JP2017536358A - カルシフェジオール軟カプセル剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)軟カプセルシェル、および
b)以下を含む医薬組成物:
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、C14〜C18アルキルアルコール、C14〜C18アルケニルアルコール、ラノリンアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される油状成分、および
・エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒;
を含んでなる軟カプセル剤であって、
前記軟カプセルシェルが前記医薬組成物を封入してなり、
前記医薬組成物がワックスを含まない、軟カプセル剤を対象とする。
a)カルシフェジオール;油状成分;および薬学的に許容される有機溶媒;ならびに場合により、カルシウムイオン、鉄イオン、ビタミンB12、ビタミンB9、レボメフォリック酸(levomefolic acid)またはそれらの薬学的に許容される塩、必須不飽和脂肪酸、および/またはビスホスホネート、を含む混合物を調製する工程;
b)ゼラチン;可塑剤;水;ならびに場合により薬学的に許容される乳白剤および/または薬学的に許容される着色剤、を含む混合物を調製する工程と、
c)工程b)の混合物からシェルを形成する工程と、
d)工程a)の混合物で当該シェルを満たす工程と、
e)工程d)において得られたカプセル剤を乾燥させる工程と
を少なくとも含んでなる方法を対象とする。
第一の態様において、本発明は、
a)軟カプセルシェル、および
b)以下を含む医薬組成物:
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、C14〜C18アルキルアルコール、C14〜C18アルケニルアルコール、ラノリンアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される油状成分、および
・エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒;
を含んでなる軟カプセル剤であって、軟カプセルシェルが医薬組成物を封入してなり、かつ医薬組成物がワックスを含まないものである、軟カプセル剤を提供する。
a)軟カプセルシェル、および
b)以下を含む医薬組成物:
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、C14〜C18アルケニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される油状成分、および
・エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒;
を含んでなる軟カプセル剤であって、軟カプセルシェルが医薬組成物を封入してなり、かつ医薬組成物がワックスを含まないものである、軟カプセル剤を提供する。
・40〜80重量%のゼラチン、
・10〜50重量%の、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、およびそれらの混合物からなる群より選択される可塑剤;好ましくは、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの混合物からなる群より選択される可塑剤、
を含み、なお、重量ベースの量は、当該軟カプセルシェルの総重量に対して表される。
・40〜80重量%のゼラチン、
・10〜30重量%のグリセロール、および
・5〜15重量%のソルビトール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該シェルの総重量に対して表される。
・60〜70重量%のゼラチン、
・15〜25重量%のグリセロール、および
・5〜15重量%のソルビトール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該シェルの総重量に対して表される。
・0.001〜0.2重量%のカルシフェジオール、
・80〜99.9重量%の油状成分、および
・0.3〜6重量%の薬学的に許容される有機溶媒;
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対して表される。
・0.001〜0.2重量%のカルシフェジオール、
・80〜99.9重量%の、中鎖脂肪酸トリグリセリド(好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)およびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される油状成分、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、および
・0.3〜6重量%の、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはエタノール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対して表される。
・0.001〜0.1重量%のカルシフェジオール、
・80〜99.9重量%の、中鎖脂肪酸トリグリセリド(好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)およびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される油状成分、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、および
・0.5〜5重量%の、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはエタノール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対して表される。
・0.001〜0.1重量%のカルシフェジオール、
・95〜99.9重量%の、中鎖脂肪酸トリグリセリド(好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)およびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される油状成分、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなど)、および
・0.5〜1.5重量%の、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはエタノール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対して表される。
・0.01〜0.1重量%のカルシフェジオール、
・95〜99.9重量%の、中鎖脂肪酸トリグリセリド(好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)およびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される油状成分、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなど)、および
・0.5〜1.5重量%の、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはエタノール、
を含み、ここで、重量ベースの量は、当該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対して表される。
・0.01〜0.5mgのカルシフェジオール、
・400〜500mgの、中鎖脂肪酸トリグリセリド(好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)およびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される油状成分、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなど)、および
・2〜20mgの、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはエタノール、
を含む。
・0.01〜0.5mgのカルシフェジオール、
・400〜500mgのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、および
・4〜6mgのエタノール、5〜10mgのポリエチレングリコール、および/または2〜8mgプロピレングリコール、好ましくは4〜6mgのエタノール、
を含む。
・0.2〜0.4mgのカルシフェジオール、
・400〜500mgのミリスチン酸イソプロピル、および
・4〜6mgのエタノール、
を含む。
・0.2〜0.4mgのカルシフェジオール、
・400〜500mgのミリスチン酸イソプロピル、
・3〜6mgのエタノール、および
・10〜25mgのポリエチレングリコーまたはプロピレングリコール、
を含む。
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
・エタノール、および
・カルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体
を含む。
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
・エタノール、
・カルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体、
・鉄またはその薬学的に許容される誘導体、
・ビタミンB12、
・ビタミンB9、レボメフォリック酸またはその薬学的に許容される塩、および
・必須不飽和脂肪酸
を含む。
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
・エタノール、および
・ビスホスホネート、好ましくはアレンドロン酸、イバンドロン酸、またはそれらの混合物
を含む。
ビタミンD欠乏に関連する疾患の治療でのカルシフェジオールの使用について説明してきた。
本発明の軟カプセル剤は、(例えば、Gurava reddy,R.ら,Int.J.Adv.Pharm.Gen.Res.,2013,1,20−29に記載されるような)軟カプセル剤の調製のための、当技術分野において既知の任意の従来の製造プロセス、例えば、ロータリーダイプロセスなど、によって調製することができる。
a)カルシフェジオール;油状成分;および薬学的に許容される有機溶媒;ならびに場合によりカルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体、鉄またはその薬学的に許容される誘導体、ビタミンB12、ビタミンB9、レボメフォリック酸またはその薬学的に許容される塩、必須不飽和脂肪酸、および/またはビスホスホネートを含む混合物を調製する工程;
b)ゼラチン;可塑剤;水;ならびに場合により薬学的に許容される乳白剤および/または薬学的に許容される着色剤、を含む混合物を調製する工程と、
c)工程b)の混合物からシェルを形成する工程と、
d)工程a)の混合物で当該シェルを満たす工程と、
e)工程d)において得られたカプセル剤を乾燥させる工程と
を少なくとも含んでなる方法に関する。
1.カルシフェジオールを薬学的に許容される有機溶媒に溶解させる。
2.工程1の溶液を、窒素雰囲気下において油状成分に加える。
3.水を供給し、75℃に加熱し、グリセロールおよびソルビトールを加え、75℃に加熱し、ゼラチンを加え、真空および熱によって混合し、サンセットイエローおよび二酸化チタンを加え、混合することによって、軟カプセルシェル成分の混合物を調製する。
4.工程3の混合物で軟カプセルシェルを形成することによって、工程2で得られた混合物を軟カプセル剤へと製剤化する。
レファレンスのカルシフェジオール製剤は、以下を含むアンプルにパッケージされたカルシフェジオールの溶液であるHidroferol(登録商標)(Faes Farma)であった:
HPCL法
概説:
当該方法は、n−ペンタンによる液体−液体−抽出法およびその後の4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン(PTAD)による誘導体化を伴った。カルシフェジオールおよび内部標準を、直列式質量分析検出器に連結された逆相高速液体クロマトグラフィ(LC/MS/MS)によって測定した。
計器システム:
当該モジュール式液体クロマトグラフィシステムは、HTCオートサンプラー(CTC−PAL)、高圧式バイナリポンプ(Agilent 1200シリーズ)、高圧式ポンプ(Perkin Elmer シリーズ200)、質量分析検出器API 4000(MDS Sciex)、カラムヒーター(CROCO−CIL)、および10ポート切換弁(VICI)で構成されていた。
分離は、逆相カラム(Unison UK−C18、2×50 mm、3μm、Imtakt製)において実施した。移動相Aは、1mMのメチルアミン、水において調製した0.1%ギ酸であり、移動相Bは、1mMのメチルアミン、メタノールにおいて調製した0.1%ギ酸であった。クロマトグラフ分離は、40℃において、0.5〜1.00mL/分の間の範囲の流量で傾斜的に実施した。
・カルシフェジオール607.5→298.0amu
・カルシフェジオール−d6(内部標準)613.5→298.0amu
100μLの内部標準検量線用溶液を、各試料(研究試料、較正標準、または品質管理)からの100μLの血漿を含有する管に移し、次いで、それをn−ペンタンで抽出した。続いて、それをPTADで誘導体化した。
健康な志願者への絶食条件下における単回投与後の、医薬組成物1を含む実施例1の軟カプセル剤(カルシフェジオール軟カプセル剤)のバイオアベイラビリティを、レファレンスである実施例2のカルシフェジオール製剤(カルシフェジオールアンプル)と比較するために、無作為の、2期、2群、2期間のクロスオーバー臨床試験を実施した。
Claims (16)
- a)軟カプセルシェル、および
b)以下を含む医薬組成物:
・カルシフェジオール、
・中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、C14〜C18アルキルアルコール、C14〜C18アルケニルアルコール、ラノリンアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される油状成分、および
・エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容される有機溶媒;
を含んでなる軟カプセル剤であって、
前記軟カプセルシェルが前記医薬組成物を封入してなり、かつ
前記医薬組成物がワックスを含まないものである、軟カプセル剤。 - 前記軟カプセルシェルが、ゼラチンと、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、およびそれらの混合物からなる群より選択される可塑剤とを含むものである、請求項1に記載の軟カプセル剤。
- 前記軟カプセルシェルが、
・40〜80重量%のゼラチンと、
・10〜50重量%の、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、およびそれらの混合物からなる群より選択される可塑剤と
を含むものであり、
ここで、重量ベースの量は、該軟カプセルシェルの総重量に対する割合として表され、
および/または、
前記医薬組成物が、
・0.001〜0.2重量%のカルシフェジオールと、
・80〜99.9重量%の油状成分と、
・0.3〜6重量%の薬学的に許容される有機溶媒と
を含むものであり、
ここで、前記の重量ベースの量は、該医薬組成物中に存在するカルシフェジオール、油状成分、および薬学的に許容される有機溶媒の総重量に対する割合として表される、請求項1または2に記載の軟カプセル剤。 - 前記油状成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、C14〜C18アルケニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記油状成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、好ましくはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであり、および/または前記薬学的に許容される有機溶媒が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群より選択されるもの、好ましくはエタノールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 界面活性剤を含まない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記医薬組成物が、カルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体をさらに含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記医薬組成物が、鉄またはその薬学的に許容される誘導体、ビタミンB12、ビタミンB9、レボメフォリック酸またはその薬学的に許容される塩、および/または必須不飽和脂肪酸、またはそれらの混合物をさらに含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記医薬組成物が、ビスホスホネートをさらに含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記軟カプセルシェルが、薬学的に許容される乳白剤および/または薬学的に許容される着色剤をさらに含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 200〜180000IUのカルシフェジオールを含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 前記カルシフェジオールのCmaxが、カルシフェジオール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびα−トコフェロールアセテートを含む経口液体調剤として投与されるカルシフェジオールの当量のCmaxの少なくとも1.2倍であり;および/または、AUC0〜72が、カルシフェジオール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびα−トコフェロールアセテートを含む経口液体調剤として投与されるカルシフェジオールの当量のAUC0〜72の少なくとも1.2倍である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 医薬品に用いられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- ビタミンD欠乏症、脱塩、例えば、低カルシウム血症および低リン酸塩血症など、腎性骨ジストリフィー、クル病、骨粗しょう症、骨減少症、骨関節炎、変形性関節症、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患の治療および/または予防における使用のための請求項1〜12のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 3ヶ月に一回、2ヶ月に一回、1ヶ月に一回、3週間に1回、2週間に1回、1週間に1回、または1日1回の投与用である、請求項14に記載の使用のための軟カプセル剤。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の軟カプセル剤を製造する方法であって、
a)カルシフェジオール;油状成分;および薬学的に許容される有機溶媒;ならびに場合により、カルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体、鉄またはその薬学的に許容される誘導体、ビタミンB12、ビタミンB9、レボメフォリック酸またはその薬学的に許容される塩、必須不飽和脂肪酸、および/またはビスホスホネートを含む混合物を調製する工程と、
b)ゼラチン;可塑剤;水;ならびに場合により、薬学的に許容される乳白剤および/または薬学的に許容される着色剤を含む混合物を調製する工程と、
c)工程b)の混合物からシェルを形成する工程と、
d)工程a)の混合物で前記シェルを満たす工程と、
e)工程d)において得られたカプセル剤を乾燥させる工程と
を少なくとも含んでなることを特徴とする方法。
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