができる： （ａ）鎮痛剤−例えばリン酸コデイン、硫酸コデイン、
塩酸デキストロプロポキシフェン、酒石酸ジヒドロコデ
イン、塩酸ジアモルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メ
タドン、酢酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、
オキシモルホン； （ｂ）制吐剤−例えばメトクロプラミド； （ｃ）血管拡張剤−例えばジルチアゼム及びシュウ酸ナ
フチドロフリル； （ｄ）キサンチン−例えばアミノフィリン； （ｅ）抗高血圧症剤−例えばカプトプリル、クロニジ
ン、ヒドララジン及びプロプラノロール； （ｆ）不整脈治療剤−例えばリン酸ジソピラミド、メキ
シレチン、プロカインアミド、キニジン、トカイニド及
びベラパミル； （ｇ）気管支拡張剤−例えばサルブタモール、イソプレ
ナリン、フェノテロール及びテルブタリン； （ｈ）殺虫剤−例えばレバミソール、テトラミソール及
びジエチルカルバマジン； （ｉ）コルチコステロイド−例えばリン酸デキサメタゾ
ンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コ
ハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；並びにこれらの医
薬的に容認可能な塩。
【００１０】しかしながら、活性成分はヒドロモルホン
またはその医薬的に容認可能な塩、特に塩酸ヒドロモル
ホンであるのが好ましい。
【００１１】本発明の組成物は好ましくは０．１〜２５
重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、特に１．
０〜５．０重量％の活性成分を含む。
【００１２】使用する微晶質セルロースは、例えばＡｖ
ｉｃｅｌ ｐＨ１０１またはＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２
（ＦＭＣ社の商標）とすることができる。本発明の組成
物は１０〜９０重量％、特に２５〜７５重量％の微晶質
セルロースを含むのが好ましい。
【００１３】本発明に使用するのに適した糖としては、
スクロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトー
ル、または好ましくはラクトースのような水溶性糖を挙
げることができる。本発明の組成物は２５〜７５重量
％、特に４０〜６０重量％の糖を含むのが好ましい。
【００１４】本発明の１つの好ましい実施態様によれ
ば、微晶質セルロース対糖の重量比は１：３〜３：１、
特に１：１である。
【００１５】本発明の特に好ましい組成物は、１．０〜
５．０重量％の塩酸ヒドロモルホンと、２５〜７５重量
％の微晶質セルロースと、４０〜６０重量％のラクトー
スとを含む。
【００１６】更に本発明のスフェロイドは、結合剤、着
色料及び香料といった医薬分野において慣用の他の材料
を適量で含むこともできる。適当な結合剤としては、低
粘度水溶性ポリマーを挙げることができるが、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのような水溶性置換セルロ
ースエーテルが好ましい。
【００１７】更に本発明は、（ａ）水溶性活性成分また
はその医薬的に容認可能な塩と、微晶質セルロースと、
糖とからなる混合物を調製し、（ｂ）調製した混合物を
押出して押出物を得、（ｃ）スフェロイドが形成される
まで押出物をスフェロイド化し、（ｄ）スフェロイドを
乾燥することからなる、スフェロイド製剤を製造する方
法をも提供する。
【００１８】スフェロイドは、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ滴定で測定したときに含水率がスフェロイド全重量の
７重量％以下になるまで乾燥するのが好ましい。都合良
くは乾燥後、スフェロイドをふるい分けして、所定の範
囲の粒径を有するスフェロイドを得る。
【００１９】本発明の組成物は、経口投与用の単位投与
形態に通常の方法で都合良く製剤化される。単位投与形
態は例えば、所定量のスフェロイドを含むカプセル、サ
ッシェまたはカシェからなり得る。前記量は、組成物の
単位投与形態中に配合される活性成分の投与量によって
決定されることが理解されよう。好ましい投与量は当業
者には良く知られている。
【００２０】カプセルまたはカシェの形態の組成物は経
口経路で直接投与することができる。カプセルまたはサ
シェは食事の一部として摂取される食物上に散布するの
が都合がよい。
【００２１】本発明がよく理解されるように、説明の目
的で以下の実施例を与える。
【００２２】
【実施例】実施例１ 下記の組成を有するカプセルを調製した； ｍｇ 塩酸ヒドロモルホン １．３ 微晶質セルロース Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１ ３９．３５ ラクトース，無水物 ３９．３５ 精製水 適量 充填量（Ｆｉｌｌ Ｗｅｉｇｈｔ） ８０。
【００２３】塩酸ヒドロモルホン（１．３ｍｇ）、微晶
質セルロース（３９．３５ｍｇ）及びラクトース（３
９．３５ｍｇ）をドライミックスした。水を加えて粒塊
を形成し、次いでそれを押出して、均一なさらさらの押
出物を形成した。押出物をスフェロイド化し、得られた
スフェロイドを、含水率が約７重量％になるまで乾燥し
た。乾燥後のスフェロイドをふるい分けして、０．８５
〜１．４ｍｍのふるいフラクションを得た。
【００２４】実施例２ 塩酸ヒドロモルホンの量を２．６ｍｇに増やし、微晶質
セルロース及びラクトースの量を７８．７ｍｇに増やし
て、実施例１の手順に従った。充填量は１６０ｍｇであ
った。
【００２５】比較例 実施例１の手順に従って、下記の組成を有するカプセル
を調製した； ｍｇ 塩酸ヒドロモルホン １．３ 微晶質セルロース Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１ ７７．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース，Ｅ１５ １．７ 精製水 適量 充填量 ８０。
【００２６】脆砕性の低いスフェロイドが製造されるこ
とが保証されるよう、水溶性結合剤としてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを製剤中に含ませた。
【００２７】ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解実験 実施例１及び２並びに比較例に記載のごとく製造した組
成物において、ｉｎｖｉｔｒｏ溶解実験を実施した。溶
解は、溶媒として３７℃の蒸留水を含むＰｈ．Ｅｕｒ．
ｐａｄｄｌｅ装置を５０ｒｐｍで作動させることにより
行った。
【００２８】結果を表１に与える。表１には、市販の標
準放出塩酸ヒドロモルホン錠剤（ＤＩＬＡＵＤＩＤ，商
標）を用いて得られた結果も与えてある。
【００２９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドラ・テレーゼ・アントワネツト・マ ルコウスカ イギリス国、ケンブリツジシヤー、イー リ、ウイルバートン、ブロードウエイ・21 (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、バーゼル・4059、ブルーダーホ ルツアリー・191 (72)発明者 フイリツプ・ジヨン・ニール イギリス国、ケンブリツジ、ハーストン、 ロンドン・ロード・28 (72)発明者 デレク・アラン・プラター イギリス国、ケンブリツジ、ミルトン、ピ アーソン・クローズ・28

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水溶性活性成分またはその医薬的に容認
    可能な塩と、微晶質セルロースと、糖とを含むスフェロ
    イドからなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記活性成分が０．１〜２５重量％の量
    で存在する請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記微晶質セルロースが２５〜７５重量
    ％の量で存在する請求項１または２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記糖が２５〜７５重量％の量で存在す
    る請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記微晶質セルロース対糖の重量比が
    １：３〜３：１である請求項１から４のいずれか一項に
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記活性成分が塩酸ヒドロモルホンから
    なる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記糖がラクトースからなる請求項１か
    ら６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 １．０〜５．０重量％の塩酸ヒドロモル
    ホンと、２５〜７５重量％の微晶質セルロースと、４０
    〜６０重量％のラクトースとを含むスフェロイドからな
    る請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 経口投与に適合された請求項１から８の
    いずれか一項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 （ａ）水溶性活性成分またはその医薬
    的に容認可能な塩と、微晶質セルロースと、糖とからな
    る混合物を調製するステップ、 （ｂ）調製した混合物を押出して押出物を得るステッ
    プ、 （ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロ
    イド化するステップ、及び （ｄ）スフェロイドを乾燥するステップからなる、請求
    項１に記載の組成物を製造する方法。
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