MD3204047T2 - Capsule moi de calciphediol - Google Patents

Capsule moi de calciphediol Download PDF

Info

Publication number
MD3204047T2
MD3204047T2 MDE20170056T MDE20170056T MD3204047T2 MD 3204047 T2 MD3204047 T2 MD 3204047T2 MD E20170056 T MDE20170056 T MD E20170056T MD E20170056 T MDE20170056 T MD E20170056T MD 3204047 T2 MD3204047 T2 MD 3204047T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
calcifediol
capsule
soft capsule
soft
Prior art date
Application number
MDE20170056T
Other languages
English (en)
Inventor
Negre Josep Maria Sune
Azpitarte Ignacio Ortega
Arenal Barrios Pepa Del
Herrero Gonzalo Hernandez
Original Assignee
Faes Farma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52462260&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3204047(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Faes Farma Sa filed Critical Faes Farma Sa
Publication of MD3204047T2 publication Critical patent/MD3204047T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la capsule moi de calcifediol, la utilizarea lor în tratamentul sau prevenirea bolilor cauzate de carenţa vitaminei D, cum ar fi carenţa vitaminei D, demineralizarea, precum hipocalcemia şi hipofosfatemia, osteodistrofia renală, rahitismul, osteoporoza, osteopenia, osteoartrita, osteoartroza, osteomalacia, hipoparatiroidismul şi boala inflamatorie a intestinului şi la un procedeu de fabricaţie a acestora.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la capsule moi de calcifediol, la utilizarea lor în tratamentul sau prevenirea bolilor cauzate de carenţa vitaminei D, precum şi la un procedeu de fabricaţie a acestora.
STADIUL TEHNICII
Calcifediolul, cunoscut şi sub denumirea de calcidiol, 25-hidroxicolecalciferol, 25- hidroxivitamina D3 (abreviat 25(OH)D3,) sau (6R)-6-[(1R,3aR,4E,7aR)-4-[(2Z)-2-[(5S)-5-hidroxi-2-metiliden-ciclohexiliden]etiliden]-7a-metil-2,3,3a,5,6,7-hexahidro-1H-inden-1-il]-2-metil-heptan-2-ol, are structura chimică prezentată mai jos.
Calcifediolul este utilizat pentru tratarea bolilor cauzate de carenţa vitaminei D.
Calcifediolul este foarte lipofil şi are o solubilitate scăzută în apă. Din cauza acestor proprietăţi fizico-chimice, este dificilă formularea calcifediolului într-un produs farmaceutic cu eliberare imediată pentru administrare orală care să aibă o biodisponibilitate orală adecvată.
Solubilitatea, disoluţia şi permeabilitatea gastrointestinală sunt parametri fundamentali care controlează rata şi gradul de absorbţie a medicamentelor şi biodisponibilitatea acestora. Solubilitatea în apă a medicamentelor reprezintă o proprietate fundamentală, care are un rol important în absorbţia medicamentului după administrarea orală. Biodisponibilitatea orală a medicamentelor depinde de mai mulţi parametri, precum hidrosolubilitatea, permeabilitatea medicamentelor, rata de disoluţie, primul pasaj metabolic şi sensibilitatea la mecanismele de eflux. Totuşi, pentru medicamentele cu o solubilitate scăzută în apă factorul de limitare a biodisponibilităţii in vivo după administrarea orală sunt hidrosolubilitatea şi disoluţia în lichidele gastrointestinale.Aşadar, tipul de produs farmaceutic care este administrat pe cale orală are influenţă directă asupra biodisponibilităţii medicamentelor cu o solubilitate scăzută în apă. În special, biodisponibilitatea produselor administrate pe cale orală descreşte în următoarea ordine: soluţii > suspensii > emulsii > capsule > pastile > comprimate.
Preparatele farmaceutice cu eliberare imediată de calcifediol pentru administrare orală având o biodisponibilitate adecvată cunoscute în stadiul tehnicii sunt cele comercializate sub denumirea de Hidroferol® (Faes Farma), în care calcifediolul este furnizat ca o soluţie de trigliceridă cu catenă medie şi un antioxidant. Un exemplu de o asemenea formulare este soluţia compusă din calcifediol (0,266 mg; 15,960 UI de calcifediol), trigliceridă cu catenă medie (1,5 ml) şi acetat de α-tocoferol (0,266; acetat de vitamina E).
Biodisponibilitatea orală a unor medicamente hidrofobe, precum ciclosporina A (Gursoy, R.N., Benita, S., Biomedicine Pharmacotherapy, 2004, 58, 173-182) a fost ameliorată prin utilizarea sistemelor de auto-emulsionare de eliberare a medicamentelor (SEDDS). Aceste sisteme sunt amestecuri izotrope de uleiuri, agenţi tensioactivi, solvenţi şi cosolvenţi/agenţi tensioactivi care formează rapid şi în mod spontan uleiuri extrafine în emulsii de apă, microemulsii sau nanoemulsii când sunt introduse în faza apoasă la o agitaţie uşoară. Astfel, SEDDS se dispersează uşor în tractul gastrointestinal, unde motilitatea stomacului şi a intestinului subţire asigură agitaţia motorie necesară pentru emulsifiere. Eficienţa absorbţiei orale a compusului medicamentos din SEDDS depinde de numeroşi parametri aferenţi formulării, cum ar fi, printre altele, concentraţia agentului tensioactiv, raportul ulei/agent tensioactiv, polaritatea emulsiei, dimensiunea şi încărcătura picăturilor. Aşadar, numai combinaţii foarte specifice de excipienţi farmaceutici vor conduce la sisteme eficiente de auto-emulsionare. Deşi au fost efectuate numeroase studii, există doar câteva produse medicamentoase care au fost formulate ca SEDDS (care conţin medicamente şi amestecuri de ulei, agenţi tensioactivi, solvenţi şi cosolvenţi/agenţi tensioactivi), fapt ce confirmă dificultatea formulării compuşilor medicamentoase hidrofobe în asemenea formulări.
Au fost descrise şi alte tipuri de formulări de calcifediol oral, precum formulări solide de eliberare controlată care conţin calcifediol (WO 2007/092755), unde compusul activ este furnizat în interiorul unei matrice de ceară care leagă în mod liber medicamentul. Totuşi, prezenţa cerii sau a altor componente care leagă în mod liber medicamentul nu permite eliberarea imediată a calcifediolului. În WO 2008/134512 este descrisă o formulare în capsule tari de gelatină cu eliberare imediată de calcifediol care este fără ceară şi conţine etanol, BHT şi Miglyol.
Având în vedere cele expuse mai sus, este necesară identificarea unei formulări orale solide cu eliberare imediată de calcifediol având biodisponibilitate ameliorată.
REZUMATUL INVENŢIEI
Autorii prezentei invenţii au identificat o formulare orală cu eliberare imediată de calcifediol având o biodisponibilitate ameliorată faţă de formularea orală cu eliberare imediată de calcifediol lichid cunoscută în stadiul tehnicii (şi anume, Hidroferol®).
Prin urmare, conform primului aspect, prezenta invenţie se referă la o capsulă moale care conţine:
a) un înveliş moale al capsulei, în care învelişul moale al capsulei conţine:
- de la 40 la 80 % în greutate de gelatină,
- de la 10 la 50 % în greutate de plastifiant selectat din grupa care conţine glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, sebacat de dibutil , ftalat de dietil, ftalat de dimetil, triacetină, citrat de tributil, citrat de trietil şi amestecurile acestora,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a învelişului moale al capsulei;
şi
b) o compoziţie farmaceutică care conţine:
- calcifediol,
- o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchil, C14-C18 alcool alchenil, alcool lanolinic şi amestecurile acestora şi
- un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora;
în care învelişul moale al capsulei încapsulează compoziţia farmaceutică şi în care sus-numita compoziţie farmaceutică este fără ceară.
Conform ulteriorului aspect, prezenta invenţie se referă la o capsulă moale astfel cum este definită mai sus destinată utilizării în medicină.
Un aspect ulterior al invenţiei reprezintă o capsulă moale astfel cum este definită mai sus destinată utilizării în tratamentul şi/sau prevenirea uneia dintre bolile selectate din grupa formată din carenţa vitaminei D, demineralizarea, precum hipocalcemia şi hipofosfatemia, osteodistrofia renală, rahitismul, osteoporoza, osteopenia, osteoartrita, osteoartroza, osteomalacia, hipoparatiroidismul şi boala inflamatorie a intestinului.
Într-un ulterior aspect, invenţia se referă la un procedeu de preparate a capsulei moi astfel cum este definită mai sus, respectivul procedeu cuprinde:
a) prepararea unui amestec care conţine calcifediol; o componentă uleioasă; un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic; opţional, ioni de calciu, ioni de fier, vitamina B12, vitamina B9, acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic, un acid gras esenţial nesaturat şi/sau un bisfosfonat;
b) prepararea unui amestec care conţine gelatină; plastifiant; apă; opţional, un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic şi/sau agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic;
c) formarea învelişului din amestecul din pasul b);
d) umplerea învelişului cu amestecul din pasul a) şi
e) uscarea capsulei obţinute la pasul d).
DESCRIEREA FIGURII
În Figura 1 este prezentat graficul concentraţiei în funcţie de timp obţinut în Exemplul 3, şi anume după administrarea capsulelor moi de calcifediol conform invenţiei (triunghiuri) sau fiolelor de calcifediol de referinţă (cercuri).
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
În contextul prezentei invenţii, termeni care urmează au semnificaţia explicată mai jos.
Termenul «ASC0-72» se referă la aria de sub curbă (cunoscută în matematică ca integrală) pe graficul care reprezintă variaţia în timp a concentraţiei medicamentului în plasmă sanguină începând cu momentul administrării medicamentului (0 ore) şi terminând după 72 de ore.
Termenul «Cmax» se referă la concentraţia serică maximă (sau de vârf) care se obţine după administrarea calcifediolului.
Termenul «C14-C18 alcool alchilic » se referă la un radical de hidrocarbura cu catenă liniară sau ramificată format din atomi de carbon şi hidrogen, care nu conţine nicio nesaturare, are între 14 şi 18 atomi de carbon şi este ataşat de grupa hidroxil (OH) printr-o singură legătură, incluzând, de exemplu, alcool miristilic (C14), alcool cetilic (C16), alcool stearic (C18), alcool cetostearic (amestec de alcool cetilic şi stearic ca componenţi principali).
Termenul «C14-C18 alcool alchenilic» se referă la radicalul de hidrocarbura cu catenă liniară sau ramificată format din atomi de carbon şi hidrogen, care conţine una, două sau trei nesaturări, are între 14 şi 18 atomi de carbon şi este ataşat de grupa hidroxil (OH) printr-o singură legătură, incluzând, de exemplu, alcool oleic (C18).
Termenul „trigliceridă cu catenă medie» sau „TCM» se referă la triesteri de glicerol şi C6-C12 acizi graşi, exemple de respectivii acizi graşi sunt acidul caproic (C6), acidul caprilic (C8), acidul capric (C10) şi acidul lauric (C12). Trei acizi graşi ai TCM pot fi identici dau diferiţi, este preferabil ca doi acizi graşi să fie diferiţi. Trigliceridele cu catenă medie preferabile sunt trigliceridele de acid caprilic/capric (comercializate sub denumirea Miglyol® 812 or 810).
Termenul „acid gras nesaturat esenţial» se referă direct la o hidrocarbură cu catenă care conţine o grupă carboxil la un capăt cu una sau mai multe legături duble (C=C), preferabil una, două, trei, patru, cinci sau şase legături duble, unde prima legătură dublă există la a treia legătură carbon-carbon de la terminalul CH3 al capătului catenei de carbon (acidul gras omega-3), la a şasea legătură carbon-carbon de la terminalul CH3 al capătului catenei de carbon (acidul gras omega-6) sau la a noua legătură carbon-carbon de la terminalul CH3 al capătului catenei de carbon (acidul gras omega-9). Exemple de acizi graşi nesaturaţi esenţiali sunt acizii graşi omega-3, precum acidul α-linolenic (AAL), acidul eicosapentaenoic (AEP) şi acidul docosahexaenoic (ADH), acidul hexadecatrienoic (AHT), acidul stearidonic (ASD), acidul eicosatrienoic (ETE), acidul eicosatetranoic (AET), acidul heneicosapentaenoic (AHP), acidul docosapentaenoic (ADP), acidul tetracosapentaenoic şi acidul tetracosahexaenoic şi amescerutile acestora; acizii graşi omega-6, precum acidul linoleic (AL), acidul γ-linolenic (AGL), acidul calendic, acidul eicosadienoic, acidul dihomo-γ-linolenic (ADGL), acidul arahidonic (AA), acidul docosadienoic, acidul adrenic, acidul docosapentaenoic, acidul tetracosatetraenoic, acidul tetracosapentaenoic şi amestecurile acestora; acizii graşi omega-9, precum acidul oleic, acidul elaidic, acidul gondoic, acidul mead, acidul erucic şi acidul nervonic şi amestecurile acestora. Acizii graşi omega-3 de preferat sunt acidul α-linolenic (AAL), acidul eicosapentaenoic (AEP), acidul docosahexaenoic (ADH) şi amestecurile acestora. Acizii graşi omega-6 de preferat sunt acidul linoleic (AL), acidul γ-linolenic (AGL), acidul dihomo-γ-linolenic (ADGL), acidul arahidonic (AA) şi amestecurile acestora. Acizii graşi omega-9 de preferat sunt acidul oleic şi acidul erucic, mai de preferat este, totuşi, acidul oleic.
Termenul „acceptabil la nivel farmaceutic» se referă la entităţi şi compoziţii moleculare care sunt tolerabile din punct de vedere fiziologic şi nu produc, în mod obişnuit, reacţii alergice sau reacţii similare nedorite, precum tulburări gastrice, ameţeli şi altele de acest gen atunci când sunt administrate la om sau la animal. Preferabil astfel cum este folosit în prezenta, termenul „acceptabil la nivel farmaceutic» desemnează aprobat de către o agenţie de reglementare federală sau guvernamentală sau enumerată în Farmacopeia Statelor Unite ale Americii (U.S. Pharmacopeia) sau în alte farmacopei general recunoscute pentru uz veterinar şi, în special, uman.
Termenul „săruri acceptabile la nivel farmaceutic» se referă la săruri de adiţie acidă, săruri de adiţie bazică sau săruri metalice şi acestea pot fi sintetizate prin metode chimice convenţionale dintr-un compus parental care conţine o fracţiune acidă sau bazică. În general, astfel de săruri sunt preparate, de exemplu, prin reacţionarea formelor acide sau bazice libere ale acestor compuşi cu cantitatea stoechiometrică a bazei sau acidului adecvat în apă sau într-un solvent organic sau într-un amestec format din acestea. În general, sunt de preferat mediile neapoase, precum eterul, acetatul de etil, etanolul, izopropanolul sau acetonitrilul. Exemplele de săruri de adiţie acidă includ săruri minerale de adiţie acidă, cum ar fi, de exemplu, hidroclorura, bromhidratul, iodhidratul, sulfatul, nitratul, fosfatul şi săruri organice de adiţie acidă, cum ar fi, de exemplu, acetatul, maleatul, fumaratul, citratul, oxalatul, succinatul, tartratul, malatul, mandelatul, metansulfonatul şi p-toluensulfonatul. Exemplele de săruri de adiţie alcalină includ săruri anorganice, cum ar fi, de exemplu, amoniul şi săruri alcaline organice, precum, de exemplu, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialchilenetanolamina, trietanolamina, glucamina şi sărurile bazice ale aminoacizilor. Exemplele de săruri metalice includ, de exemplu, sărurile de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, aluminiu şi litiu.
Termenul „polietilenglicol» sau „PEG» se referă la un oligomer sau polimer de oxid de etilenă cu o greutate moleculară medie de la 150 la 650 daltoni, preferabil de la 150 la 550 daltoni, mai preferabil de la 150 la 450 daltoni. Polietilenglicolii se mai referă la un PEG urmat de un număr care indică greutatea sa moleculară medie, de exemplu, PEG 200 se referă la un polietilenglicol având o greutate moleculară medie de 200 daltoni. Polietilenglicolii preferabili sunt PEG 200, PEG 400 şi amestecurile acestora; mai preferabil PEG 200, PEG 400 şi amestecurile acestora.
Termenul „capsulă moale» este bine cunoscut în stadiul tehnicii şi se referă la o capsulă care are un înveliş moale al capsulei, spre deosebire de capsulele tari care sunt formate din înveliş rigid. Învelişul moale al capsulei este confecţionat, în general, din gelatină, apă şi plastifiant în diverse amestecuri care conferă pereţilor (învelişului) elasticitate şi fineţe. Capsulele moi sunt formate de obicei dintr-o singură parte, spre deosebire de capsulele tari al căror înveliş este realizat din două părţi care se îmbină.
Termenul „agent tensioactiv» se referă la compuşi care sunt amfifili, adică conţin atât grupe hidrofobe (coadă), cât şi grupe hidrofile (cap), prin urmare, un agent tensioactiv conţine atât un component insolubil în apă (sau solubil în ulei), adică coadă, cât şi un component solubil în apă, adică cap. Exemple de agenţi tensioactivi sunt produsele de polioxietilen din uleiuri vegetale hidrogenate, esterii acidului gras polioxietilen sorbitan şi altele similare, de exemplu, ulei de ricin polioxietilen (50) hidrogenat care este comercializat sub marca Nikkol® (Nikkol HCO-50), ulei de ricin polioxietilen (40) hidrogenat (Nikkol HCO-40), ulei de ricin polioxietilen (60) hidrogenat (Nikkol HCO-60); polioxietilen (20) sorbitan monolaurat (polisorbat 20) care este comercializat sub marca Tween® (Tween 20), polisorbat 21 (Tween 21), polisorbat 40 (Tween 40), polisorbat 60 (Tween 60), polisorbat 80 (Tween 80), polisorbat 81 (Tween 81); sorbitan monooleat (Span 80); polioxi-35-ulei de ricin (Cremophor® EL); gliceride polioxietilate (Labrafil® M2125 Cs), gliceride oleice polioxietilate (Labrafil® M1944 Cs); caprilocaproil polioxil-8-gliceride (Labrasol®); D-α-tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS).
Termenul „ceară» se referă la o clasă de compuşi chimici care sunt plastici (maleabili) la temperatură apropiată de cea a camerei. Aceşti compuşi se caracterizează prin faptul că se topesc la o temperatură de peste 45°C transformându-se într-un lichid cu o vâscozitate scăzută. Ceara este insolubilă în apă, dar solubilă în solvenţi organici, nepolari. Ceara poate conţine esteri ai acizilor carboxilici şi alcooli cu catenă lungă sau amestecuri de hidrocarburi substituite, cum ar fi acizi graşi cu catenă lungă şi alcooli primari (sus-numitele hidrocarburi substituite au o catenă de hidrocarburi conţinând mai mult de 20 de atomi de carbon). Ceara sintetică reprezintă hidrocarburi cu catenă lungă fără grupe funcţionale. Exemple de ceară sunt ceara sintetică, ceara microcristalină, ceara de parafină, ceara de carnauba, ceara de albine, ceara de China (ceara de insecte), şelacul (ceară lac), spermanţetul, lanolina (ceara de lână), ceara ouricuri, ceara de candelila, ceara de esparto, ozocherita şi ceara de lignit.
Capsule moi
Într-un prim aspect, prezenta invenţie furnizează o capsulă moale astfel cum este definită în revendicarea 1 conţinând:
a) un înveliş moale al capsulei; şi
b) o compoziţie farmaceutică care conţine:
- calcifediol,
- o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchil, C14-C18 alcool alchenil, alcool lanolinic şi amestecurile acestora şi
- un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora;
în care învelişul moale al capsulei încapsulează compoziţia farmaceutică şi în care sus-numita compoziţie farmaceutică este fără ceară.
Prezenta invenţie furnizează în mod preferabil o capsulă moale conţinând:
a) un înveliş moale al capsulei; şi
b) o compoziţie farmaceutică care conţine:
- calcifediol,
- o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchenil şi amestecurile acestora şi
- un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora;
în care învelişul moale al capsulei încapsulează compoziţia farmaceutică şi în care sus-numita compoziţie farmaceutică este fără ceară.
În prezenta invenţie învelişul moale al capsulei conţine gelatină şi un plastifiant selectat din grupa formată din glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, sebacat de dibutil, ftalat de dietil, ftalat de dimetil, triacetină, citrat de tributil, citrat de trietil şi amestecurile acestora; este preferabil ca plastifiantul să fie selectat din grupa compusă din glicerol, sorbitol şi amestecurile acestora.
Gelatinele utilizate pentru fabricarea învelişurilor moi ale capsulelor sunt acelea aprobate de către o autoritate locală pentru uzul farmaceutic sau nutriţional. Aceste gelatine sunt, în principal, de două tipuri diverse, alcaline (Tipul B) sau acide (Tipul A), cu o tărie medie a gelului (Bloom mediu, precum 150-200 Bloom). Ambele tipuri pot fi utilizate în combinaţie sau separat. De preferinţă se utilizează o combinaţie de gelatină de tipul A şi gelatină de tipul B. Exemple de gelatine de tipul B sunt gelatinele calcaroase de oase şi gelatina calcaroasă de piei. Exemple de gelatine de tipul A sunt gelatina de piele de porc, gelatina de acid de piele şi gelatina de peşte.
Învelişul moale al capsulei conţine:
- de la 40 la 80 % în greutate de gelatină,
- de la 10 la 50 % în greutate de plastifiant selectat din grupa formată din glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, sebacat de dibutil, ftalat de dietil, ftalat de dimetil, triacetină, citrat de tributil, citrat de trietil şi amestecurile acestora selectate preferabil din grupa compusă din glicerol, sorbitol şi amestecurile acestora,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a învelişului moale al capsulei.
Într-o încorporare specială învelişul moale al capsulei conţine:
- de la 40 la 80 % în greutate de gelatină,
- de la 10 la 30 % în greutate de glicerol şi
- de la 5 la 15 % în greutate de sorbitol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a învelişului capsulei.
În altă încorporare specială învelişul moale al capsulei conţine:
- de la 60 la 70 % în greutate de gelatină,
- de la 15 la 25 % în greutate de glicerol şi
- de la 5 la 15 % în greutate de sorbitol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a învelişului capsulei.
Într-o încorporare învelişul moale al capsulei mai conţine un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic şi/sau un agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic. Agenţii de opacifiere sunt adăugaţi la învelişul moale al capsulei cu scopul de a conferi învelişului o opacitate pentru a proteja umplutura capsulei moale, adică a compoziţiei farmaceutice, de lumină. În stadiul tehnicii sunt cunoscuţi agenţii de opacifiere adecvaţi care conţin dioxid de titan, talc şi altele similare. Agenţii de colorare sunt adăugaţi la învelişul moale al capsulei pentru a da învelişului culoarea deziderată. În stadiul tehnicii sunt cunoscuţi agenţii de colorare adecvaţi, care includ galben apus de soare FCF (E-110), carmin indigo (E-132), eritrozină (E-127), galben de chinolină (E-104) şi altele similare.
În special, învelişul moale al capsulei nu a fost supus la vreun proces de reticulare.
Compoziţia farmaceutică încapsulată în învelişul moale al capsulei conţine calcifediol; o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchil, C14-C18 alcool alchenilic, alcool lanolinic şi amestecurile acestora; şi un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora. Preferabil, compoziţia farmaceutică încapsulată în învelişul moale al capsulei conţine calcifediol; un component uleios selectat din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchil şi amestecurile acestora; şi un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora.
Într-o încorporare compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,001 la 0,2 % în greutate de calcifediol,
- de la 80 la 99,9 % în greutate de componentă uleioasă şi
- de la 0,3 la 6 % în greutate de solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic;
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
Într-o încorporare componenta uleioasă este selectată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchenil şi amestecurile acestora.
Într-o încorporare componenta uleioasă este selectată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, preferabil trigliceridă cu catenă medie, mai preferabil numita trigliceridă cu catenă medie fiind trigliceridă caprilică/caprică.
Într-o altă încorporare solventul organic acceptabil la nivel farmaceutic este selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol.
Într-o încorporare componenta uleioasă este o triglicerida cu catenă medie, preferabil trigliceridă caprilică/caprică şi/sau solventul organic acceptabil la nivel farmaceutic este selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol.
Într-o încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,001 la 0,2 % în greutate de calcifediol,
- de la 80 la 99,9 % în greutate de o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie (preferabil trigliceridă caprilică/caprică) şi miristat de izopropil, preferabil o trigliceridă cu catenă medie (precum trigliceridă caprilică/caprică) şi
- de la 0,3 la 6 % în greutate de un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
Într-o încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,001 la 0,1 % în greutate de calcifediol,
- de la 80 la 99,9 % în greutate de o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie (preferabil trigliceridă caprilică/caprică) şi miristat de izopropil, preferabil o trigliceridă cu catenă medie (precum trigliceridă caprilică/caprică) şi
- de la 0,5 la 5 % în greutate de un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa formată din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,001 la 0,1 % în greutate de calcifediol,
- de la 95 la 99,9 % în greutate de o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie (preferabil trigliceridă caprilică/caprică) şi miristat de izopropil, preferabil o trigliceridă cu catenă medie (precum trigliceridă caprilică/caprică) şi
- de la 0,5 la 1,5 % în greutate de un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa formată din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,01 la 0,1 % în greutate de calcifediol,
- de la 95 la 99,9 % în greutate de o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie (preferabil trigliceridă caprilică/caprică) şi miristat de izopropil, preferabil o trigliceridă cu catenă medie (precum trigliceridă caprilică/caprică) şi
- de la 0,5 la 1,5 % în greutate de un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa formată din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol,
valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
Într-o încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,01 la 0,5 mg de calcifediol,
- de la 400 la 500 mg de o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie (preferabil trigliceridă caprilică/caprică) şi miristat de izopropil, preferabil o trigliceridă cu catenă medie (precum triglicerida caprilică/caprică) şi
- de la 2 la 20 mg de un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa formată din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,01 la 0,5 mg de calcifediol,
- de la 400 la 500 mg de trigliceridă caprilică/caprică şi
- de la 4 la 6 mg de etanol, de la 5 la 10 mg polietilenglicol şi/sau de la 2 la 8 mg propilenglicol, preferabil de la 4 la 6 mg de etanol.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,2 la 0,4 mg de calcifediol,
- de la 400 la 500 mg de miristat de izopropil şi
- de la 4 la 6 mg de etanol.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- de la 0,2 la 0,4 mg de calcifediol,
- de la 400 la 500 mg de miristat de izopropil,
- de la 3 la 6 mg de etanol şi
- de la 10 la 25 mg polietilenglicol sau propilenglicol.
Într-o încorporare ulterioară compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine în plus calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, preferabil ioni de calciu (Ca2+). Calciul şi derivaţii acestuia acceptabili la nivel farmaceutic se referă la orice sursă acceptabilă la nivel farmaceutic de calciu sau de ioni de calciu, cum ar fi sărurile de calciu acceptabile la nivel farmaceutic, hidroxidul de calciu şi hidroxiapatita. Exemple de menţionatele săruri de calciu acceptabile la nivel farmaceutic sunt carbonatul de calciu, clorura, clorura de hexahidrat, citratul, formatul, glicinatul, bisglicinatul, glucoheptonatul, gluconatul, gluconolactatul, glutamatul, glicerofosfatul, hidrogenofosfatul, lactatul, lactobionatul, lactofosfatul, levulinatul, oleatul, fosfatul monobazic sau tribazic, pidolatul, sulfatul. Calciul sau ionul de calciu este furnizat de preferinţă ca glicinat de calciu, bisglicinat de calciu, hidroxid de calciu sau amestecurile acestora. Mai preferabil, calciul sau ionul de calciu este furnizat ca glicinat de calciu, bisglicinat de calciu sau amestecurile acestora.
Într-o încorporare ulterioară compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic; fier sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic; vitamina B12; vitamina B9 (cunoscută încă ca acid folic sau folat); acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic; şi/sau acizi graşi nesaturaţi esenţiali sau amestecurile acestora.
Fierul sau derivaţii acestuia se referă la orice sursă de fier acceptabilă la nivel farmaceutic, precum ionii de fier (Fe2+ şi/sau Fe3+), care poate fi furnizată sub formă de săruri de fier acceptabile la nivel farmaceutic; şi fierul elemental, care poate fi furnizat ca metaloproteină sau ca un complex coordinativ, în care fierul (Fe(III) sau Fe(II)) coordonează centre de azot, oxigen sau sulf aparţinând reziduurilor de aminoacizi ale unei proteine sau altui compus organic acceptabil la nivel farmaceutic. Exemple de menţionatele săruri de fier acceptabile la nivel farmaceutic sunt sărurile feroase şi sărurile ferice, preferabil citratul feric de amoniu, fosfatul feric, pirofosfatul feric, feritina, ferocolinatul, ascorbatul feros, aspartatul feros, clorura feroasă, sulfatul feros, tartratul feros, fumarat feros, gluconat feros, gluceptatul feros, sulfatul feros glicină, lactat feros, oxalat feros şi succinat feros. Exemple de menţionatele metaloproteine de fier sau complecşi coordinativi sunt complexul de glicinat de fier, complexul de glucoză de fier, complexul de fructoză de fier şi complexul de zaharoză de fier.
Într-o încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- calcifediol,
- o trigliceridă cu catenă medie, preferabil triglicerida caprilică/caprică
- etanol şi
- calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic.
În altă încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- calcifediol,
- o trigliceridă cu catenă medie, preferabil triglicerida caprilică/caprică
- etanol,
- calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic,
- fier sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic,
- vitamina B12,
- vitamina B9, acidul levomefolic sau sarea acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic şi
- un acid gras nesaturat esenţial.
Într-o încorporare compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine în plus un bisfosfonat. Bisfosfonaţii sunt bine cunoscuţi în stadiul tehnicii ca o clasă de medicamente care previn pierderea de masă osoasă şi au două grupe de fosfonaţi. Preferabil, bisfosfonatul este selectat din grupa formată din acid alendronic, acid risedronic, acid ibandronic, acid clodronic, acid tiludronic, acid etidronic, acid pamidronic, acid zoledronic şi amestecurile acestora; bisfosfonatul mai preferabil este selectat din grupa formată din acid alendronic, acid ibandronic şi amestecurile acestora.
Într-o altă încorporare preferabilă compoziţia farmaceutică a capsulei moi conţine mai puţin de 10% de apă. Preferabil, mai puţin de 5%, mai preferabil, mai puţin de 2,5%, preferabil şi mai mult, 1% şi cel mai preferabil, mai puţin de 0,5% de apă.
Într-o încorporare specială compoziţia farmaceutică a capsulei moi din invenţie conţine:
- calcifediol,
- o trigliceridă cu catenă medie, preferabil triglicerida caprilică/caprică
- etanol şi
- bisfosfonat, preferabil acid alendronic, acid ibandronic sau amestecurile acestora.
În mod surprinzător, capsula moale din prezenta invenţie formează SEDDS în lipsa unui agent tensioactiv, care este cunoscut ca fiind unul dintre componentele esenţiale ale acestui tip de sisteme. Astfel, într-o încorporare preferabilă capsula moale a invenţiei este lipsită de agenţi tensioactivi.
Într-o altă încorporare preferabilă capsula moale este lipsită de polimer celulozic. Exemple de polimeri celulozici sunt metilceluloza, hidroxietil celuloza, hidroxipropil celuloza, hidroxipropil metilceluloza, hidroxipropil etilceluloza şi carboximetilceluloza de sodiu.
Compoziţia farmaceutică încapsulată în capsula moale din prezenta invenţie mai poate conţine excipienţi acceptabili la nivel farmaceutic. Termenul „excipient acceptabil la nivel farmaceutic» se referă la un vehicul, diluant sau adjuvant care este administrat cu ingredientul activ. Excipienţi acceptabili convenţional la nivel farmaceutic sunt cunoscuţi persoanelor profesional calificate. De exemplu, excipienţii farmaceutici adecvaţi sunt descrişi în „Remington's Pharmaceutical Sciences» de E.W. Martin, Ediţia 21, 2005.
În special, compoziţia farmaceutică încapsulată în capsula moale din prezenta invenţie este o compoziţie lichidă.
Cantitatea de calcifediol din capsula moale din prezenta invenţie este preferabil cuprinsă în intervalul 200-180,000 UI de calcifediol.
Într-o încorporare capsula moale din prezenta invenţie furnizează o Cmax de calcifediol de, cel puţin, 1,2 ori mai mare decât Cmax de cantitate echivalentă de calcifediol administrat sub formă de preparat lichid oral care conţine o cantitate de calcifediol, trigliceridă cu catenă medie şi acetat de α-tocoferol, preferabil de, cel puţin, 1,25 ori mai mare, mai preferabil de, cel puţin, 1,3 ori mai mare, şi mai preferabil de 1,35 ori mai mare.
Într-o altă încorporare capsula moale din invenţie prezintă o ASC0-72 de, cel puţin,1,2 ori mai mare decât ASC0-72 a cantităţii echivalente de calcifediol administrat sub formă de preparat lichid oral care conţine o cantitate de calcifediol, trigliceridă cu catenă medie şi acetat de α-tocoferol, preferabil de, cel puţin, 1,25 ori mai mare.
Într-o încorporare ulterioară capsula moale din invenţie prezintă o Cmax de calcifediol de, cel puţin, 1,2 ori mai mare decât Cmax de cantitate echivalentă de calcifediol administrat sub formă de preparat lichid oral care conţine o cantitate de calcifediol, trigliceridă cu catenă medie şi acetat de α-tocoferol, preferabil de, cel puţin, 1,25 ori mai mare, mai preferabil de, cel puţin, 1,3 ori mai mare, şi mai preferabil de 1,35 ori mai mare; şi o ASC0-72 de, cel puţin, 1,2 mai mare decât ASC0-72 a cantităţii echivalente de calcifediol administrat sub formă de preparat lichid oral care conţine o cantitate de calcifediol, trigliceridă cu catenă medie şi acetat de α-tocoferol, preferabil de, cel puţin, 1,25 ori mai mare.
Cmax şi ASC0-72 sunt determinate utilizându-se proceduri standard cunoscute în stadiul tehnicii, în conformitate cu Directiva 2001/20/CE. În special, aceşti parametri sunt determinaţi prin administrarea calcifediolui îndepărtând probele de sânge (3 ml) la timp bazal (de exemplu, valoarea medie obţinută la -0,5 h, -0,25 h şi 0 h) şi după administrarea calcifediolui (de exemplu, la 2; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 8; 10; 12; 24; 48 şi 72 h). Concentraţia plasmatică de calcifediol în probele de sânge este determinată prin intermediul CLHP-SM; Cmax corespunde concentraţiei maxime de calcifediol înregistrată, iar ASC0-72 este determinată prin integrarea ariei de sub curbă din grafic a concentraţiei medicamentului în plasma sanguină în funcţie de timp prin proceduri matematice comune, cum ar fi regula trapezoidală.
Preparatul lichid oral de referinţă care conţine calcifediol, trigliceridă cu catenă medie şi acetat de α-tocoferol este acela comercializat de Faes Farma sub denumirea de Hidroferol®, în care calcifediolul este furnizat sub formă de fiole cu soluţie conţinând calcifediol (precum 0,266 mg; 15,960 UI de calcifediol; sau o cantitate echivalentă de calcifediol într-o capsulă moale conform prezentei invenţii), trigliceridă cu catenă medie (1,5 ml) şi acetat de α-tocoferol (0,266 mg; acetat de vitamina E). Prezenţa liniarităţii în intervalul de doze de calcifediol (cuprins între 0,105 mg şi 0,700 mg) (Haddad JG Jr, Rojanasathit S. Acute administration of 25-hydroxycholecalciferoI in man. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(2):284-90), permite studierea dozei de 0,532 mg (2x0,266 mg) în vederea obţinerii unei separări adecvate la expunere, ceea ce asigură sensibilitatea comparaţiei pentru detectarea unor potenţiale diferenţe între formulări.
Utilizările medicale ale capsulelor moi
Calcifediolul a fost descris pentru utilizarea în tratamentul bolilor asociate carenţei de vitamina D.
Aşadar, într-un aspect ulterior, prezenta invenţie se referă la o capsulă moale astfel cum este definită mai sus destinată utilizării în medicină.
Un aspect ulterior al invenţiei reprezintă o capsulă moale astfel cum este definită mai sus destinată utilizării în tratamentul şi/sau prevenirea uneia dintre bolile selectate din grupa formată din carenţa vitaminei D, demineralizarea, precum hipocalcemia şi hipofosfatemia, osteodistrofia renală, rahitismul, osteoporoza, osteopenia, osteoartrita, osteoartroza, osteomalacia, hipoparatiroidismul şi boala inflamatorie a intestinului.
Termenul „tratament» sau „a trata» în contextul prezentei specificaţii desemnează administrarea unui compus sau formulări conform invenţiei în vederea ameliorării sau eliminării bolii sau a unuia ori a mai multor simptome asociate bolii menţionate mai sus. Termenul „tratament» include, de asemenea, ameliorarea sau eliminarea sechelelor fiziologice ale bolii.
Termenul „ameliorare» în contextul prezentei invenţii este înţeles ca având semnificaţia de orice îmbunătăţire a situaţiei pacientului tratat.
Termenul „prevenire» sau „a preveni» se referă la reducerea riscului privind dobândirea sau dezvoltarea respectivei boli sau afecţiuni sau la reducerea ori inhibarea recidivelor bolilor sau a afecţiunilor.
În special, capsula moale destinată utilizării astfel cum este definită mai sus se administrează o dată la fiecare trei luni, o dată la fiecare două luni, o dată pe lună, o dată la fiecare trei săptămâni, o dată la fiecare două săptămâni, o dată pe săptămână sau o dată pe zi. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată la fiecare trei luni conţine de la 24000 UI la 16000 UI de calcifediol. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată la fiecare două luni conţine de la 24000 UI la 16000 UI de calcifediol. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată pe lună conţine de la 24000 UI la 16000 UI de calcifediol.
Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată la fiecare trei săptămâni conţine de la 16000 UI la 14000 UI de calcifediol. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată la fiecare două săptămâni conţine de la 14000 UI la 12000 UI de calcifediol. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată pe săptămână conţine de la 10000 UI la 8000 UI de calcifediol, maii preferabil 9000 UI de calcifediol. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată pe zi conţine de la 1000 UI la 400 UI de calcifediol.
În special, capsula moale destinată utilizării astfel cum este definită mai sus în care compoziţia farmaceutică din menţionata capsulă moale conţine în plus un bisfosfonat; preferabil, bisfosfonatul este selectat din grupa formată din acid alendronic, acid risedronic, acid ibandronic, acid clodronic, acid tiludronic, acid etidronic, acid pamidronic, acid zoledronic şi amestecurile acestora; mai preferabil este bisfosfonatul selectat din grupa formată din acid alendronic, acid ibandronic şi amestecurile acestora. Menţionata capsulă moale destinată utilizării astfel cum este definită mai sus, se administrează o dată pe lună sau o dată pe săptămână. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată pe lună conţine de la 24000 UI la 16000 UI de calcifediol şi 150 mg de acid ibandronic. Preferabil, capsula moale pentru administrare o dată pe săptămână conţine de la 2800 UI la 5600 UI de calcifediol şi 70 mg de acid alendronic. Menţionatele capsule moi este utilă în mod special pentru tratamentul şi/sau prevenirea osteoartritelor şi/sau osteoartrozelor.
Procedeu de preparare a capsulelor moi
Capsulele moi din prezenta invenţie pot fi preparate prin orice procedeu convenţional de fabricaţie destinat preparării capsulelor moi cunoscut în stadiul tehnicii (astfel cum este descris, de exemplu, în Gurava reddy, R. et al, Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29), cum ar fi prin procedeul de matriţare rotativă.
În special, un aspect ulterior al prezentei invenţii se referă la un procedeu de preparate a capsulei moi astfel cum este definită mai sus, respectivul procedeu cuprinzând:
a) prepararea unui amestec conţinând calcifediol; o componentă uleioasă; un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic; opţional, calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, fier sau un derivat al acestuia acceptabili la nivel farmaceutic, vitamina B12, vitamina B9, acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic, un acid gras esenţial nesaturat şi/sau un bisfosfonat;
b) prepararea unui amestec care conţine gelatină; plastifiant; apă; opţional, un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic şi/sau agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic;
c) formarea învelişului din amestecul din pasul b);
d) umplerea învelişului cu amestecul din pasul a) şi
e) uscarea capsulei obţinute la pasul d).
Pasul a) cuprinde prepararea amestecului care conţine ingredientele care vor fi prezente în compoziţia farmaceutică încapsulată în învelişul moale al capsulei, şi anume calcifediol, o componentă uleioasă un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic. Preferabil, amestecul menţionat este o soluţie. În plus, în cazul în care în menţionata compoziţie farmaceutică vor fi prezente ulterioare ingrediente, precum calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, fier sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, vitamina B12, vitamina B9, acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic, un acid gras esenţial nesaturat şi/sau un bisfosfonat, menţionatele ingrediente sunt, de asemenea, incluse în amestecul din pasul a). Preferabil, menţionatul amestec este preparat prin dizolvarea calcifediolului în solventul organic acceptabil la nivel farmaceutic, după care soluţia astfel obţinută se adaugă la componentele uleioase, orice ingredient adiţional care va fi prezent în compoziţia farmaceutică este, de asemenea, adăugat la componenta uleioasă. Preferabil, pasul a) se efectuează într-o atmosferă inertă, cum ar fi într-o atmosferă de azot.
Pasul b) cuprinde prepararea unui amestec apos de ingrediente care vor forma învelişul moale al capsulei, şi anume gelatina şi plastifiantul; şi orice ingrediente adiţionale care pot fi prezente, cum ar fi un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic sau/şi un agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic. Preferabil, amestecul menţionat este o soluţie.
Paşii a) pot fi efectuaţi înaintea pasului b), pasul b) poate fi efectuat înaintea pasului a) sau paşii a) şi b) pot fi efectuaţi simultan.
Pasul c) cuprinde formarea învelişului din amestecurile din pasul b) şi pasul b) cuprinde umplerea învelişului cu amestecul din pasul a). Preferabil, paşii c) şi d) sunt executaţi simultan, de exemplu prin utilizarea tehnologiei de matriţare rotativă, care începe cu formarea a două pelicule de plastifiant, denumite benzi, din amestecurile din pasul b), după care fiecare bandă este trecută prin matriţă şi este sigilată de cealaltă bandă în puntul în care două benzi rotative se întâlnesc în timp ce sunt umplute cu amestecul din pasul a). Într-o încorporare specială, pasul c) şi/sau pasul d) se execută în condiţii de umiditate relativă (UR) controlată, precum de la 20% la 40% UR, preferabil de la 25% la 35% UR, mai preferabil la 30% UR.
În fine, pasul e) cuprinde uscarea capsulei obţinute la paşii precedenţi, coborând, în general, cu circa 6% apa rămasă, de exemplu, în uscător şi în tub. Într-o încorporare specială, pasul e) este executat în condiţii de umiditate relativă (UR) controlată, precum de la 10% la 30% UR, preferabil de la 15% la 25% UR, mai preferabil la 22% UR.
Prezenta invenţie este ilustrată mai precis prin următoarele exemple. Totuşi, trebuie să se înţeleagă că aceste exemple nu limitează în niciun mod prezenta invenţie.
Exemple
Exemplul 1. Capsule moi de calcifediol
a) Înveliş moale al capsulei
Gelatină (tipurile A/B, Gelita) 147,937 mg Sorbitol (70% v/v) 31,302 mg Glicerol 46,096 mg Dioxid de titan 3,098 mg Galben apus de soare E-110 0,958 mg Apă* q.s.
evaporat în timpul uscării capsulei
b) Compoziţii farmaceutice
- Compoziţia farmaceutică 1
Calcifediol 0,266 mg Mygliol® 812* 494,5 mg Etanol absolut 4,98-5,24 mg
trigliceridă caprilică/caprică
- Compoziţia farmaceutică 2:
Calcifediol 0,266 mg Mygliol® 812* 400-480 mg Etanol absolut 3-6 mg PEG400 5-10 mg
trigliceridă caprilică/caprică
- Compoziţia farmaceutică 3:
Calcifediol 0,266 mg Miristat de izopropil 400-480 mg Etanol absolut 3-6 mg
- Compoziţia farmaceutică 4:
Calcifediol 0,266 mg Mygliol® 812* 400-480 mg Propilenglicol 2-8 mg
trigliceridă caprilică/caprică
Prepararea capsulei moi:
1. Calcifediolul este dizolvat în solventul organic acceptabil la nivel farmaceutic. 2. Soluţia din pasul 1 este adăugată la componenta uleioasă în atmosferă de azot. 3. Amestecul de componente ale învelişului moale al capsulei se prepară prin furnizarea apei, încălzirea la 75 ̊C, adăugarea glicerolului şi a sorbitolului, încălzirea la 75 ̊C, adăugarea gelatinei, amestecarea prin vid şi căldură, adăugarea galbenului apus de soare şi a dioxidului de titan şi amestecare. 4. Amestecul obţinut la pasul 2 este dozat în capsulele moi formând un înveliş moale al capsulei cu amestecul din pasul 3.
Exemplul 2. Formularea de calcifediol de referinţă
Formularea de calcifediol de referinţă a fost Hidroferol® (Faes Farma), care este o soluţie de calcifediol ambalată în fiole conţinând:
Calcifediol 0,266 mg acetat de α-tocoferol (acetat de vitamina E) 0,266 mg Massocare® MCT* 1,5 ml
trigliceridă caprilică/caprică
Exemplul 3. Studii farmacocinetice
Metoda CLIP
Descriere generală:
Metoda implică o procedură de extracţie lichid-lichid cu n-pentan şi derivatizarea ulterioară cu 4-fenil-1,2,4-triazolina-3,5-dionă (PTAD). Calcifediolul şi standardul intern au fost măsuraţi prin cromatografia lichidă de înaltă performanţă în faza inversată cuplată cu un detector tip spectrometru de masă în tandem (CL/SM/SM).
Echipament
Sistem instrumental:
Sistemul modular de cromatografie lichidă a fost alcătuit din: un dispozitiv HTC de prelevare automată a probelor (CTC-PAL), o pompă binară de înaltă presiune (Agilent 1200 Series), o pompă de înaltă presiune (Perkin Elmer series 200), un detector tip spectrometru de masă API 4000 (MDS Sciex), un încălzitor de coloană (CROCO-CIL) şi o valvă comutator cu 10 porturi (VICI).
Achiziţia datelor şi integrarea datelor au fost efectuate utilizând programa MDS Sciex Analyst versiunea 1.4.2.
Condiţii cromatografice:
Separările au fost realizate pe o coloană cu fază inversată (Unison UK-C18, 2 x 50 mm, 3 pm, de la Imtakt). Faza mobilă A a fost metilamină de 1 mM, 0,1% acid formic preparat în apă şi faza mobilă B a fost metilamină de 1 mM, 0,1% acid formic preparat în metanol. Separarea cromatografică a fost executată gradual la 40°C la valori de debit cuprinse între 0,5 şi 1,00 mL/min.
Condiţii de detectare:
•calcifediol 607,5 → 298,0 amu
•calcifediol-d6 (standard intern) 613,5 → 298,0 amu
Metoda de extracţie:
100 µL soluţie de lucru standard intern a fost introdusă în tuburi care conţin 100 µL de plasmă din fiecare probă (probă de studiu, standard de calibrare sau de control al calităţii) după care a fost extrasă cu n-pentan. Ulterior, a fost derivatizat cu PTAD
Studiu farmacocinetic
A fost efectuat un studiu clinic încrucişat randomizat, în două etape, în două secvenţe, în două perioade, pentru a compara biodisponibilitatea unei capsule moi din Exemplul 1 conţinând compoziţia farmaceutică 1 (capsulă moale de calcifediol) şi formularea calcifediolului de referinţă din Exemplul 2 (fiolă de calcifediol) după administrarea unei doze unice la voluntari sănătoşi în condiţii de repaus alimentar.
72 de voluntari (38 de bărbaţi şi 34 de femei) cu vârste cuprinse între 18 şi 35 de ani au fost repartizaţi aleatoriu în două grupuri, grupurile A şi B. În prima perioadă (P1: 6 zile) grupul A a primit două fiole de calcifediol, în timp ce grupul B a primit două capsule moi de calcifediol. După o perioadă de spălare de, cel puţin, 105 de zile, pe parcursul perioadei a doua P2 (8 zile), grupa A a primit două capsule moi de calcifediol, iar grupa B a primit două fiole de calcifediol. Doi voluntari au abandonat studiul înaintea de a doua perioadă P2 din motive personale. În fine, 70 de voluntari (36 de bărbaţi şi 34 de femei) au terminat studiul.
Cmax şi ASC0-72 sunt determinate prin măsurarea concentraţiei plasmatice de calcifediol în probele de sânge utilizând CLHP-SM astfel cum este descris mai sus. Probele de sânge (3 ml) au fost luate la timp bazal (valoarea medie a fost obţinută la -0,5 h, -0,25 h şi 0 h) şi după administrarea formulării de calcifediol atât sub formă de capsule moi, cât şi sub formă de fiole la 2; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 8; 10; 12; 24; 48 şi 72 h). Graficul concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este prezentat în Figura 1. Cmax şi ASC0-72 au fost obţinute din graficele concentraţiei plasmatice în funcţie de timp utilizând programa WinNonlin 6.3 (Pharsight Corporation, Cary USA). Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos sub formă de valoare medie ± abatere standard (AS).
Parametru Fiole de calcifediol Capsule moi de calcifediol Cmax (ng/ml) 41,46 ± 15,42 56,44 ± 18,15 ASC0-72 (ng/ml∙h) 1877,05 ± 596,56 2382,02 ± 665,43

Claims (14)

1. Capsulă moale, caracterizată prin aceea că conţine: a) un înveliş moale al capsulei, în care învelişul moale al capsulei conţine: - de la 40 la 80 % în greutate de gelatină, - de la 10 la 50 % în greutate de plastifiant selectat din grupa care conţine glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, sebacat de dibutil, ftalat de dietil, ftalat de dimetil, triacetină, citrat de tributil, citrat de trietil şi amestecurile acestora, valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a învelişului moale al capsulei; şi b) o compoziţie farmaceutică care conţine: - calcifediol, - o componentă uleioasă selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchil, C14-C18 alcool alchenil, alcool lanolinic şi amestecurile acestora şi - un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic selectat din grupa compusă din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcool benzilic şi amestecurile acestora; în care învelişul moale al capsulei încapsulează compoziţia farmaceutică şi în care sus-numita compoziţie farmaceutică este fără ceară.
2. Capsulă moale, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că formularea sa farmaceutică conţine: - de la 0,001 la 0,2 % în greutate de calcifediol, - de la 80 la 99,9 % în greutate de componentă uleioasă şi - de la 0,3 la 6 % în greutate de solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic; valorile în greutate fiind exprimate în raport cu greutatea totală a calcifediolului, componentei uleioase şi solventului organic acceptabil la nivel farmaceutic conţinuţi în compoziţia farmaceutică.
3. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că componenta uleioasă este selectată din grupa formată din trigliceridă cu catenă medie, miristat de izopropil, C14-C18 alcool alchenil şi amestecurile acestora.
4. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că componenta uleioasă este o triglicerida cu catenă medie, preferabil trigliceridă caprilică/caprică şi/sau în care solventul organic acceptabil la nivel farmaceutic este selectat din grupa formată din etanol, izopropanol, propilenglicol, polietilenglicol şi amestecurile acestora, preferabil etanol.
5. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că este lipsită de agenţi tensioactivi.
6. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că compoziţia farmaceutică conţine în plus calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic.
7. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că compoziţia farmaceutică conţine în plus fier sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, vitamina B12, vitamina B9, acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic; şi/sau un acid gras nesaturat esenţial sau amestecurile acestora.
8. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că compoziţia farmaceutică conţine în plus un bisfosfonat.
9. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că învelişul moale al capsulei conţine în plus un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic şi/sau un agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic.
10. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că conţine de la 200 la 180000 UI de calcifediol.
11. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că este destinată utilizării în medicină.
12. Capsulă moale, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 10, caracterizată prin acea că este destinată utilizării în tratamentul şi/sau prevenirea uneia dintre bolile selectate din grupa formată din carenţa vitaminei D, demineralizarea, precum hipocalcemia şi hipofosfatemia, osteodistrofia renală, rahitismul, osteoporoza, osteopenia, osteoartrita, osteoartroza, osteomalacia, hipoparatiroidismul şi boala inflamatorie a intestinului.
13. Capsulă moale, destinată utilizării conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că capsula moale se administrează o dată la fiecare trei luni, o dată la fiecare două luni, o dată pe lună, o dată la fiecare trei săptămâni, o dată la fiecare două săptămâni, o dată pe săptămână sau o dată pe zi.
14. Procedeu de preparare a capsulei moi, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 10, caracterizat prin aceea că menţionatul procedeu cuprinde: a) prepararea unui amestec conţinând calcifediol; o componentă uleioasă; un solvent organic acceptabil la nivel farmaceutic; opţional, calciu sau un derivat al acestuia acceptabil la nivel farmaceutic, fier sau un derivat al acestuia acceptabili la nivel farmaceutic, vitamina B12, vitamina B9, acid levomefolic sau o sare a acestuia acceptabilă la nivel farmaceutic, un acid gras esenţial nesaturat şi/sau un bisfosfonat; b) prepararea unui amestec care conţine gelatină; plastifiant; apă; opţional, un agent de opacifiere acceptabil la nivel farmaceutic şi/sau agent de colorare acceptabil la nivel farmaceutic; c) formarea învelişului din amestecul din pasul b); d) umplerea învelişului cu amestecul din pasul a) şi e) uscarea capsulei obţinute la pasul d).
MDE20170056T 2015-02-06 2016-02-05 Capsule moi de calciphediol MD3204047T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15382042.8A EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2015-02-06 Calcifediol soft capsules
PCT/EP2016/052458 WO2016124724A1 (en) 2015-02-06 2016-02-05 Calcifediol soft capsules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3204047T2 true MD3204047T2 (ro) 2020-06-30

Family

ID=52462260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20170056T MD3204047T2 (ro) 2015-02-06 2016-02-05 Capsule moi de calciphediol

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10525018B2 (ro)
EP (3) EP3053598A1 (ro)
JP (2) JP6427270B2 (ro)
KR (1) KR101971384B1 (ro)
CN (2) CN112843014A (ro)
AU (1) AU2016214336B2 (ro)
BR (1) BR112017010657B1 (ro)
CA (1) CA2967170C (ro)
CL (1) CL2017001335A1 (ro)
CO (1) CO2017004545A2 (ro)
CY (1) CY1122976T1 (ro)
DK (2) DK3689380T3 (ro)
EA (1) EA034821B1 (ro)
ES (2) ES2738642T3 (ro)
HR (1) HRP20200859T1 (ro)
HU (1) HUE050133T2 (ro)
LT (1) LT3204047T (ro)
MA (2) MA41058B1 (ro)
MD (1) MD3204047T2 (ro)
ME (1) ME03739B (ro)
MX (1) MX367999B (ro)
MY (2) MY199862A (ro)
PE (1) PE20170911A1 (ro)
PH (1) PH12017501350A1 (ro)
PL (1) PL3204047T3 (ro)
PT (1) PT3204047T (ro)
RS (2) RS60467B1 (ro)
SI (1) SI3204047T1 (ro)
SM (1) SMT202000278T1 (ro)
WO (1) WO2016124724A1 (ro)
ZA (1) ZA201703444B (ro)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
CN108542908A (zh) * 2018-06-08 2018-09-18 唐飞 25-羟基维生素d3在制备治疗或预防肝性骨病药物中的应用
MX2020011740A (es) 2018-08-31 2021-04-19 Opko Ireland Global Holdings Ltd Formas de dosificación pediátricas de vitamina d, métodos de elaboración y uso.
CN109662953B (zh) * 2019-02-18 2022-05-10 威海金思力生物科技股份有限公司 一种维生素d软胶囊及其制作方法
WO2021011538A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 R.P. Scherer Technologies, Llc Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof
WO2021033003A1 (en) * 2019-08-22 2021-02-25 Industrial Technologies & Biotechnologies Hormone d (vitamin d) and its derivatives for the treatment and prevention of cancer
CN113559079B (zh) * 2020-04-28 2023-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种软胶囊及其制备方法和用途
EP4243602A4 (en) 2020-11-16 2024-11-13 Orcosa Inc. Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
WO2022224001A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Faes Farma, S.A. Universal dosage regime of 25-hydroxy vitamin d3
CN114159402A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 湖州展望天明药业有限公司 一种不透明植物胶囊及其制备方法
CN116350598A (zh) * 2021-12-28 2023-06-30 人福普克药业（武汉）有限公司 一种用于维生素d类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法
CN114712505B (zh) * 2022-03-10 2023-09-05 南方医科大学南方医院 维生素d受体激动剂在制备预防和/或治疗炎症性骨丢失的药物中的应用
AU2023397554B2 (en) * 2022-12-14 2026-01-29 R.P. Scherer Technologies, Llc Softgel capsules and a method for preparing the softgel capsules
CN116270520A (zh) * 2023-03-03 2023-06-23 正大制药（青岛）有限公司 一种维生素d胶囊型滴剂及其制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532126A (en) * 1982-05-07 1985-07-30 R. P. Scherer Corporation Masticatory soft elastic gelatin capsules and method for the manufacture thereof
GB8305693D0 (en) 1983-03-02 1983-04-07 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
JPS6335411A (ja) 1986-07-29 1988-02-16 Tonen Sekiyukagaku Kk 高純度合成石英の製造方法
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
JPH054925A (ja) 1991-06-27 1993-01-14 Teikoku Chem Ind Corp Ltd アルフアカルシドール軟カプセル製剤
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
KR100587245B1 (ko) * 1999-08-31 2006-06-07 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 연질 캡슐제
US6251426B1 (en) 1999-09-02 2001-06-26 Banner Pharmacaps, Inc. Ibuprofen-containing softgels
MXPA04005260A (es) 2001-12-03 2005-03-23 Novacea Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos activos de vitamina d.
US7632518B2 (en) * 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US20030158264A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same
AU2003230191A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Strides Arcolab Limited Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20050176685A1 (en) 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US7332482B2 (en) 2003-09-24 2008-02-19 Bioxell S.P.A. Method for treating benign prostatic hyperplasia
US20050142185A1 (en) 2003-12-29 2005-06-30 Beleno Alfredo B. Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors
US20050152969A1 (en) 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
US20050175686A1 (en) 2004-02-11 2005-08-11 Ramachandran Radhakrishnan Drug delivery system using a solubilized gelatin shell composition and unit dose drug delivery using a special shape soft gelatin capsule
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
CA2570649A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical composition containing a stable and clear solution of anti-inflammatory drug in soft gelatin capsule and process for producing the same
CA2622470A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Novacea, Inc. Prevention and treatment of gastrointestinal and bladder disorders associated with chemotherapy or radiation therapy using active vitamin d compounds
US20070098819A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Susan Thys-Jacobs Micronutrient supplement with calcium, vitamin D or calcium & vitamin D combination for premenstrual syndrome, postpartum depression, depression and panic attacks
SI1993559T1 (sl) * 2006-02-03 2017-01-31 Opko Renal, Llc Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3
WO2008097646A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Schering Corporation Methods to treat and/or prevent mucositis
CN101668532B (zh) 2007-04-25 2014-08-20 赛特克罗公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途
KR20190141269A (ko) 2007-04-25 2019-12-23 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
HRP20150093T1 (hr) * 2008-07-24 2015-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Tjedna administracija 25-hidroksi vitamina d3 za održavanje povišene koncentracije u krvi pri stacionarnoj farmakokinetici
CA2746887C (en) 2008-12-15 2016-07-05 Banner Pharmacaps, Inc. Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents
US9011908B2 (en) 2009-04-06 2015-04-21 Banner Life Sciences Llc Progesterone solutions for increased bioavailability
WO2012047098A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. Encapsulated fat-soluble vitamin
GB201216385D0 (en) 2012-09-13 2012-10-31 Chrysalis Pharma Ag A pharmaceutical composition
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20200859T1 (hr) 2020-08-21
CL2017001335A1 (es) 2018-01-19
EP3204047B1 (en) 2020-05-27
HUE050133T2 (hu) 2020-11-30
SI3204047T1 (sl) 2020-07-31
CA2967170C (en) 2018-06-05
CY1122976T1 (el) 2021-10-29
KR20170093123A (ko) 2017-08-14
CN106999441B (zh) 2020-11-24
EP3204047A1 (en) 2017-08-16
EP3689380A1 (en) 2020-08-05
US10525018B2 (en) 2020-01-07
PH12017501350A1 (en) 2017-12-18
MX2017006272A (es) 2017-08-14
AU2016214336A1 (en) 2017-05-25
PT3204047T (pt) 2020-06-05
DK3204047T3 (da) 2020-06-02
BR112017010657A2 (pt) 2018-02-14
MX367999B (es) 2019-09-12
EA034821B1 (ru) 2020-03-25
RS60467B1 (sr) 2020-07-31
MY199862A (en) 2023-11-25
WO2016124724A1 (en) 2016-08-11
CA2967170A1 (en) 2016-08-11
LT3204047T (lt) 2020-07-10
KR101971384B1 (ko) 2019-04-22
KR101971384B9 (ko) 2022-07-25
CN112843014A (zh) 2021-05-28
JP2018184458A (ja) 2018-11-22
EA201791097A1 (ru) 2017-08-31
PE20170911A1 (es) 2017-07-12
ZA201703444B (en) 2019-09-25
EP3689380B1 (en) 2023-03-15
CN106999441A (zh) 2017-08-01
JP2017536358A (ja) 2017-12-07
MA52507A (fr) 2021-03-10
RS64166B1 (sr) 2023-05-31
AU2016214336B2 (en) 2017-10-19
MY189432A (en) 2022-02-11
ME03739B (me) 2021-01-20
ES2738642T3 (es) 2020-11-06
ES2941385T3 (es) 2023-05-22
BR112017010657B1 (pt) 2022-10-11
ES2738642T1 (es) 2020-01-24
JP6697779B2 (ja) 2020-05-27
PL3204047T3 (pl) 2020-08-24
EP3053598A1 (en) 2016-08-10
DK3689380T3 (da) 2023-05-22
MA41058B1 (fr) 2020-05-29
JP6427270B2 (ja) 2018-11-21
SMT202000278T1 (it) 2020-07-08
US20170348249A1 (en) 2017-12-07
CO2017004545A2 (es) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6697779B2 (ja) カルシフェジオール軟カプセル剤
ES2385240B1 (es) Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
CN105263462B (zh) 无明胶肠溶软胶囊
TW200950799A (en) Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
NL2023661B1 (en) Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
CN106256345A (zh) 维生素c传递系统及其脂质体组合物
RS57881B1 (sr) Formulacija solubilizovane kapsule 1,1-dimetiletil [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-hloro-4metoksiizohinolin-1-iloksi)-2-({(1r,2s)-1-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]-2-etenilciklopropil}karbamoil)pirolidin-1-il]karbonil}-2,2-dimetilpropil]karbamata
JP2020193220A (ja) 医薬組成物および方法
NZ534928A (en) Ibuprofen solution for hard shell capsules
WO2015121378A1 (en) Liquid phospholipid-containing compositions for the preparation of pharmaceuticals
HK40034919A (en) Calcifediol soft capsules
HK40034919B (en) Calcifediol soft capsules
WO2015121381A1 (en) Capsules containing high doses of krill phospholipids
JP2016034918A (ja) 難水溶性抗酸化物質送達用組成物
HK1235289A1 (en) Calcifediol soft capsules
HK1235289B (en) Calcifediol soft capsules
JP2022069437A (ja) 医薬製剤およびその製造方法
CN109862894A (zh) 稳定的液体制剂