CN109862894A - 稳定的液体制剂 - Google Patents

稳定的液体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109862894A
CN109862894A CN201780065566.4A CN201780065566A CN109862894A CN 109862894 A CN109862894 A CN 109862894A CN 201780065566 A CN201780065566 A CN 201780065566A CN 109862894 A CN109862894 A CN 109862894A
Authority
CN
China
Prior art keywords
liquid preparation
preparation according
weight
carrier
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780065566.4A
Other languages
English (en)
Inventor
罗伯特·阿瑟·谢里
约翰·杰拉德·巴菲尔德
W·S·唐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Victory Co Ltd
Boots Co PLC
Original Assignee
Victory Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Victory Co Ltd filed Critical Victory Co Ltd
Publication of CN109862894A publication Critical patent/CN109862894A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

根据本发明，提供了一种用于口服施用的液体制剂，该液体制剂包含分散在药学上可接受的油性载体中的活性药物成分，该油性载体包含较大比例的甘油三酯类油和较小比例的蜡状化合物。

Description

稳定的液体制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂，特别是涉及适合用于稳定酸敏感性活性成分的口服施用的药物制剂。
背景技术
药物活性成分经常被口服施用。这种活性成分通常由小肠吸收到血流中，为了到达小肠，活性成分必须通过胃而不被降解。然而，某些活性成分对胃的高度酸性环境特别敏感。
特别地，已知具有胃酸分泌抑制活性、胃粘膜保护活性并广泛用作消化性溃疡治疗剂的苯并咪唑化合物(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑)在酸性条件下高度不稳定，结果是苯并咪唑化合物可能在能够被系统性吸收之前就已经在胃的酸性环境中降解。
为了解决这个问题，通常将这类药物配制成固体剂型，如片剂或胶囊，该固体剂型包含pH敏感型保护性聚合物，旨在防止片剂或胶囊溶解在胃中建立的酸性环境中，从而将活性成分递送至小肠而不被降解。
然而，由于各种原因，一些患者难以或不可能吞服片剂或胶囊。例如，幼儿或老年人，或者患有其他医学症状的某些患者就难以或不可能吞服片剂或胶囊。对于此类患者，可能没有可选择的更适口且更易于吞咽的液体制剂。然而，将活性成分配制成用于口服施用的液体增加了以下可能性：活性成分受到胃酸性的不利影响，或者活性成分以不利的方式与制剂的其他成分相互作用。
含有苯并咪唑化合物(如奥美拉唑)的口服液是已知的。然而，这些口服液是作为短保质期制剂生产的并且含有大量的缓冲成分(如碳酸氢钠)，以在胃部递送期间提供一些有限的保护。这些制剂必须储存在冰箱中，并且保质期通常只有一个月至三个月。已经提出了含有pH敏感性聚合物(如胶囊中使用的pH敏感性聚合物)的其他制剂，但这些成分可能与奥美拉唑等反应，因此不适合与该类药物一起使用。
粉末制剂也是已知的，但由于在即将摄取前需要将粉末溶解在水中，因此并不方便。而且，这些制剂含有大量的pH缓冲剂，通常为碳酸氢钠，其可能不适合用于限制饮食或低钠饮食的患者。
因此，需要一种适口且稳定的口服液体剂型，其能够在经过胃递送期间抑制或防止酸敏感性活性成分的降解。
发明内容
现在已经设计出这样一种药物制剂，其克服了或实质上减轻了现有技术的上述和/或其他缺点。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于口服施用的液体制剂，该液体制剂包含分散在药学上可接受的油性载体中的活性药物成分，该油性载体包含较大比例的甘油三酯类油和较小比例的蜡状化合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于口服施用的液体制剂，该液体制剂包含分散在药学上可接受的油性载体中的以碱的形式存在的活性苯并咪唑化合物、与一价阳离子结合的苯并咪唑阴离子的盐或它们的混合物，油性载体包含为载体的至少60重量％的甘油三酯类油和小于载体的40重量％的蜡状化合物。
在本发明的一个实施方案中，甘油三酯类油占载体的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％。
在本发明的一个实施方案中，甘油三酯类油主要包含中链甘油三酯，优选癸酸/辛酸甘油三酯。在本发明的一个实施方案中，甘油三酯类油主要包含中链甘油三酯、长链甘油三酯或它们的混合物，优选具有选自辛酸、癸酸、油酸和亚油酸中的脂肪酸残基的甘油三酯，更优选癸酸/辛酸甘油三酯。
在本发明的一个实施方案中，蜡状化合物占载体的小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或约2重量％。在一个实施方案中，蜡状化合物为长链甘油单酯或长链甘油二酯或此类化合物的混合物。优选地，长链甘油单酯或长链甘油二酯为山嵛酸甘油酯，更优选为单山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的混合物。
在本发明的一个实施方案中，活性药物成分悬浮在油性载体中。在一个实施方案中，活性药物成分以平均粒径范围为1μm至100μm的颗粒的形式存在。在一个实施方案中，活性成分为酸敏感性活性成分，优选苯并咪唑化合物。更优选地，苯并咪唑化合物的浓度范围为1mg/ml至10mg/ml，如2mg/ml、4mg/ml或8mg/ml。优选地，苯并咪唑化合物选自由奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑组成的组。
在本发明的一个实施方案中，液体制剂以单位剂量形式提供，优选以5ml的单位剂量提供。
在本发明的一个实施方案中，液体制剂还包含其他药物赋形剂，优选pH调节剂，如葡甲胺。
在另一方面，本发明提供了一种上述液体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将蜡状化合物分散在甘油三酯类油中，任选地进行加热和搅动，以形成油性载体；以及
b)将活性药物成分(苯并咪唑化合物)分散在油性载体中。
在本发明的一个实施方案中，将步骤a)中形成的混合物加热至低于蜡状化合物熔点的温度并进行搅动。在本发明的一个实施方案中，将步骤a)中形成的混合物加热至蜡状化合物的熔点左右的温度并进行搅动。在一个实施方案中，在添加活性药物成分(苯并咪唑化合物)之前，使油性载体冷却。
在另一方面，本发明提供了实质上如本文所述的液体制剂。
具体实施方式
令人惊讶地发现，通过使用这种方法，产生了稳定的胃保护性口服液体制剂。该制剂是特别有利的，因为其可防止活性成分在胃中建立的pH为约1.5至4.5的酸性环境中释放，但允许药物在通过胃后(即在小肠中建立的约中性pH下)释放。本发明的制剂能够控制活性成分的释放，使得直到制剂通过胃后才会发生活性成分的大量释放。因此，当活性成分在患者的小肠中被吸收之前，该活性成分不会大量降解。
在本申请中，术语“约”或“大约”或“左右”可包括±10％，如±5％，例如±2％，优选±1％。
油性载体包含较大比例的甘油三酯类油。“甘油三酯类油”是指在环境温度下为液体并且完全或主要由甘油三酯分子构成的油。在此上下文中的环境温度是指有可能在正常用途中对本发明的制剂进行配药(dispensed)的周围环境的温度；此类温度通常为5℃至40℃，或10℃至30℃。完全或主要由甘油三酯分子构成的油的实例包括植物油，以及类似的合成或半合成材料。甘油三酯类油可为此类材料的混合物。
“较大比例”是指甘油三酯类油形成载体的大部分，即载体的至少50重量％。在本发明的另一个实施方案中，甘油三酯类油的浓度为载体的至少60重量％。更优选地，甘油三酯类油构成载体的至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％。最优选地，甘油三酯类油构成载体的至少97％。甘油三酯类油通常占载体的小于99重量％。因此，甘油三酯类油可占载体的约98重量％。在一个实施方案中，甘油三酯类油占载体的95重量％至99重量％，优选占载体的95.5重量％至98.5重量％，更优选占载体的96重量％至98重量％。
可用作甘油三酯类油或可用作甘油三酯类油的一部分的植物油包括但不限于蓖麻油、椰子油、玉米油、落花生油(ground nut oil)、橄榄油、棕榈油、菜籽油、大豆油、花生油(arachis oil)和葵花籽油。
可用作甘油三酯类油或可用作甘油三酯类油的一部分的其他材料为可从植物油或其他来源获得的经纯化的或经分馏的甘油三酯。此类甘油三酯可为被称为中链甘油三酯的甘油三酯或被称为长链甘油三酯的甘油三酯。中链甘油三酯(MCT)是指含有长度为6至12个碳原子的脂肪酸残基的甘油三酯。长链甘油三酯(LCT)是指含有长度大于12个碳原子或长度大于16个碳原子的酸残基的甘油三酯。
甘油三酯类油可为主要包含长链甘油三酯的植物油，如葵花籽油或花生油(它们均包含较高比例的油酸甘油三酯和亚油酸甘油三酯)或玉米油(其包含较高比例的亚油酸甘油三酯)。可供选择地，甘油三酯类油可主要包含中链甘油三酯，如MCT BP，其包含辛酸/癸酸甘油三酯，可(例如)以商品名Miglyol 812、Crodamol GTCC或Kollisolv MCT60/MCT70获得。
在一个实施方案中，甘油三酯类油主要包含以下甘油三酯：MCT、LCT或它们的混合物。优选地，甘油三酯类油中存在的甘油三酯主要包含长度为8至18个碳原子的脂肪酸残基。优选地，甘油三酯类油中存在的甘油三酯主要包含具有选自辛酸、癸酸、油酸和亚油酸的脂肪酸残基的甘油三酯。更优选地，甘油三酯类油选自MCT BP、玉米油、葵花籽油和花生油。中链甘油三酯是有利的，因为与其他脂肪相比中链甘油三酯味道温和，并且也比长链甘油三酯极性更大，因此如果选择中链甘油三酯，则某些活性成分在载体中的可溶性更高。中链甘油三酯也易于被人体代谢，因此通常适合用于口服摄入。
甘油三酯的脂肪族链可为饱和的或不饱和的。优选地，甘油三酯主要包含饱和的脂肪族链。通常，甘油三酯类油将包含具有不同链长和/或不饱和度的脂肪酸残基的甘油三酯的混合物。甘油三酯类油还可包含较小比例的甘油单酯和/或甘油二酯，以及少量的其他成分，如游离脂肪酸和其他杂质。天然来源的油可能特别不均匀；合成或半合成材料的组成可能更为均匀。
“蜡状化合物”是指在环境温度和接近环境温度时为可延展的疏水性固体的有机化合物。实例包括高级烷烃(即式CnH2n+2的烃类化合物，其中n为至少18，更通常为至少20或至少24，并且n通常为至多40或至多60)脂质，包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯和磷脂，以及长链脂肪酸。蜡通常具有高于约40℃的熔点。蜡状化合物不溶于水(这意味着在蒸馏水中的溶解度小于约1克/100毫升，并且通常小于0.5克/100毫升或小于0.1克/100毫升)，但通常可溶于有机溶剂、非极性溶剂。
优选地，蜡状化合物为长链甘油单酯或甘油二酯或此类化合物的混合物。
长链甘油单酯或甘油二酯是指具有一个或两个脂肪酸残基的甘油酯，这些脂肪酸残基的长度大于12个碳原子，并且优选大于16个碳原子。
最优选地，长链甘油单酯或甘油二酯包含长度大于20个碳原子的脂肪酸残基。最优选地，甘油单酯或甘油二酯为山嵛酸甘油酯。在特别优选的实施方案中，山嵛酸酯为如以商品名Compritol 888ATO提供的山嵛酸甘油酯EP/NF中的单山嵛酸酯和二山嵛酸酯的组合。
其他合适的蜡状化合物可包括植物蜡和动物蜡(如巴西棕榈蜡和蜂蜡)、矿脂蜡(如微晶蜡)和长链脂肪族酯(如十六烷基棕榈酸酯)。其他实例包括在环境温度下为固体的长链(通常为C12及以上)脂肪酸(如棕榈酸、山嵛酸和硬脂酸)，以及诸如富马酸、琥珀酸和癸二酸之类的二羧酸的酯(例如，癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯以及富马酸烷基酯和琥珀酸烷基酯)。在环境温度下为固体的某些聚乙二醇(PEG)也可以是合适的，例如PEG6000及其类似物。
先前已将诸如山嵛酸甘油酯之类的蜡状化合物用于通过形成片剂或类似的固体剂型的固体包衣的一部分来延迟药物的释放。然而，现在申请人惊奇地发现此类蜡状化合物可以对液体制剂中药物的pH敏感性释放进行调节。
蜡状化合物构成油性载体的较少的一部分，即蜡状化合物占载体的少于50重量％。在一个实施方案中，蜡状化合物的浓度为载体的40重量％以下。更优选地，蜡状化合物构成载体的小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％或小于5重量％。最优选地，蜡状化合物构成载体的小于3重量％。在特别优选的实施方案中，蜡状化合物构成载体的约2％(w/w)。在一个实施方案中，蜡状化合物构成载体的1重量％至5重量％，优选1.5重量％至4.5重量％，更优选2重量％至4重量％。
活性成分分散在油性载体中。活性成分可全部或部分地溶解在油性载体中。然而，更常见的是，活性成分将悬浮在油性载体中。在这种情况下，活性成分优选以微细粉碎形式存在，例如，以平均粒径范围为1μm至100μm的颗粒形式存在。
本发明对于酸敏感性活性药物成分(即与酸性环境接触时发生改变的活性药物成分)具有最大的效用。
本发明通常适合用于稳定酸不稳定性化合物，但特别适合用于稳定已知在胃中的酸性条件下不稳定的苯并咪唑化合物(质子泵抑制剂)。此类活性成分的实例为奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑。活性成分通常为单一药物化合物，但也可为两种或多种药物化合物的混合物。
本发明的苯并咪唑化合物为碱的形式、与一价阳离子结合的苯并咪唑阴离子的盐或它们的混合物。因此，对于上面列出的特定苯并咪唑化合物，苯并咪唑化合物可选自以下列出的现在可获得的合适的制剂：奥美拉唑碱、奥美拉唑钠、兰索拉唑碱、右兰索拉唑碱、埃索美拉唑碱、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑钠、泮托拉唑碱、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠和艾普拉唑碱。然而，技术人员将充分意识到，例如，奥美拉唑钠的阳离子可以直接用钾阳离子取代，并且本发明包括与任何药学上可接受的一价阳离子结合的苯并咪唑阴离子的任意组合。
活性药物成分的浓度将取决于所需剂量和可以在制剂中的溶液或悬浮液中添加的物质的量。当活性药物成分为质子泵抑制剂时，质子泵抑制剂的浓度范围可为1mg/ml至10mg/ml，例如2mg/ml、4mg/ml或8mg/ml。对于5ml的剂量，其浓度对应于10mg、20mg或40mg的单位剂量。
根据本发明的制剂的有利之处还在于其具有可接受的保质期。这意味着，当保持在正常储存条件下时，经过封装的根据本发明的制剂可稳定至少三个月，并且更优选至少六个月或至少十二个月。在本文中，“稳定”是指在所述时间段内，制剂中有至少90重量％、并且更优选至少95重量％或至少98重量％的活性成分保持为活性形式。
制剂可以以单位剂量形式提供。例如，可将制剂封装在囊剂中，该囊剂包含(例如)单位剂量为1ml至20ml的制剂。在本发明目前优选的实施方案中，剂量为5ml。可选地，本发明的制剂可以以散剂形式提供，可以根据需要从中配制单独的剂量。例如，该制剂可以包装在瓶子等中，可通过倒入勺子或其他测量容器以从中分配单独的剂量，或者可通过计量装置(如计量泵)或投药装置(如注射器)从中分配剂量。
该制剂旨在保护酸敏感性药物免受胃的苛刻酸性，但相反地，还预期(例如)在会对胃粘膜造成刺激的药物的情况中，该技术可适合于保护胃免受由药物引起的副作用。此类药物的实例包括布洛芬和其他2-芳基丙酸或洛芬、双氯芬酸、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如塞来昔布、艾托考昔、非罗考昔、罗美昔布、帕瑞考昔，罗非考昔和伐地考昔)、呋喃妥因、阿仑膦酸盐、皮质类固醇和柳氮磺胺吡啶。
因此，本发明进一步提供了一种治疗患有或易患以下病症的患者的方法，所述病症可通过这样的活性药物成分得以缓解或预防，该活性药物成分对患者的胃的酸性敏感和/或可能对患者的胃引起副作用，该方法包括向患者口服施用根据本发明的制剂。
本发明的制剂还可包含其他药学上可接受的成分。其他成分可为口服液体中通常所含的任何合适的药物赋形剂，例如掩盖或改善活性成分和/或油性载体的味道的调味剂、保持活性成分悬浮的分散剂、稳定剂和缓冲剂。特别地，制剂可包含pH调节剂或稳定剂，例如葡甲胺、碳酸钙、碳酸钠或碳酸镁。
当制剂包含pH调节剂时，pH调节剂的含量范围可为0.001％(w/v)至1％(w/v)，更优选的范围为0.005％(w/v)至0.5％(w/v)。
任选地，可包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括但不限于丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、诸如没食子酸丙酯之类的没食子酸酯、诸如维生素E乙酸酯之类的生育酚、诸如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸乙酸酯之类的抗坏血酸酯、肉毒碱和/或它们的混合物。
可通过混合各种成分，并且必要时为了实现均匀性而进行加热和/或搅动，从而制备制剂。在目前优选的方法中，将蜡状化合物引入合适的容器中，然后添加甘油三酯类油。可对混合物进行加热和搅动(例如通过搅拌)以使其均匀。加热混合物的温度可低于蜡状化合物的熔点。可选择地，加热混合物的温度可为蜡状化合物的熔点附近。然后使混合物冷却(例如，冷却至环境温度附近，例如20℃至30℃)，而后添加活性成分，必要时进一步搅动以使活性成分均匀分散在油性载体中。可在该方法的任意合适的阶段添加其他成分，如pH调节剂、抗氧化剂等。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种制备如上所述的制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)将蜡状化合物分散在甘油三酯类油中，任选地进行加热和搅动，以形成油性载体；以及
b)将活性药物成分分散在油性载体中。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备如上所述的制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)将蜡状化合物分散在甘油三酯类油中，任选地进行加热和搅动，以形成油性载体；以及
b)将活性苯并咪唑化合物分散在油性载体中。
现在将参照以下实施例和附图，仅通过说明的方式更详细地描述本发明，其中：
图1示出了与对照制剂(虚线)(包含奥美拉唑(20mg/5ml)和中链甘油三酯(至100％))相比，根据本发明的制剂(实线)(包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％))的溶出曲线随时间的变化图，其中pH在1.2至6.8之间变化；
图2示出了与对照制剂(虚线)(包含奥美拉唑(20mg/5ml)和中链甘油三酯(至100％))相比，根据本发明的制剂(实线)(包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％))的溶出曲线随时间的变化图，其中pH在4.5之间6.8变化；并且
图3示出了在环境室温下储存11周后，以下制剂的稳定性：制剂(1)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)和中链甘油三酯(至100％)；制剂(2)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)、碳酸钙(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％)；以及制剂(3)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)、碳酸钙(4％w/v)和中链甘油三酯(至100％)。
实施例1-奥美拉唑口服液体制剂
测试了根据本发明的奥美拉唑口服液体制剂的组合物(包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％))。该组合物为奥美拉唑的口服悬浮液。奥美拉唑作为奥美拉唑钠盐存在，重量校正至20mg/5ml奥美拉唑游离碱。二山嵛酸甘油酯为二山嵛酸甘油酯EP/NF，也被称为山嵛酸甘油酯，商品名Compritol 888ATO。中链甘油三酯(MCT)为中链甘油三酯Ph Eur，其也被称为辛酸/癸酸甘油三酯，并且可以如下商品名获得，这些商品名包括：Miglyol 812、Crodamol GTCC和Kollisolv MCT60/MCT70。
如下所述制备制剂：
1)将山嵛酸甘油酯添加到合适的容器中，并添加足够的MCT以形成浓缩浆液。
2)将混合物加热至约60℃，并混合直至浆液变得澄清。
3)使混合物冷却至低于25℃。
4)添加奥美拉唑(以钠盐形式存在)并通过混合进行分散。
制剂能够以这样的形式存在：其能够分配为5ml的单个剂量单位，对应于20mg活性成分奥美拉唑的剂量。在其他实施方案中，奥美拉唑的浓度可为(例如)5mg/5ml至40mg/5ml范围内的任意其他所需数值。
实施例2-奥美拉唑的释放的pH依赖性
图1和图2示出了比较如上所述的奥美拉唑口服液制剂(包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％))与对照制剂(包含奥美拉唑(20mg/5ml)和中链甘油三酯(至100％))的数据。使用USP溶出装置(类型2)生成数据。
将5ml待所用的方法如下：检测制剂(根据本发
所用的溶出装置 USP溶出装置2(浆式)
浆叶速度 200rpm
溶出介质的体积 700ml
添加的样品的体积 5ml
明的制剂或对照制剂)添加到溶出装置的容器内的700ml溶出介质(模拟胃液，为酸性起始pH)中。制剂各自包含20mg奥美拉唑，呈固体颗粒的微细悬浮液形式。该制剂本质上是油性的，与水性溶出介质不混溶，但是桨叶的相对高速旋转使得制剂与溶出介质混合。
在添加制剂后15分钟、30分钟和45分钟，(使用注射器)从容器中取出等份的溶出介质进行分析。然后将溶出介质的pH调节并提高至pH 6.8(模拟制剂从胃的酸性环境递送到小肠的中性环境的效果)。在pH变化后15分钟至360分钟，以一定的时间间隔取出另外的等份的溶出介质。
通过标准HPLC方法分析所有的溶出介质样品，以确定样品中活性成分的浓度，并因此确定从制剂中释放到溶出介质中的溶液中的活性成分的总量。
对于图1中所示的数据，溶出介质的起始pH为pH 1.2。使样品在最初的45分钟(时间0至45分钟，pH变化之前)暴露于酸性条件下。然后将pH调节并提高至pH 6.8，然后使样品在接下来的360分钟暴露于调节后的条件(时间0至360分钟，pH变化之后)。
对于图2中所示的数据，溶出介质的起始pH为pH 4.5。使样品在最初的45分钟(时间0至45分钟，pH变化之前)暴露于温和的酸性条件下。然后将pH调节并提高至pH 6.8，然后使样品在接下来的360分钟暴露于调节后的条件(时间0至360分钟，pH变化之后)。
图1和图2示出了根据本发明的制剂和对照制剂两者的溶出曲线，即，在溶出介质的pH由两个不同的初始pH值升高之前和之后，溶出介质中的溶液中存在的药物的总量。
从图1和图2可以看出，根据本发明的制剂(测试用制剂)的释放特征明显取决于pH。当pH为1.2或4.5时，活性成分的释放非常有限，但当将pH调节至6.8时，释放迅速增加。在这两种情况中，在pH变化之前仅有小比例的药物释放，而在pH变化之后释放的量迅速升高至约4mg至6mg并且此后继续逐渐上升。相比之下，对照制剂(对照)表现出稳定的释放速率，在将pH从1.2或4.5调节至6.8时，释放速率仅有小幅增加(约0.5mg/5ml)。
这些实验表明，根据本发明的制剂在胃环境中表现出最低限度的药物释放，但在进入小肠时会迅速释放药物。
实施例3-12周稳定性分析
如实施例1所述制备液体奥美拉唑制剂，不同之处在于，在一些情况中，将甘油三酯类油由MCT Ph Eur变为花生油、玉米油、葵花籽油或水(对照)。
然后将这些制剂在环境室温(RT)或4℃(4C)储存长达12周的时间。
每周对制剂的稳定性进行视觉评价；制剂的变色表明制剂不稳定。
表1示出了关于奥美拉唑钠盐的稳定性结果。表2示出了关于奥美拉唑碱的稳定性结果。
表1
表2
表中所用的符号的意义如下：O＝良好，X＝不良，发生显著变色，Δ＝轻微变色，⊙＝沉淀，以及Φ＝混浊外观。
从表中可以清楚地看出，即使在4℃的较低温度，水载体的使用也会导致制剂很快变得不稳定，而甘油三酯类油MCT Ph Eur、葵花籽油、花生油和玉米油均提供了在环境室温下可稳定长达12周的制剂。
实施例4-蜡状化合物的进一步分析
对以下三种制剂的稳定性进行测试：
-制剂(1)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)和中链甘油三酯(至100％)；
-制剂(2)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)、碳酸钙(2％w/v)和中链甘油三酯(至100％)；
-制剂(3)，其包含奥美拉唑(20mg/5ml)、二山嵛酸甘油酯(4％w/v)、碳酸钙(4％w/v)和中链甘油三酯(至100％)。
将这些制剂在环境室温下储存11周。图3示出了经过这么长的一段时间后，在任何样品中都没有看到变色或沉淀。这表明当蜡状化合物以2％(w/v)(实施例1)或4％(w/v)存在时，制剂是有效的，并且诸如碳酸钙之类的盐的存在不影响稳定性。

Claims (23)

1.一种用于口服施用的液体制剂，该液体制剂包含分散在药学上可接受的油性载体中的以碱的形式存在的活性苯并咪唑化合物、与一价阳离子结合的苯并咪唑阴离子的盐或它们的混合物，所述油性载体包含为所述载体的至少60重量％的甘油三酯类油和小于所述载体的40重量％的蜡状化合物。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述甘油三酯类油占所述载体的至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％。
3.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中所述甘油三酯类油占所述载体的至少97重量％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述甘油三酯类油主要包含中链甘油三酯、长链甘油三酯或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的液体制剂，其中所述甘油三酯类油主要包含具有选自由辛酸、癸酸、油酸和亚油酸组成的组中的脂肪酸残基的甘油三酯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述蜡状化合物占所述载体的小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％或小于5重量％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述蜡状化合物为长链甘油单酯或长链甘油二酯或此类化合物的混合物。
8.根据权利要求7所述的液体制剂，其中所述长链甘油单酯或长链甘油二酯为山嵛酸甘油酯。
9.根据权利要求8所述的液体制剂，其中所述山嵛酸甘油酯为单山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述活性药物成分悬浮在所述油性载体中。
11.根据权利要求10所述的液体制剂，其中所述活性药物成分以平均粒径范围为1μm至100μm的颗粒的形式存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述苯并咪唑化合物以1mg/ml至10mg/ml的浓度范围存在。
13.根据权利要求12所述的液体制剂，其中所述苯并咪唑化合物以2mg/ml、4mg/ml或8mg/ml的浓度存在。
14.根据权利要求12或13所述的液体制剂，其中所述苯并咪唑化合物选自由奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑组成的组中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，其中所述制剂以单位剂量形式提供。
16.根据权利要求15所述的液体制剂，其中所述单位剂量为5ml。
17.根据前述权利要求中任一项所述的液体制剂，还包含其他药物赋形剂。
18.根据权利要求17所述的液体制剂，其中所述其他药物赋形剂为pH调节剂。
19.根据权利要求18所述的液体制剂，其中所述pH调节剂为葡甲胺。
20.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)将所述蜡状化合物分散在所述甘油三酯类油中，任选地进行加热和搅动，以形成所述油性载体；以及
b)将所述活性苯并咪唑化合物分散在所述油性载体中。
21.根据权利要求20所述的方法，其中将步骤a)中形成的混合物加热至所述蜡状化合物的熔点附近的温度并进行搅动。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在添加所述活性苯并咪唑化合物之前，使所述油性载体冷却。
23.一种基本上如本文所述的液体制剂。
CN201780065566.4A 2016-09-23 2017-09-22 稳定的液体制剂 Pending CN109862894A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16020346.9 2016-09-23
EP16020346.9A EP3299017A1 (en) 2016-09-23 2016-09-23 Formulation
PCT/EP2017/025268 WO2018054552A1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Stable liquid formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109862894A true CN109862894A (zh) 2019-06-07

Family

ID=57003306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780065566.4A Pending CN109862894A (zh) 2016-09-23 2017-09-22 稳定的液体制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20190247308A1 (zh)
EP (2) EP3299017A1 (zh)
CN (1) CN109862894A (zh)
MX (1) MX2019003229A (zh)
WO (1) WO2018054552A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185107A (zh) * 1995-04-04 1998-06-17 麦克公司 含有质子泵抑制剂的药物组合物
WO2011128783A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Cts Chemical Industries Ltd. Stable liquid oily ready-to-use formulations, preparation thereof and use thereof
WO2015055974A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Norbrook Laboratories Limited Proton pump inhibitor paste compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185107A (zh) * 1995-04-04 1998-06-17 麦克公司 含有质子泵抑制剂的药物组合物
WO2011128783A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Cts Chemical Industries Ltd. Stable liquid oily ready-to-use formulations, preparation thereof and use thereof
WO2015055974A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Norbrook Laboratories Limited Proton pump inhibitor paste compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. R. CRUZ-SANMARTÍN等: "PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF AN OILY SUSPENSION OF OMEPRAZOLE FOR ADMINISTRATION IN PEDIATRICS", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018054552A1 (en) 2018-03-29
EP3299017A1 (en) 2018-03-28
MX2019003229A (es) 2019-09-13
EP3515440A1 (en) 2019-07-31
US20190247308A1 (en) 2019-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7071420B2 (ja) 親油性の化合物の固体経口剤形
JP6722118B2 (ja) ω３脂肪酸の自己乳化組成物
JP4943849B2 (ja) ゼリー組成物
JP5727925B2 (ja) 脂質組成物
JP3276368B2 (ja) 親油性薬剤用の２相放出配合物
JP6896019B2 (ja) 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
JPWO2007055327A1 (ja) ゼリー組成物
US20030232097A1 (en) Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen
CN110538150A (zh) 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用
CN101288642B (zh) 一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法
KR20170093123A (ko) 칼시페디올 연질 캡슐
AU2016324349A1 (en) Ubiquinone and ubiquinol compositions, and methods relating thereto
CN117126069A (zh) 具有改善的稳定性的制剂
CN109862894A (zh) 稳定的液体制剂
JPS6034907A (ja) 固体単位投与形を形成するためのビタミンまたはミネラル組成物
WO2021151168A1 (en) Method of cannabinoid therapy
TW200904456A (en) Organic compounds
EP3768322B1 (en) Formulation
JP6618488B2 (ja) テストステロンウンデカノエートの安定な製剤
EP3257502A1 (en) Formulations in the form of capsules for oral systemic administration comprising s-adenosylmethionine and polyunsaturated fatty acids, preparation and use thereof
JPH0565220A (ja) 輸液製剤
WO2024080884A1 (en) Pharmaceutical compositions of tretinoin and methods of producing such compositions
EP4114367A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1 -yl)-2-(1,3-dimethyl-1 hpyrazol-4-yl)-3h- imidazo[4,5-b]pyridine
WO2018146060A1 (en) Long-term efficacy of liver disease treatment with epa and dha
JPH07267875A (ja) オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190607