KR20170093123A - 칼시페디올 연질 캡슐 - Google Patents

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이그나시오 오르테가 아즈피타르테
페파 델 아레날 바리오스
곤잘로 에르난데스 에레로
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파에스 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 칼시페디올 연질 캡슐; 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 용도; 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

칼시페디올 연질 캡슐{CALCIFEDIOL SOFT CAPSULES}
본 발명은 칼시페디올 연질 캡슐, 비타민 D 결핍과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
칼시디올로도 알려진 칼시페디올, 25-히드록시콜레칼시페롤, 25-히드록시비타민 D3 (약칭 25(OH)D3) 또는 (6R)-6-[(lR, 3a/R, 4E, 7aR)-4-[(2Z)-2-[(5S)-5-히드록시-2-메틸리덴-시클로헥실리덴]에틸리덴]-7a-메틸-2, 3, 3a, 5, 6, 7-헥사히드로-lH-인덴-l-일]-2-메틸-헵탄-2-올은 하기에 나타낸 화학적 구조를 가진다.
Figure pct00001
칼시페디올은 비타민 D 결핍과 관련된 질환의 치료를 위해 사용된다.
칼시페디올은 매우 친유성이며, 약한 수용성을 가진다. 이러한 물리화학적 성질로 인해, 적절한 경구 생체 이용률을 갖는 경구 투여용 즉시 방출 약제학적 제제로 칼시페디올을 배합하는 것은 어렵다.
가용성, 용해도 및 위장 투과율은 약제 흡수 속도 및 범위 및 그 생체 이용률을 제어하는 기본 매개 변수이다. 약제의 수용성은 경구 투여 후에 약제의 흡수에 중요한 역할을 하는 기본적인 특성이다. 약제의 경구 생체 이용률은 몇 가지 매개 변수, 예컨대 수성 가용성, 약제 투과성, 용해 속도, 1차 통과 대사 및 유출 기전에 대한 감수성에 의존적이다. 그러나, 수용성이 약한 약제의 경우, 경구 투여 후 생체 내 생체 이용률의 제한 요소는 위액에서의 수성 가용성 및 용해도이다.
따라서, 경구 투여되는 약제학적 제제의 종류는 난 수용성 약제의 생체 이용률에 직접적인 영향을 미친다. 특히, 경구 투여 제제의 생체 이용률은 하기 순서로 감소한다: 용액> 현탁액> 유제> 캡슐> 정제> 코팅된 정제.
적절한 생체 이용률을 갖는 종래 기술의 경구 투여용 즉시 방출 칼시페디올 약제학적 제제는, 칼시페디올이 중간 사슬 트리 글리세리드와 항산화제의 용액으로 제공되는 Hidroferol? (Faes Farma)이란 상표명으로 시판되는 것이다. 이러한 제형의 일례는 칼시페디올 (0.266 mg; 15, 960 IU 칼시페디올), 중간 사슬 트리글리세리드 (1.5 ml) 및 α-토코페롤 아세테이트 (0.266; 비타민 E 아세테이트)로 이루어진 용액이다.
시클로스포린 (Gursoy, R.N., Benita, S., Biomedicine Pharmacotherapy, 2004, 58, 173-182)과 같은 일부 소수성 약제의 경구 생체 이용률이 자가 유화 약제 전달 시스템 (self-emulsifying drug delivery system) (SEDDS)을 사용하여 향상되었다. 이 시스템은, 완만한 교반 하에 수성 상에 도입되는 경우, 물 에멀젼, 마이크로 에멀젼 또는 나노 에멀젼에 미세한 오일을 자발적으로 빠르게 형성하는 오일, 계면 활성제, 용매 및 공용매/계면 활성제의 등방성 혼합물이다. 따라서, SEDDS는, 위장 및 소장의 운동성이 유화에 필요한 교반을 제공하는 위장관에 쉽게 분산된다. SEDDS로부터의 약제 화합물의 경구 흡수 효율은 많은 제형-관련 매개 변수, 예컨대 계면 활성제 농도, 오일/계면 활성제 비, 에멀젼의 극성, 액적 크기 및 전하 등에 따라 달라진다. 따라서, 매우 특수한 약제학적 부형제 조합물만이 효율적인 자가 유화 시스템을 유도할 것이다. 많은 연구가 수행되었지만, SEDDS (약제 및 오일, 계면 활성제, 용매 및 공용매/계면 활성제의 혼합물을 포함함)로 제형화된 단지 소수의 약제 제품에서, 소수성 약제 화합물을 이러한 제형으로 제형화하는 것이 어렵다는 것이 확인되었다.
활성 화합물이, 약제를 방출 가능하게 결합시키는 왁스 매트릭스 내에 제공되는 것으로서, 칼시페디올을 포함하는 제어 방출 고형 제형과 같은 다른 유형의 칼시페디올 경구 제형이 기술된 바 있다 (WO 2007/092755). 그러나, 상기 왁스 또는 약제를 방출 가능하게 결합시키는 다른 성분의 존재는 칼시페디올의 즉시 방출을 가능하게 하지 않는다.
상기 관점에서, 생체 이용률이 개선된 즉시 방출 칼시페디올 고형 경구 제형을 발견할 필요가 있다.
본 발명의 발명자는 종래 기술의 액체 칼시페디올 즉시 방출 경구용 제형물 (즉, Hidroferol?)에 비해, 향상된 생체 이용률을 갖는 칼시페디올 즉시 방출 경구용 제형을 밝혀내었다.
따라서, 제1 양태에 따르면, 본 발명은
a) 연질 캡슐 외피; 및
b) - 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알킬 알코올, C14-C18 알케닐 알코올, 라놀린 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 연질 캡슐로서,
상기 연질 캡슐 외피가 상기 약제학적 조성물을 캡슐화하고, 상기 약제학적 조성물이 왁스를 포함하지 않는 것인, 연질 캡슐에 관한 것이다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 양태는 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염 (osteoarthritis), 골관절증 (osteoarthrosis), 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐이다.
본 발명의 추가적 양태는 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약품의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐의 용도에 관한 것이다.
추가적 양태에서, 본 발명은 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가적 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐의 제조 방법으로서,
a) 칼시페디올; 상기 유성 성분; 및 상기 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매; 및 임의로 칼슘 이온, 철 이온, 비타민 B12, 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 필수 불포화 지방산 및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
b) 젤라틴; 가소제; 물; 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)의 혼합물로부터 외피를 형성하는 단계;
d) 단계 a)의 혼합물로 상기 외피를 충진하는 단계, 및
e) 단계 d)에서 얻은 캡슐을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 3에서, 즉 본 발명에 따른 칼시페디올 연질 캡슐 (삼각형) 또는 참조 칼시페디올 앰플 (원형)의 투여 후에, 얻은 시간-농도 그래프를 보여준다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어는 하기에 상세히 설명되는 의미를 갖는다:
용어 "AUC0 -72"는, 약제가 투여된 시점 (0시간)에 시작하여, 72시간 후 종료되는 것으로서, 시간에 대한 혈장 내 약제 농도의 그래프의 곡선 하 면적 (수학적으로는 적분으로 알려짐)을 지칭한다.
용어 "Cmax"는 칼시페디올의 투여 후에 달성되는 최대 (또는 피크) 혈청 농도를 지칭한다.
용어 "C14-C18 알킬 알코올"은, 예를 들어 미리스틸 알코올 (C14), 세틸 알코올 (C16), 스테아릴 알코올 (C18), 세토스테아릴 알코올 (주 성분으로서, 세틸 및 스테아릴 알코올의 혼합물)을 포함하여, 단일 결합에 의해 히드록실기 (OH)에 부착된 14 내지 18개의 탄소 원자를 가지며, 불포화를 포함하지 않는 탄소와 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다.
용어 "C14-C18 알케닐 알코올"은, 예를 들어 올레일 알코올 (C18)을 포함하여, 단일 결합에 의해 히드록실기 (OH)에 부착된 14 내지 18개의 탄소 원자를 가지며, 1, 2 또는 3개의 불포화를 포함하는 탄소와 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다.
용어 "중간 사슬 트리글리세리드" 또는 "MCT"는 C6-C12 지방산 및 글리세롤의 트리에스테르를 지칭하며, 상기 지방산의 예는 카프로산 (C6), 카프릴릭산 (C8), 카프릭산 (C10) 및 라우르산 (C12)이다. MCT의 3개의 지방산은 동일하거나 다를 수 있으며, 바람직하게는 두 개의 다른 지방산이 존재한다. 바람직한 중간 사슬 트리글리세리드는 카프릴릭/카프릭 산 트리글리세리드 (Miglyol? 812 또는 810으로 판매된)이다.
용어 "필수 불포화 지방산"은, 하나의 말단에, 1개 이상의 이중 결합 (C=C), 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 이중 결합을 가지는 카르복실기를 가지는 직쇄 탄화수소로서, 상기 첫 번째 이중 결합이 탄소 사슬의 CH3 말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합 (오메가-3 지방산), 탄소 사슬의 CH3 말단으로부터 여섯 번째 탄소-탄소 결합 (오메가-6 지방산) 또는 탄소 사슬의 CH3 말단으로부터 아홉 번째 탄소-탄소 결합 (오메가-9 지방산)에 존재하는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 필수 불포화 지방산의 예에는 오메가-3 지방산, 예컨대 α-리놀렌산 (ALA), 에이코사펜타엔산 (EPA), 및 도코사헥사엔 (DHA), 헥사데카트리엔산 (HTA), 스테아리돈산 (SDA), 에이코사트리엔산 (ETE), 에이코사테트란산 (ETA), 헤네이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 테트라코사펜타엔산 및 테트라코사헥사엔산 및 이들의 혼합물; 오메가-6 지방산, 예컨대 리놀레산 (LA), γ-리놀렌산 (GLA), 칼렌드산, 에이코사디엔산, 디호모-γ-리놀렌산 (DGLA), 아라키돈산 (AA), 도코사디엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사펜타엔산, 및 이들의 혼합물; 오메가-9 지방산, 예컨대 올레산, 엘라이딘산, 젠도산, 메아드산, 에루스산 및 네르본산, 및 이들의 혼합물이 있다. 바람직한 오메가-3 지방산은 α-리놀렌산 (ALA), 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA) 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 오메가-6 지방산은 리놀레산 (LA), γ-리놀렌산 (GLA), 디호모-γ-리놀렌산 (DGLA), 아라키돈산 (AA), 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 오메가-9 지방산은 올레산 및 에루스산, 더욱 바람직하게는 올레산이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 인간 또는 동물에 투여되는 경우, 생리학적으로 용인될 수 있고, 전형적으로 알레르기 또는 유사한 부작용, 예컨대 위장 장애, 현기증 등을 일으키지 않는 분자체 및 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 동물 및 특히 인간에 사용하기 위한, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 나열되었다는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염, 염기 부가 염 또는 금속염을 지칭하며, 이들은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 예를 들어 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들 2개의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염의 예에는 미네랄 산 부가 염, 예를 들어, 염산염, 브롬산염, 요오드화 수소염, 황산염, 질산염, 인산염 및 유기산 부가 염, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포 네이트가 포함된다. 알칼리 부가 염의 예에는 무기 염, 예를 들어 암모늄 및 유기 알칼리 염, 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염이 포함된다. 금속염의 예로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염이 포함된다.
용어 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 150 내지 650 달톤, 바람직하게는 150 내지 550 달톤, 더욱 바람직하게는 150 내지 450 달톤의 평균 분자량을 가지는 산화 에틸렌의 중합체 또는 올리고머를 지칭한다. 폴리에틸렌 글리콜은 또한, 평균 분자량을 나타내는 숫자가 이어지는 PEG를 지칭하며, 예를 들어 PEG 200은 200 달톤의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200, PEG 400, 및 이들의 혼합물; 더욱 바람직하게는 PEG200, PEG400, 및 이들의 혼합물이다.
용어 "연질 캡슐"은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 단단한 외피로 이루어진 경질 캡슐과는 반대로, 연질 캡슐 외피를 갖는 캡슐을 지칭한다. 연질 캡슐 외피는 일반적으로, 벽면 (외피)에 탄성과 유연성을 제공하는 다양한 혼합물 중에 젤라틴, 물 및 가소제로 이루어진다. 연질 캡슐은 일반적으로, 함께 맞대 있는 2개의 조각의 외피로 이루어진 경질 캡슐과 반대로, 단일 조각으로 형성된다.
용어 "계면 활성제"는 양친매성 화합물을 지칭하며, 즉, 이것은 소수성 기 (꼬리) 및 친수성 기 (머리) 양자를 포함하므로, 따라서, 계면 활성제는 물에 용해되지 않는 (또는, 오일 가용성) 성분, 즉 꼬리 및 수용성 성분, 즉 머리를 포함한다. 계면 활성제의 예로는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 제품, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등, 예를 들어, Nikkol? (Nikkol HCO-50)이란 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 (50) 수소화 아주까리유, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 아주까리유 (Nikkol HCO-40), 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 아주까리유 (Nikkol HCO-60); 트윈? (트윈 20)이란 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리소르베이트 21 (트윈 21), 폴리소르베이트 40 (트윈 40), 폴리소르베이트 60 (트윈 60), 폴리소르베이트 80 (트윈 80), 폴리소르베이트 81 (트윈 81); 소르비탄 모노올레에이트 (Span 80); 폴리옥시-35-아주까리유 (Cremophor? EL); 폴리옥시에틸화 글리세리드 (Labrafil? M2125 Cs), 폴리옥시에틸화 올레 글리세리드 (Labrafil? M1944 Cs); 카프릴로카프로일 폴리옥실-8-글리세리드 (Labrasol?); D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS)가 있다.
용어 "왁스"는 상온 근처에서 플라스틱 (가단성)인 화학적 화합물 종류를 의미한다. 특징적으로, 이것은 45℃ 초과에서 용융되어, 점도가 낮은 액체를 제공한다. 왁스는 물에는 용해되지 않지만, 유기 비극성 용매에는 용해된다. 왁스는 카르복실산 및 장쇄 알코올 또는 치환된 탄화수소의 혼합물, 예컨대 장쇄 지방산 및 일차 알코올의 에스테르를 포함할 수 있다 (상기 치환된 탄화수소는 20개 초과의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 가짐). 합성 왁스는 작용기가 결여된 장쇄 탄화수소이다. 왁스의 예에는 합성 왁스, 미세 결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 중국 왁스 (곤충 왁스), 쉘락 왁스 (schellac wax) (락 왁스) (lac wax), 고래 경랍, 라놀린 (울 왁스), 우리쿠리 왁스 (ouricuri wax), 칸델릴라 왁스 (candelilla wax), 에스파르토 왁스 (esparto wax), 오조세라이트 및 몬탄 왁스 (Montan wax)가 있다.
연질 캡슐
제1 양태에서, 본 발명은
a) 연질 캡슐 외피; 및
b) - 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알킬 알코올, C14-C18 알케닐 알코올, 라놀린 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 연질 캡슐로서,
상기 연질 캡슐 외피가 상기 약제학적 조성물을 캡슐화하고, 상기 약제학적 조성물이 왁스를 포함하지 않는 것인, 연질 캡슐을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
a) 연질 캡슐 외피; 및
b) - 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알케닐 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 연질 캡슐로서,
상기 연질 캡슐 외피가 상기 약제학적 조성물을 캡슐화하고, 상기 약제학적 조성물이 왁스를 포함하지 않는 것인, 연질 캡슐을 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 연질 캡슐 외피는, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가소제; 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가소제 및 젤라틴을 포함한다.
젤라틴은 연질 캡슐 외피를 제조하기 위해 사용되며, 제약 또는 영양상의 사용을 위해 지방 당국에 의해 승인된 것들이 사용된다. 이러한 젤라틴은 주로, 중간 정도의 겔 강도 (중간 블룸, 예컨대 150-200 블룸)를 가지는 알칼리 (유형 B) 또는 산 (유형 A)의 두 가지 유형으로 구성된다. 두 가지 유형 모두 조합하여 사용하거나 별도로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 젤라틴 유형 A와 젤라틴 유형 B의 조합물이 사용된다. B형 젤라틴의 예에는 석회 골 젤라틴 (limed bone gelatin)과 석회 가죽 젤라틴 (limed hide gelatin)이 있다. A형 젤라틴의 예에는 돼지 피부 젤라틴, 산 가죽 젤라틴 (acid hide gelatin) 및 어류 젤라틴이 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기 연질 캡슐 외피는:
- 40 내지 80 중량%의 젤라틴,
- 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 10 내지 50 중량%의 가소제를 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 연질 캡슐 외피의 총 중량에 대하여 표현된다.
특정의 실시형태에서, 상기 연질 캡슐 외피는:
- 40 내지 80 중량%의 젤라틴,
- 10 내지 30 중량%의 글리세롤, 및
- 5 내지 15 중량%의 소르비톨을 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 외피의 총 중량에 대하여 표현된다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 상기 연질 캡슐 외피는:
- 60 내지 70 중량%의 젤라틴,
- 15 내지 25 중량%의 글리세롤, 및
- 5 내지 15 중량%의 소르비톨을 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 외피의 총 중량에 대하여 표현된다.
일 실시형태에서, 상기 연질 캡슐 외피는 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 추가로 포함한다. 불투명화제가 외피를 불투명하게 제조되도록 하기 위해, 상기 연질 캡슐 외피에 첨가되며, 따라서, 상기 연질 캡슐 충진물, 즉 약제학적 조성물을 빛으로부터 보호한다. 적절한 불투명화제가 당 업계에 공지되어 있으며, 여기에는 이산화 티타늄, 활석 등이 포함된다. 외피에 원하는 색을 제공하기 위해, 착색제가 연질 캡슐 외피에 첨가된다. 적절한 착색제가 당 업계에 공지되어 있으며, 여기에는 노을빛 황색 FCF (E-110), 인디고 카르민 (E-132), 에리스로신 (E-127), 퀴놀린 황색 (E-104) 등이 포함된다.
특히, 상기 연질 캡슐 외피는 어떤 가교 결합 과정도 거치지 않는다.
상기 연질 캡슐 외피에 의해 캡슐화되는 약제학적 조성물은 칼시페디올; 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알킬 알코올, C14-C18 알케닐 알코올, 라놀린 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분; 및 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함한다. 바람직하게는, 상기 연질 캡슐 외피에 의해 캡슐화되는 약제학적 조성물은 칼시페디올; 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알케닐 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분; 및 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.001 내지 0.2 중량%의 칼시페디올,
- 80 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
- 0.3 내지 6 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며;
상기 중량의 양은 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현된다.
일 실시형태에서, 유성 성분은 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알케닐 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 유성 성분은 중간 사슬 트리글리세리드 및 이소프로필 미리스테이트로부터 선택되며, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드, 더욱 바람직하게는 상기 중간 사슬 트리글리세리드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올이다.
일 실시형태에서, 유성 성분은 중간 사슬 트리글리세리드, 바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이고/거나, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올이다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.001 내지 0.2 중량%의 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드 (바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 및 이소프로필 미리스테이트, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)로 이루어진 군으로부터 선택된 80 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 0.3 중량% 내지 6 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현된다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.001 내지 0.1 중량%의 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드 (바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 및 이소프로필 미리스테이트, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)로 이루어진 군으로부터 선택된 80 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 0.5 중량% 내지 5 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현된다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.001 내지 0.1 중량%의 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드 (바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 및 이소프로필 미리스테이트, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)로 이루어진 군으로부터 선택된 95 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택, 바람직하게는 에탄올인 0.5 내지 1.5 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현된다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.01 내지 0.1 중량%의 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드 (바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 및 이소프로필 미리스테이트, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)로 이루어진 군으로부터 선택된 95 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 0.5 내지 1.5 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며,
상기 중량의 양은 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현된다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.01 mg 내지 0.5 mg의 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드 (바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 및 이소프로필 미리스테이트, 바람직하게는 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)로 이루어진 군으로부터 선택된 400 mg 내지 500 mg의 유성 성분, 및
- 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 2 mg 내지 20 mg의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함한다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.01 mg 내지 0.5 mg의 칼시페디올,
- 400 mg 내지 500 mg의 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 및
- 4 mg 내지 6 mg의 에탄올, 5 mg 내지 10 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 2 mg 내지 8 mg의 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 4 mg 내지 6 mg의 에탄올을 포함한다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.2 mg 내지 0.4 mg의 칼시페디올,
- 400 mg 내지 500 mg의 이소프로필 미리스테이트, 및
- 4 mg 내지 6 mg의 에탄올을 포함한다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 0.2 mg 내지 0.4 mg의 칼시페디올,
- 400 mg 내지 500 mg의 이소프로필 미리스테이트,
- 3 mg 내지 6 mg의 에탄올, 및
- 10 mg 내지 25 mg의 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 바람직하게는 칼슘 이온 (Ca2 +)을 추가로 포함한다. 칼슘 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는 칼슘 또는 칼슘 이온의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 공급원, 예컨대 칼슘염, 수산화칼슘 및 히드록시아파타이트를 지칭한다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 염에는 탄산 칼슘, 염화물, 염화 육수화물, 구연산염, 포름산염, 글리시네이트, 비스글리시네이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루코노 락테이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 수소인산염, 락테이트, 락토비오네이트, 락토포스페이트, 레불리네이트, 올레에이트, 일 염기성 또는 삼 염기성 인산염, 피돌레이트, 황산염이 있다. 바람직하게는, 칼슘 또는 칼슘 이온은 칼슘 글리시네이트, 칼슘 비스글리시네이트, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물로서 제공된다. 더욱 바람직하게는, 칼슘 또는 칼슘 이온은 칼슘 글리시네이트, 칼슘 비스글리시네이트 또는 이들의 혼합물로서 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체; 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체; 비타민 B12; 비타민 B9 (엽산 또는 엽산 염으로서도 알려짐); 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및/또는 필수 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
철 및 그의 유도체는, 약제학적으로 허용 가능한 철염으로서 제공될 수 있는 철, 예컨대 철 이온 (Fe2 + 및/또는 Fe3 +)의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 공급원; 및 철 (Fe (III) 또는 Fe (II))이 단백질 또는 또 다른 약제학적으로 허용 가능한 유기 화합물의 아미노산 잔기에 속하는 질소, 산소 또는 황 중심에 의해 배위되는 금속 단백질 또는 배위 착물로서 제공될 수 있는 철 원소 (elemental iron)를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 철염의 예에는 제1 철염 및 제2 철염, 바람직하게는, 예컨대 시트르산 철 암모늄, 인산 철, 피로인산 제2 철, 페리틴, 페로콜린산염, 아스코르빈산 철, 아스파르트산 철, 염화 제1 철, 황산 제1 철, 타르타르산 철, 푸마르산 철, 글루콘산 철, 글루세프트산 철, 글리신 황산 철, 젖산 철, 옥살산 철 및 숙신산 철이 있다. 철 금속 단백질 또는 배위 착물의 예에는 글리신산 철 착물, 철 글루코오스 착물, 철 프룩토오스 착물, 철 폴리말토오스 착물 및 철 수크로오스 착물이 있다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드,
- 에탄올, 및
- 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다.
또 다른 특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드,
- 에탄올,
- 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체,
- 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체,
- 비타민 B12,
- 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
- 필수 불포화 지방산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은 비스포스포네이트를 추가로 포함한다. 비스포스포네이트는 또한, 당 업계에서 골량(bone mass)의 감소를 방지하고, 2개의 인산 기를 갖는 약제 종류로 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 비스포스포네이트는 알렌드론산, 리세드론산, 이반드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 파미드론산, 졸레드론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 비스포스포네이트는 말렌드론산, 이반드론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 연질 캡슐의 약제학적 조성물은 10% 미만의 물, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2.5% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만, 및 가장 바람직하게는 0.5% 미만의 물을 포함한다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐의 약제학적 조성물은:
- 칼시페디올,
- 중간 사슬 트리글리세리드, 바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드,
- 에탄올, 및
- 비스포스포네이트, 바람직하게는 말렌드론산, 이반드론산 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명의 연질 캡슐은 이러한 유형의 시스템의 필수 성분 중 하나인 것으로 알려진 계면활성제의 부재하에 SEDDS를 형성한다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐은 계면활성제를 포함하지 않는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 연질 캡슐은 셀룰로오스 중합체를 포함하지 않는다. 셀룰로오스 중합체의 예에는 메틸셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스가 있다.
본 발명의 연질 캡슐 내에 캡슐화되는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는, 활성 요소와 함께 투여되는 비히클, 희석제 또는 아쥬반트를 지칭한다. 통상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 당업자에 알려져 있다. 예를 들어, 적절한 약제학적 부형제가 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 21st Edition, 2005]에 기술되어 있다.
특히, 본 발명의 연질 캡슐 내에 캡슐화되는 약제학적 조성물은 액체 조성물이다.
본 발명의 연질 캡슐 내의 칼시페디올의 양은 바람직하게는 200 IU 내지 180,000 IU의 칼시페디올의 범위로 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐은 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 Cmax보다 적어도 1.2배 더 크고, 바람직하게는 적어도 1.25배 더 크며, 더욱 바람직하게는 적어도 1.3배 더 크고, 더욱 바람직하게는 1.35배 더 큰 칼시페디올의 Cmax를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐은 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 AUC0 -72보다 적어도 1.2배 더 크고, 바람직하게는 적어도 1.25배 더 큰 AUC0-72를 제공한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 연질 캡슐은 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 Cmax보다 적어도 1.2배 더 크고, 바람직하게는 적어도 1.25배 더 크며, 더욱 바람직하게는 적어도 1.3배 더 크고, 더욱 바람직하게는 1.35배 더 큰 칼시페디올의 Cmax; 및 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 AUC0-72보다 적어도 1.2배 더 크고, 바람직하게는 적어도 1.25배 더 큰 AUC0 -72를 제공한다.
Cmax 및 AUC0 -72는 2001/20/EC 지침에 따라, 당 업계의 표준 절차를 사용하여, 측정한다. 특히, 이들 매개 변수는 칼시페디올을 투여하고, 기준 시점 (예를 들어, -0.5 h, -0.25 h 및 0 h에 평균값을 얻음) 및 칼시페디올의 투여 후 (예를 들어, 2, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 8, 10, 12, 24, 48 및 72 h), 혈액 샘플 (3 ml)을 취하여, 측정한다. 혈액 샘플에서, 칼시페디올의 혈장 농도를 HPLC-MS 방법에 의해 측정하며; Cmax는 관찰된 최대 칼시페디올 농도에 상응하는 것이고, AUC0 -72는, 사다리꼴 규칙과 같은 일반적인 수학적 절차에 의해 시간에 대한 혈장 내 약제 농도의 그래프 하 면적의 적분에 의해 측정한다.
칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 참조 경구 액체 제제는, 칼시페디올이, 칼시페디올 (예컨대, 0.266 mg; 15, 960 IU 칼시페디올; 또는 본 발명의 연질 캡슐 내 동량의 칼시페디올), 중간 사슬 트리글리세리드 (1.5 ml) 및 α-토코페롤 아세테이트 (0.266 mg; 비타민 E 아세테이트)로 이루어진 용액을 포함하는 앰플로서 제공되는 것으로서, 상표 Hidroferol? 하에, Faes Farma에 의해 판매된 것이다. 칼시페디올의 투여 범위 (0.105 mg 내지 0.700 mg)에서, 선형성의 존재 (Haddad JG Jr, Rojanasathit S. Acute administration of 25-hydroxycholecalciferol in man. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(2):284-90)는 0.532 mg (2x0.266 mg)의 연구 투여량에 의한 노출 사이의 적절한 분리의 획득을 가능하게 하며, 이로 인해, 제형 사이의 가능한 차이가 검출될 수 있을 만큼, 비교 대상이 민감하다는 것이 보장된다.
연질 캡슐의 의학적 용도
비타민 D 결핍증과 관련된 질환 치료에 사용하기 위한 칼시페디올이 기술된 바 있다.
따라서, 추가적 양태에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 양태는 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐이다.
본 발명의 추가적 양태는 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약품의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐의 용도에 관한 것이다.
추가적 양태에서, 본 발명은 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키거나 제거하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 제형의 투여를 의미한다. "치료"는 또한 질환의 생리적 후유증을 완화시키거나 제거하는 것을 포함한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "완화하다"는 치료 환자 상황에 대한 임의의 개선을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "예방" 또는 "예방하는 것"은 소정의 질환 또는 장애의 발병 또는 진행 위험의 감소, 또는 재발 또는 질환 또는 장애의 감소 또는 억제를 의미한다.
특히, 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 연질 캡슐은 3개월에 1회, 2개월에 1회, 1개월에 1회, 3주에 1회, 2주에 1회, 1주에 1회 또는 1일 1회 투여용이다. 바람직하게는, 3개월에 1회 투여용 연질 캡슐은 24000 IU 내지 16000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 2개월에 1회 투여용 연질 캡슐은 24000 IU 내지 16000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 1개월에 1회 투여용 연질 캡슐은 24000 IU 내지 16000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 3주에 1회 투여용 연질 캡슐은 16000 IU 내지 14000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 2주에 1회 투여용 연질 캡슐은 14000 IU 내지 12000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 1주에 1회 투여용 연질 캡슐은 10000 IU 내지 8000 IU의 칼시페디올, 더욱 바람직하게는 9000 IU의 칼시페디올을 포함한다. 바람직하게는, 1일 1회 투여용 연질 캡슐은 1000 IU 내지 400 IU의 칼시페디올을 포함한다.
특히, 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 연질 캡슐에서, 상기 연질 캡슐에 포함된 약제학적 조성물은 임의로 비스포스포네이트; 바람직하게는 알렌드론산, 리세드론산, 이반드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 파미드론산, 졸레드론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비스포스포네이트; 더욱 바람직하게는 알렌드론산, 이반드론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비스포스포네이트를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 용도의 연질 캡슐은 1개월에 1회 또는 1주에 1회 투여용이다. 바람직하게는, 1개월에 1회 투여용 연질 캡슐은 24000 IU 내지 16000 IU의 칼시페디올 및 150 mg의 이반드론산을 포함한다. 바람직하게는, 1주에 1회 투여용 연질 캡슐은 2800 IU 내지 5600 IU의 칼시페디올 및 70 mg의 알렌드론산을 포함한다. 상기 연질 캡슐은 골관절염 및/또는 골관절증의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
연질 캡슐의 제조 방법
본 발명의 연질 캡슐은 로터리-염료 방법 (rotary-die process)과 같은 것으로서, 당 업계에 공지된 연질 캡슐 제조를 위한 임의의 통상적 제조 방법 (예를 들어, 문헌 [Gurava reddy, R. et al, Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29]에 기술된 바와 같음)에 의해 제조할 수 있다.
특히, 본 발명의 추가적 양태는 상기 정의된 바와 같은 연질 캡슐을 제조하는 방법 형태로서,
a) 칼시페디올; 상기 유성 성분; 및 상기 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매; 및 임의로 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 비타민 B12, 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 필수 불포화 지방산 및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
b) 젤라틴; 가소제; 물; 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)의 혼합물로부터 외피를 형성하는 단계;
d) 단계 a)의 혼합물로 상기 외피를 충진하는 단계, 및
e) 단계 d)에서 얻은 캡슐을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
단계 a)는 연질 캡슐 외피에 의해 캡슐화된 약제학적 조성물에 존재하는 요소, 즉, 칼시페디올, 유성 성분, 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 용액이다. 또한, 상기 약제학적 조성물에 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 비타민 B12, 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 필수 불포화 지방산, 및/또는 비스포스포네이트와 같은 추가적 요소가 존재하는 경우, 상기 요소는 또한 단계 a)의 혼합물에 포함된다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매에 칼시페디올을 용해시킨 다음, 이에 따라 얻어진 용액을 유성 성분에 첨가함으로써, 제조하며, 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 추가적 요소가 또한 유성 성분에 첨가된다. 바람직하게는, 단계 a)는 질소 대기 하와 같은 비활성 대기 하에서, 실시된다.
단계 b)는 상기 연질 캡슐 외피를 형성하는 요소, 즉, 젤라틴 및 가소제; 및 대 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제와 같은 존재할 수 있는 임의의 추가적 요소의 수성 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 용액이다.
단계 a)는 단계 b) 전에 수행될 수 있거나, 단계 b)는 단계 a) 전에 수행될 수 있거나 또는 단계 a) 및 b)는 동시에 수행될 수 있다.
단계 c)는 단계 b)의 혼합물로부터 외피를 형성하는 단계를 포함하며, 단계 d)는 단계 a)의 혼합물로 상기 외피를 충진하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 단계 c) 및 d)는, 예를 들어, 단계 b)의 혼합물로부터 리본이라고 하는 2개의 가소 화된 필름의 형성으로 시작하고, 그 후, 각 리본이 염료를 통과한 다음, 단계 a)의 혼합물이 충진되면서, 2개의 로터리가 만나는 지점에서 다른 리본에 밀봉되는 로터리 염료 기술의 사용에 의해, 동시에 수행된다. 특정의 실시형태에서, 단계 c) 및/또는 단계 d)는 제어된 상대 습도 (RH) 조건, 예컨대 20% 내지 40% RH, 바람직하게는 25% 내지 35% RH, 더욱 바람직하게는 30% RH 하에 실시된다. 마지막으로, 단계 e)는, 예를 들어 회전식 건조기 및 터널 건조기에서, 이전 단계에서 얻어진 캡슐을 일반적으로 약 6% 미만의 물이 남도록 건조하는 단계를 포함한다. 특정의 실시형태에서, 단계 e)는 제어된 상대 습도 (RH) 조건, 예컨대 10% 내지 30% RH, 바람직하게는 15% 내지 25% RH, 더욱 바람직하게는 22% RH 하에 실시된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 본 발명은 어떤 방식으로든 이들 실시예로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 칼시페디올 연질 캡슐
a) 연질 캡슐 외피
젤라틴 (A/B형, Gelita) 147.937 mg
소르비톨 (70% v/v) 31.302 mg
글리세롤 46.096 mg
이산화 티타늄 3.098 mg
노을빛 황색 E-110 0.958 mg
물* 적당량
*캡슐 건조시, 증발됨
b) 약제학적 조성물
- 약제학적 조성물 1
칼시페디올 0.266 mg
Mygliol? 812* 494.5 mg
무수 에탄올 4.98-5.24 mg
*카프릴릭/카프릭 트리글리세리드
- 약제학적 조성물 2:
칼시페디올 0.266 mg
Mygliol? 812* 400-480 mg
무수 에탄올 3-6 mg
PEG400 5-10 mg
*카프릴릭/카프릭 트리글리세리드
- 약제학적 조성물 3:
칼시페디올 0.266 mg
이소프로필 미리스테이트 400-480 mg
무수 에탄올 3-6 mg
- 약제학적 조성물 4:
칼시페디올 0.266 mg
Mygliol? 812* 400-480 mg
프로필렌 글리콜 2-8 mg
*카프릴릭/카프릭 트리글리세리드
연질 캡슐 제제:
1. 칼시페디올을 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매에 용해시킨다.
2. 단계 1의 용액을 질소 대기 하에, 유성 성분에 첨가한다.
3. 물을 제공하고, 75℃에서 가열한 후, 글리세롤 및 소르비톨을 첨가한 다음, 75℃에서 가열하고, 젤라틴을 첨가한 후, 진공 및 열에 의해 혼합한 다음, 노을빛 황색 및 이산화 티타늄을 첨가하고, 혼합함으로써, 연질 캡슐 외피 성분의 혼합물을 제조한다.
4. 단계 3의 혼합물을 이용하여, 연질 캡슐 외피를 형성함으로써, 단계 2에서 얻어진 혼합물을 연질 캡슐 중에 조제한다.
실시예 2. 참조 칼시페디올 제형
참조 칼시페디올 제형은 하기의 것을 포함하는 앰플에 포장된 칼시페디올 용액인 Hidroferol? (Faes Farma)이었다:
칼시페디올 0.266 mg
α-토코페롤 아세테이트 (비타민 E 아세테이트) 0.266 mg
Massocare? MCT* 1.5 ml
*카프릴릭/카프릭 트리글리세리드
실시예 3. 약동학 연구
HPCL 방법
일반적 설명:
상기 방법에는 n-펜탄에 의한 액체-액체 추출 절차 및 그 후, 4-페닐-l, 2, 4-트리아졸린-3, 5-디온 (PTAD)에 의한 유도체화가 포함된다. 칼시페디올 및 내부 표준을 탠덤 질량 분석 검출기에 연결된 역상 고속 액체 크로마토그래피 (LC/MS/MS)로 측정하였다.
장치
기구 시스템:
모듈형 액체 크로마토그래프 시스템은 HTC 자동 샘플 주입 장치 (CTC-PAL), 고압 이상 펌프 (high pressure binary pump) (Agilent 1200 시리즈), 고압 펌프 (Perkin Elmer 시리즈 200), 질량 분석 검출기 API 4000 (MDS Sciex), 칼럼 히터 (CROCO-CIL) 및 10 포트 스위치 밸브 (10-port switching valve) (VICI)로 구성되었다.
데이터 수집 및 데이터 통합은 MDS Sciex Analyst 버전 1.4.2 소프트웨어를 사용하여 실행하였다.
크로마토그래피 조건:
분리는 역상 칼럼에서 수행하였다 (Unison UK-C18, 2 x 50 mm, 3 μm, Imtakt). 이동 상 A는 물 중에 제조된 0.1% 포름산, 메틸아민 1 mM이었으며, 이동 상 B는 메탄올 중에 제조된 0.1% 포름산, 메틸아민 1 mM이었다. 크로마토그래피 분리는 40℃에서 유속 0.5 내지 1.00 mL/min에서 구배로 수행하였다.
검출 조건:
·칼시페디올 607.5→ 298.0 amu
·칼시페디올-d6 (내부 표준) 613.5→ 298.0 amu
추출 방법:
내부 표준 작업 용액 100 μL를 각 샘플 (연구 샘플, 보정 표준 또는 품질 대조군)에서 100 μL의 혈장이 들어있는 튜브로 옮긴 다음, n-펜탄으로 추출하였다. 그 후, 그것을 PTAD로 유도체화하였다
약동학 연구
공복 상태에서 건강한 지원자에게 단회 투여 후, 실시예 2의 참조 칼시페디올 제형 (칼시페디올 앰플)에 대해, 약제학적 조성물 1 (칼시페디올 연질 캡슐)을 포함하는 실시예 1의 연질 캡슐의 생체 이용률을 비교하기 위한 무작위 2 단계 2 차례 2 기간 크로스오버 임상 시험을 시행하였다.
18세에서 35세 사이의 72명의 지원자 (남성 38명 및 여성 34명)를 그룹 A 및 그룹 B의 두 그룹으로 무작위 분배하였다. 첫 번째 기간 (PI: 6일)에, 그룹 A에 두 개의 칼시페디올 앰플을 제공하고, 그룹 B에 두 개의 칼시페디올 연질 캡슐을 제공하였다. 적어도 105일의 세척 기간 후, 두 번째 기간 P2 (8일) 동안, 그룹 A에 두 개의 칼시페디올 연질 캡슐을 제공하고, 그룹 B에 두 개의 칼시페디올 앰플을 제공하였다. 2명의 지원자가 개인적인 이유로 두 번째 기간 P2 이전에 시험을 포기하였다. 최종적으로, 70명의 지원자 (남성 36명, 및 여성 34명)가 연구를 마쳤다.
전술한 바와 같이, HPLC-MS를 사용하여, 혈액 샘플에서, 칼세페디올의 혈장 농도를 측정함으로써, Cmax 및 AUC0 -72를 측정한다. 기준 시점 (-0.5 h, -0.25 h 및 0 h에 평균값을 얻음) 및 연질 캡슐 또는 앰플로서, 칼시페디올 제형의 투여 후 (2, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 8, 10, 12, 24, 48 및 72 h), 혈액 샘플 (3 ml)을 채혈하였다. 시간-혈장 농도 그래프이 도 1에 제시된다. Cmax와 AUC0 -72를 WinNonlin 6.3 소프트웨어 (Pharsight Corporation, Cary USA)를 사용하여 시간-혈장 농도 그래프로부터 얻었다. 그 결과가 하기 표에 평균값 ± 표준 편차 (SD)로서 제시된다.
매개 변수 칼시페디올 앰플 칼시페디올 연질 캡슐
Cmax (ng/ml) 41.46 ± 15.42 56.44 ± 18.15
AUC0 -72 (ng/ml­h) 1877.05 ± 596.56 2382.02 ± 665.43

Claims (16)

  1. a) 연질 캡슐 외피; 및
    b) - 칼시페디올,
    - 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알킬 알코올, C14-C18 알케닐 알코올, 라놀린 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유성 성분, 및
    - 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하는 약제학적 조성물
    을 포함하는 연질 캡슐로서,
    상기 연질 캡슐 외피가 상기 약제학적 조성물을 캡슐화하고, 상기 약제학적 조성물이 왁스를 포함하지 않는 것인, 연질 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 연질 캡슐 외피가 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가소제 및 젤라틴을 포함하는 것인, 연진 캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연질 캡슐 외피가:
    - 40 내지 80 중량%의 젤라틴,
    - 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 10 내지 50 중량%의 가소제를 포함하며,
    상기 중량의 양이 상기 연질 캡슐 외피의 총 중량에 대하여 표현되고/거나;
    상기 약제학적 제형이:
    - 0.001 내지 0.2 중량%의 칼시페디올,
    - 80 내지 99.9 중량%의 유성 성분, 및
    - 0.3 내지 6 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 포함하며;
    상기 중량의 양이 상기 약제학적 조성물에 존재하는 칼시페디올, 유성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매의 총 중량에 대하여 표현되는 것인, 연질 캡슐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유성 성분이 중간 사슬 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, C14-C18 알케닐 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 연질 캡슐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유성 성분이 중간 사슬 트리글리세리드, 바람직하게는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이고/거나, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매가 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인, 연질 캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 포함하지 않는 것인, 연질 캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 추가로 포함하는 것인, 연질 캡슐.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 비타민 B12, 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 필수 불포화 지방산, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것인, 연질 캡슐.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 비스포스포네이트를 추가로 포함하는 것인, 연질 캡슐.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연질 캡슐 외피가 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 추가로 포함하는 것인, 연질 캡슐.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 200 IU 내지 180000 IU의 칼시페디올을 포함하는 것인, 연질 캡슐.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 칼시페디올의 Cmax가 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 Cmax보다 적어도 1.2배 더 크고/거나, AUC0 -72가 칼시페디올, 중간 사슬 트리글리세리드 및 α-토코페롤 아세테이트를 포함하는 경구 액체 제제로서 투여되는 동량의 칼시페디올의 AUC0 -72보다 적어도 1.2배 더 큰 것인, 연질 캡슐.
  13. 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 연질 캡슐.
  14. 비타민 D 결핍증, 광물질 소실, 예컨대 저칼슘 혈증 및 저인 혈증, 신장 골이영양증, 구루병, 골다공증, 골감소증, 골관절염, 골관절증, 골연화증, 부갑상선 기능 저하증, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 연질 캡슐.
  15. 제14항에 있어서, 상기 연질 캡슐이 3개월에 1회, 2개월에 1회, 1개월에 1회, 3주에 1회, 2주에 1회, 1주에 1회 또는 1일 1회 투여용인, 연질 캡슐.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 연질 캡슐의 제조 방법으로서, 상기 방법이:
    a) 칼시페디올; 상기 유성 성분; 및 상기 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매; 및 임의로 칼슘 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 철 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 비타민 B12, 비타민 B9, 레보메폴산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 필수 불포화 지방산, 및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    b) 젤라틴; 가소제; 물; 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 불투명화제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    c) 단계 b)의 혼합물로부터 외피를 형성하는 단계;
    d) 단계 a)의 혼합물로 상기 외피를 충진하는 단계, 및
    e) 단계 d)에서 얻은 캡슐을 건조하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
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