発明の詳細な記載
親油性医薬品原薬(10を超えるclogP)(例えば、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアート)の有利な負荷を有する配合剤が、本明細書において提供される。本明細書に記載された薬物の有利な負荷を有する配合剤としては、医薬組成物、該医薬組成物を有する単位投与剤形、ならびに本明細書に記載された高い薬物負荷量の配合剤、医薬組成物および単位投与剤形の製造における中間体組成物が挙げられる。本明細書に記載された医薬組成物および単位投与剤形は、固体ではない。「固体でない」は、ソフトゲル充填のハードゲルに適するが活性薬剤の実質的変性または分解をもたらさない周囲温度もしくは加工温度で流動性、半固体、液体、ペースト、ゲル、または液状である医薬組成物を指す。この文脈における「固体」は、錠剤(またはカプレット)であるか、または許容し得る特性(例えば、破砕性、硬度および崩壊性)を有する錠剤に成形され得る組成物を指す。
本明細書に記載された通り、本発明者らは、驚くべきことに、4時間以内に活性薬剤の実質的全てを放出することをはじめとする優れた溶解特性を有し、経時的に溶解プロファイルが安定性した(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの有利な薬物負荷配合剤が作製され得ることを見出した。例えば図1および図2は、4時間で活性薬剤の実質的に全て(例えば、90%または95%を超える)を放出する配合剤を示す。4時間で活性薬剤の実質的全てを放出しない配合剤タイプが、実施例13に記載される。
予想外のこととして、液体担体が溶解または生物学的利用性を実質的に損失することなく、1種または複数の添加剤を有する液体担体に配合されると、改善された薬物負荷(例えば、液体担体中の薬物の溶解度を超える)を有し得ることが見出された。特定の一実施形態において、該配合剤または組成物(例えば、活性薬剤+液体担体+1種または複数の添加剤)は、カプセルまたはAPIの構造統合性を実質的に含むことなく、ソフトゲルカプセル単位投与剤形の製造(例えば、充填)を可能にする温度(例えば、40℃以下)で流動性である。担体と添加剤とAPIとの組み合わせが、担体へのAPIの溶解度を超える負荷を可能にし、適切な生物学的利用性をもたらす、相乗効果または予想外の効果をもたらすと思われる。
他に明確な断りがなければ、単数形の「a」、「an」および「the」が複数の対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば「賦形剤」の対象は、そのような賦形剤の1種または複数の対象を含み、「担体」の対象は、そのような担体の1種または複数の対象を含む。
本明細書で用いられる「医薬品原薬」または「API」は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを指す。本開示の文脈において、APIは、本明細書に記載された医薬組成物または単位投与剤形中の物質である。これらの両APIの生物活性代謝産物は、インビボでエステル分解によって産生される(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン(例えば、テストステロン)である。別の重要な生物活性代謝産物は、(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−テトラデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン(CAS No.521−18−6)というIUPAC名の(17−β)−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン−3−オンである。
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンもまた、テストステロンとして公知であり、58−22−0というCAS番号を有する。したがって医薬品原薬である(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートは、トリデカン酸(CAS番号638−53−9を有するアルカン酸のIUPAC名)によってエステル化されたテストステロンである。
本明細書で用いられる用語「Triton X100」またはTriton「X−100」は、非イオン性洗剤であり、ポリエチレングリコールp−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェニルエーテル、オクチルフェノールエトキシラート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、4−オクチルフェノールポリエトキシラート、Mono 30、TX−100、t−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、またはOctoxynol−9として知られる組成物を指し、CAS NO.9002−93−1を有する。
本明細書で用いられる「医薬組成物」は、APIと、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、添加剤、安定化剤またはそれらの組み合わせと、を含む、またはそれらから調製される組成物を指す。本明細書で用いられる「単位投与剤形」は、医薬組成物から調製される、またはそれらを含む薬剤を指し、典型的には必要とする対象へのAPI投与の非経口、経腸、局所または他の投与形態に関連する、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカプセル、アンプル、懸濁剤、溶液、ゲル、分散体、および他の投与単位が挙げられる。
本明細書で用いられる「含む」、「含んでいる」、「含有している」および「有している」などは、米国特許法におけるそれらに起因する意味を有し得、「包含する」、「包含している」などを意味し得、概ね非制限的用語であると解釈される。用語「からなっている」または「からなる」は、閉鎖的用語であり、そのような用語と共に具体的に列挙される成分、構造、ステップなどのみを包含し、米国特許法に従う。「から本質的になっている」または「から本質的になる」は、米国特許法によるそれらに概ね起因する意味を有する。特にそのような用語は、関連して用いられる項目(複数可)の基本的および新規な特性または機能に実質的に影響しない追加的項目、材料、成分、ステップ、または要素の包含が可能であることを除き、概ね閉鎖的用語である。例えば組成物中に存在するが該組成物の性質または特徴に影響を及ぼさない微量元素は、そのような用語に続く項目のリストに明確に列挙されていないとしても、ある言語「から本質的になっている」の下で存在するならば差し支えない。「含んでいる」または「包含している」など、本明細書において非制限的用語を用いていれば、明白に述べられているのと同様に、直接の裏づけが、ある言語「から本質的になっている」およびある言語「からなっている」に与えられるべきであり、またその逆も言えることは理解されよう。
濃度、量、レベルおよび他の数値データが、範囲形式で本明細書において表現または表示され得る。そのような範囲形式が単に利便性および簡潔さのために用いられており、つまり範囲の限定として明白に列挙された数値だけでなく、各数値および部分範囲が明白に列挙されたのと同様にその範囲内に包含される個々の数値または部分範囲または小数単位の全てを包含するように柔軟に解釈されるべきであることは、理解されなければならない。例示の通り、「約1〜約5」の数値範囲は、約1〜約5の明白に引用された値だけでなく、示された範囲内の個々の値および部分範囲も包含すると解釈されなければならない。したがってこの数値範囲に包含されるのは、2、3および4の各値、ならびに1〜3、2〜4および3〜5などの部分範囲に加え、個々の1、2、3、4、および5である。この同じ原理が、唯一の数値を最小または最大として列挙する範囲に適用される。さらにそのような解釈は、記載されている範囲の大きさまたは特徴にかかわらず適用されなければならない。
用語「血清テストステロン」または「血清(17−β)−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3−オンレベル」、「血清Tレベル」、「血清テストステロン濃度」、「血漿テストステロン濃度」、「血中のテストステロン濃度」および「血清テストステロン濃度」は、互換的に用いられており、遊離または結合テストステロン濃度を含む生物学的利用性テストステロンの総和である「総」テストステロン濃度を指す。他に断りがなければ、これらの値は、調整していない「観察」テストステロン濃度または対象(複数可)におけるベースライン血清テストステロンレベルに対して補正していない「観察」テストステロン濃度である。高粘稠性のための任意の生物分析測定と同様に、初期血清テストステロンレベルを測定するのに用いられる方法は、対象の臨床検査およびテストステロン療法の間に血清テストステロンレベルをモニタリングおよび再測定するために用いられる方法と一致していなければならない。他に断りがなければ、「テストステロン濃度」は、血清総テストステロン濃度を指す。
平均血清テストステロン濃度は、当該技術分野で公知の方法および実務を利用して決定され得る。例えばヒト男性の平均ベースライン血漿テストステロン濃度は、互いに合理的間隔をあけて、例えば約1時間〜約168時間あけて、少なくとも2つの連続した時点で測定された総血漿テストステロン濃度の算術平均である。特定の例において、血漿テストステロン濃度は、約12時間〜約48時間あけて少なくとも2つの連続した時間に測定され得る。別の特定の方法において、ヒト男性の血漿テストステロン濃度は、午前約5時〜約11時のある時間に測定され得る。さらに血漿テストステロン濃度は、例えば自動化または用手法での免疫測定法、液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(LC−MSMS)など、標準的分析手順および当該技術分野で利用可能な方法によって測定され得る。
本明細書で用いられる用語「AUCt1−t2」は、「時間t1〜時間t2」に被分析物で測定された血漿対時間グラフの曲線下面積である。ここでt1およびt2は、投与後の時間(時間の単位)である。例えばt1は1時間であり得、t2は2時間であり得る。本明細書で用いられる用語「Cavg」、「Cave」または「C−average」は、互換的に用いられ、期間(|t1−t2|)によって割算されたAUCt1−t2平均AUCとして測定される。例えばCavgt0−t8は、AUCt0−t8値を8で割算することによって決定されたt1=投与後0時間からt2=投与後8時間までの8時間の期間の平均血漿濃度である。同様に、Cavgt0−t12は、AUCt0−t12値を12(t1=0〜t2=12)で割算することによって決定された投与後12時間の期間の平均血漿濃度である。同様に、Cavgt12−t24は、AUCt12−t24値を12(t1=12〜t2=24)で割算することによって決定された投与後12時間の期間の平均血漿濃度であり、Cavg−t24は、AUCt0−t24値を24(t1=0〜t2=24)で割算することによって決定された投与後24時間の期間の平均血漿濃度、などとなる。他に断りがなければ、全てのCavg値が、Cavg−t24であると見なされ、他に断りがなければ、全ての時間値が、時間(h)で表される。例えば用語Cavgt0−t24は、投与後ゼロ(0)時間〜24時間のCavgを表す。
一実施形態において、医薬組成物が提供される。この実施形態によれば、該医薬組成物は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである活性薬剤と、液体担体と、1種または複数の添加剤と、を含む。担体(任意の添加剤または安定化剤を含まない)中の活性薬剤の溶解度は、選択された温度で10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、または150mg/mLを超える。この実施形態によれば、該選択された温度は、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、または85℃から選択される。この実施形態によれば、該選択された温度は、約32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、または40℃から選択される。この実施形態の特定の態様において、該液体担体は、医薬的に許容し得る担体である。この実施形態の医薬組成物は、1種または複数の添加剤をさらに含む。該1種または複数の添加剤は、生物学的利用性、溶解プロファイル、溶解プロファイル安定性、またはそれらの組み合わせを実質的に損失せずに該医薬組成物の薬物負荷を改善する。例として、活性薬剤の溶解度が選択された温度(例えば20℃)で40mg/mLである場合には、液体担体(任意の添加剤を含まない)を考慮されたい。単位投与剤形(A)は、この担体(任意の添加剤を含まない)1mL中に活性薬剤40mgを有する。類似の単位投与剤形(B)は、この担体1mL中に活性薬剤80mg(溶解された40mgと、溶解されていない(例えば結晶)40mg)を有する。別の単位投与剤形(C)は、担体1mLおよび追加として本明細書に記載された1種または複数の添加剤の中に活性薬剤80mgを有する。(A)の2つの単位投与剤形は、(B)または(C)の1つの単位投与剤形と等量の活性薬剤を有する。この実施形態によれば、単位投与剤形(B)の生物学的利用性、溶解(放出)プロファイル、溶解(放出)プロファイル安定性またはそれらの組み合わせは、2つの(A)単位投与剤形または(C)単位投与剤形のものと比較して実質的に損失している。
一部の文脈における本明細書で用いられる用語「実質的に損失している」は、同一または類似条件下でテストされた場合の5%、10%、15%、20%または25%を超える差を指す。例えば、1つの時点での、例えば1時間の溶解値を考慮されたい。「実質的に損失している」は、同一または類似条件下でテストされた場合に、例えば1時間で、テスト組成物の溶解が参照組成物よりも15%低くなった場合である。溶解プロファイルに関連して、同一または類似条件下でテストされた場合に、2、3、4もしくは5、またはそれを超える時点での値が、5%、10%、15%、20%または25%を超えて異なっていなければならない。生物学的利用性に関連して、同一または類似条件(活性薬剤の同じ投与)下でテストされた場合の5%、10%、15%、20%または25%を超える差は、実質的に損失している。
一実施形態において、結晶の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートそれぞれよりも高いエネルギー状態を有する物理的形態である、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの有利な負荷を有する医薬組成物が提供される。この文脈において、結晶よりも高いエネルギー状態は、例えば部分的または完全に溶解されたもの(高エネルギー)対結晶(低エネルギー)、または非晶質(高エネルギー)対結晶(低エネルギー)を指す。この実施形態の一態様によれば、本明細書で提供されるのは、医薬組成物中で(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの有利な負荷を可能にする、1種もしくは複数の医薬的に許容し得る担体、1種もしくは複数の医薬的に許容し得る添加剤、またはその両方を有する該組成物、およびこれらの成分の量である。担体中の薬物の溶解度は、典型的には5mg/mL、50mg/mL、または100mg/mLを超え、典型的には300mg/mL未満である。該添加剤は、放出、生物学的利用性またはその両方を実質的に含むことなく薬物負荷の量を増加させることができる。1種もしくは複数の担体、1種もしくは複数の添加剤、またはその両方、およびこれらの薬剤の濃度(また量)、および(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの濃度(または量)は、単位投与剤形の最小数において予想外に良好な生物学的利用性をもたらす。該配合剤はまた、溶解プロファイル安定性である。これらの高い薬物負荷配合剤は、23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える薬物負荷を可能にする。例えば性腺機能低下男性における実質的治療効果をもたらすのに十分な1日量、例えば300ng/dLを超える(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンの血清レベル(例えばCavg)は、本明細書に記載された単位投与剤形1、2、3、4、5、または6個の投与によって実現され得る。本明細書に記載された単位投与剤形は、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mg以上の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを有し得る。あるいは該単位投与剤形は、200mg〜225mg、225mg〜250mg、250mg〜275mg、275mg〜300mg、300mg〜325mg、325mg〜350mg、350mg〜375mg、375mg〜400mg、400mg〜425mg、425mg〜450mg、450mg〜475mg、475mg〜500mg、525mg〜550mg、550mg〜575mg、575mg〜600mgの(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを、優れた生物学的利用性をもたらす形態で有し得る。一態様において、該医薬組成物は、カプセル化されている(ハードゲルまたはソフトゲル)。
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを優れた生物学的利用性を有する形態で提供することに加えて、該組成物または投与剤形は、最大で1、2、3または4時間以内に50%、70%、または85%を超える放出を可能にする。その上、該組成物および投与剤形は、溶解または放出プロファイル安定性である。本明細書で用いられる「放出プロファイル安定性」または「溶解プロファイル安定性」は、15℃〜65℃(例えば、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、60℃、または65℃)の範囲内の特定の温度条件下で保存された場合に、一定期間(例えば、1日、1週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年もしくは2年、またはそれを超える期間)にわたる実質的に類似した放出プロファイル(少なくとも15分間あけて2つ以上の時点、例えば2つ、3つ、4つ、5つの時点で)または単一の時点(例えば、15、30、60、90、120、180または240分)での放出の割合%(5%、10%、15%または20%未満の変化)を保持する単位投与剤形の能力を指す。
一実施形態において、該医薬組成物は、重量対重量基準で、約10%〜約50%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートと、約10%〜約90%の(a)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸もしくはそれらの組み合わせ、および(b)それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、または(c)それらの組み合わせと、を有する。該医薬組成物は、封入された、例えばソフトゲルまたはハードゲルであり得る。該医薬組成物は、安定化剤、任意選択による添加剤またはその両方を含み得る。
典型的には本明細書で議論される脂肪酸およびそのエステル(例えば、グリセリドのエステル(モノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル))は、「C8〜C22脂肪酸(複数可)」であり、本明細書においては、分子または部分が炭素原子を8〜22個有する、飽和脂肪酸(例えば、炭素−炭素二重結合を有さない)および不飽和脂肪酸(例えば、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する(例えば、2つ、3つ、4つまたは5つまたはそれよりも多く))の両方を指すために称される。部分範囲もまた、本明細書に明記され、例えばC16〜C18脂肪酸は、炭素16、17、18個の脂肪酸を指す。飽和C8〜C22の例としては、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサノン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、およびテトラコサン酸が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和C8〜C22脂肪酸の例は、9Z−オクタデセン酸、5Z,8Z,11Z,14Z−エイコサテトラエン酸、2Z−オクテン酸、2E−オクテン酸、3Z−オクテン酸、3E−オクテン酸、4Z−オクテン酸、5Z−オクテン酸、5E−オクテン酸、6Z−オクテン酸、6E−オクテン酸、2Z−ノネン酸、3−ノネン酸、8−ノネン酸、2−デセン酸、3−デセン酸、4E−デセン酸、8−デセン酸、9−デセン酸、2−ウンデセン酸、9−ウンデセン酸、10−ウンデセン酸、2−ドデセン酸、4−ドデセン酸、6−ドデセン酸、7−ドデセン酸、9−ドデセン酸、10−ドデセン酸、11−ドデセン酸、2−トリデセン酸、11−トリデセン酸、12−トリデセン酸、2−テトラデセン酸、4−テトラデセン酸、8Z−テトラデセン酸、9Z−テトラデセン酸、2−ペンタデセン酸、14−ペンタデセン酸、2−ヘキサデセン酸、7−ヘキサデセン酸、9Z−ヘキサデセン酸、9E−ヘキサデセン酸、10Z−ヘキサデセン酸、2−ヘプタデセン酸、9Z−ヘプタデセン酸、2Z−オクタデセン酸、2Z−オクタデセン酸、3−オクタデセン酸、4−オクタデセン酸、5E−オクタデセン酸、6Z−オクタデセン酸、6E−オクタデセン酸、7Z−オクタデセン酸、7E−オクタデセン酸、8Z−オクタデセン酸、8E−オクタデセン酸、9E−オクタデセン酸、10Z−オクタデセン酸、10E−オクタデセン酸、11Z−オクタデセン酸、11E−オクタデセン酸、12Z−オクタデセン酸、12E−オクタデセン酸、15E−オクタデセン酸、16E−オクタデセン酸、17Z−オクタデセン酸、2−ノナデセン酸、9Z−エイコセン酸、11Z−エイコセン酸、11E−エイコセン酸、14Z−エイコセン酸、11Z−ドコセン酸、13Z−ドコセン酸、13E−ドコセン酸、22−トリコセン酸、15Z−テトラコセン酸、15E−テトラコセン酸、2E,4Z−デカジエン酸、2E,4E−デカジエン酸、2Z,6Z−デカジエン酸、2E,6Z−デカジエン酸、2E,6E−デカジエン酸、4E,6E−デカジエン酸、9,12−ヘキサデカジエン酸、5Z,12Z−オクタデカジエン酸、5Z,12E−オクタデカジエン酸、5E,12Z−オクタデカジエン酸、5E,12E−オクタデカジエン酸、6,8−オクタデカジエン酸、8E,10E−オクタデカジエン酸、8Z,11Z−オクタデカジエン酸、9Z,11Z−オクタデカジエン酸、9Z,11E−オクタデカジエン酸、9E,11E−オクタデカジエン酸、9Z,12Z−オクタデカジエン酸、9Z,12E−オクタデカジエン酸、9E,12Z−オクタデカジエン酸、9E,12E−オクタデカジエン酸、10Z,12Z−オクタデカジエン酸、10E,12Z−オクタデカジエン酸、10E,12E−オクタデカジエン酸、10Z,13Z−オクタデカジエン酸、10Z,13Z−ノナデカジエン酸、11,14−エイコサジエン酸、5,13−ドコサジエン酸、13,16−ドコサジエン酸、17,20−ヘキサコサジエン酸、4,7,10−ヘキサデカトリエン酸、5E,8E,11E−ヘキサデカトリエン酸、6,9,12−ヘキサデカトリエン酸、6,10,14−ヘキサデカトリエン酸、7Z,10Z,13Z−ヘキサデカトリエン酸、9,12,15−ヘキサデカトリエン酸、3E,9Z,12Z−オクタデカトリエン酸、6Z,9Z,12Z−オクタデカトリエン酸、6,10,14−オクタデカトリエン酸、8Z,10E,12Z−オクタデカトリエン酸、8E,10E,12Z−オクタデカトリエン酸、8E,10E,12E−オクタデカトリエン酸、9Z,11E,13Z−オクタデカトリエン酸、9Z,11E,13E−オクタデカトリエン酸、9E,11E,13E−オクタデカトリエン酸、9,12,14−オクタデカトリエン酸、9Z,12Z,15Z−オクタデカトリエン酸、9E,12E,15E−オクタデカトリエン酸、10,12,14−オクタデカトリエン酸、10E,12E,14E−オクタデカトリエン酸、10,12,15−オクタデカトリエン酸、5,8,11−エイコサトリエン酸、8Z,11Z,14Z−エイコサトリエン酸、11,14,17−エイコサトリエン酸、7,10,13−ドコサトリエン酸、8,11,14−ドコサトリエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z−ヘキサデカテトラエン酸、4,7,11,14−ヘキサデカテトラエン酸、4,8,12,16−ヘキサデカテトラエン酸、6,9,12,15−ヘキサデカテトラエン酸、3E,9Z,12Z,15Z−オクタデカテトラエン酸、6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸、9E,11E,13E,15E−オクタデカテトラエン酸、9,12,15,17−オクタデカテトラエン酸、4,8,12,16−エイコサテトラエン酸、6,10,14,18−エイコサテトラエン酸、8,11,14,17−エイコサテトラエン酸、4,7,10,13−ドコサテトラエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z−ドコサテトラエン酸、8,12,16,19−ドコサテトラエン酸、4,8,12,15,18−エイコサペンタエン酸、4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸、4,8,12,15,19−ドコサペンタエン酸、7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸、4,8,12,15,19,21−テトラコサヘキサエン酸、5−(2−シクロペンテニル)−ペンタン酸、7−(2−シクロペンテニル)−ヘプタン酸、9−(2−シクロペンテニル)−ノナン酸、3Z−デセン酸、4Z−デセン酸、2,3−デカジエン酸、2,5−デカジエン酸、2E,7E−デカジエン酸、2E,7Z−デカジエン酸、2Z,6E−デカジエン酸、3,4−デカジエン酸、3,5−デカジエン酸、3E,5Z−デカジエン酸、3Z,5E−デカジエン酸、4,8−デカジエン酸、4E,9−デカジエン酸、5E,9−デカジエン酸、5E,8E−デカジエン酸、6E,8E−デカジエン酸、7,9−デカジエン酸、2E,6E,8E−デカトリエン酸、2E,6Z,8E−デカトリエン酸、2Z−ウンデセン酸、3E−ウンデセン酸、6Z−ウンデセン酸、8Z−ウンデセン酸、9Z−ウンデセン酸、2E,4E−ウンデカジエン酸、10Z−ドデセン酸、2Z−ドデセン酸、5E−ドデセン酸、5Z−ドデセン酸、6Z−ドデセン酸、7Z−ドデセン酸、9Z−ドデセン酸、2E,4E−ドデカジエン酸、2E,6Z−ドデカジエン酸、2E,8E−ドデカジエン酸、2E,8Z−ドデカジエン酸、2Z,8E−ドデカジエン酸、2Z,8Z−ドデカジエン酸、5E,7E−ドデカジエン酸、7Z,9E−ドデカジエン酸、8E,10E−ドデカジエン酸、8Z,10E−ドデカジエン酸、2E,4E,8Z,10E−ドデカテトラエン酸、2E,6E,8E,10E−ドデカテトラエン酸、2E,6E,8Z,10E−ドデカテトラエン酸、3,5,7,9,11−ドデカペンタエン酸、3E,5E−トリデカジエン酸、3Z,5E−トリデカジエン酸、3E−テトラデセン酸、4Z−テトラデセン酸、5Z−テトラデセン酸、7Z−テトラデセン酸、9E−テトラデセン酸、10Z,12E−テトラデカジエン酸、2E,4E−テトラデカジエン酸、3,4−テトラデカジエン酸、3Z,5E−テトラデカジエン酸、3Z,5Z−テトラデカジエン酸、5,8−テトラデカジエン酸、5Z,8Z−テトラデカジエン酸、5,7,9,11,13−テトラデカペンタエン酸、10Z−ペンタデセン酸、10−ヘキサデセン酸、11−ヘキサデセン酸、11Z−ヘキサデセン酸、13−ヘキサデセン酸、13Z−ヘキサデセン酸、および2Z−ヘキサデセン酸から選択され得る。脂肪酸の炭素総数が炭素8個〜22個の範囲内である限り、用語C8〜C22が、分枝鎖型、環状型の両方に加え、直鎖型を包含することに留意されたい。この段落に記載されたC8〜C22脂肪酸のうち好ましいのは、医薬的に許容し得るものである。この段落に記載されたC8〜C22脂肪酸のうちより好ましいのは、米国食品医薬品局(例えば、認可された薬物製品中の不活性成分;あるいは1.該物質がTitle 21 , U.S. Code of Federal Regulations, Parts 182, 184もしくは186 (21 CFR 182, 184 & 186)に準じて「一般に安全と認められる」(GRAS)というFDAによる決定;2.21 CFR 171に示された食品添加物申請の認可;または3.賦形剤が特定の薬物製品の特別な機能に関して、認可された新医薬品承認申請(NDA)において、もしくはその一部において参照される)、欧州医薬品庁、日本医薬品医療機器総合機構などの1箇所もしくは複数の管理当局から医薬的に許容され得るもの、または薬局方(例えば、欧州、米国、日本、国際、または世界保健機関の薬局方指針(Index of Pharmacopeias))に列挙されたものである。一態様において、好ましいC8〜C22脂肪酸は、C14〜C20脂肪酸から選択される。一態様において、好ましいC8〜C22脂肪酸は、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸、(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカ−9−エン酸から選択される。一態様において、好ましいC8〜C22脂肪酸は、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸、またはヘキサデカ−9−エン酸から選択される。
本明細書で用いられる「モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル」は、プロパン−1,2,3−トリオールの脂肪酸エステルまたは複数の脂肪酸エステル(例えば、2種以上(エステルの組み合わせまたはエステル混合物))を指す。同じプロパントリオールが異なるエステル部分(化学的に異なる脂肪酸に由来する)を有し得ることに留意されたい。この文脈において、脂肪酸は、先に定義された通り、例えばC8〜C22脂肪酸である。特定の定義において、該モノ−、ジ−、プロパントリオールエステルのエステル部分または複数のエステル部分を形成するC8〜C22脂肪酸は、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸、(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカ−9−エン酸から選択される。別の特定の定義において、該モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルは、1−オクタデカノイル−2−ヘキサデカノイル−グリセロール、1−オクタデカノイル−3−ヘキサデカノイル−グリセロール、1−ヘキサデカノイル−2−オクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジオクタデカノイル−グリセロール、1,3−ジオクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジヘキサデカノイル−グリセロール、1,3−ジヘキサデカノイル−グリセロール、1,2,3−トリヘキサデカノイル−グリセロール、1,2,3−トリオクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジオクタデカノイル−3−ヘキサデカノイル−グリセロール、1,3− ジオクタデカノイル−2−ヘキサデカノイル−グリセロール、1,2−ジヘキサデカノイル−3−オクタデカノイル−グリセロールまたは1,3−ジヘキサデカノイル−2−オクタデカノイル−グリセロールである。別の特定の態様において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの総量の少なくとも50%、60%、70%、80%、または85%は、1−オクタデカノイル−2−ヘキサデカノイル−グリセロール、1−オクタデカノイル−3−ヘキサデカノイル−グリセロール、1−ヘキサデカノイル−2−オクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジオクタデカノイル−グリセロール、1,3−ジオクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジヘキサデカノイル−グリセロール、1,3−ジヘキサデカノイル−グリセロール、1,2,3−トリヘキサデカノイル−グリセロール、1,2,3−トリオクタデカノイル−グリセロール、1,2−ジオクタデカノイル−3−ヘキサデカノイル−グリセロール、1,3−ジオクタデカノイル−2−ヘキサデカノイル−グリセロール、1,2−ジヘキサデカノイル−3−オクタデカノイル−グリセロール、1,3−ジヘキサデカノイル−2−オクタデカノイル−グリセロールまたはそれらの組み合わせである。別の特定の定義において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせは、オクタデカン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせのエステルである。別の特定の定義において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせは、トリグリセリド含量30%〜60%、ジグリセリド含量25%〜55%、およびモノグリセリド含量4%〜15%のオクタデカン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせのエステルである。
本明細書に記載された特定の実施形態および組成物において、遊離脂肪酸が用いられる(例えば、APIの担体または溶媒として)。そのような化合物が、本明細書で参照される場合、そのような化合物が多くの場合に1種の特定の遊離脂肪酸が100%ではないことは理解されよう。したがって特定の遊離脂肪酸の言及は、特定の遊離脂肪酸が重量で少なくとも50%、好ましくは少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%または90%である化合物を指す。1つの特定の脂肪酸は、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%または90%が(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である。例えば少なくとも65%または少なくとも85%が(9Z)−オクタデカ−9−エン酸。1つの特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約63%〜100%の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、7%未満のテトラデカン酸、18%未満のヘキサデカン酸、10%未満の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、8%未満のオクタデカン酸、20%未満の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、6%未満のリノレン酸および5%未満の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸である。別の特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約70%〜100%の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、7%未満のテトラデカン酸、18%未満のヘキサデカン酸、10%未満の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、8%未満のオクタデカン酸、20%未満の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、6%未満のリノレン酸および5%未満の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸である。1つの特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約80%〜100%の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、7%未満のテトラデカン酸、18%未満のヘキサデカン酸、10%未満の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、8%未満のオクタデカン酸、20%未満の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、6%未満のリノレン酸および5%未満の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸である。1つの特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約70%〜95%の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、7%未満のテトラデカン酸、18%未満のヘキサデカン酸、10%未満の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、8%未満のオクタデカン酸、20%未満の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、6%未満のリノレン酸および5%未満の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸である。1つの特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約75%〜95%の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、4%未満のテトラデカン酸、14%未満のヘキサデカン酸、6%未満の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、4%未満のオクタデカン酸、16%未満の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、4%未満のリノレン酸および3%未満の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸である。特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、以下のものの1つまたは複数を有する:0.1%を超えるテトラデカン酸、0.1%を超えるヘキサデカン酸、0.1%を超える(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、0.1%を超えるオクタデカン酸、0.1%を超える(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、0.1%を超えるリノレン酸および0.1%を超える炭素18個を超える鎖長の脂肪酸。特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、80または85%を超える(9Z)−オクタデカ−9−エン酸であり、以下のものの1つまたは複数を有する:0.1〜5%のテトラデカン酸、0.1〜16%のヘキサデカン酸、0.1〜8%の(9Z)−ヘキサデカ−9−エン酸、0.1〜6%のオクタデカン酸、0.118%を超える(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、0.1〜4%のリノレン酸および0.1〜4%の炭素18個を超える鎖長の脂肪酸。特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、約4〜14℃または約6〜12℃の範囲内の融点を有する。特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、植物供給源のものである。特定の態様において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸は、食用供給源のものである。
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸調製物がこの担体を含む経口医薬組成物の安定性および性能を実現し得ることが見出された。したがって、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸を含有する本明細書に記載された配合剤、組成物および投与剤形は、好ましくは以下の表およびそれ続く2つの段落に記載された調製物を含有する。
上記の表において、番号7〜15は、所望の特性を有すると見なされるが、番号1〜6は、望ましくない特性を有すると見なされる。望ましくない特性としては、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸を含有する配合剤からのAPIの望ましくない溶解もしくは放出プロファイル(またはその安定性)、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸を含有する配合剤におけるAPIの望ましくない安定性、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸を含有する配合剤へのAPIの望ましくない溶解度、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸を含有する配合剤の望ましくない製造特性、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸の特定の成分比が、望ましいこと、または望ましくないこと(例えば、上記段落に記載されたものなど、望ましいまたは望ましくない特性を有すること)も見出された。例えば10:1以上の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:オクタデカン酸比が望ましく;4:1以上の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:ヘキサデカン酸比が望ましく;2:1を超える不飽和:不飽和C14〜C18脂肪酸比が望ましい。関連の例において、4:1を超える(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:オクタン酸比が望ましく;4:1未満の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:オクタン酸比が望ましくなく;4:1を超える(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:ヘキサン酸比が望ましく;4:1を超える(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:デカン酸比が望ましい。成分レベルの上昇は、APIの化学的不安定性、該組成物もしくは単位投与剤形の物理的不安定性、配合剤からのAPIの望ましくない溶解もしくは放出プロファイル(またはそれらの安定性)、またはそれらの組み合わせなど、望ましくない特性をもたらすため、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸の(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、リノレン酸またはその両方に対する比がより高い方が望ましいことも見出された。例えば4:1、3.8:1、または3.5:1未満の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸比が、望ましくない。例えば20:1、17:1、または15:1未満の(9Z)−オクタデカ−9−エン酸:リノレン酸比が、望ましくない。したがって、先の表の実施例16および17は、望ましくない。
一実施形態において、この段落に記載された(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの医薬品原薬は、以下のものから選択される1種または複数の成分を有する組成物のさらなる一部である:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物);2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である);分枝状;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)の星形またはくし形類似体。この実施形態のより特定の態様において、この段落に記載された(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの医薬品原薬は、以下のものから選択される1種または複数の成分を有する組成物のさらなる一部である:
(A)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカン酸;
(B)(A)のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;
(C)(A)のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ;
(D)(A)〜(C)の1つまたは複数の組み合わせ;
(E)(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせ;
(F)2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン、酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル、またはそれらの組み合わせ;
(G)ポリオキシエチル化油;
(H)ポリオキシエチル化水添植物油;
(I)ポリオキシエチル化水添植物油;
(J)ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;
(K)H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、5〜600の整数である);
(L)H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、5〜600の整数である)の分枝状、星形またはくし形類似体(この特定の文脈において、類似体は、同じ分子量または平均分子量を有する分子を指す);および
(M)ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ(アクリル酸)、ポリメチルアクリラート、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−co−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、またはそれらの組み合わせ。該医薬組成物は、23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える(かつ50%、40%、35%、33%、または32%未満の)薬物負荷の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを有する。例えば性腺機能低下男性において実質的治療効果をもたらすのに十分な1日量、例えば300ng/dLを超える(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンの血清レベル(例えばCavg)は、本明細書に記載された単位投与剤形1、2、3、4、5、または6個の投与によって実現され得る。本明細書に記載された単位投与剤形は、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性であり、適切な放出プロファイル(例えば、2時間以内に少なくとも50%)を有する。該配合剤はまた、以下の段落において以下に記載される任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
本明細書に記載された組成物または投与剤形は、該組成物または投与剤形の特性が本明細書に記載されたものと一致する限り、以下の7つの段落において以下の添加剤(それらの一部は、当業者が認識する通り、本明細書に記載された有利な特性を有する組成物の製造を可能にする安定化剤または添加剤として働く)のいずれかを場合により含み得る。
本明細書に記載された様々な実施形態において用いられる適切な添加剤としては、非限定的例として、吸着剤、付着防止剤、抗凝固剤、消泡剤、抗酸化剤、固化防止剤、帯電防止剤、結合剤、胆汁酸、緩衝剤(bufferants)、増量剤、キレート剤、凝固剤、着色剤、共溶媒、不透明化剤(opaquant)、凝結剤(congealing agent)、冷却剤、抗凍結剤、希釈剤、脱湿剤、乾燥剤、減感剤、崩壊剤、分散剤、酵素阻害剤、滑剤、充填剤、水和剤、超崩壊剤、ガム、ゴムのり、水素結合剤、酵素、香味剤、保湿剤、増湿剤、潤滑油、イオン交換樹脂、滑沢剤、可塑剤、pH調整剤、防腐剤、固化剤、溶媒、可溶化剤、展着剤、甘味剤、安定化剤、表面積増大剤(surface area enhancing agents)、懸濁剤、シックナー、増粘剤、ワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。
本開示に適した添加剤の幾つかの非限定的例は、アルコールおよび/またはポリオール(例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、それらの他の誘導体、形態、混合物など);約200〜約20,000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル(例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル、メトキシPEGなど);アミド(例えば、2−ピロリドン、2−ピペリドン、8−カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなど);エステル(例えば、エチルプロピオナート、トリブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、エチルオレアート、エチルカプリラート、エチルブチラート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、8−カプロラクタムおよびその異性体、6−バレロラクトンおよびその異性体、γ−ブチロラクトンおよびその異性体;ならびに当該技術分野で公知の他の添加剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど);アミノ酸(例えば、P−アミノベンズアミジン、グリココール酸ナトリウム)メシラート;アミノ酸および修飾アミノ酸(例えば、アミノボロン酸誘導体およびn−アセチルシステイン;ペプチドおよび修飾ペプチド(例えば、バシトラシン、ホスフィン酸ジペプチド誘導体、ペプスタチン、アンチパイン、ロイペプチン、キモスタチン、エラスチン、ベスタチン、ホスホラミドン(phoshporamindon)、ピューロマイシン、サイトカラシンポテトカルボキシペプチダーゼ阻害剤、アマスタチンなど);ポリペプチドプロテアーゼ阻害剤;粘膜付着性ポリマーなど(例えば、ポリアクリラート誘導体、キトサン、セルロース系物質、キトサン−EDTA、キトサン−EDTA−アンチパイン、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースなど)など;またはそれらの組み合わせであり得る。
本明細書で記載された組成物および/または投与剤形に適した添加剤の幾つかのさらなる例としては、非限定的例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、シリカ(例えば、ヒュームドシリカ、微粉化シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなど)および/または誘導体、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、油、セチルアルコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水添植物油、水添ヒマシ油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、PEG、アルキル硫酸塩;アセチル化モノグリセリド;長鎖アルコール;シリコーン誘導体;ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシルアニソール(BHA)、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、乾燥デンプン、乾燥糖、ポリビニルピロリドン、デンプンペースト、メタクリル酸コポリマー、ベントナイト、スクロース、ポリマーセルロース誘導体、シェラック、糖シロップ;コーンシロップ;多糖類、アカシア、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム;アルギナート;ゼラチン;ゼラチン加水分解物;寒天;スクロース;デキストロース;PEG、ビニルピロリドンコポリマー、ポロキサマー;α化デンプン、ソルビトール、グルコース);酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸、ビネガー、医薬的に許容し得る塩基、例えばアミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン;医薬的に許容し得るカチオンおよびアニオンの塩;EDTAおよびEDTA塩;二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然の植物性着色剤、酸化鉄、ケイ酸塩、硫酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;ハロゲン化炭化水素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジエチルエーテル、トレハロース、リン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストランおよびマンニトール、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直打用デンプン、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、デキストロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、クレイ、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギナート、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム;減感剤、噴霧乾燥フレーバー、精油、エチルバニリン、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、第四級アンモニウム化合物、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル(例えば、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル)、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル(例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル)、ヒマシ油、ソルビトールおよびセバシン酸ジブチル、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸、およびそれらの塩、パラベン、フェノール、ベンジルアルコール、および第四級アンモニウム化合物;アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素水;甘味剤(例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリンおよびデキストリン、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン塩、グリチルリチン)、粘度調整剤、糖、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリマー、ガムおよび/またはアルギナートが挙げられる。
一実施形態において、添加剤は、タンパク質(例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、イガイタンパク質、リポタンパク質);炭水化物(例えば、アルギナート、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン);ガム(例えば、キサンタンガム、アラビアゴム);鯨ロウ;天然もしくは合成ワックス;カルナウバワックス;脂肪酸(例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸);脂肪アルコール;糖;シェラック、例えば糖に基づくもの(例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース)またはデンプン;多糖系シェラック(例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストラート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体);セルロース系ポリマー(例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC酸スクシナート、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート)、シェラック;無機物、例えばリン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルクおよびチタニア;ポリオール、例えばマンニトール、キシリトールおよびソルビトール;ポリエチレングリコールエステル;ならびにポリマー、例えばアルギナート、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ゼラチン、架橋ゼラチン、およびアガーアガーなどの材料でもあり得る。医薬的に許容し得る担体の少なくとも一部として用いられ得る化合物(例えば、添加剤)の非限定的例としては、セルロース;デキストリン、ガム;カルボマー;メタクリラート;糖;ラクトース;無機炭酸塩、酸化物、塩化物、硫酸塩など;カルシウム塩;マグネシウム塩;脂肪酸塩;無機および有機酸;塩基および塩;プロピレングリコール;グリセロール;脂肪酸;脂肪アルコール;脂肪酸エステル;グリセロールエステル;モノ−、ジ−、またはトリグリセリド;食用油;ω油;植物油、水添植物油;部分または完全水添植物油;脂肪酸のグリセロールエステル;ワックス;アルコール;ゼラチン;ポリエチレングリコール;ポリエチレンオキシドコポリマー;シリカート;抗酸化剤、トコフェロール;糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリラート;メチルコポリマー;ポリビニルアルコール;デンプン;フタラート;およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、該添加剤は、セルロース、デキストリン、ガム、カルボマー、メタクリラート、無機炭酸塩、カルシウム塩;マグネシウム塩、脂肪酸、脂肪酸エステル、ゼラチン、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリカート、部分水添植物油、完全水添植物油、ワックス、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの成分を包含し得る。
別の実施形態において、該添加剤は、セルロース、デキストリン、ガム、カルボマー、メタクリラート、糖、ラクトース、無機炭酸塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、脂肪酸塩、無機および有機酸、塩基および塩、プロピレングリコール、グリセロール、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールエステル、脂肪酸のジグリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールエステルとジグリセロールエステルとの混合物、ω油、ワックス、アルコール、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリカート、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリラート、メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、デンプン、フタラート、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの成分を包含し得る。
用いられ得る放出調整剤(release modulators)としての添加剤の非限定的例としては、脂溶性樹脂、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CPr)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート(HPMCAT)、イオン交換樹脂;ポロキサマー;エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)トコフェロール;シェラック;およびそれらの組み合わせが挙げられる。脂質親油性放出調整剤の非限定的例としては、脂肪酸;脂肪酸とグリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステル;脂肪酸のスクロースエステル;セチルアルコール;ステアリン酸;モノステアリン酸グリセリル;ジステアリン酸グリセリル;トリステアリン酸グリセリル;パルミトステアリン酸グリセリル;水添ヒマシ油;脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル;オレイン酸;セチルアルコール;ステアリルアルコール;セトステアリルアルコール;水添植物油;ワックス;ビーズワックス;ラード;ω脂肪酸エステル;水添大豆油;水添植物油;水添綿実およびヒマシ油;部分水添大豆油;部分水添ヒマシ油;部分大豆および綿実油;リン脂質;水添油、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアート(23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える(かつ50%、40%、35%、33%、または32%未満の)薬物負荷)と、以下のもの:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物);2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である);H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)の分枝状、星形またはくし形類似体、から選択される1種または複数の成分と、を含み、該組成物は、37℃(±0.5)の8%Octoxynol−9(Triton−X100)水溶液1000mLを有するUSP2型パドル装置でテストされた場合に、(a)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で医薬品原薬の80%以上を放出するか、(b)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で100%未満を放出するか、(c)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で約100%を放出するか、または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせである。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)0.25、0.5、1、2、3、もしくは4時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)6、5、4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で100%未満;(c)8、7、6、5、4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)0.25、0.5、1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)3、2、1、0.5もしくは0.25時間で100%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間で95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。この実施形態の特定の態様において、該組成物は、約23〜約35%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物);2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である);H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)の分枝状、星形またはくし形類似体。この段落の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物);H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である);ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添植物油;およびポリオキシエチル化水添ヒマシ油。別の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の該医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の親油性四環式医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C14〜C20脂肪酸;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C14〜C20脂肪酸;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、25%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C14〜C20脂肪酸;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、30%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C14〜C20脂肪酸;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、40%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C14〜C20脂肪酸;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C14〜C20脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の医薬品原薬と、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C16〜C18脂肪酸;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、23〜35%の医薬品原薬と、25%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C16〜C18脂肪酸;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、25%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C16〜C18脂肪酸;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、30%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C16〜C18脂肪酸;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、40%〜75%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C16〜C18脂肪酸;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C16〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物)。別の特定の態様において、該組成物は、25〜35%の医薬品原薬と、40%〜75%の以下のものから選択される1種または複数と、を含む:(A)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸またはそれらの組み合わせ;(B)(A)のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;(C)(A)のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ;および(D)(A)〜(C)の1つまたは複数の組み合わせ。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル
化水添油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;またはそれらの組み合わせをさらに含み得、0%〜25%、1%〜25%、0%〜15%、1%〜15%、0%〜10%、1%〜10%、0%〜8%、1%〜8%、5%未満、4%未満、3%未満、または2%未満の量(w/w)で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgのAPIを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
一実施形態において、該組成物は、23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える(かつ50%、40%、35%、33%、または32%未満の)薬物負荷の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートと、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの1種または組み合わせと、を含む。特定の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの1種または組み合わせは、オクタデカン酸またはヘキサデカン酸の1種または複数のエステルである。一態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの1種または組み合わせは、放出プロファイル、放出プロファイル安定性、生物学的利用性またはそれらの組み合わせを実質的に損失することなく、溶解度限界を上回る配合剤中API負荷を可能にする添加剤である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約0%〜約50%である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約2%〜約50%である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約3%〜約40%である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約4%〜約35%である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約0%〜約90%である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約10%〜約90%である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約20%〜約80%である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約25%〜約75%である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約0%〜約90%である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約5%〜約80%である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約15%〜約70%である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約15%〜約60%である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約15%〜約50%である。一態様において、該エステル含量は、約10%〜約90%オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約20%〜約80%オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約25%〜約75%オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約30%〜約70%オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約10%〜約90%ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約20%〜約80%ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約25%〜約75%ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約30%〜約70%ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約30%〜約70%ヘキサデカン酸;約30%〜約70%オクタデカン酸であり、モノエステル含量は、約4%〜約35%であり、ジエステル含量は、約25%〜約75%であり、トリエステル含量は、約15%〜約50%である。一態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約30℃〜100℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約35℃〜90℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約40℃〜80℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約40℃〜70℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約45℃〜65℃の範囲内である。したがって、この実施形態の一態様によれば、約0.1%〜約25%w/wのプロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと;約10%〜約40%の医薬品原薬と;約20%〜約75%の脂肪酸と;場合により1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態の別の態様によれば、約1%〜約20%w/wのプロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと;約20%〜約40%の医薬品原薬と;約20%〜約75%の脂肪酸と;場合により1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態のさらに別の態様によれば、約1%〜約20%w/wのプロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと;約25%〜約40%の医薬品原薬と;約20%〜約75%の脂肪酸と;場合により1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態のさらに別の態様によれば、約1%〜約20%w/wのプロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと;約25%〜約35%の医薬品原薬と;約30%〜約75%の脂肪酸と;場合により1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。代わりに態様において、該脂肪酸は、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、(9Z,12Z)−9,12−オクタデカン酸またはヘキサデカン酸である。別の代わりの態様において、該脂肪酸は、C16〜C18脂肪酸である。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;またはそれらの組み合わせをさらに含み得、0%〜25%、0%〜15%、0%〜10%、または1%〜約8%の量(w/w)で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgのAPIを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、式:H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、5〜2000の整数である)で示される化合物であり、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアート(23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える(かつ50%、40%、35%、33%、または32%未満の)薬物負荷)を含む。式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、APIの結晶化を予防または阻害する安定化剤として働き得、放出プロファイル、放出プロファイル安定性、生物学的利用度またはそれらの組み合わせを実質的に損失せずにAPIの負荷を増加させることができる。この実施形態の幾つかの態様において、nは、9〜1000の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、nは、9〜1000の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、nは、9〜500の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、nは、9〜500の整数である。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、平均分子量約100〜約50,000グラム/molを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、平均分子量約200〜約30,000グラム/molを有することを特徴とする。幾つかの態様において、約30℃〜約100℃の融点が、平均分子量約300〜約20,000グラム/molを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、平均分子量約400〜約20,000グラム/molを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、平均分子量約600〜約15,000グラム/molを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約4℃〜約150℃の融点を有する。幾つかの態様において、該融点は約10℃〜約100℃である。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約20℃〜約100℃の融点を有する。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約25℃〜約100℃の融点を有する。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約20℃〜約70℃の融点を有する。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約25℃〜約60℃の融点を有する。幾つかの態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、約30℃〜約60℃の融点を有する。したがってこの実施形態の一態様によれば、0.1%〜約30%の式:H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、5〜2000の整数である)で示される化合物と;約20%〜約40%w/wの医薬品原薬と;約20%〜約75%の脂肪酸(C16〜C18);約0%〜約20%w/wのプロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせと;場合により1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。特定の態様において、該脂肪酸は、C16〜C18脂肪酸である。特定の態様において、該脂肪酸は、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、またはヘキサデカン酸である。特定の態様において、プロパン−1,2,3−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせは、オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、またはヘキサデカン酸のエステルの組み合わせである。特定の態様において、式:H−(O−CH2−CH2)n−OHで示される化合物は、分子量約800〜約12000グラム/molを有する。この実施形態の一態様によれば、該医薬品原薬は、約10%〜約40w/wの量で該組成物中に存在する。この実施形態の別の態様によれば、該医薬品原薬は、約20%〜40w/wの量で該組成物中に存在する。この実施形態のさらに別の態様によれば、該医薬品原薬は、約25%〜35w/wの量で該組成物中に存在する。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;またはそれらの組み合わせをさらに含み得、0%〜25%、0%〜15%、0%〜10%、または1%〜約8%の量(w/w)で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgのAPIを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアート(23%、24%、25%、26%、27%、28%、または29%w/wを超える(かつ50%、40%、35%、33%、または32%未満の)薬物負荷)と、2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせのうちの1種または複数と、を含む。したがって特定の態様において、該組成物は、2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせを、約5%〜約40%(w/w)の範囲内の量で含む。別の特定の態様において、該医薬組成物(例えば、単位投与剤形、配合剤、または医薬組成物)は、2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせを有する組成物を約5%〜約40%(w/w)含み、ここで2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせは、少なくとも10%、20%、または25%の(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールと、少なくとも5%、8%または12%の(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノンと、である。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgのAPIを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
一実施形態において、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートは、約20〜40%w/wの量で該組成物中に存在する。この実施形態のさらに別の態様によれば、該APIは、約25〜35%w/wの量で該組成物中に存在する。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;またはそれらの組み合わせをさらに含み得、0%〜25%、0%〜15%、0%〜10%、または1%〜約8%の量(w/w)で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、150mg以上、200mg以上、225mg以上、250mg以上、275mg以上、300mg以上、325mg以上、350mg以上、375mg以上、400mg以上、425mg以上、450mg以上、475mg以上、500mg以上、525mg以上、550mg以上、575mg以上、または600mgのAPIを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
一実施形態において、該組成物は、重量対重量基準で、約20%〜約50%、23%〜35%、または26%〜32%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートと、約10%〜約90%の(a)1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する。この実施形態によれば、該医薬的に許容し得る賦形剤および(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートの量は、それらが約300ng/dL以上、350ng/dL以上、または450ng/dL以上の性腺機能低下男性におけるCavg血清テストステロン値をもたらす単位投与剤形1、2または3つを1日あたり1回または2回投与することが可能なように選択される。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、Cavg値が少なくとも500ng/dL以上、550ng/dL以上、600ng/dL以上または650ng/dL以上になるように配合される。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、それが超生理的血清テストステロンレベルを最小限にするように配合される。特定の態様において、超生理的血清テストステロンレベルを最小限にするとは、患者の母集団の1%以下で2500ng/dLを超えること、患者の母集団の5%未満で1800ng/dLを超えて2500ng/dL未満であること、または患者の母集団の85%より多くにおいて1500ng/dL未満であることを指す。本明細書で用いられる母集団は、10〜20、20〜50、または50〜100の個体を指す。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約150mgを超える(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mgまたは300mgを超える(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約600mg、500mg、475mg、450mg、4400mg、430mg、420mg、410mg、400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mgまたは330mg未満の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、または500mgを超える医薬的に許容し得る賦形剤(複数可)を有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、または550mg未満の医薬的に許容し得る賦形剤を有する。この実施形態の一態様において、該組成物は、5℃では液体でない;15℃ではゲル、ペースト、もしくは半固体でない;25、30、35もしくは40℃では液体でない、またはそれらの組み合わせでない。この実施形態の一態様において、医薬的に許容し得る賦形剤の1種または複数は、(a)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、または(b)それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、または(c)それらの任意の組み合わせである。幾つかの態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤は、2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;またはそれらの組み合わせから選択され得るか、またはそれらを包含し得る。別の態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤はまた、ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、5〜600の整数である);またはそれらの組み合わせから選択され得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
別の態様において、該組成物は、重量対重量に基づき、約20%〜約50%、約23%〜約35%、または約26%〜約32%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートと、約10%〜約90%の(a)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、(b)それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、または(c)それらの組み合わせと、を有する。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、37℃(±0.5)の8%Octoxynol−9(Triton−X100)水溶液1000mLを有するUSP2型パドル装置でテストされた場合に、(a)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で医薬品原薬の80%以上を放出するか、(b)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で100%未満を放出するか、(c)12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、もしくは0.25時間で約100%を放出するか、または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせである。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)0.25、0.5、1、2、3、もしくは4時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)6、5、4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で100%未満;(c)8、7、6、5、4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)0.25、0.5、1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)3、2、1、0.5もしくは0.25時間で100%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間で95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。この実施形態の特定の態様において、該組成物は、約23〜約35%、24%〜35%、25%〜33%または26%〜32%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートと、20%〜77%の以下のものから選択される1種または複数の成分と、を含む:C8〜C22脂肪酸;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル;C8〜C22脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ(例えば、混合物);2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノン;酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;酢酸[(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステル;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール;ポリオキシエチル化油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添植物油;ポリオキシエチル化水添ヒマシ油;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。一態様において、該組成物は、重量対重量に基づき、約20%〜約50%、約23%〜約35%、または約26%〜約32%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートを有する。
例示的ソフトゲルカプセル配合剤
この節で提供されるのは、約20%〜約50%、23%〜35%、または26%〜32%の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである医薬品原薬と、該医薬品原薬の担体である医薬的に許容し得る担体と、を有する例示的ソフトゲルカプセルまたはソフトゲルカプセル充填配合剤である。より具体的には該担体は、該医薬品原薬の溶媒である。典型的にはこれらの配合剤は、室温で非固体である。所望なら該担体は、生物学的利用性を実質的に損失することなく、高濃度の医薬品原薬を可能にする。幾つかの特定の態様において、該担体はまた、1種または複数の医薬的に許容し得る添加剤を含む。一態様において、該担体は、40℃以上で液体である。別の態様において、該担体は、38℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、36℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、34℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、32℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、30℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、27℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、24℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、20℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、16℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、12℃以上で液体である。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への5mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への25mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への50mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への75mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、テストステロントリデカノアートは、30〜40℃の温度で該担体への100mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への130mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への160mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への190mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への220mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への230mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への240mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への250mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への260mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への270mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への280mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への290mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への300mg/mLを超える溶解度を有する。典型的には該医薬品原薬の溶解度は、600、550、500、450、400、350、または300mg/mL未満である。この実施形態の一態様において、該担体は、50%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、40%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、30%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、20%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、10%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、5%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、3%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、1%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。この文脈において、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは、該組成物中で用いられる少量または微量の別の担体として存在するトリグリセリドレベルが可能である。例えば幾つかのモノグリセリド担体は、成分として一定量のトリグリセリドも有し得る。そのようなモノグリセリド担体は、本明細書に記載された組成物中で用いられる場合、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。反対に、この同じモノグリセリドが用いられ、トリグリセリドが、担体、例えばヒマシ油に添加される場合、この担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは見なされない。この実施形態の一態様において、該医薬的に許容し得る担体または賦形剤の1種または複数は、(a)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸もしくは(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸、(b)それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、または(c)それらの組み合わせである。一態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤または担体としては、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、パルミチン酸もしくはそれらの組み合わせのモノ−もしくはジ−グリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ(アクリル酸)、ポリメチルアクリラート、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−co−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートを挙げることができる。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間で95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。
一実施形態において、該医薬組成物または投与剤形は、添加剤を有し得る。この実施形態によれば、該添加剤は、任意の医薬的に許容し得る添加剤であり得る。特定の態様において、該医薬的に許容し得る添加剤は、経口投与された時に対象に十分な生物学的利用性をもたらす形態で、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートを提供する機能を有する。一態様において、該添加剤は、該配合剤の特性を実質的に損失することなく、担体中のAPIの溶解度を超えるレベルでの担体へのAPI負荷を可能にする。例えば一態様において、該添加剤は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの結晶化の量を予防または低減または阻害する。一態様において、該添加剤は、該組成物の粘度を上昇させる。別の態様において、該添加剤は、溶解安定性をもたらす。さらに別の態様において、該添加剤は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートの分解を予防または低減する。一態様において、該組成物は、約20%〜約50%、23%〜35%、または26%〜32%のAPIを有する。特定の態様において、該添加剤は、ポリエチレングリコールである。特定の態様において、該ポリエチレングリコールは、1000未満の平均分子量を有する。別の特定の実施形態において、該ポリエチレングリコールは、800未満の平均分子量を有する。さらに別の特定の実施形態において、該ポリエチレングリコールは、500未満の平均分子量を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、55℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、45℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、35℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、25℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、15℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、10℃未満の融点を有する。別の態様において、該添加剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、またはそれらの組み合わせのモノ−またはジ−グリセリドである。一態様において、該添加剤は、ポリビニルピロリドンである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一態様において、該添加剤は、酢酸フタル酸セルロースである。一態様において、該添加剤は、酢酸フタル酸ポリビニルである。一態様において、該添加剤は、ポリエチレンオキシドである。一態様において、該添加剤は、ポリ(アクリル酸)である。一態様において、該添加剤は、ポリメチルアクリラートである。一態様において、該添加剤は、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)である。一態様において、該添加剤は、ポリビニルアルコールである。一態様において、該添加剤は、ポリスチレンスルホン酸である。一態様において、該添加剤は、ポリビニルピロリドン−co−ポリ酢酸ビニルである。一態様において、該添加剤は、ポリエーテルポリオールである。一態様において、該添加剤は、カルボキシメチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、メチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートである。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間で95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。
例示的ハードゲルカプセル配合剤
この節で提供されるのは、約20%〜約50%、23%〜35%、または26%〜32%(w/w)の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである医薬品原薬と、該医薬品原薬の担体である医薬的に許容し得る担体と、を有する例示的ハードゲルカプセル充填配合剤である。典型的にはこれらの配合剤は、室温で非液体である。より具体的には、該担体は、医薬品原薬の溶媒である。所望なら該担体は、生物学的利用性を実質的に損失することなく、高濃度の医薬品原薬を可能にする。幾つかの特定の態様において、該担体はまた、1種または複数の医薬的に許容し得る添加剤(例えば、安定化剤)を含む。一態様において、該担体は、40℃以上で液体である。別の態様において、該担体は、38℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、36℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、34℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、32℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、30℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、27℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、24℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、20℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、16℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、12℃以上で液体である。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への5mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への25mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への50mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への75mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、テストステロントリデカノアートは、30〜40℃の温度で該担体への100mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への130mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への160mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への190mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への220mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への230mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への240mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への250mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への260mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への270mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への280mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への290mg/mLを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、30〜40℃の温度で該担体への300mg/mLを超える溶解度を有する。典型的には該医薬品原薬の溶解度は、600mg/mL未満であろう。この実施形態の一態様において、該担体は、50%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、40%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、30%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、20%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、10%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、5%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、3%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、1%以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。この文脈において、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは、該組成物中で用いられる少量または微量の別の担体として存在するトリグリセリドレベルが可能である。例えば幾つかのモノグリセリド担体は、成分として一定量のトリグリセリドも有し得る。そのようなモノグリセリド担体は、本明細書に記載された組成物中で用いられる場合、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないであろう。反対に、この同じモノグリセリドが用いられ、トリグリセリドが、担体、例えばヒマシ油に添加される場合、この担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは見なされない。この実施形態の一態様において、該医薬的に許容し得る担体または賦形剤の1種または複数は、(a)オクタデカン酸、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、(b)それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、または(c)それらの組み合わせである。一態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤または担体としては、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、パルミチン酸もしくはそれらの組み合わせのモノ−もしくはジ−グリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ(アクリル酸)、ポリメチルアクリラート、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−co−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートを挙げることができる。一態様において、この実施形態の組成物は、(a)1もしくは2時間で少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間で95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間で約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。
例示的配合剤の実施形態
この節で提供されるのは、配合剤である。
一態様において、先の表におけるこの実施形態の組成物は、例えば100rpmで特定温度(例えば、37℃)の8%Triton X100水溶液約1000mL中でUSP2型パドル装置を用いてテストされた場合に、(a)1もしくは2時間目に少なくとも80%もしくはそれを超える量;(b)0.25時間目に95%もしくは90%未満;(c)4、3、2、1、0.5もしくは0.25時間目に約100%;または(d)(a)〜(c)の1つ、2つもしくは3つの組み合わせを放出する。
方法
本明細書に記載された通り、本発明者らは、幾つかの実施形態において、Cmax値を最小限に抑えながら予想外に高い血清Cavgテストステロンレベルをもたらし、性腺機能正常男性の自然な日中のピークからトラフまでの血清テストステロンレベルを模倣する組成物、方法および投与レジメンを発見した。理論に拘束されるものではないが、超生理学的な規定外変動を最小限に抑えながら、典型的には他のテストステロン置換療法で認められるものよりも高い血清Cavgテストステロンレベルをもたらすことが、性腺機能低下に臨床効果をもたらすと考えられる。その上、幾つかの態様における該組成物および方法は、精子形成、精子運動性、精子の性質、特定レベル(例えば、トラフでの時間量)未満の血清テストステロンレベル、およびTmaxのうちの1つまたは複数への有益効果を有する。本明細書に記載された結果が、個体間の薬物動態変動性が例えば注射などの他の投与経路に比較してより顕著であると思われる経口投与経路を用いて得られれば、より関心が高い。
本発明の組成物、方法および投与レジメンは、Cmax規定外変動の確率を低下させながらより高いCavg値をもたらすことによって、現在市販されるテストステロン置換薬を超える驚くべき利益をもたらす。したがって、Cmax値を実質的に安全な範囲、例えば患者母集団の1%以下において2500ng/dLを超える、患者母集団の5%以下において1800ng/dLを超えて2500ng/dL未満、または患者母集団の85%よりも多くで1500ng/dL未満に維持しながら、300ng/dL、350ng/dL、400ng/dL、450ng/dL、500ng/dL、550ng/dL、600ng/dL、または650ng/dLを超えるCavgテストステロン値を、性腺機能低下患者において、または複数の性腺機能低下患者の相当な割合において実現することができる。
したがって約200mg〜約500mgの範囲内の(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートの量および医薬的に許容し得る担体を有する医薬組成物、即ち経口投与用の単位投与剤形が、本明細書で提供される。
さらに、1、2、3、4、5または6個の単位投与剤形を1日1回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。さらに、4個以下の単位投与剤形を1日1回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。さらに3個以下の単位投与剤形を1日1回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。追加としてこれらの投与は、1日2回以上の投与に分割され得る。
その上、本明細書で提供されるのは、性腺機能正常男性の自然な血清テストステロンレベルを模倣するのに十分な投与レジメンで、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートの十分量を性腺機能低下男性に投与することによって、性腺機能低下男性において、性腺機能正常男性の血清(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンの日内パターンを生成する方法である。この方法は、性腺機能低下男性において、本発明者らが認識している任意の他の認可されたテストステロン置換療法よりも性腺機能正常男性に類似した血清テストステロンの日内変動およびレベルをもたらす。例えば、性腺機能正常男性(例えば、20〜30歳若齢者)は、高齢の男性よりも平均血清テストステロン濃度が高く、および1日の過程でより大きな変動を有する。若齢健常男性において、血清テストステロンレベルは、午前にピークに達し、就寝時間に最小値に低下する。高齢男性では、血清テストステロンレベルは、若齢男性で認められる変動に比較してより平坦である。本明細書に開示された一方法は、午前にピークのテストステロンレベルをもたらして、おおよそ就寝時間まで低下する。午前のピーク血清テストステロンレベルは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートおよび医薬的に許容し得る担体を有する医薬組成物の単位投与剤形1、2、または3個を特定の時間に投与することによってもたらされる。医薬的に許容し得る担体と組み合わせて投与される(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートの量が、おおよそ午前6時〜午後2時に最大血清テストステロン濃度をもたらし、約300ng/dL〜約1100ng/dLの性腺機能正常範囲であるCavg血清テストステロンレベルももたらす。加えてこの方法の幾つかの態様において、血清テストステロントラフは、Cmaxの約12時間後に生じる。したがって本発明者らは、健常な性腺機能正常男性で認められる自然な日中血清テストステロンパターンを、性腺機能低下男性において実質的に再現する方法を発見した。
本明細書に記載された組成物および単位投与剤形は、活性薬剤の1日量を提供し得る。一態様において、該1日量は、300〜700mgの範囲内であり、選択した投与剤形1または2個として提供され得る。一態様において、該1日量は、600〜1200mgの範囲内であり、選択した投与剤形(カプセル)2、3または4個を、全て一度に(QD)、または午前に単位投与剤形1個、そして午後に単位投与剤形1個(BID)、または朝食時、昼食時および夕食時のそれぞれに単位投与剤形1個(TID)、として提供され得る。他の例としては、3個の単位投与形態を、全て一度に(QD)、または午前に単位投与剤形2個、そして午後に単位投与剤形1個(BID)、または朝食時、昼食時および夕食時のそれぞれに単位投与剤形1個(TID)が挙げられる。これらの回数は、一般的な参考であり、例えば該用量は、昼食の10分後、朝食の5分後などに摂取され得る。一態様において、該用量は、食事と一緒に投与される。
本明細書に記載されるのは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートを有する組成物、および性腺機能低下男性を処置する際のそれらの使用である。本発明者らは、予想外に、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートおよび1種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤が、性腺機能低下男性に経口投与されて、性腺機能正常男性と密接に近似する日内Cavg値を与える血清テストステロンレベルを生成し得ることを見出した。その上、該組成物は、本発明者らが認知している任意の現在市販される製品、または開発中の任意の他の製品と比較して、性腺機能正常男性と実質的に類似した昼間の血清テストステロン値を生じる手法で投与され得る。理論に束縛されるのを望むものではないが、正常男性とより密接に近似する、改善された血清テストステロンレベルが、より低いレベルを生成する製品と比較して、患者への複数の臨床効果をもたらすと考えられる。その上、性腺機能正常男性とより密接に近似する昼間のテストステロンパターンを生じることが、性腺機能正常パターンと実質的に近似していない製品と比較して、性腺機能正常男性への複数の臨床効果につながると考えられそうである。
本明細書に記載された医薬組成物(または単位投与剤形)は、特定の1日量範囲を有し、一群(例えば、少なくとも12名の性腺機能低下男性)の各対象に少なくとも84日の期間、1日1回投与すると、その群の性腺機能低下男性の少なくとも75%で300ng/dL〜1100ng/dLの血清テストステロンCavg、および以下の事柄:
・対象の50%以下で24時間の期間のうち7時間未満での300ng/dL未満の定常血清T濃度
・対象の大部分で24時間の期間のうち投与後少なくとも12〜24時間の300ng/dLを超える定常血清T濃度
・対象の50%以下で24時間の期間のうち7時間以内での300ng/dL未満の、または対象の大部分で24時間の期間のうち投与後少なくとも12〜24時間の300ng/dLの定常血清T濃度
・その群の対象の少なくとも85%で1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax
・その群の対象の5%以下で約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax
・その群の対象の約1%以下における2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax
のうちの少なくとも1つをもたらすことが発見された。
該組成物および単位投与剤形は、当業者に知られる任意の適切な方法によって調製され得、または本明細書における教示を考慮して開発され得る。1つの特定の態様において、担体(複数可)およびAPIは、流動性である(例えば、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、または40℃を超える)温度にされる、またはその温度を保持される。一態様において、担体とAPIとの混合物は、特定温度(例えば、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、または40℃を超える)で透明溶液である。一態様において、担体とAPIとの混合物は、(例えば、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、または40℃未満)で曇った、または濁った溶液である。
一実施例において、該組成物は、API以外の成分全てを清潔なステンレス鋼コンテナ内へ測り取ることによって調製され、周囲温度または高温、例えば約25℃〜約30℃、約30℃〜約35℃、約35℃〜約40℃、約40℃〜約45℃、約45℃〜約45℃、または約50℃〜約70℃で、撹拌機を用いて互いに混合される。APIを添加し、APIが溶解するまで他の成分の混合物中に撹拌される。所定の量のこの「液体充填材」を、カプセル(例えば、ハードゼラチンカプセル)に配置させて、必要となるAPI用量/投与単位を得る。カプセルを室温まで放冷して、束ね(必要に応じて)、HDPEボトルに装填して、適当な蓋でしっかりと密封する。様々なカプセルサイズ(例えば、ハードゲルまたはソフトゲル)が当業者に入手可能であり、単位投与剤形あたりのAPI負荷量mgの変動が可能であることに留意されたい。典型的には経口投与用のソフトゼラチンカプセルは、1.5mL、1.3mL、または1.25mL未満の充填容量を有し、これらの範囲内で様々な充填容量の増分を含む。同様にハードゲルカプセルは、典型的には1.25mL、1.10mLまたは1mL未満の充填容量を有する。一部のハードゲルカプセルの性質により、総充填容量が利用できない場合がある。カプセルが充填される温度には実用限界があり、例えば40℃を超える温度は、典型的には工業で用いられるソフトゲルカプセルに典型的には溶融、変形または他の損傷を与える。ハードゲルカプセルは、典型的には温度感受性が低く、高温、例えば40℃を超える温度で充填され得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載された任意の医薬組成物は、例えば溶融混合物が得られるまで全ての成分を混和および加熱すること(例えば、50〜70℃);ならびに(ii)精選された用量(例えば、治療有効量、または治療有効量の部分用量)のAPIを含む溶融混合物の一定量をカプセル化して、経口投与剤形を得ること、によって調製され得る。特定の例において、該溶融混合物を噴霧凝固造粒して、ビーズを得る。幾つかの例において、該溶融混合物を不活性コア(例えば、糖球(sugar spheres))上に噴霧して、コーティングされたコアを得る。特定の実施形態において、そのようなビーズ、コア、または類似形態をカプセル化または他の方法で配合して、経口投与剤形を提供する。幾つかの例において、該溶融混合物を、混和、均質分散、または担体上に造粒して、錠剤投与剤形に打錠する。特定の実施形態において、打錠の前に、該溶融混合物/担体組成物を、非限定的例として滑剤、滑沢剤、結合剤などの1種または複数の医薬助剤とさらに混和する。幾つかの実施形態において、該担体は、非限定的例として微結晶セルロース、デンプン、ラクトースなどの治療上不活性な担体である。
様々な実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、経口投与剤形として配合される。経口投与剤形は、非限定的例として、凝集、エアサスペンション冷却、エアサスペンション乾燥、ボーリング、コアセルベーション、粉砕、圧縮、ペレット化、凍結ペレット化(cryopelletization)、カプセル化、押出し、造粒、均質化、封入複合体形成、凍結乾燥、ナノカプセル化、溶融、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球状化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥などの1つまたは複数のステップを含む任意の適切な工程によって調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物を基質と共に配合して、経口投与剤形を形成させる。様々な実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物を配合するのに有用な基質は、非限定的例として粉末またはマルチパーティキュレート(例えば、1つもしくは複数の顆粒、1つもしくは複数のペレット、1つもしくは複数のビーズ、1つもしくは複数の小球、1つもしくは複数のビーズレット、1つもしくは複数のマイクロカプセル、1つもしくは複数のミリスフェア、1つもしくは複数のミニカプセル、1つもしくは複数のマイクロカプセル、1つもしくは複数のナノカプセル、1つもしくは複数のナノスフェア、1つもしくは複数のマイクロスフェア、1つもしくは複数のミニタブレット、1つもしくは複数の錠剤、1つもしくは複数のカプセル、またはそれらの1つもしくは複数の組み合わせ)を包含または含有する。特定の例において、粉末は、有効成分もしくは添加剤の分子凝集物、または複数の成分の化合物凝集物、または有効成分および/もしくは添加剤の凝集物の物理的混合物の微粉化(粉砕、微粒子化、ナノサイズ化、沈殿)形態を構成する。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態のより明瞭な理解を促すために提供されており、本発明を限定するものではない。
実施例
実施例1:幾つかの医薬的に許容し得る担体/賦形剤への溶解度
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートの溶解度を、以下に列挙される溶媒(典型的な医薬担体)中で測定した。
この表は、本明細書に記載されたAPIが、経口医薬組成物の成分として適した医薬的に許容し得る担体(例えば、溶媒)において5mg/g、20mg/g、50mg/g、75mg/gまたは100mg/gを超える溶解度を有することを示している。さらに、室温で固体または半固体である類似の担体におけるAPIは、経口投与剤形の製造に適した高温(25、30、35、40、45、50、60、70、75、または80℃を超える)で類似の溶解度を有すると考えられる。典型的には医薬組成物を製造するのにもはや適さない実用上限温度がある。一般にその上限は、APIの顕著な分解が起こる温度である。
実施例2:医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、100%になるまで添加されており(APIを含まない)、APIの重量%は、該医薬組成物中の最終重量%である。
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤1は、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である。特定の組成物における賦形剤2は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ;H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である);オクタデカン酸;(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、または(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールと、(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノンと、酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステルと、1,3,3−トリメチル−2−オキサビシクロ[2,2,2]オクタンと、(R)−1−メチル−4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセンと、のうちの1つもしくは複数の組み合わせ;あるいはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤3は、ポリオキシル化水添植物油である。特定の組成物における賦形剤4は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
実施例3:医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、100%になるまで添加されており(APIを含まない)、APIの重量%は、該医薬組成物中の最終重量%である。
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤1は、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である。特定の組成物における賦形剤2は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤3は、(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、または(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールと、(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノンと、酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステルと、1,3,3−トリメチル−2−オキサビシクロ[2,2,2]オクタンと、(R)−1−メチル−4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセンと、の1つもしくは複数の組み合わせである。特定の組成物における賦形剤4は、H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)(例えば、2000〜12000の範囲内の平均分子量を有するPEG)である。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。これらの組成物は、親水性添加剤を含み得る。
実施例3:医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、100%になるまで添加されており(APIを含まない)、APIの重量%は、該医薬組成物中の最終重量%である。
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤1は、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である。特定の組成物における賦形剤2は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤3は、H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)(例えば、2000〜12000の範囲内の平均分子量を有するPEG)である。特定の組成物における賦形剤4は、(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、または(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールと、(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノンと、酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステルと、1,3,3−トリメチル−2−オキサビシクロ[2,2,2]オクタンと、(R)−1−メチル−4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセンと、の1つもしくは複数の組み合わせである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
実施例4:医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、100%になるまで添加されており(APIを含まない)、APIの重量%は、該医薬組成物中の最終重量%である。
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤1は、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸である。特定の組成物における賦形剤2は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤3は、H−(O−CH2−CH2)n−OH(ここでnは、3〜900の整数である)(例えば、2000〜12000の範囲内の平均分子量を有するPEG)である。特定の組成物における賦形剤4は、(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノール、または(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールと、(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノンと、酢酸[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル] エステルと、1,3,3−トリメチル−2−オキサビシクロ[2,2,2]オクタンと、(R)−1−メチル−4−(1−メチルエテニル)シクロヘキセンと、の1つもしくは複数の組み合わせである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
実施例5:医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、100%になるまで添加されており(APIを含まない)、APIの重量%は、該医薬組成物中の最終重量%である。
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤1は、(9Z)−オクタデカ−9−エン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤2は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−1,2,3−トリオールエステルの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤3は、ポリオキシル化された水添ヒマシ油(Cremophor R40)である。特定の組成物における賦形剤4は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
実施例6:医薬組成物、配合剤および単位投与剤形
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートである。
これらの組成物は、任意の適切な方法で作製することができ、適宜、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填され得る。例えば成分の1種または複数が任意の固体成分を溶解することが可能な温度まで加温または加熱され、APIが添加され、均質混合物が得られるまで混合されて、カプセルが適切な温度で充填され得、必要に応じて室温まで放冷され得る。
実施例7:医薬組成物、配合剤および単位投与剤形
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートである。
これらの組成物は、任意の適切な方法で作製することができ、適宜、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填され得る。例えば成分の1種または複数が任意の固体成分を溶解することが可能な温度まで加温または加熱され、APIが添加され、均質混合物が得られるまで混合されて、カプセルが適切な温度で充填され得、必要に応じて室温まで放冷され得る。
本明細書で提供された記述および臨床試験の結果に基づけば、例えば125mg〜150mg、150mg〜175mg、175mg〜200mg、200mg〜225mg、225mg〜250mg、250mg〜275mg、275mg〜300mg、300mg〜325mg、325mg〜350mg、350mg〜375mg、375mg〜400mg、400mg〜425mg、425mg〜450mg、450mg〜475mg、475mg〜500mg、525mg〜550mg、550mg〜575mg、または575mg〜600mgの量で、API((8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートまたは(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルテトラデカノアート)を有する組成物(A)〜(J)として記載されたものと類似の医薬組成物を提供することが、ここに可能になる。組成物(A)〜(J)に類似の組成物もまた、例えば
(a)異なる脂肪酸、追加の脂肪酸、もしくはその両方、
(b)異なる親水性界面活性剤、追加的親水性界面活性剤、もしくはその両方、
(c)脂肪酸もしくは脂肪酸の組み合わせの代わりのモノ−もしくはジ−グリセリド、
(d)異なる固化剤、追加的な固化剤、もしくはその両方、
(e)パルミトステアリン酸グリセリル以外のジグリセリド、追加的なジグリセリド、もしくはその両方、
(f)異なる抗酸化剤、追加的な抗酸化剤、もしくはその両方、
(g)追加的な添加剤を有する、
(h)ペパーミントオイルの代わりに、もしくはそれに加えて、メントールもしくは別のアルコールを使用する、
(i)脂肪酸の代わりに、脂肪酸と組み合わせて、ペパーミントオイルの代わりに、ペパーミントオイルに加えて、もしくはそれらの組み合わせに加えて、トコフェロールを使用する
(j)モノリノール酸グリセリル以外のモノグリセリド、追加のモノグリセリド、モノリノール酸グリセリルの代わりのジグリセリド、モノリノール酸グリセリルと組み合わせたジグリセリドを使用する、もしくはそれらの組み合わせを使用する、または
(k)上述のいずれかの組み合わせ、
を有し得る。
実施例8:放出プロファイル
APIを含有する本明細書に記載された組成物、投与剤形は、水性媒体約1000mLにおいて、USP2型装置を用いたインビトロ溶解(放出)試験に供され得る。該組成物(例えば、投与剤形)は、例えば特定時間に(例えば、試料を取り出してAPI量を分析する(例えば、HPLCを介して)、1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、75、90、120、180、または240分の時点で)、特定温度(例えば、37℃)および100rpmで、8%Triton X100水溶液約100mL中で、USP2型装置を用いてインビトロ溶解試験に供される。
実施例9:放出プロファイル安定性
APIを含有する本明細書に記載された組成物、投与剤形は、特定条件下で特別な時間の間、保存された後に、上記の実施例に記載された通り、水性媒体約1000mL中で、USP2型装置を用いたインビトロ溶解(放出)試験に供され得る。図1は、本明細書に記載された組成物(I)(例えば、実施例7の組成物(I)の単位投与剤形)の放出プロファイル安定性を示す。1と表示された菱形+実線は、0時点を表し;菱形+点線は、25℃および相対湿度60%での1ヶ月保存を表し(表示2);正方形+長い破線は、40℃および相対湿度75%での1ヶ月保存を表し(表示3);正方形+一点短鎖線は、25℃および相対湿度60%での3ヶ月保存を表し(表示4);正方形+淡色の実線は、40℃および相対湿度75%での3ヶ月保存を表す(表示5)。X軸は、時間単位での時間を表し、測定は15分目、30分目、45分目、1時間目、2時間目および4時間目に実施されている。Y軸は、100RPMのUSP2型装置を用いた37℃の8%Triton X100媒体1000mLに放出されたAPI%を表す。
図2は、0時間目(1)、25℃+60%RH(2)または40℃+75%RH(3)のいずれかで1ヶ月保存、25℃+60%RH(4)または40℃+75%RH(5)のいずれかで2ヶ月保存、25℃+60%RH(6)または40℃+75%RH(7)のいずれかで3ヶ月保存、の組成物(H)の放出プロファイル安定性を示す。RHは、相対湿度である。X軸は、時間単位での時間を表し、測定は15分目、30分目、45分目、1時間目、2時間目および4時間目に実施されている。Y軸は、100RPMのUSP2型装置を用いた37℃の8%Triton X100媒体1000mLに放出されたAPI%を表す。
実施例10:本明細書に記載された組成物中のAPIの安定性
以下の表は、示された時間および条件での、示された組成物の安定性試験の結果を表す。結果は、試料のHPLC分析から得られた。
RRTは、HPLCによって分析された場合の、APIに比較した相対的保持時間を表す。例示的HPLC条件は、C18カラム(5μm)、150×3.9mm、および流速1.0mL/分の90%メタノール:10%脱イオン水であり、カラムは25℃である。
実施例11:薬物動態試験
この実施例は、3つの期間(期間1、2および3)からなる非盲検の用量増加単回投与試験を記載する。
期間1:API330mgを単回投与
期間2:API550mgを単回投与
期間3:API770mgを単回投与
特定の組成物におけるこの実施例でのAPIは、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートである。
対象
対象は、18〜80歳(全てを含む)の男性であり、65歳前に性腺機能低下の発症が示されている。300ng/dL未満で記録されたT(テストステロン)値を、性腺機能低下を示す許容し得る方法として用いることができる。
対象は、連続しない2日の午前6〜10時に得られた2つの血液試料に基づく血清総テストステロンが300ng/dL未満であった。過去に示された検査結果は、現在アンドロゲン置換療法を受けていない対象では−1日目の6週間以内の検査通院時、またはアンドロゲン置換療法のウォッシュアウト後の検査通院時に得ることができた。T値の1つが、300ng/dL未満のでなければ、スポンサーの自由裁量で、2つのT値の平均が300ng/dL未満である限り、対象を登録することができた。
対象は、アンドロゲン置換が未経験であるか、または現行の処置を中断して、筋肉内アンドロゲン注射後12週間;局所もしくは口腔アンドロゲン療法後4週間;経口アンドロゲン療法後3週間のウォッシュアウトを完了しているか、または対象は、研究者の考えで、適格となるための十分なウォッシュアウト機会を有していた。ウォッシュアウトは、試験の適格性を決定するためのベースライン血清テストステロン試料の採取前に完了していなければならなかった。
各用量を、午前中の、標準的な朝食からおよそ30分目に投与した(0時間目と設定)。期間1、2および3の間(その期間の終了から次の開始まで)に、少なくとも3日間のウォッシュアウトがあった。
期間1、2および3の間に、1日目の予定した投与の約12時間前に、拘束を開始し、投与後24時間目の血液採取の後に終了した。
期間1
−12、−2、0、2、4、6、8、12、16、20および24時間目の血液試料
期間2
0、2、4、6、8、12、16、20および24時間目の血液試料
期間3
0、2、4、6、8、12、16、20および24時間目の血液試料
血清PK分析を、それぞれWinNonlin(商標)Professional Version 5.3以降(Pharsight Corp.,カリフォルニア州マウンテンビュー所在)およびExcel 2007以降(microsoft Corp.,ワシントン州シアトル所在)によりノンコンパートメント法を利用して実施した。この試験の結果の概要を、図3および以下の表に示す。
各用量でのこの試験の対象は全て、300〜1140範囲のCavg,24h(ng/dL)を有した。実施例7の組成物(F)による性腺機能低下男性(n=10)の母集団における単回投与(API 550mg)薬物動態試験のプロットを、図3に示す。
実施例12
この実施例は、健常な閉経後女性におけるAPI((8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアート)配合剤/単位投与剤形の薬物動態を評価するための無作為化非盲検での単回投与二群三期間五処置試験を記載する。この試験は、閉経後女性で実施したが、それは、彼女らが非常に低レベルの内因性テストステロンを有するため、結果の解釈、および性腺機能低下男性への外挿がより容易になるためである。
5種の配合剤をテストした(処置(A)〜(E))。配合剤は全て、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルトリデカノアートおよび異なる賦形剤を含有した。この試験は、各群に対象8名を含む二群(群1、群2)のうちの一方に閉経後女性を無作為に割り付けた、単一施設での非盲検単回投与の五処置三期間二群試験であった。
群1に割り付けられた対象は、処置の間に少なくとも3日間のウォッシュアウトを含む3つの期間(期間1、2または3)において、無作為化クロスオーバー法での処置(A)、(B)および(C)を受けた。
群2に割り付けられた対象は、処置の間に少なくとも3日間のウォッシュアウトを含む3つの期間(期間1、2または3)において、無作為化クロスオーバー法での処置(A)、(B)および(C)を受けた。
各処置については、対象は、予定の投与時間のおよそ12時間前に試験場所に入り、36時間隔離された。この時間の間、連続で血液試料(8.5mL/試料)を採取して、安全性の変数を、各試験薬物投与後24時間を超えて評価した。対象は、各処置期間の終了時の24時間目採血の後に試験場所から解放され、最短で3日間のウォッシュアウト期間の後、次の処置のために戻って来た。安全性および耐容性は、試験期間を通して評価された。
処置は全て、以下の通り投与あたり総量500mgのテストステロントリデカノアートを含んだ:
1)群1(期間1、2または3)
a)処置A:組成物(F)110mg(各投与で5カプセル)
b)処置B:組成物(G)183.3mg(各投与で3カプセル)
c)処置C:組成物(H)183.3mg(各投与で3カプセル)
2)群2(期間1、2または3)
a)処置A:組成物(F)110mg(各投与で5カプセル)
b)処置D:組成物(I)183.3mg(各投与で3カプセル)
c)処置E:組成物(J)183.3mg(各投与で3カプセル)
各用量を、午前中の、標準的な朝食からおよそ30分目に投与した(0時間目と設定)。静脈血試料を、以下の通り採取した:各処置薬の投与後0(AM投与前)、2、3、4、5、6、8、12、16、20および24時間目。
血清PK分析を、それぞれWinNonlin(商標)Professional Version 5.3以降(Pharsight Corp.,カリフォルニア州マウンテンビュー所在)およびExcel 2007以降(microsoft Corp.,ワシントン州シアトル所在)によりノンコンパートメント法を利用して実施した。
これらの試験の結果から、処置が、処置(A)と生物学的同等性であること(例えば、生物学的利用性(AUC0−∞)およびCmaxが80%〜125%)が示された。したがって本明細書に記載された組成物(担体+(添加剤および/または安定化剤))は、本明細書で議論された所望の特性を有する有利なAPI負荷を提供する。この試験から、より高いAPI負荷により、単位投与剤形の数が減少され得ることが示される。
実施例13:溶解/放出対生物学的利用性
ヒトにおける臨床試験を、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンのエステルで作製された、またはそれを含む組成物で実施した。単回投与での薬物動態パラメータを、同じmg量のテストステロンが投与される該組成物について測定したが、該単位投与剤形は、異なる溶解/放出パラメータを有した。各試験配合剤の投与30分前に、対象は、米国食品医薬品局(FDA)の指針書「Food−Effect Bioavailability and Bioequivalence Studies」で推奨された以下の標準化された高脂肪高カロリー朝食を提供された。各群に対象が、少なくとも10名であった。対象は、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンの内因性エステルに関連する影響を最小限に抑えるために、45歳以上の健常な閉経後女性とした。
正常に設定された(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンのエステルの単位投与剤形A
AUC0−t=1
AUC0−∞=1
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンのエステルの単位投与剤形B:
投与剤形Aに標準化されたAUC0−t(B/A)=0.73
投与剤形Aに標準化されたAUC0−∞(B/A)=0.73
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンのエステルの単位投与剤形C:
投与剤形Aに標準化されたAUC0−t(C/A)=0.46
投与剤形Aに標準化されたAUC0−∞(C/A)=0.46
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−オンのエステルの単位投与剤形D:
投与剤形Aに標準化されたAUC0−t(D/A)=0.40
投与剤形Aに標準化されたAUC0−∞(D/A)=0.40
単位投与剤形AおよびBは、本明細書に記載されたものと類似しているが、単位投与剤形CおよびDは、組み込まれた制御放出剤(例えば、15%+HPLC(例えば、ヒプロメロース100cP(K100)または4000cP(K4M)))および他の賦形剤を、それらが放出を実質的に遅延させるレベルで有する。
この試験で認められる通り、インビトロ放出時間が増加する程、該配合剤の生物学的利用性が低下する。
上記の様々なタイプの組成物、投与剤形および/または適用方式が本発明の好ましい実施形態の例示に過ぎないことは、理解されよう。本発明の主旨および範囲を逸脱することなく、数多くの改良および代わりの配列が、当業者に案出され得、添付の特許請求の範囲は、そのような改良および配列を網羅するものとする。したがって本発明を、目下、本発明の最も実用的で好ましい実施形態であると思われるものに関連して、特性および詳細と共に先に記載したが、非限定的にサイズ、材料、形状、形態、機能、ならびに操作、組立ておよび使用の手法における変動などの変動が、本明細書に示された原理および概念を逸脱することなく実施され得ることは、当業者に自明であろう。