RS60467B1 - Meke kapsule kalcifediola - Google Patents
Meke kapsule kalcifediolaInfo
- Publication number
- RS60467B1 RS60467B1 RS20200628A RSP20200628A RS60467B1 RS 60467 B1 RS60467 B1 RS 60467B1 RS 20200628 A RS20200628 A RS 20200628A RS P20200628 A RSP20200628 A RS P20200628A RS 60467 B1 RS60467 B1 RS 60467B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- soft capsule
- pharmaceutically acceptable
- calcifediol
- acid
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na meke kapsule kalcifediola, na njihovu upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti povezanih sa nedostatkom vitamina D, i njihovom procesu proizvodnje.
STANJE TEHNIKE
[0002] Kalcifediol, takođe poznat i kao kalcidiol, 25-hidroksiholekalciferol, 25-hidroksivitamin D3(skraćeno 25(OH)D3) ili (6R)-6-[(1R,3aR,4E,7aR)-4-[(2Z)-2-[(5S)-5-hidroksi-2-metilidencikloheksiliden]etiliden]-7a-metil-2,3,3a,5,6,7-heksahidro-1H-inden-1-il]-2-metil-heptan-2-ol, ima hemijsku strukturu prikazanu u nastavku.
[0003] Kalcifediol se koristi za lečenje bolesti povezanih sa nedostatkom vitamina D.
[0004] Kalcifediol je visoko lipofilan i ima slabu rastvorljivost u vodi. Zbog ovih fizičko hemijskih svojstava, teško je formulisati kalcifediol u farmaceutskom preparatu sa trenutnim oslobađanjem za oralno davanje koji ima pogodnu oralnu bioraspoloživost.
[0005] Rastvorljivost, rastvaranje i gastrointestinalna propustljivost su osnovni parametri koji kontrolišu brzinu i obim apsorpcije leka i njegove bioraspoloživosti. Rastvorljivost leka u vodi je osnovno svojstvo koje igra važnu ulogu u apsorpciji leka nakon oralnog davanja. Oralna bioraspoloživost leka zavisi od nekoliko parametara kao što su rastvorljivost u vodi, propustljivost leka, brzina rastvaranja, metabolizam prvog prolaza i osetljivost na mehanizme izlivanja. Međutim, za lekove koji imaju slabu rastvorljivost u vodi, ograničavajući faktor in vivo bioraspoloživosti nakon oralnog davanja su rastvorljivost u vodi i rastvaranje u gastrointestinalnim tečnostima.
[0006] Prema tome, vrsta farmaceutskog preparata koji se oralno daje ima direktan uticaj na bioraspoloživost lekova koji su slabo rastvorljivi u vodi. Posebno se smanjuje bioraspoloživost preparata koji se daju oralno sledećim redosledom: rastvori > suspenzije > emulzije > kapsule > tablete > obložene tablete.
[0007] Prethodno stanje tehnike farmaceutskih preparata kalcifediola sa trenutnim oslobađanjem za oralno davanje koji imaju odgovarajuću bioraspoloživost su oni koji se prodaju pod imenom Hidroferol® (Faes Farma), pri čemu je kalcifediol obezbeđen kao rastvor u trigliceridu srednjeg lanca i antioksidantu. Jedan primer takve formulacije je rastvor koji se sastoji od kalcifediola (0,266 mg; 15 960 IU kalcifediola), triglicerida srednjeg lanca (1,5 ml) i α-tokoferol acetata (0,266; vitamin E acetat).
[0008] Oralna bioraspoloživost nekih hidrofobnih lekova, kao što je cikolsporin A (Gursoy, R.N., Benita, S., Biomedicine Pharmacotherapy, 2004, 58, 173-182) je poboljšana upotrebom samoemulgujućih sistema za isporuku lekova (SEDDS). Ovi sistemi su izotropne smeše ulja, površinski aktivnih materija, rastvarača i korastvarača/površinski aktivnih materija koji brzo i spontano obrazuju fine emulzije ulja u vodi, mikroemulzije ili nanoemulzije kada se uvode u vodenu fazu pažljivim mešanjem. Prema tome, SEDDS se lako rasipaju u gastrointestinalnom traktu, gde pokretljivost želuca i tanko crevo obezbeđuje mešanje neophodno za emulgovanje. Efikasnost oralne apsorpcije jedinjenja leka od SEDDS zavisi od mnogih parametara koji se, između ostalog, odnose na formulaciju, kao što je koncentracija površinski aktivne materije, odnos ulje/površinski aktivna materija, polaritet emulzije, veličina kapljica i naboj. Prema tome, samo vrlo specifične kombinacije farmaceutskih ekcipijenasa će dovesti do efikasnih samoemulgujućih sistema. Iako je izvedeno mnogo studija, postoji samo nekoliko lekova koji su formulisani kao SEDDS (koji sadrže lek i smeše ulja, površinski aktivnih materija, rastvarača i korastvarača/površinski aktivnih materija) koji potvrđuju poteškoće u formulaciji hidrofobnih jedinjenja lekova u takve formulacije.
[0009] Opisane su druge vrste oralnih formulacija kalcifediola, kao što su čvrste formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže kalcifediol (WO 2007/092755) pri čemu je aktivno jedinjenje obezbeđeno unutar matrice od voska koja veže lek koji se može osloboditi. Međutim, prisustvo pomenutog voska ili drugih komponenti koje vežu lek koji se može osloboditi ne dozvoljavaju momentalno oslobađanje kalcifediola. U WO 2008/134512 opisana je čvrsta želatinska kapsula formulacije kalcifediola sa trenutnim oslobađanjem koja je lišena voskova i koja sadrži etanol, BHT i Migliol.
[0010] S obzirom na prethodno navedeno, postoji potreba za pronalaženjem čvrstih oralnih formulacija kalcifediola sa trenutnim oslobađanjem koje imaju poboljšanu bioraspoloživost.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Autori ovog pronalaska su pronašli oralnu formulaciju kalcifediola sa trenutnim oslobađanjem koja ima poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na tečnu oralnu formulaciju kalcifediola sa trenutnim oslobađanjem iz prethodnog stanja tehnike (tj. Hidroferol®).
[0012] Prema tome, prema prvom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na meku kapsulu koja sadrži:
a) meki omotač kapsule, pri čemu meki omotač kapsule sadrži:
- 40 do 80 mas.% želatina,
- 10 do 50 mas.% plastifikatora izabranog iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, propilen glikola, polietilen glikola, dibutil sebakata, dietil ftalata, dimetil ftalata, triacetina, tributil citrata, trietil citrata, i njihovih smeša,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu mekog omotača kapsule; i
b) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
- kalcifediol,
- uljanu komponentu izabranu iz grupe koju čine trigliceridi srednjeg lanca, izopropil miristrat, C14-C18alkil alkohol, C14-C18alkenil alkohol, lanolin alkohol i njihove smeše, i
- farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihove smeše;
pri čemu omotač meke kapsule inkapsulira farmaceutsku kompoziciju i pri čemu je pomenuta farmaceutska kompozicija je lišena voska.
[0013] Prema dodatnom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na meku kapsulu kao što je prethodno definisano, za upotrebu u medicini.
[0014] Sledeći aspekt ovog pronalaska je meka kapsula kao što je prethodno definisano, za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od nedostatka vitamina D, demineralizacije kao što je hipokalcemija i hipofosfatemija, bubrežne osteodistrofije, rahitisa, osteoporoze, osteopenije, osteoartritisa, osteoartroze, osteomalacije, hipoparatireoidizma, i upalne bolesti creva.
[0015] U daljem aspektu, pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje meke kapsule kao što je prethodno definisano, pomenuti postupak koji obuhvata:
a) pripremanje smeše koja sadrži kalcifediol; uljanu komponentu; i farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač; i opciono jone kalcijuma, jone gvožđa, vitamin B12, vitamin B9, levomefolnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, esencijalnu nezasićenu masnu kiselinu i/ili bisfosfonat;
b) pripremanje smeše koja sadrži želatin; plastifikator; vodu; i opciono farmaceutski prihvatljiva sredstva za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljiva sredstva za bojenje;
c) stvaranje omotača iz smeše iz koraka b);
d) punjenje omotača smešom iz koraka a), i
e) sušenje kapsule dobijene u koraku d).
OPIS SLIKA NACRTA
[0016] Slika 1 prikazuje grafikon koncentracije u zavisnosti od vremena dobijene u primeru 3, tj. nakon davanja meke kapsule kalcifediola prema pronalasku (trouglovi) ili preporučene ampule kalcifediola (krugovi).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0017] U kontekstu ovog pronalaska, sledeći pojmovi imaju značenje detaljnije u nastavku.
Izraz "AUC0-72“ se odnosi na oblast ispod krive (matematički poznate kao integral) u grafikonu koncentracije leka u krvnoj plazmi u odnosu na vreme, počevši od trenutka kada je lek dat (0 sati) i završetka posle 72 sata.
[0018] Izraz „Cmax“ se odnosi na maksimum (ili vrh) koncentracije u serumu koja se postiže nakon davanja kalcifediola.
[0019] Izraz „C14-C18alkil alkohol“ se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrže nezasićenje, koji imaju između 14 i 18 atoma ugljenika i koji su vezani za hidroksilnu grupu (OH) prostom vezom, uključujući na primer, miristil alohol (C14), cetil alkohol (C16), stearil alkohol (C18), cetostearil alkohol (smeša cetil i stearil alkohola kao glavnih komponenti).
[0020] Izraz „C14-C18alkenil alkohol“ se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji od atoma ugljenika i vodonika, koji sadrže jedno, dva ili tri nezasićenja, koji imaju između 14 i 18 atoma ugljenika i koji su vezani za hidroksilnu grupu (OH) prostom vezom, uključujući na primer oleil alkohol (C18).
[0021] Izraz „trigliceridi srednjeg lanca“ ili „MCT“ se odnosi na triestre glicerola i C6-C12masnih kiselina, primeri pomenutih masnih kiselina su kapronska kiselina (C6), kaprilna kiselina (C8), kaprinska kiselina (C10) i laurinska kiselina (C12). Tri masne kiseline u MCT mogu biti iste ili različite, poželjno je da postoje dve različite masne kiseline. Prioritetni trigliceridi srednjeg lanca su trigliceridi kaprilne/kaprinske kiseline (koji se prodaju kao Miglyol® 812 ili 810).
[0022] Izraz „esencijalna nezasićena masna kiselina“ se odnosi na ravan lanac ugljovodonika koji poseduje karboksilnu grupu na jednom kraju, koji ima jednu ili više dvostrukih veza (C=C), poželjno jednu, dve, tri, četiri, pet ili šest dvostrukih veza, pri čemu prva dvostruka veza postoji na trećoj vezi ugljenik-ugljenik sa terminalnog CH3kraja ugljeničnog lanca (omega–3 masna kiselina), na šestoj vezi ugljenik-ugljenik sa terminalnog CH3kraja ugljeničnog lanca (omega–6 masna kiselina), ili na devetoj vezi ugljenik-ugljenik sa terminalnog CH3kraja ugljeničnog lanca (omega–9 masna kiselina). Primeri esencijalnih nezasićenih masnih kiselina su omega-3 masne kiseline, kao što su α-linoleinska kiselina (ALA), eikozapentanoinska kiselina (EPA), dokozaheksanoinska kiselina (DHA), heksadekatrienoinska kiselina (HTA), stearidoinska kiselina (SDA), eikozatrienoinska kiselina (ETE), eikozatetranoinska kiselina (ETA), heneikozapentanoinska kiselina (HPA), dokozapentanoinska kiselina (DPA), tetrakozapentanoinska kiselina i tetrakozaheksanoinska kiselina i njihove smeše; omega-6 masne kiseline, kao što su linolna kiselina (LA), ϒ-linolna kiselina (GLA), kalendinska kiselina, eikozadenoinska kiselina, dihomo- ϒ-linolna kiselina (DGLA), arahidonska kiselina (AA), dokozadienoinska kiselina, adrenska kiselina, dokozapentanoinska kiselina, tetrakozatetranoinska kiselina, tetrakozapentanoinska kiselina, i njihove smeše; omega-9 masne kiseline, kao što su oleinska kiselina, elaidna kiselina, gondoinska kiselina, mead kiselina, erukinska kiselina i nervonska kiselina, i njihove smeše. Poželjne omega-3 masne kiseline su α-linoleinska kiselina (ALA), eikozapentanoinska kiselina (EPA), dokozaheksanoinska kiselina (DHA) i njihove smeše. Poželjne omega-6 masne kiseline su linolna kiselina (LA), ϒ-linolna kiselina (GLA), dihomo- ϒ-linolna kiselina (DGLA), arahidonska kiselina (AA), i njihove smeše. Poželjne omega-9 msne kiseline su oleinska kiselina i erukinska kiselina, još poželjnije oleinska kiselina.
[0023] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ se odnosi na molekulske entitete i kompozicije koji su fiziološki podnošljivi i obično ne izazivaju alergijsku ili sličnu negativnu reakciju, kao što su poremećaji u želucu, vrtoglavica i slično, kada se daje čoveku ili životinji. Poželjno, kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiv“ znači odobren od strane regulatorne agencije Federalne ili državne vlade ili je naveden u Američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a naročito kod ljudi.
[0024] Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnosi na kiselinske adicione soli, bazne adicione soli ili metalne soli, i one se mogu sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselinsku osnovu pomoću uobičajenih hemijskih postupaka. Uopšteno, takve soli se, na primer, pripremaju reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču ili u smeši ova dva. Uopšteno, poželjni su nevodeni medijumi kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Primeri kiselinske adicione soli uključuju adicione soli neorganskih kiselina, kao što su, na primer, hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, sulfat, nitrat, fosfat, i adicione soli organskih kiselina kao što su, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, metansulfonat i p-toluensulfonat. Primeri alkalnih adicionih soli uključuju neorganske soli kao što su, na primer, amonijum, i organske alkalne soli kao što su, na primer, etilendiamin, etanolamin, N,N-dialkiletanolamin, glukamin i soli baznih aminokiselina. Primeri metalnih soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum i litijumske soli.
[0025] Izraz "polietilen glikol" ili "PEG" se odnosi na oligomer ili polimer etilen oksida sa prosečnom molekulskom masom od 150 do 650 daltona, poželjno od 150 do 550 daltona, poželjnije od 150 do 450 daltona. Polietilen glikoli se takođe odnose na PEG praćen brojem koji označava njegovu prosečnu molekulsku masu, na primer PEG 200 se odnosi na polietilen glikol koji ima prosečnu molekulsku masu od 200 daltona. poželjni polietilen glikoli su PEG 200, PEG 400, i njihove smeše; poželjnije PEG 200, PEG 400, i njihove smeše.
[0026] Izraz "meka kapsula" dobro je poznat u stanju tehnike i odnosi se na kapsulu koja ima meki omotač kapsule, nasuprot tvrdim kapsulama koje su napravljene od krutog omotača. Meki omotač kapsule obično je napravljen od želatina, vode i plastifikatora u različitim smešama koje daju elastičnost i mekoću zidovima (omotaču). Meke kapsule se obično formiraju u jednom komadu, za razliku od tvrdih kapsula koje su napravljene od omotača iz dva komada koji se uklapaju zajedno.
[0027] Izraz „površinski aktivna materija“ se odnosi na jedinjenja koja su amfifilna, tj. sadrže i hidrofilne grupe (rep) i hidrofobne grupe (glava), zbog toga površinski aktivne materije sadrže i komponentu koja je nerastvorna u vodi (ili rastvorna u ulju), tj. rep, i komponentu rastvornu u vodi, tj. glavu. Primeri površinski aktivnih materija su polioksietilenski proizvodi hidrogenizovanih biljnih ulja, polioksietilenski estri sorbitana i masnih kiselina, i slično, na primer, polioksietilen (50) hidrogenizovano ricinusovo ulje koje je komercijalizovano pod robnom markom Nikkol® (Nikkol HCO-50), polioksietilen (40) hidrogenizovano ricinusovo ulje (Nikkol HCO-40), polioksietilen (60) hidrogenizovano ricinusovo ulje (Nikkol HCO-60); polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (polisorbat 20) koji je komercijalizovan pod robnom markom Tween® (Tween 20), polisorbat 21 (Tween 21), polisorbat 40 (Tween 40), polisorbat 60 (Tween 60), polisorbat 80 (Tween 80), polisorbat 81 (Tween 81); sorbitan monooleat (Span 80); polioksi-35-ricinusovo ulje (Cremophor® EL); polioksietilovani gliceridi (Labrafil® M2125 Cs), polioksietilovani oleinski gliceridi (Labrafil® M1944 Cs); kaprilokaproil polioksil-8-gliceridi (Labrasol®); D-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS).
[0028] Izraz „vosak“ se odnosi na klasu hemijskih jedinjenja koja su plastična (duktilna) blizu sobne temperature. Karakteristično je da se tope iznad 45 °C i dobija se tečnost niskog viskoziteta. Voskovi su nerastvorni u vodi, ali su rastvorni u organskim, nepolarnim rastvaračima. Voskovi mogu da sadrže estre karboksilnih kiselina i alkohole dugog lanca ili smeše supstituisanih ugljovodonika, kao što su masne kiseline dugog lanca i primarni alkoholi (pomenuti supstituisani ugljovodonici koji imaju ugljovodonični lanac koji sadrži više od 20 atoma ugljenika). Sintetički voskovi su ugljovodonici dugog lanca bez funkcionalnih grupa. Primeri za voskove su sintetički vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, karnauba vosak, pčelinji vosak, kineski vosak (vosak iz insekata), šelak vosak, (vosak lak), spermacet od kitova, lanolin (vuneni vosak), ourikuri vosak, kandelila vosak, esparto vosak, ozokerit, i Montan vosak.
Meke kapsule
[0029] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje meku kapsulu, kako je definisano u zahtevu 1, koja sadrži:
a) omotač meke kapsule; i
b)farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
- kalcifediol,
- uljanu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristata, C14-C18alkil alkohola, C14-C18alkenil alkohola, lanolin alkohola i njihovih smeša, i - farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihovih smeša;
pri čemu omotač meke kapsule inkapsulira farmaceutsku kompoziciju i pri čemu je pomenuta farmaceutska kompozicija lišena voskova.
[0030] Poželjno, ovaj pronalazak obezbeđuje meku kapsulu koja sadrži:
a) omotač meke kapsule; i
b) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
- kalcifediol,
- uljanu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristata, C14-C18alkenil alkohola, i njihovih smeša, i
- farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihovih smeša;
pri čemu omotač meke kapsule inkapsulira farmaceutsku kompoziciju i pri čemu je pomenuta farmaceutska kompozicija lišena voskova.
[0031] U ovom pronalasku, omotač meke kapsule sadrži želatin i plastifikator izabran iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, propilen glikola, polietilen glikola, dibutil sebakata, dietil ftalata, dimetil ftalata, triacetina, tributil citrata, trietil citrata, i njihovih smeša; poželjno plastifikator je izabran iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, i njihove smeše.
[0032] Želatini koji se koriste za pravljenje omotača meke kapsule su one koje su odobrile lokalne vlasti za farmaceutsku i prehrambenu upotrebu. Ovi želatini su uglavnom dve različte vrste ili alkalne (tip B) ili kisele (tip A) sa srednjom jačinom gela (srednji Bloom, kao što je 150-200 Bloom). Obe vrste se mogu korisititi u kombinaciji ili odvojeno. Poželjno, koristi se kombinacija želatina tipa A i želatina tipa B. Primeri želatina tipa B su koštani želatini (eng. limed bone gelatins) i želatin od životinjske kože (eng. limed hide gelatin). Primeri želatina tipa A su želatin od svinjske kože, kiseli želatin d od životinjske kože (eng. acid hide gelatin) i riblji želatin.
[0033] Omotač meke kapsule sadrži:
- 40 do 80 mas.% želatina,
- 10 do 50 mas.% plastifikatora koji je izabran iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, propilen glikola, polietilen glikola, dibutil sebakata, dietil ftalata, dimetil ftalata, triacetina, tributil citrata, trietil citrata, i njihovih smeša; poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, i njihove smeše,
količine po masi koje su izražene u odnosu na ukupnu masu omotača meke kapsule.
[0034] U posebnom izvođenju, omotač meke kapsule sadrži:
- 40 do 80 mas.% želatina,
- 10 do 30 mas.% glicerola, i
- 5 do 15 mas.% sorbitola,
količine po masi koje su izražene u odnosu na ukupnu masu omotača meke kapsule.
[0035] U drugom posebnom izvođenju, omotač meke kapsule sadrži:
- 60 do 70 mas.% želatina,
- 15 do 25 mas.% glicerola, i
- 5 do 15 mas.% sorbitola,
količine po masi koje su izražene u odnosu na ukupnu masu omotača meke kapsule.
[0036] U jednom izvođenju, omotač meke kapsule dalje sadrži farmaceutski prihvatljivo sredstvo za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za bojenje. Sredstva za zamućivanje se dodaju omotaču meke kapsule da bi omotač učinili neprozirnim i na taj način zaštitili punjenje meke kapsule, tj. farmaceutsku kompoziciju, od svetlosti. Pogodna sredstva za zamućivanje su poznata u struci i uključuju titanijum dioksid, talk, i slično. Sredstva za bojenje se dodaju u omotač meke kapsule koje omotaču daju željenu boju. Pogodna sredstva za bojenje su poznata u struci i uključuju zalazak sunca žuto FCF (E-110), indigo karmin (E-132), eritrozin (E-127), hinolin žuto (E-104) i slično.
[0037] Posebno, omotač meke kapsule nije podvrgnut nijednom postupku umrežavanja.
[0038] Farmaceutska kompozicija koja je inkapsulirana omotačem meke kapsule sadrži kalcifediol; uljana komponenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristrata, C14-C18alkil alkohola, C14-C18alkenil alkohola, lanolin alkohola i njihovih smeša; i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihovih smeša. Poželjno, farmaceutska kompozicija koja je inkapsulirana omotačem meke kapsule sadrži kalcifediol; uljana komponenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristrata, C14-C18alkenil alkohola, i njihovih smeša; i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihovih smeša.
[0039] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,001 do 0,2 mas.% kalcifediola,
- 80 do 99,9 mas.% uljane komponente, i
- 0,3 do 6 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača;
količine po masi koje su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
[0040] U jednom izvođenju, uljana komponenta je izabrana od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristrata, C14-C18alkenil alkohola, i njihovih smeša.
[0041] U jednom izvođenju uljana komponenta je izabrana od triglicerida srednjeg lanca i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca, još poželjnije da je triglicerid srednjeg lanca kaprilni/kaprinski triglicerid.
[0042] U drugom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola.
[0043] U jednom izvođenju, uljana komponenta je triglicerid srednjeg lanca, poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid i/ili farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola.
[0044] U specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,001 do 0,2 mas.% kalcifediola,
- 80 do 99,9 mas.% uljane komponente izabrane iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca (poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid) i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca (kao što je kaprilni/kaprinski triglicerid), i
- 0,3 do 6 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
[0045] U specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,001 do 0,1 mas.% kalcifediola,
- 80 do 99,9 mas.% uljane komponente izabrane iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca (poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid) i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca (kao što je kaprilni/kaprinski triglicerid), i
- 0,5 do 5 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
[0046] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,001 do 0,1 mas.% kalcifediola,
- 95 do 99,9 mas.% uljane komponente izabrane iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca (poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid) i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca (kao što je kaprilni/kaprinski triglicerid), i
- 0,5 do 1,5 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
[0047] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,01 do 0,1 mas.% kalcifediola,
- 95 do 99,9 mas.% uljane komponente izabrane iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca (poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid) i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca (kao što je kaprilni/kaprinski triglicerid), i
- 0,5 do 1,5 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
[0048] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,01 do 0,5 mg kalcifediola,
- 400 do 500 mg uljane komponente izabrane iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca (poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid) i izopropil miristrata, poželjno triglicerida srednjeg lanca (kao što je kaprilni/kaprinski triglicerid), i
- 2 do 20 mg farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača koji je izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola.
[0049] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,01 do 0,5 mg kalcifediola,
- 400 do 500 mg kaprilnog/kaprinskog triglicerida, i
- 4 do 6 mg etanola, 5 do 10 mg polietilen glikola, /ili 2 do 8 mg propilen glikola, poželjno 4 do 6 mg etanola.
[0050] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,2 do 0,4 mg kalcifediola,
- 400 do 500 mg izopropil mistrata, i
- 4 do 6 mg etanola.
1
[0051] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- 0,2 do 0,4 mg kalcifediola,
- 400 do 500 mg izopropil mistrata, i
- 3 do 6 mg etanola, i
- 10 do 25 mg polietilen glikola ili propilen glikola.
[0052] U daljem izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku dalje sadrži kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, poželjno jone kalcijuma (Ca<2+>). Kalcijum i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati se odnose na bilo koji farmaceutski prihvatljiv izvor kalcijuma ili kalcijumovih jona, kao što su farmaceutski prihvatljive kalcijumove soli, kalcijum hidroksid i hidroksiapatit. Primeri pomenutih farmaceutski prihvatljivih kalcijumovih soli su kalcijum karbonat, hlorid, hlorid heksahidrat, citrat, formijat, glicinat, bisglicinat, glukoheptonat, glukonat, gluconolactate, glutamat, glicerofosfat, hidrogenfosfat, laktat, laktobionat, laktofosfat, levulinat, oleat, monobazni i trobazni fosfat, pidolat, sulfat. Poželjno, kalcijum ili kalcijumov jon je obezbeđen kao kalcijum glicinat, kalcijum bisglicinat, kalcijum hidroksid ili njihove smeše. Poželjnije, kalcijum ili kalcijumov jon je obezbeđen kao kalcijum glicinat, kalcijum bisglicinat ili njihove smeše.
[0053] U daljem izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat; gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat; vitamin B12; vitamin B9 (takođe poznat kao folna kiselina ili folat); levomefolnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so; i/ili esencijalne nezasićene masne kiseline ili njihove smeše.
[0054] Gvožđe i njegovi derivati odnose se na bilo koji farmaceutski prihvatljiv izvor gvožđa, kao što su joni gvožđa (Fe<2+>i/ili Fe<3+>), koji mogu da se obezbede kao farmaceutski prihvatljive soli gvožđa; i elementarno gvožđe, koje može da se obezbedi kao metaloprotein ili kao koordinacioni kompleks, pri čemu je gvožđe (Fe(III) ili Fe(II)) koordinisano centrima azota, kiseonika ili sumpora koji pripadaju aminokiselinskim ostacima proteina ili drugog farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Primeri spomenutih farmaceutski prihvatljivih soli gvožđa su fero soli i feri soli, poželjne kao što je feri amonijum citrat, feri fosfat, feri pirofosfat, feritin, feroholinat, fero askorbat, fero aspartat, fero hlorid, fero sulfat, fero tartrat, fero fumarat, fero glukonat, fero gluceptat, fero glicin sulfat, fero laktat, fero oksalat i fero sukcinat. Primeri spomenutih metaloproteina gvožđa ili koordinacionih kompleksa su kompleks gvožđa i glicinata, kompleks gvožđa i glukoze, kompleks gvožđa i fruktoze, kompleks gvožđa i polimaltoze, i kompleks gvožđa i saharoze.
[0055] U specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- kalcifediol,
- triglicerid srednjeg lanca, poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid,
- etanol, i
- kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0056] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- kalcifediol,
- triglicerid srednjeg lanca, poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid,
- etanol,
- kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat,
- gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat,
- vitamin B12,
- vitamin B9, levomefolnu kiselinu ili ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i
- esencijalnu nezasićenu masnu kiselinu.
[0057] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku dalje sadrži bisfosfonat. Bisfosfonati su dobro poznati u stanju tehnike kao klasa lekova koji sprečavaju gubitak koštane mase i imaju dve fosfonatne grupe. Poželjno je da bisfosfonat bude izabran iz gupe koja se sastoji od alendronske kiseline, risendronske kiseline, ibandronske kiseline, klodronske kiseline, tiludronske kiseline, etidronske kiseline, pamidronske kiseline, zoledronske kiseline i njihovih smeša; poželjnije je da bisfosfonat bude izabran iz grupe koja se sastoji od alendronske kiseline, ibandronske kiseline i njihovih smeša.
[0058] U još jednom specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule sadrži manje od 10% vode. Poželjno manje od 5%, još poželjnije manje od 2,5%, i još poželjnije 1%, a najpoželjnije manje od 0,5% vode.
[0059] U specifičnom izvođenju, farmaceutska kompozicija meke kapsule prema pronalasku sadrži:
- kalcifediol,
- triglicerid srednjeg lanca, poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid,
- etanol, i
- bisfosfonat, poželjno alendronsku kiselinu, ibandronsku kiselinu ili njihovu smešu.
[0060] Iznenađujuće, meka kapsula iz ovog pronalaska formira SEDDS u odsustvu površinski aktivne materije, za koju je poznato da je jedna od neophodnih komponenti ove vrste sistema. Prema tome, u poželjnom izvođenju, meka kapsula ovog pronalaska je lišena površinski aktivnih materija.
[0061] U još jednom poželjnom izvođenju, meka kapsula je lišena celuloznog polimera. Primeri celuloznih polimera su metilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil etil celuloza, i natrijum karboksimetil celuloza.
[0062] Farmaceutska kompozicija inkapsulirana u mekoj kapsuli prema ovom pronalasku može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Izraz "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na nosač, razblaživač, ili ađuvans koji se daje sa aktivnim sastojkom. Uobičajeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su poznati stručnjaku iz ove oblasti. Na primer, pogodni farmaceutski ekscipijensi su opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 21st Edition, 2005.
[0063] Posebno, farmaceutska kompozicija inkapsulirana u mekoj kapsuli iz ovog pronalaska je tečna kompozicija.
[0064] Količina kalcifediola u mekoj kapsuli iz ovog pronalaska poželjno se sastoji u opsegu od 200 do 180000 IU kalcifediola.
[0065] U jednom izvođenju, meka kapsula iz ovog pronalaska obezbeđuje Cmaxkalcifediola najmanje 1,2 puta veću nego Cmaxekvivalentne količine kalcifediola koji se daje kao oralni tečni preparat koji sadrži kalcifediol, triglicerid srednjeg lanca i α-tokoferol acetat, poželjno najmanje 1,25 puta veću, poželjnije najmanje 1,3 puta veću, poželjnije 1,35 puta veću.
[0066] U drugom izvođenju, meka kapsula iz ovog pronalaska obezbeđuje AUC0-72najmanje 1,2 puta veću nego AUC0-72ekvivalentne količine kalcifediola koji se daje kao oralni tečni preparat koji sadrži kalcifediol, triglicerid srednjeg lanca i α-tokoferol acetat, poželjno najmanje 1,25 puta veću.
[0067] U sledećem izvođenju, meka kapsula iz ovog pronalaska obezbeđuje Cmaxkalcifediola najmanje 1,2 puta veću nego Cmaxekvivalentne količine kalcifediola koji se daje kao oralni tečni preparat koji sadrži kalcifediol, triglicerid srednjeg lanca i α-tokoferol acetat, poželjno najmanje 1,25 puta veću, poželjnije najmanje 1,3 puta veću, poželjnije najmanje 1,35 puta veću; i AUC0-72najmanje 1,2 puta veću nego AUC0-72ekvivalentne količine kalcifediola koji se daje kao oralni tečni preparat koji sadrži kalcifediol, triglicerid srednjeg lanca i α-tokoferol acetat, poželjno najmanje 1,25 puta veću.
[0068] Cmaxi AUC0-72su određeni korišćenjem standardnih procedura u ovoj oblasti tehnike, u skladu sa Direktivom 2001/20/EC. Posebno se ovi parametri određuju davanjem kalcifediola, uzimanjem uzoraka krvi (3 ml) u osnovno vreme (npr. srednja vrednost dobijena na -0,5 h, -0,25 h i 0 h) i nakon davanja kalcifediola (npr. na 2, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 10, 12, 24, 48 i 72 h). Koncentracija kalcifediola u plazmi, u uzorcima krvi je određena pomoću HPLC-MS; Cmaxodgovara maksimalnoj posmatranoj koncentraciji kalifediola, a AUC0-72se određuje integraljenjem oblasti u grafikonu koncentracije leka u krvnoj plazmi prema vremenu uobičajenim matematičkim postupcima, kao što je pravilo trapeza.
[0069] Referentni oralni tečni preparat koji sadrži kalcifediol, triglicerid srednjeg lanca i α-tokoferol acetat je onaj koji prodaje Faes Farma pod imenom Hidroferol®, pri čemu je kalcifediol obezbeđen kao ampula koja sadrži rastvor koji se sastoji od kalcifediola (kao što je 0,266 mg; 15960 IU kalcifediola; ili količina ekvivalentna kalcifediolu u mekoj kapsuli prema ovom pronalasku), trigliceride srednjeg lanca (1,5 ml) i α-tokoferol acetat (0,266 mg; vitamin E acetat). Prisustvo linearnosti u rasponu doza kalcifediola (između 0,105 i 0,700 mg) (Haddad JG Jr, Rojanasathit S. Acute administration of 25-hydroxycholecalciferol in man. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(2):284-90, dozvoljava dozu za ispitivanje 0,532 mg (2x0,266 mg) da bi se dobilo dovoljno odvajanje u izlaganju čime se obezbeđuje da je upoređivanje osetljivo na otkrivanje potencijalnih razlika između formulacija.
Medicinske upotrebe mekih kapsula
[0070] Kalcifediol je opisan za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa nedostatkom vitamina D.
[0071] Prema tome, u daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na meku kapsulu kao što je prethodno definisano za upotrebu u medicini.
[0072] Sledeći aspekt ovog pronalaska je meka kapsula kao što je prethodno definisano, za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od nedostatka vitamina D, demineralizacije kao što je hipokalcemija i hipofosfatemija, bubrežne osteodistrofije, rahitisa, osteoporoze, osteopenije, osteoartritisa, osteoartroze, osteomalacije, hipoparatireoidizma, i upalne bolesti creva.
[0073] Izraz „lečenje“ ili „lečiti“ u kontekstu ovog opisa označava primenu jedinjenja ili formulacije prema pronalasku za poboljšavanje ili otklanjanje bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa pomenutom bolešću „Lečenje“ takođe obuhvata ublažavanje ili uklanjanje fizioloških patoloških stanja koja se javljaju kao posledica bolesti.
1
[0074] Pod izrazom „poboljšanje“ u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva se svako poboljšanje stanja pacijenta koji se leči.
[0075] Izraz „sprečavanje“ ili „sprečiti“ se odnosi na smanjenje rizika od dobijanja ili razvoja određene bolesti ili poremećaja, ili smanjenja ili sprečavanja recidiva ili bolesti ili poremećaja.
[0076] Posebno, meka kapsula za upotrebu kao što je prethodno definisano, je za primenu jednom svaka tri meseca, jednom svaka dva meseca, jednom mesečno, jednom svake tri nedelje, jednom svaka dve endelje, jednom nedeljno, ili jednom dnevno. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom svaka tri meseca sadrži od 24000 IU do 16000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom svaka dva meseca sadrži od 24000 IU do 16000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom mesečno sadrži od 24000IU do 16000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom svake tri nedelje sadrži od 16000 IU do 14000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom svake dve nedelje sadrži od 14000 IU do 12000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom nedeljno sadrži od 10000 IU do 8000 IU kalcifediola, poželjnije 9000 IU kalcifediola. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom dnevno sadrži od 1000 IU do400 IU kalcifediola.
[0077] Posebno, meka kapsula za upotrebu kao što je prethodno definisano, pri čemu farmaceutska kompozicija koja se nalazi u pomenutoj mekoj kapsuli, dodatno sadrži bisfosfonat; poželjno je da bisfosfonat bude izabran iz gupe koja se sastoji od alendronske kiseline, risendronske kiseline, ibandronske kiseline, klodronske kiseline, tiludronske kiseline, etidronske kiseline, pamidronske kiseline, zoledronske kiseline i njihovih smeša; poželjnije je da bisfosfonat bude izabran iz grupe koja se sastoji od alendronske kiseline, ibandronske kiseline i njihovih smeša. Pomenuta meka kapsula za upotrebu kao što je prethodno definisano, je za primenu jednom mesečno ili jednom nedeljno. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom mesečno sadrži od 24000 IU do 16000 IU kalcifediola i 150 mg ibandronske kiseline. Poželjno, meka kapsula za primenu jednom nedeljno sadrži od 2800 IU do 5600 IU kalcifediola i 70 mg alendronske kiseline. Pomenute meke kapsule su posebno korisne za lečenje i/ili sprečavanje osteoartritisa i/ili osteroartroze.
Postupak pripreme mekih kapsula
[0078] Meke kapsule iz ovog pronalaska mogu se pripremiti bilo kojim uobičajenim postupkom proizvodnje poznatim u oblasti pripremanja mekih kapsula (kao što je opisano na primer u Gurava reddy, R. et al., Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29), kao što je postupak sa rotacionom matricom.
[0079] Posebno, dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za pripremanje meke kapsule kako je prethodno definisano, pri čemu pomenuti postupak sadrži:
a) pripremanje smeše koja sadrži kalcifediol; uljanu komponentu; i farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač; i opciono kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, vitamin B12, vitamin B9, levomefolnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, esencijelnu nezasićenu masnu kiselinu i/ili bisfosfonat;
b) pripremanje smeše koja sadrži želatin; plastifikator; vodu; i opciono farmaceutski prihvatljivo sredstvo za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za bojenje; c) stvaranje omotača iz smeše iz koraka b);
d) punjenje omotača sa smešom iz koraka a), i
e) sušenje kapsule dobijene u koraku d).
[0080] Korak a) obuhvata pripremanje smeše koja sadrži sastojke koji će biti prisutni u farmaceutskoj kompoziciji koja se inkapsulira u omotač meke kapsule tj. kalcifediol, uljanu komponentu, i farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač. Poželjno, pomenuta smeša je rastvor. Pored toga, ako su dodatni sastojci prisutni u farmaceutskoj kompoziciji, kao što je kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, vitamin B12, vitamin B9, levomefolna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, esencijelna nezasićena masna kiselina i/ili bisfosfonat, pomenuti sastojci su takođe uključeni u smešu koraka a). Poželjno, pomenuta smeša se priprema rastvaranjem kalcifediola u farmaceutski prihvatljivom organskom rastvaraču, a zatim dodavanjem tako dobijenog rastvora u uljane komponente, bilo koji dodatni sastojak koji će biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji takođe se dodaje u uljanu komponentu. Poželjno, korak a) se izvodi u inertnoj atmosferi kao što je u atmosferi azota.
[0081] Korak b) obuhvata pripremanje vodene smeše sastojaka koji će stvoriti omotač meke kapsule tj. želatina i plastifikatora; i bilo koji dodatni sastojci koji mogu biti prisutni, kao što su farmaceutski prihvatljivo sredstvo za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za bojenje. Poželjno, spomenuta smeša je rastvor.
[0082] Koraci a) mogu se izvesti pre koraka b), korak b) može se izvesti pre koraka a), ili koraci a) i b) mogu da se izvode istovremeno.
[0083] Korak c) obuhvata stvaranje omotača iz smeše koraka b), a korak d) obuhvata punjenje omotača sa smešom iz koraka a). Poželjno je da se koraci c) i d) izvode istovremeno, na primer korišćenjem tehnologije rotacione matrice koja počinje stvaranjem dva plastificirana filma koja se nazivaju trake od smeše iz koraka b), svaka traka je tada prešla preko matrice i zapečatila na drugu traku na mestu gde se dva rotaciona dela mašine sastaju dok su ispunjeni mešavinom iz koraka a). U posebnom izvođenju, korak c) i/ili korak d) se izvode pod uslovima kontrolisane relativne vlažnosti (RH), kao što je 20% do 40% RH, poželjno 25% do 35% RH, poželjnije 30% RH. Konačno, korak e) obuhvata sušenje kapsule dobijene u prethodnom koraku, uglavnom do oko 6% preostale vode, na primer u obrtna sušnica i tunelska sušnica. U posebnom izvođenju, korak e) se izvodi pod uslovima kontrolisane vlažnosti (RH), kao što su 10% do 30% RH, poželjno 15% do 25% RH, poželjnije 22% RH.
[0084] Ovaj pronalazak će biti detaljnije ilustrovan sledećim primerima. Međutim, treba da se podrazumeva da ovaj pronalazak nije ograničen ovim primerima ni na koji način.
Primeri
Primer 1. Meke kapsule kalcifediola
a) Omotač meke kapsule
[0085]
1
b) farmaceutske kompozicije
[0086]
- Farmaceutska kompozicija 1
- Farmaceutska kompozicija 2:
- Farmaceutska kompozicija 3:
- Farmaceutska kompozicija 4:
Pripremanje meke kapsule:
[0087]
1. Kalcifediol se rastvara u farmaceutski prihvatljivom organskom rastvaraču.
2. Rastvor iz koraka 1 se dodaje uljanoj komponenti u atmosferi azota.
3. Smeša komponenti za omotač meke kapsule se priprema obezbeđivanjem vode, zagrevanjem na 75 °C, dodavanjem glicerola i sorbitola, zagrevanjem na 75 °C, dodavanjem
1
želatina, mešanjem vakuumom i zagrevanjem, dodavanjem zalazak sunca žutog i titanijum dioksida, i mešanjem.
4. Smeša dobijena u koraku 2 se dozira u meke kapsule stvaranjem omotača meke kapsule sa smešom iz koraka 3.
Primer 2. Preporučena formulacija kalcifediola
[0088] Preporučena formulacija kalcifediola je Hidroferol® (Faes Farma) koja je rastvor kalcifediola upakovan u ampule koje sadrže:
Primer 3. Farmakokinetičke studije
HPCL metoda
Opšti opis:
[0089] Metoda uključuje postupak ekstrakcije tečnost-tečnost sa n-pentanom i nakon toga derivatizaciju sa 4-fenil-1,2,4-triazolin-3,5-dionom (PTAD). Kalcifediol i interni standard se mere pomoću reverzne faze visoko efikasne tečne hromatografije spojene sa detektorom tandem masene spektrometrije (LC/MS/MS).
Oprema
Instrumentalni sistem:
[0090] Modularni tečni hromatografski sistem je napravljen od: HTC autosamplera (CTC-PAL), binarne pumpe visokog pritiska (Agilent serija 1200), pumpe visokog pritiska (Perkin Elmer serija 200), detektora masenog spektrometra API 4000 (MDS Sciex), grejača kolone (CROCO-CIL) i preklopnog ventila sa 10 priključaka (VICI).
[0091] Prikupljanje podataka i objedinjavanje podataka obavljeni su pomoću softvera MDS Sciex Analyst verzija 1.4.2.
Hromatografski uslovi:
[0092] Odvajanje je izvedeno na koloni sa reverznom fazom (Unison UK-C18, 2 x 50 mm, 3 µm, od Imtakt). Mobilna faza A je metilamin 1 mM, 0,1 % mravlje kiseline pripremljeno u vodi a mobilna faza B je metilamin 1 mM, 0,1 % mravlje kiseline pripremljeno u metanolu. Hromatografsko odvajanje je izvedeno u gradijentu na 40°C pri brzini protoka u rasponu između 0,5 do 1,00 mL/min.
Uslovi detekcije:
[0093]
• kalcifediol 607.5 → 298.0 amu
1
• kalcifediol-d6 (Interni standard) 613.5 → 298.0 amu
Postupak ekstrakcije:
[0094] 100 µL internog standardnog radnog rastvora je preneto u epruvete koje sadrže 100 µL plazme iz svakog uzorka (ispitivani uzorak, kalibracioni standard ili kontrola kvaliteta) a zatim ekstrahovano sa n-pentanom. Nakon toga, je derivatizovano sa PTAD
Farmakokinetička studija
[0095] Nasumično, u dva koraka, u dva nastavka, u dva perioda, unakrsno kliničko ispitivanje za poređenje bioraspoloživosti meke kapsule iz primera 1, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju 1 (meka kapsula kalcifediola) sa preporučenom formulacijom kalcifediola iz primera 2 (ampula kalcifediola) nakon davanja pojedinačne doze zdravim volonterima, izvedeno je pod uslovima gladovanja.
[0096] 72 voluntera (38 muškaraca i 34 žene) od 18 do 35 godina starosti su nasumično raspodeljeni u dve grupe, grupe A i B. U prvom periodu (P1: 6 dana) grupa A je primila dve ampule kalcifediola, dok je grupa B primila dve meke kapsule kalcifediola. Nakon perioda „ispiranja“ od najmanje 105 dana, grupa A je primila dve meke kapsule kalcifediola a grupa B je primila dve ampule kalcifediola za vreme trajanja drugog perioda P2 (8 dana). Dva volontera su napustila ispitivanje pre drugog perioda P2 iz ličnih razloga. Konačno, 70 voluntera (36 muškaraca i 34 žene) je zaključilo studiju.
[0097] Cmaxi AUC0-72su određeni merenjem koncentracije kalcifediola u plazmi u uzorcima krvi upotrebom HPLC-MS kao što je prethodno opisano. Uzorci krvi (3 ml) su uzeti u osnovno vreme (srednja vrednost dobijena na -0,5 h, -0,25 h i 0 h) i nakon primene formulacije kalcifediola, bilo u obliku mekih kapsula ili u ampulama, na 2, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 10, 12, 24, 48 i 72 h). Grafikon koji prikazuje promenu koncentracije u plazmi sa vremenom je prikazan na Slici 1. Cmaxi AUC0-72su dobijeni iz grafikona koji prikazuje promenu koncentracije u plazmi sa vremenom upotrebom softvera WinNonlin 6.3 (Pharsight Corporation, Cary USA). Rezultati su prikazani u tabeli ispod kao srednja vrednost ± standardna devijacija (SD).
1
Claims (14)
1. Meka kapsula koja sadrži:
a) omotač meke kapsule, pri čemu omotač meke kapsule sadrži:
- 40 do 80 mas.% želatina,
- 10 do 50 mas.% plastifikatora koji je izabran iz grupe koja se sastoji od glicerola, sorbitola, propilen glikola, polietilen glikola, dibutil sebakata, dietil ftalata, dimetil ftalata, triacetina, tributil citrata, trietil citrata, i njihovih smeša,
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu omotača meke kapsule; i
b) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
- kalcifediol,
- uljanu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristrata, C14-C18alkil alkohola, C14-C18alkenil alkohola, lanolin alkohola i njihovih smeša, i - farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača izabranog iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola, benzil alkohola i njihovih smeša,
pri čemu omotač meke kapsule inkapsulira farmaceutsku kompoziciju i gde pomenuta farmaceutska kompozicija je lišena voska.
2. Meka kapsula prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži:
- 0,001 do 0,2 mas.% kalcifediola,
- 80 do 99,9 mas.% uljane komponente, i
- 0,3 do 6 mas.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača;
količine po masi su izražene u odnosu na ukupnu masu kalcifediola, uljane komponente i farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji.
3. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je uljana komponenta izabrana iz grupe koja se sastoji od triglicerida srednjeg lanca, izopropil miristrata, C14-C18alkenil alkohola, i njihovih smeša.
4. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je uljana komponenta triglicerid srednjeg lanca, poželjno kaprilni/kaprinski triglicerid , i/ili gde je farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, propilen glikola, polietilen glikola i njihovih smeša, poželjno etanola.
5. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja je lišena surfaktanata.
6. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija dalje sadrži kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
7. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija dalje sadrži gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, vitamin B12, vitamin B9, levomefolnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i/ili esencijelnu nezasićenu masnu kiselinu, ili njihove smeše.
8. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija dalje sadrži bisfosfonat.
9. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu omotač meke kapsule dalje sadrži farmaceutski prihvatljivo sredstvo za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za bojenje.
10. Meka kapsula prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži od 200 do 180000 IU kalcifediola.
11. Meka kapsula kako je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u medicini.
12. Meka kapsula kako je definisano u bilo kom od zahteva od 1 do 10 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od nedostatka vitamina D, demineralizacije kao što je hipokalcemija i hipofosfatemija, bubrežne osteodistrofije, rahitisa, osteoporoze, osteopenije, osteoartritisa, osteoartroze, osteomalacije, hipoparatireoidizma, i upalne bolesti creva.
13. Meka kapsula za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je meka kapsula za primenu jednom svaka tri meseca, jednom svaka dva meseca, jednom mesečno, jednom svake tri nedelje, jednom svake dve nedelje, jednom nedeljno, ili jednom dnevno.
14. Postupak za pripremanje meke kapsule kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu pomenuti postupak sadrži:
a) pripremanje smeše koja sadrži kalcifediol; uljanu komponentu; i farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač; i opciono kalcijum ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, gvožđe ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, vitamin B12, vitamin B9, levomefolnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, esencijelnu nezasićenu masnu kiselinu i/ili bisfosfonat;
b) pripremanje smeše koja sadrži želatin; plastifikator; vodu; i opciono farmaceutski prihvatljivo sredstvo za zamućivanje i/ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za bojenje; c) stvaranje omotača iz smeše iz koraka b);
d) punjenje omotača sa smešom iz koraka a), i
e) sušenje kapsule dobijene u koraku d).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15382042.8A EP3053598A1 (en) | 2015-02-06 | 2015-02-06 | Calcifediol soft capsules |
| PCT/EP2016/052458 WO2016124724A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-02-05 | Calcifediol soft capsules |
| EP16702960.2A EP3204047B1 (en) | 2015-02-06 | 2016-02-05 | Calcifediol soft capsules |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60467B1 true RS60467B1 (sr) | 2020-07-31 |
Family
ID=52462260
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200628A RS60467B1 (sr) | 2015-02-06 | 2016-02-05 | Meke kapsule kalcifediola |
| RS20230331A RS64166B1 (sr) | 2015-02-06 | 2016-02-05 | Meke kapsule kalcifediola |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230331A RS64166B1 (sr) | 2015-02-06 | 2016-02-05 | Meke kapsule kalcifediola |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10525018B2 (sr) |
| EP (3) | EP3053598A1 (sr) |
| JP (2) | JP6427270B2 (sr) |
| KR (1) | KR101971384B1 (sr) |
| CN (2) | CN112843014A (sr) |
| AU (1) | AU2016214336B2 (sr) |
| BR (1) | BR112017010657B1 (sr) |
| CA (1) | CA2967170C (sr) |
| CL (1) | CL2017001335A1 (sr) |
| CO (1) | CO2017004545A2 (sr) |
| CY (1) | CY1122976T1 (sr) |
| DK (2) | DK3689380T3 (sr) |
| EA (1) | EA034821B1 (sr) |
| ES (2) | ES2738642T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20200859T1 (sr) |
| HU (1) | HUE050133T2 (sr) |
| LT (1) | LT3204047T (sr) |
| MA (2) | MA41058B1 (sr) |
| MD (1) | MD3204047T2 (sr) |
| ME (1) | ME03739B (sr) |
| MX (1) | MX367999B (sr) |
| MY (2) | MY199862A (sr) |
| PE (1) | PE20170911A1 (sr) |
| PH (1) | PH12017501350A1 (sr) |
| PL (1) | PL3204047T3 (sr) |
| PT (1) | PT3204047T (sr) |
| RS (2) | RS60467B1 (sr) |
| SI (1) | SI3204047T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000278T1 (sr) |
| WO (1) | WO2016124724A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201703444B (sr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3053598A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Faes Farma, S.A. | Calcifediol soft capsules |
| CN108542908A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-18 | 唐飞 | 25-羟基维生素d3在制备治疗或预防肝性骨病药物中的应用 |
| MX2020011740A (es) | 2018-08-31 | 2021-04-19 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Formas de dosificación pediátricas de vitamina d, métodos de elaboración y uso. |
| CN109662953B (zh) * | 2019-02-18 | 2022-05-10 | 威海金思力生物科技股份有限公司 | 一种维生素d软胶囊及其制作方法 |
| WO2021011538A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof |
| WO2021033003A1 (en) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | Industrial Technologies & Biotechnologies | Hormone d (vitamin d) and its derivatives for the treatment and prevention of cancer |
| CN113559079B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种软胶囊及其制备方法和用途 |
| EP4243602A4 (en) | 2020-11-16 | 2024-11-13 | Orcosa Inc. | Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| WO2022224001A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Faes Farma, S.A. | Universal dosage regime of 25-hydroxy vitamin d3 |
| CN114159402A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-03-11 | 湖州展望天明药业有限公司 | 一种不透明植物胶囊及其制备方法 |
| CN116350598A (zh) * | 2021-12-28 | 2023-06-30 | 人福普克药业（武汉）有限公司 | 一种用于维生素d类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法 |
| CN114712505B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-09-05 | 南方医科大学南方医院 | 维生素d受体激动剂在制备预防和/或治疗炎症性骨丢失的药物中的应用 |
| AU2023397554B2 (en) * | 2022-12-14 | 2026-01-29 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Softgel capsules and a method for preparing the softgel capsules |
| CN116270520A (zh) * | 2023-03-03 | 2023-06-23 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种维生素d胶囊型滴剂及其制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4532126A (en) * | 1982-05-07 | 1985-07-30 | R. P. Scherer Corporation | Masticatory soft elastic gelatin capsules and method for the manufacture thereof |
| GB8305693D0 (en) | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| JPS6335411A (ja) | 1986-07-29 | 1988-02-16 | Tonen Sekiyukagaku Kk | 高純度合成石英の製造方法 |
| US4997824A (en) | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
| JPH04288016A (ja) | 1991-03-14 | 1992-10-13 | Tokai Capsule Kk | 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法 |
| JPH054925A (ja) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | アルフアカルシドール軟カプセル製剤 |
| JP2684587B2 (ja) | 1993-06-21 | 1997-12-03 | 呉羽化学工業株式会社 | 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤 |
| US6340473B1 (en) | 1999-07-07 | 2002-01-22 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same |
| KR100587245B1 (ko) * | 1999-08-31 | 2006-06-07 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 연질 캡슐제 |
| US6251426B1 (en) | 1999-09-02 | 2001-06-26 | Banner Pharmacaps, Inc. | Ibuprofen-containing softgels |
| MXPA04005260A (es) | 2001-12-03 | 2005-03-23 | Novacea Inc | Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos activos de vitamina d. |
| US7632518B2 (en) * | 2002-01-15 | 2009-12-15 | Dsm Ip Assets B.V. | 25-hydroxy vitamin D3 compositions |
| US20030158264A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
| AU2003230191A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Strides Arcolab Limited | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
| US20050176685A1 (en) | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| US7438903B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-10-21 | Nbty, Inc. | Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10 |
| US7332482B2 (en) | 2003-09-24 | 2008-02-19 | Bioxell S.P.A. | Method for treating benign prostatic hyperplasia |
| US20050142185A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Beleno Alfredo B. | Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors |
| US20050152969A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
| US20050175686A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Ramachandran Radhakrishnan | Drug delivery system using a solubilized gelatin shell composition and unit dose drug delivery using a special shape soft gelatin capsule |
| US20060009425A1 (en) | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leticia Delgado-Herrera | Oral formulations of paricalcitol |
| CA2570649A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Strides Arcolab Limited | Pharmaceutical composition containing a stable and clear solution of anti-inflammatory drug in soft gelatin capsule and process for producing the same |
| CA2622470A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Novacea, Inc. | Prevention and treatment of gastrointestinal and bladder disorders associated with chemotherapy or radiation therapy using active vitamin d compounds |
| US20070098819A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Susan Thys-Jacobs | Micronutrient supplement with calcium, vitamin D or calcium & vitamin D combination for premenstrual syndrome, postpartum depression, depression and panic attacks |
| SI1993559T1 (sl) * | 2006-02-03 | 2017-01-31 | Opko Renal, Llc | Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3 |
| WO2008097646A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Schering Corporation | Methods to treat and/or prevent mucositis |
| CN101668532B (zh) | 2007-04-25 | 2014-08-20 | 赛特克罗公司 | 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途 |
| KR20190141269A (ko) | 2007-04-25 | 2019-12-23 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물 |
| HRP20150093T1 (hr) * | 2008-07-24 | 2015-03-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Tjedna administracija 25-hidroksi vitamina d3 za održavanje povišene koncentracije u krvi pri stacionarnoj farmakokinetici |
| CA2746887C (en) | 2008-12-15 | 2016-07-05 | Banner Pharmacaps, Inc. | Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents |
| US9011908B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-04-21 | Banner Life Sciences Llc | Progesterone solutions for increased bioavailability |
| WO2012047098A1 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | Encapsulated fat-soluble vitamin |
| GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| EP3053598A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Faes Farma, S.A. | Calcifediol soft capsules |
-
2015
- 2015-02-06 EP EP15382042.8A patent/EP3053598A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-02-05 MX MX2017006272A patent/MX367999B/es active IP Right Grant
- 2016-02-05 PT PT167029602T patent/PT3204047T/pt unknown
- 2016-02-05 SM SM20200278T patent/SMT202000278T1/it unknown
- 2016-02-05 DK DK20163569.5T patent/DK3689380T3/da active
- 2016-02-05 WO PCT/EP2016/052458 patent/WO2016124724A1/en not_active Ceased
- 2016-02-05 SI SI201630778T patent/SI3204047T1/sl unknown
- 2016-02-05 LT LTEP16702960.2T patent/LT3204047T/lt unknown
- 2016-02-05 EP EP20163569.5A patent/EP3689380B1/en not_active Revoked
- 2016-02-05 CN CN202110038958.XA patent/CN112843014A/zh active Pending
- 2016-02-05 MA MA41058A patent/MA41058B1/fr unknown
- 2016-02-05 CA CA2967170A patent/CA2967170C/en active Active
- 2016-02-05 CN CN201680004162.XA patent/CN106999441B/zh active Active
- 2016-02-05 EA EA201791097A patent/EA034821B1/ru unknown
- 2016-02-05 ES ES16702960T patent/ES2738642T3/es active Active
- 2016-02-05 PE PE2017000841A patent/PE20170911A1/es unknown
- 2016-02-05 BR BR112017010657-4A patent/BR112017010657B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-05 MY MYPI2021001039A patent/MY199862A/en unknown
- 2016-02-05 MA MA052507A patent/MA52507A/fr unknown
- 2016-02-05 HR HRP20200859TT patent/HRP20200859T1/hr unknown
- 2016-02-05 AU AU2016214336A patent/AU2016214336B2/en active Active
- 2016-02-05 PL PL16702960T patent/PL3204047T3/pl unknown
- 2016-02-05 ME MEP-2020-108A patent/ME03739B/me unknown
- 2016-02-05 MY MYPI2017702240A patent/MY189432A/en unknown
- 2016-02-05 RS RS20200628A patent/RS60467B1/sr unknown
- 2016-02-05 DK DK16702960.2T patent/DK3204047T3/da active
- 2016-02-05 MD MDE20170056T patent/MD3204047T2/ro unknown
- 2016-02-05 ES ES20163569T patent/ES2941385T3/es active Active
- 2016-02-05 RS RS20230331A patent/RS64166B1/sr unknown
- 2016-02-05 JP JP2017525563A patent/JP6427270B2/ja active Active
- 2016-02-05 EP EP16702960.2A patent/EP3204047B1/en active Active
- 2016-02-05 KR KR1020177012947A patent/KR101971384B1/ko not_active Ceased
- 2016-02-05 US US15/524,174 patent/US10525018B2/en active Active
- 2016-02-05 HU HUE16702960A patent/HUE050133T2/hu unknown
-
2017
- 2017-05-05 CO CONC2017/0004545A patent/CO2017004545A2/es unknown
- 2017-05-18 ZA ZA2017/03444A patent/ZA201703444B/en unknown
- 2017-05-24 CL CL2017001335A patent/CL2017001335A1/es unknown
- 2017-07-28 PH PH12017501350A patent/PH12017501350A1/en unknown
-
2018
- 2018-07-27 JP JP2018141114A patent/JP6697779B2/ja active Active
-
2020
- 2020-05-28 CY CY20201100484T patent/CY1122976T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6697779B2 (ja) | カルシフェジオール軟カプセル剤 | |
| CN111757729A (zh) | 包含大麻素的改性释放组合物 | |
| NL2023661B1 (en) | Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation | |
| AU2013260005B2 (en) | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1R,2S)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate | |
| AU2015308614B2 (en) | Pharmaceutical composition and methods | |
| TW201521719A (zh) | 含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法 | |
| Park et al. | In vitro and in vivo comparative study of itraconazole bioavailability when formulated in highly soluble self‐emulsifying system and in solid dispersion | |
| JPH0840936A (ja) | 経口投与薬物のための製剤 | |
| HK40034919A (en) | Calcifediol soft capsules | |
| HK40034919B (en) | Calcifediol soft capsules | |
| Higashino et al. | Control of oral absorption of nutritional supplement using lipid-based formulations (LBFs): Application to the poorly water-soluble ingredient | |
| HK1235289B (en) | Calcifediol soft capsules | |
| HK1235289A1 (en) | Calcifediol soft capsules | |
| KR20100009175A (ko) | 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제 | |
| JP2022069437A (ja) | 医薬製剤およびその製造方法 | |
| CN109862894A (zh) | 稳定的液体制剂 |